SK42999A3

SK42999A3 - Aqueous liquid pharmaceutical formulation, process for the preparation and use thereof

Info

Publication number: SK42999A3
Application number: SK429-99A
Authority: SK
Inventors: Maneesh J Nerurkar; William A Hunke; Drazen Ostovic
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1996-10-04
Filing date: 1997-10-02
Publication date: 2000-01-18
Also published as: BR9712197A; NO991569D0; EP1007054A4; EP1007054A1; NO991569L; TR199900730T2; HUP0000125A3; CA2267370A1; HUP0000125A2; NZ334836A; EA001213B1; YU17499A; EE03669B1; AU4644897A; PL332496A1; IS5012A; CN1238691A; AU723357B2; EE9900113A; IL129127A0

Description

Vodný kvapalný farmaceutický prostriedok, spôsob jeho výroby a jeho použitie

Oblasť techniky

Vynález sa týka vodných kvapalných farmaceutických prostriedkov s obsahom kyseliny alendronovej alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a najmä tých, ktoré obsahujú pufor, ktorý môže kontrolovať hodnotu žalúdočného pH.

Predkladaný vynález sa vzťahuje na doterajšie US patentové prihlášky sériových čísel 60/026765 a 60/036002, podané 4. októbra 1996, prípadne 22. januára 1997, ktorých obsah je tu začlenený ako odkaz.

Doterajší stav techniky

Alendronát sodný, trihydrát sodnej soli kyseliny 4-amino-1-hydroxy-butylidén1,1-bisfosfónovej, bol schválený rôznymi regulačnými agentúrami, vrátane FDA (Food and Drug Administration) v Spojených štátoch, na orálnu liečbu osteoporózy u žien po menopauze. V súčasnosti predávaný prostriedok je vo forme tabletky a pacientky sú inštruované brať si túto tabletu s plným pohárom vody ráno, najmenej pol hodiny pred jedlom alebo pitím.

Veľa ľudí trpí pálením záhy, často spôsobeným refluxom žalúdočnej kyseliny do pažeráka. To môže vyvolávať pocit pálenia. Populácia pacientov, vyžadujúcich alendronátovú liečbu, sa prekrýva s populáciou tých, ktorí trpia pálením záhy alebo podobnými príznakmi.

Preto by bolo žiadúce vyvinúť prostriedok, ktorý by umožňoval orálne podávanie bisfosfonátu, ako je alendronát sodný a ktorý by mal ďalšiu výhodu utišovania príznakov pálenia záhy.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je vodný kvapalný farmaceutický prostriedok, obsahujúci: kyselinu alendronovú alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ ako aktívnu zložku, dostatočné množstvo pufra, takže:

-2A. hodnota pH prostriedku leží medzi približne 3,5 a približne 7,5, a

B. 15 ml prostriedku je schopné zvýšiť hodnotu pH 50 ml 0,1 N HCI (pH približne 1) na pH aspoň 3,0, a voliteľne, jedno alebo viac prídavných činidiel vrátane tých, zvolených zo skupiny pozostávajúcej z konzervačných látok, ochucovacích látok, farbív a sladidiel.

Iným uskutočnením tohto vynálezu je farmaceutický prostriedok, vytvorený zmiešaním uvedených aktívnych zložiek, pufra a voliteľného činidla alebo činidiel.

Typ pufra, ktorý je možné použiť v tomto prostriedku, nepredstavuje kľúčovú otázku, pokiaľ je jeho pufŕačná kapacita taká, že pomerne malý objem pufra môže dostatočne zvýšiť pH kyslého roztoku. Príkladné pufračné systémy zahrnujú tie, ktoré sú zvolené zo skupiny, pozostávajúcej zcitrátu, vínanu, fumarátu, fosfátu, acetátu a ich zmesi. Typicky budú 0,2 až 3,0 g soli alebo voľnej kyseliny a bázy použité na vytvorenie kombinácie pufŕačnej soli (na dávku 15 ml). Všeobecne bude 15 ml dávka prostriedku podľa tohto vynálezu obsahovať 0,2 až 3 g aspoň jednej z nasledujúcich zlúčenín: fosfátu sodného, dihydrátu citrátu sodného, dihydrátu vínanu sodného, alebo mravčanu sodného. Vhodným pufračným systémom je napríklad citrátový pufor, obsahujúci bezvodú kyselinu citrónovú a dihydrát citrátu sodného, prítomných v molárnom pomere približne 1:1 až 350, výhodnejšie 1:50 až 150 a najvýhodnejšie približne 1:81.

Okrem uvedených pufrov môžu byť na ďalšiu úpravu pufračného systému použité rôzne bázické zlúčeniny, napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amónny a podobne.

Iným uskutočnením tohto vynálezu je poskytnutie pufrovaného prostredia pre aktívnu prísadu kyselinu alendronovú tak, aby nebola v podmienkach in vivo, vystavená hodnote pH nižšej ako približne 3,0, výhodnejšie 3,5 a najvýhodnejšie približne 4,0. Tento vynález teda zahrnuje spôsob inhibície kostnej resorpcie, pozostávajúcej z podávania farmaceutického prostriedku s obsahom alendronovej kyseliny a pufra pacientovi tak, že kyselina alendronová nie je vystavená gastrointestinálnemu prostrediu, ktorého hodnota pH je nižšia ako približne 3,0. Predpokladá sa, že biologická dostupnosť aktívnej prísady je zvýšená pri hodnote pH vyššej ako približne 3,0.

-3Iným uskutočnením tohto vynálezu je vodný kvapalný farmaceutický prostriedok, ktorý pred zmiešaním obsahuje:

kyselinu alendronovú alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ ako aktívnu prísadu, dostatočné množstvo pufra, takže A. pH prostriedku leží medzi približne 3,5 a približne 7,5; a B. 15 ml prostriedku je schopné zvýšiť hodnotu pH 50 ml 0,1 N HCI na pH najmenej 3; a voliteľne jedno alebo viac prídavných činidiel, zvolených zo skupiny, pozostávajúcej z konzervačných látok, ochucovacích látok, farbív a sladidiel.

Iným uskutočnením tohto vynálezu je vodný kvapalný farmaceutický prostriedok, pripravený spojením:

kyseliny alendronovej alebo jej farmaceutický prijateľnej soli ako aktívnej prísady; dostatočného množstvo pufŕu, takže A. pH prostriedku leží medzi približne 3,5 a približne 7,5; a B. 15 ml prostriedku je schopné zvýšiť hodnotu pH 50 ml 0,1 N HCI na pH najmenej 3; a voliteľne jedného alebo viacerých prídavných činidiel, zvolených zo skupiny, pozostávajúcej z konzervačných látok, ochucovacích látok, farbív a sladidiel.

Iné uskutočnenie sa týka spôsobu výroby vodného kvapalného farmaceutického prostriedku, ktorý zahrnuje krok spojenia kyseliny alendronovej alebo farmaceutický prijateľnej soli ako aktívnej prísady;

dostatočného množstvo pufŕu, takže A. pH prostriedku leží medzi približne 3,5 a približne 7,5; a B. 15 ml prostriedku je schopné zvýšiť hodnotu pH 50 ml 0,1 N HCI na pH najmenej 3; a voliteľne jedného alebo viacerých prídavných činidiel, zvolených zo skupiny, pozostávajúcej z konzervačných látok, ochucovacích látok, farbív a sladidiel.

Tak ako je používaný v tomto opise vynálezu a v patentových nárokoch, zahrnuje výraz „kyselina alendronová“ zodpovedajúce formy kyseliny bisfosfónovej, formy farmaceutický prijateľnej soli a rovnovážne zmesi týchto zlúčenín. Zahrnuté sú kryštalické, hydratované kryštalické a amorfné formy kyseliny alendronovej a ich farmaceutický prijateľných soli. Zahrnutý je najmä alendronát sodný a jeho hydrát, známy aj ako trihydrát alendronátu sodného.

„Formy farmaceutický prijateľnej soli znamenajú také formy, ktoré sú bežne používané vo farmaceutických prostriedkoch, ako sú soli s alkalickými kovmi (Na*,

-4CA²* a Mg²*), organickými bázami (ako je N-metylglykamín) a aminokyselinami (ako je lyzín).

Spôsoby výroby kyseliny alendronovej a trihydrátu alendronovej soli sú známe. Konkrétne je možné spôsoby výroby kyseliny alendronovej a ich

I farmaceutický prijateľných solí nájsť v US patentoch 4 922 007, 5 019 651 a 5 510 517, z ktorých každý je tu uvádzaný ako odkaz.

Koncentrácia kyseliny alendronovej alebo alendronátu sodného alebo iných alendronátových solí bude v tomto prostriedku v rozmedzí približne od 0,05 mg/ml do 2 mg/ml, vztiahnuté na kyselinu alendronovú; a výhodne približne od 0,1 do 0,9 mg/ml, vztiahnuté na kyselinu alendronovú. Zvlášť výhodné koncentrácie sú 0,13, 0,33 a 0,67 mg/ml, vztiahnuté na kyselinu alendronovú, pretože jedna polievková lyžica (približne 15 ml) takéhoto roztoku by zodpovedala dávke približne 2,5 a 10 g, vztiahnuté na kyselinu alendronovú. Takéto množstvo by mohlo byť rozmiešané vo vode (približne 60 až 200 ml) a prehltnuté. Alternatívne, pokiaľ sú žiadúce väčšie denné dávky ako 20 mg, vztiahnuté na kyselinu alendronovú, môže pacient vo vode rozmiešať dve polievkové lyžice (približne 30 ml) roztoku, čo poskytuje dávku 10 ml, vztiahnuté na kyselinu alendronovú, na jednu lyžicu, Predpokladá sa, že nariedený roztok bude podávaný raz denne, ale pokiaľ to bude žiadúce, môže byť zabezpečené doplnkové dávkovanie, alebo alternatívne môžu byť poskytované dávky menej často ako raz denne.

Pri alternatívnom spôsobe dávkovania nie je prostriedok, ktorý môže obsahovať vodu, pred použitím pacientom zriedený. V tomto prípade, pacient prehíta len malé množstvo tekutiny (približne 15 ml).

Prostriedok podľa tohoto vynálezu má veľa zreteľných výhod. Výhodná forma prostriedku je dodávaná ako koncentrát s ohľadom na výhody pre výrobcu a lekárnika. Napríklad mesačná zásoba (obsahujúca napríklad 31 dávok po jednej polievkovej lyžici) predstavuje len približne 473 ml kvapaliny. To umožňuje ľahkú manipuláciu a skladovanie. Pred použitím môže byť prostriedok pacientom ľahko zriedený.

Okrem toho je kvapalný prostriedok výhodný tým, že alendronát sodný je často predpisovaný starším pacientom, ktorí môžu mať ťažkosti pri prehítaní tabliet alebo kapsúl, môžu však oveľa ľahšie prehltnúť kvapalný prostriedok, kvapalný

-5dávkovaci prostriedok tiež umožňuje zahrnutie ochucovacieho činidla, ktoré môže zlepšiť ochotu pacienta. Ďalej sa zdá byť v porovnaní s tabletovými formami podľa doterajšieho stavu techniky v tomto prostriedku zvýšená biologická dostupnosť aktívnej zložky.

Pufračné činidlo taktiež neguje potrebu, aby pacient bral aj kvapalné prídavné anticídne prostriedky na potlačenie refluxu kyseliny, pálenia záhy a iných žalúdočných ťažkosti.

Začlenenie pomerne veľkého množstva pufra je kľúčovým rysom tohoto vynálezu. Množstvo pufra by malo byť dostatočné na to, aby A) hodnota pH prostriedku ležala medzi približne 3,5 a približne 7,5, výhodne medzi približne 4 a približne 7 a najvýhodnejšie medzi približne 4 a približne 5,5; a B) 15 ml prostriedku bolo schopné zvýšiť hodnotu pH 50 ml 0,1 N HCI (pH približne 1) na pH aspoň 3,5 a výhodne približne 4. Hodnota pH samotného prostriedku je dôležitá, pretože pri pH 3,5 až 5,5 existuje minimálna možnosť žalúdočného podráždenia na dávenie.

Schopnosť prostriedku pufŕovať približne 50 ml silnej kyseliny je dôležitá, pretože prostriedok má schopnosť pufŕovať žalúdočnú kyselinu. Reflux (spätný tok) žalúdočnej kyseliny do pažeráka môže vyvolávať podráždenie a dokonca narušenie pažeráka. Človek má typicky v žalúdku asi 50 ml žalúdočnej šťavy s pH približne 1. Pri použití aledronátového prostriedku podľa tohoto vynálezu je žalúdočná kyselina pufrovaná najmenej na pH 3,5, výhodne približne 4. Pri živočíšnych modeloch v zhode s týmto vynálezom bolo zistené, že zmes alendronátu sodného a žalúdočnej kyseliny s pH najmenej 3,5 nie je pre pažerákové tkanivá dráždivá. Pokiaľ bude pacient pociťovať reflux, nebude jeho výsledkom podráždenie pažeráka.

Konzervačnými látkami, ktoré je možné použiť na zaistenie viacnásobnému dávkovaniu, môžu byť ktorékoľvek zo známych farmaceutický prijateľných konzervačných látok, aktívnych v kvapaline s pH medzi 3,5 a 7,5 a navzájom sa nepriaznivo neovplyvňujúcich s aktívnou zložkou. Použité môžu byť vo svojich zvyčajných koncentráciách. Výhodné konzervačné látky zahrnujú benzoát sodný, sorbát draselný, benzylaikohol, butylparaben, etylparaben, metylparaben, propylparaben a podobné látky a tiež zmes takýchto látok. V typickom stelesnení sa používa benzoát sodný v koncentráciách 1,0 až 2,0 mg/ml.

-6Žiadúce môže byť aj začlenenie činidiel zlepšujúcich chuť, ako sú sladidlá a farbivá, hoci ich zahrnutie do prostriedku je striktne voliteľné. Vhodné sladidlá zahrnujú rôzne cukry, sorbitol, xylitol, sacharózu alebo podobné látky. Výhodná koncentrácia sorbitolu alebo xylitolu sa pohybuje približne medzi 100 až 700 mg/ml a výhodne medzi približne 200 a 500 mg/ml. Iným vhodným sladidlom je sodný sacharín, ktorý môže byť použitý v koncentrácii približne 0,1 až 1,0 mg/ml, výhodne približne 0,5 až 0,7 mg/ml. Použité môžu byť aj kombinácie jedného alebo viacerých sladidiel.

Prídavným voliteľným činidlom je ochucovacie činidlo. Prícute, ktoré boli overené ako vhodné (s ohľadom na priezračnosť prostriedku), zahrnujú „Orange“ #782 (Virginia Dare), „tutti-Frutti“ (Fermenich/51.880-CE), „Artificial Berry“ #491 (Fermenich) a „Arteficial Strawberry (Fermenich/57.883-C). Ďalšie príchute zahrnujú, bez toho aby sa ne obmedzovali, prírodný a umelý pomaranč (orange), jahody (strawberry), všetky citrusové príchute, rajské jablko, jablko a tuti-fruti. Typické koncentrácie sú od 10 do 50 mg/ml, najmenej však približne 10 mg/ml.

Nasledujúce príklady, ktoré však vynález neobmedzujú, sú uvádzané na lepšie dokreslenie vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 trihydrát alendrontáu sodného 0,87* mg benzoát sodný 1,3 mg pomarančová príchuť (Virginia Dare #792) 10 mg dihydrát citrátu sodného 100 mg bezvodá kyselina citrónová 0,45 mg xylitol 250 mg prečistená voda podľa potreby 1 ml

Celkový citrát (mol.ľ¹) je 0,50 mol.ľ¹. Hodnota pH prostriedku je 4,8. Pokiaľ sa 15 ml prostriedku pridá k 50 ml 0,1 N HCI, je hodnota pH rovná 4,04.

* Zodpovedá 0,67 mg/ml kyseliny alendronovej.

Príklad 2
trihydrát alendonátu sodného	0,87* mg
benzoát sodný	1,3 mg
sorbát draselný	1;3 mg
xylitol	400 mg
dihydrát citrátu sodného	100 mg
bezvodá kyselina citrónová	0,45 mg
prichuť	10 mg
prečistená voda	podľa potreby 1 ml
* Zodpovedá 0,67 mg/ml kyseliny alendronovej.
Príklad 3
trihydrát alendonátu sodného	0,87* mg
sorbát draselný	1,3 mg
xylitol	400 mg
dihydrát citrátu sodného	100 mg
bezvodá kyselina citrónová	0,45 mg
prečistená voda	podľa potreby 1 ml
* Zodpovedá 0,67 mg/ml kyseliny alendronovej.
Príklad 4
trihydrát alendonátu sodného	0,87* mg
dihydrát citrátu sodného	100 mg
bezvodá kyselina citrónová	0,45 mg
xylitol	400 mg
prečistená voda	podľa potreby 1 ml
* Zodpovedá 0,67 mg/ml kyseliny alendronovej.

-8Príklad 5 trihydrát alendonátu sodného kyselina vinná, nehorľavá hydroxid sodný v granulách, nehorľavý xylitol benzoát sodný, nehorľavý príchuť N&A #782 Orange (pomaranč) prečistená voda

0,87* mg 75 mg 38,5 mg 400 mg 1.3 mg 10 mg podľa potreby 1 ml * Zodpovedá 0,67 mg/ml kyseliny alendronovej.

Príklad 6 trihydrát alendonátu sodného kyselina vinná, nehorľavá hydroxid sodný v peletách, nehorľavý xylitol benzoát sodný, nehorľavý príchuť N&A #782 Orange (pomaranč) prečistená voda

0,87* mg 70 mg 36 mg 400 mg 1,3 mg 10 mg podľa potreby 1 ml * Zodpovedá 0,67 mg/ml kyseliny alendronovej.

Príklad 7 trihydrát alendonátu sodného 0,87* mg kyselina vinná, nehorľavá 75 mg hydroxid sodný v peletách, nehorľavý 38,5 mg xylitol 50 mg sacharín sodný 0,7 mg metylparabén sodný 1,3 mg

-9príchuť N&A #782 Orange (pomaranč) 10 mg prečistená voda podľa potreby 1 ml * Zodpovedá 0,67 mg/ml kyseliny alendronovej.

Príklad 8 alendronát sodný kyselina citrónová citrát sodný xylitol sacharín sodný príchuť N&A #782 Orange (pomaranč) prečistená voda

0,87* mg 70,59 mg 0,57 mg 50 mg 0,5 mg 10 mg podľa potreby 1 ml * Zodpovedá 0,67 mg/ml kyseliny alendronovej.

Príklad 9 trihydrát alendonátu sodného kyselina vinná, nehorľavá hydroxid sodný v granulách, nehorľavý sacharín sodný metylparabén sodný príchuť N&A #782 Orange (pomaranč) prečistená voda

0,87* mg 75 mg 38,5 mg 0,7 mg 1,3 mg 10 mg podľa potreby 1 ml * Zodpovedá 0,67 mg/ml kyseliny alendronovej.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Vodný kvapalný farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje:

kyselinu alendronovú alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ ako aktívnu zložku, dostatočné množstvo pufŕa, takže:

A. hodnota pH prostriedku leží medzi približne 3,5 a približne 7,5, a

B. 15 ml prostriedku je schopné zvýšiť hodnotu pH 50 ml 0,1 N HCI (pH približne 1) na pH aspoň 3,0, a voliteľne, jedno alebo viac prídavných činidiel, zvolených zo skupiny pozostávajúcej z konzervačných látok, ochucovacích látok, farbív a sladidiel.
2. Vodný kvapalný farmaceutický prostriedok podľa nároku 1,vyznačuj úc i sa t ý m, že pufrom je pufŕačný systém kyselina citrónová/citrát sodný alebo kyselina vinná/vinan sodný.

I ’
3. Vodný kvapalný farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, vyznačuj úc i sa t ý m, že koncentrácia trihydrátu alendronátu sodného je 0,1 až 0,9 mg/ml, vztiahnuté na alendronovú kyselinu.
4. Vodný kvapalný farmaceutický prostriedok podľa nároku 3, vyznačujú c i sa t ý m, že koncentrácia trihydrátu alendronátu sodného je 0,133 alebo 0,67 mg/ml, vztiahnuté na alendronovú kyselinu.
5. Vodný kvapalný farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m, že koncentrácia kyseliny citrónovej a citrátu sodného, prítomných v prostriedku, je 0,06 až 0,65 mol.ľ¹, pH prostriedku je 3,5 až 7,5 a pH 50 ml 0,1 N HCI prevyšuje po pridaní 15 ml prostriedku hodnotu 3.
6. Vodný kvapalný farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje (v mg/ml):

-11 trihydrát alendronátu sodného 0,2 až 0,9 (vztiahnuté na kyselinu alendronovú) benzoát sodný 1,0 až 2,0 dihydrát citrátu sodného 75 až 125 bezvodú kyselinu citrónovú 0,3 až 40 xylitol 100 až 640 kde koncentrácia kyseliny citrónovej a citrátu sodného, prítomných v prostriedku je 0,06 až 0,65 mol.ľ¹, pH prostriedku je 3,5 až 7,5 a pH 50 ml 0,1 N HCI prevyšuje po pridaní 15 ml prostriedku hodnotu 3.
7. Vodný kvapalný farmaceutický prostriedok podl’a nároku 6, vyznačujú

c i sa t ý m, že obsahuje (v mg/ml): trihydrát alendronátu sodného 0,1 až 0,9 (vztiahnuté na kyselinu alendronovú) benzoát sodný 1,0 až 2,0 xylitol 400 umelú príchuť 5 až 50 dihydrát citrátu sodného 75 až 125 bezvodú kyselinu citrónovú 0,3 až 40
8. Vodný kvapalný farmaceutický prostriedok podľa nároku 6, vyznačujú c i sa t ý m, že trihydrát alendronátu sodného je prítomný v množstve 0,33 až 0,67 mg/ml, vzhľadom na kyselinu alendronovú.
9. Vodný kvapalný farmaceutický prostriedok podľa nároku 6, vyznačujú

c i s a t ý m, že obsahuje (v mg/ml): trihydrát alendronátu sodného 0,2 až 0,9 (vztiahnuté na kyselinu alendronovú) kyselinu vinnú, nehorľavú 70 až 140 hydroxid sodný v peletách, nehorľavý 36 až 72 xylitol 100 až 640 benzoát sodný, nehorľavý 0až3

-12príchuť N&A #782 Orange (pomaranč) 0 až 100.
10. Vodný kvapalný farmaceutický prostriedok podľa nároku 9, v y z n a č uj ú c i sa t ý m, že trihydrát alendronátu sodného je prítomný v koncentrácii 0,13 až 0,67 mg/ml, vztiahnuté na alendronovú kyselinu.
11. Vodný kvapalný farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, v y z n a č uj ú c i sa t ý m, že súčet celkového množstva kyseliny citrónovej a citrátu sodného, prítomných v prostriedku je najmenej približne 50 mg/ml.
12. Vodný kvapalný farmaceutický prostriedok podľa nároku 8, v y z n a č uj ú c i sa t ý m, že súčet celkového množstva kyseliny citrónovej a citrátu sodného, prítomných v prostriedku, je najmenej približne 75 mg/ml.
13. Vodný kvapalný farmaceutický prostriedok podľa nároku 8, v y z n a č uj ú c i sa t ý ₍m, že súčet celkového množstva kyseliny citrónovej a citrátu sodného, prítomných v prostriedku je najmenej približne 100 mg/ml.
14. Vodný kvapalný farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že pred zmiešaním obsahuje:

kyselinu alendronovú alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ ako aktívnu prísadu, dostatočné množstvo pufra, takže:

A. hodnota pH prostriedku leží medzi približne 3,5 a približne 7,5, a

B. 15 ml prostriedku je schopné zvýšiť hodnotu pH 50 ml 0,1 N HCI na pH aspoň 3,0, a voliteľne, jedno alebo viac prídavných činidiel, zvolených zo skupiny pozostávajúcej z konzervačných látok, ochucovacích látok, farbív a sladidiel.
15. Vodný kvapalný farmaceutický prostriedok pripravený zmiešaním: kyseliny alendronovej alebo jej farmaceutický prijateľnej soli ako aktívnej prísady, dostatočného množstvo pufra, takže:

A. hodnota pH prostriedku leži medzi približne 3,5 a približne 7,5, a

B. 15 ml prostriedku je schopné zvýšiť hodnotu pH 50 ml 0,1 N HCI na pH aspoň 3,0,

-13a voliteľne, jedného alebo viacerých prídavných činidiel, zvolených zo skupiny pozostávajúcej z konzervačných látok, ochucovacích látok, farbív a sladidiel.
16. Spôsob výroby vodného kvapalného farmaceutického prostriedku, vy * I z n a č u j ú c i sa tým, že zahrnuje krok zmiešania kyseliny alendronovej alebo jej farmaceutický prijateľnej soli ako aktívnej prísady, dostatočného množstvo pufra, takže:

A. hodnota pH prostriedku leží medzi približne 3,5 a približne 7,5, a

B. 15 ml prostriedku je schopné zvýšiť hodnotu pH 50 ml 0,1 N HCI na pH aspoň 3,0, a voliteľne, jedného alebo viacerých prídavných činidiel, zvolených zo skupiny pozostávajúcej z konzervačných látok, ochucovacích látok, farbív a sladidiel.
17. Vodný kvapalný farmaceutický prostriedok s obsahom kyseliny alendronovej alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a pufra na použitie na inhibovanie kostnej resorpcie tak, že kyselina alendronová nie je vystavená gastrointestinálnemu prostrediu, majúcemu pH nižšie ako 3,5,