CN1185109A - 维生素D2或维生素D4衍生物在制备用<br>于治疗继发性甲状旁腺机能亢进之药<br>物中的应用 - Google Patents

Abstract

一种通过给药足量的1α－OH维生素D₂;1α,24(S)－(OH)₂维生素D₂;1α－OH维生素D₄或1α,24(R)－(OH)₂维生素D₄用于预防患有甲状旁腺机能亢进的人的骨质或骨矿物质含量流失的方法。

Description

维生素D2或维生素D4衍生物在制备用于治疗继发性甲状旁腺机能 亢进之药物中的应用

本申请是美国专利申请No.08/119,895的部分继续，而该专利申请是美国专利申请No.07/569,412，现在是美国专利5,104,864的继续。

                    技术领域

本发明大体上涉及治疗和预防以骨质流失或不均衡的低骨矿物质含量为特征的骨代谢疾病的方法。更具体而言，本发明涉及一种治疗或预防晚期肾病继发之甲状旁腺机能亢进的方法，该疾病所伴随的结果之一是骨质流失或矿物含量减少(即肾性骨营养不良)。

                    本发明的背景

已知多数骨代谢疾病的特点是骨质或骨矿物质流失。这些疾病包括绝经后的骨质疏松症、老年性的骨质疏松症、肾上腺皮质激素引起的骨质减少、抗惊剂的骨软化和肾性骨营养不良。在这些疾病中肾性骨营养不良是在经过长期透析的晚期肾病患者中遇到的。

作为一类疾病，这些骨耗竭性疾病在美国已是一种主要的且日益增长的公共健康问题。它们每年引起超过一百万人骨折，基本是脊柱、髋部和远侧前臂，结果是使美国社会每年花费超过100亿美元。遗憾的是，随着美国人口平均年龄的持续增加这些骨疾病的发生会显著增加。

尽管不同的病因学，但是长期的负钙平衡导致上述提到的骨代谢疾病发展。这些疾病的共性说明刺激肠道内钙吸收或者是调节钙内环境稳定的药物可以有效地恢复钙平衡，并因此治疗或预防这类骨疾病的发展。

很早就知道维生素D在刺激钙吸收和调节钙代谢中起着一种重要的作用。二十世纪七十年代维生素D活性形式(M.F.Holick等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA68，803-804(1971)；G.Jones等人，Biochemistry14，1250-1256(1975))和维生素D活性类似物(M.F.Holick等人，Science180，190，191(1973)；H.Y.Lam等人，Science 186，1038-1040(1974))的发现产生了许多关于使用这些化合物来治疗骨耗竭性疾病的兴奋与推测。

检验这些活性维生素D化合物作用的动物和早期临床研究提示这类药物在恢复钙平衡上是有用的。然而维生素D化合物用于预防或治疗耗竭性骨疾病效用的最佳指示物是骨本身(或，在肾性骨营养不良的情况下，血浆甲状旁腺激素(PTH)的水平)，而不是钙吸收或钙平衡。某些使用1α，25-(OH)₂维生素D₃和1α-OH维生素D₃的临床研究显示这些药物恢复骨质或骨矿物质流失的能力是与剂量有关的。(见J.C.Gallagher等人，Annals of Int.Med.1990；113：649-655；J.Aloia等人，Amer.J.Med.84：401-08(1988)；M.Shiraki等人，Endocrinol.Japan32，305-315(1985))。

这些研究也显示在要求这些药物确实有效的剂量范围内，高钙血症和高钙尿症形式的毒性成为一个主要问题。尝试增加1α，25-(OH)₂维生素D₃的量高于0.5μg/天，其结果是经常导致毒性。在低于0.5μg/天的剂量，很难观察到临床上明显的对骨的作用。(见G.F.Jensen等人，Clin.Endocrinol.16，515-524(1982)；C.Christiansen等人，Eur.J.Clin.Invest.11，305-309(1981))。发现1α-OH维生素D₃2μg/天的剂量对表现出老年性骨质疏松症的病人有增加骨质的作用(O.H.Sorensen等人，Clin.Endocrinol.7，169S-175S(1977))。来源于日本的一项低钙吸收人口的临床研究数据表明，当以1μg/天服用1α-OH维生素D₃时发现具有作用(M.Shiraki等人，Endocrinol.Japan32，305-315(1985)；H.Orimo等人，Bone and Mineral 3，47-52(1987))。然而以2μg/天时，接近67％的病人产生了1α-OH维生素D₃的毒性，而以1μg/天时这种百分率接近20％。

因此前述的方法表明由于它们的毒性，1-羟基化的维生素D化合物最好只能以适度有益于预防或治疗骨或骨矿物质含量流失的剂量服用。实际上，Aloia推荐了寻找可以避免毒性问题的服用剂量的不同路线并且允许达到较高的剂量水平。(J.Aloia等人，Amer.J.Med.84：401-08(1988))

尽管已报道了1α-OH维生素D₃和1α，25-(OH)₂维生素D₃的毒性，这两个化合物仍然是作为治疗许多骨耗竭性疾病的选择药物。例如晚期肾病中，这两个药物仍然是唯一被批准的用于治疗或预防继发性甲状旁腺机能亢进的1α-羟基化维生素D形式的药物，虽然目前它们并不是在所有主要的药品市场上都被批准。

目前在美国，晚期肾病困扰着大约200,000人。这种病中邻近肾单位的细胞呈进行性的失去，肾单位是从25-羟基维生素D₃和25-羟基维生素D₂合成维生素D激素(统称为“1α，25-(OH)₂D”)的最初部位。另外功能化肾单位的失去导致过量磷的潴留，它能减少肾25-羟基维生素D-1α羟基化酶的活性，该酶催化合成维生素D激素的反应。这两件事说明了在轻度和中度的晚期肾病病人中通常发现低血清水平的1α，25-(OH)₂维生素D的原因。

1α，25-(OH)₂维生素D血清水平的降低导致直接和间接机制的PTH分泌的增加和极度过量。甲状旁腺机能亢进的结果导致骨更新的显著增加，而其肾性骨营养不良的后遗症可以包括许多种其它疾病，例如囊状纤维性骨炎、骨软化、骨质疏松症、骨外的钙化和有关的疾病诸如骨痛、外周关节的炎症和Mickerberg’s硬化症。1α，25-(OH)₂维生素D血清水平的降低也能引起肌无力和伴随骨骼畸形的生长迟缓(常见于儿科病人)。

所有前面的晚期肾病病人的激素活性维生素D药物的临床研究都集中于维生素D₃衍生的化合物。作为替代治疗试图通过使用1α，25-(OH)₂D₃和1α-OH维生素D₃治疗或预防晚期肾病病人中继发的甲状旁腺机能亢进来治疗或预防肾性骨营养不良。如上注意到，高于0.5μg的剂量服用1α，25-(OH)₂D₃，特别是当一起服用控制血清磷的磷酸钙结合剂时，常引起毒性副作用(高钙血症和高磷血症)。预防继发性甲状旁腺机能亢进最少的有效剂量范围是0.25-0.50μg/天；多数病人口服治疗剂量0.5-1.0μg/天或每周静脉注射三次剂量在0.5-3.0μg之间有效。如上所述，其它常用的维生素D药物是1α-OH维生素D₃，它常在超过1.0μg/天的剂量特别是和磷酸钙结合剂一起使用时常引起毒性作用。预防继发性甲状旁腺机能亢进最少的有效剂量范围是在0.25-1.0μg/天；多数病人需要的治疗剂量是1.0μg/天或更多。当1α，25-(OH)₂D₃或1α-OH-D₃药物以较高的剂量服用时，发现效用和毒性都增加。因此由于它们的内在毒性，激素活性维生素D₃化合物在它们的治疗用途上是有限的。

为了减少1α，25-(OH)₂D₃或1α-OH-D₃毒性副作用的发生，已发展了一种离子化钙浓度1.25mM的低钙透析液。然而已发现在那些没有接受剂量增加的口服钙补充剂和磷结合剂的病人中，低钙透析液的使用导致较高水平的血清PTH和磷。当钙补充剂和磷结合剂的剂量增加时，控制了血清磷的水平，但高钙血症的发生显著增加。因此有许多问题与使用目前维生素D治疗继发性甲状旁腺机能亢进有关。

尽管使用激素活性维生素D₃治疗继发性甲状旁腺机能亢进的这些已知的问题，目前的现有技术尚不能充分地反映具有较低内在毒性的其他维生素化合物、衍生物或类似物。

                      本发明概述

本发明提供一种通过降低患病者的(或维持低的)血清甲状旁腺激素水平来治疗或预防晚期肾病继发之甲状旁腺机能亢进的方法。本方法同时改善或预防能在此类病人中发展的肾性骨营养不良。

本发明的前述和其他优点可在一种用来降低患有晚期肾病继发之甲状旁腺机能亢进病人之血清(或血浆)PTH的方法中的一方面实现，该方法包括：这些向病人给药有效剂量的如下述式(I)中的一种维生素D类似物，以降低血清中PTH水平。式(I)的类似物是任何一种活性维生素D化合物，它有强的生物活性，但相对于维生素D₃的活性形式有低钙血症作用。这些化合物优选是1α-OH-维生素D₂、1α，24(S)-(OH)₂-维生素D₂、1α-OH-维生素D₄或1α，24(R)-(OH)₂-维生素D₄。式(I)中的类似物以大约1至100μg/周的剂量给药。在此使用的“维生素D类似物”这个词意思是指具有维生素D激素生物活性的化合物。也注意到一种速记符号常用于D激素，例如1α-羟基-维生素D₂可以写作1α-OH-维生素D₂或更简单的1α-OH-D₂。

另外一个方面，本发明是一种具有血清(或血浆)PTH降低作用的药物组合物，在单位剂量形式中，它包括一种有效量的维生素D类似物以及药物学上可接受的赋形剂，所述类似物是1α-OH-维生素D₂、1 α，24(S)-(OH)₂-维生素D₂、1α-OH-维生素D₄或1α，24(R)-(OH)₂-维生素D₄。

本发明的治疗方法是1α，25-(OH)₂维生素D₃或1α-OH-维生素D₃常规治疗的一种改变；本方法的特点是提供一种具有同等生物活性但比这些常规治疗毒性更低的活性维生素D化合物。在一起使用口服磷酸钙结合剂以控制血清磷的情况下尤为如此。本方法本身表明了在继发性甲状旁腺机能亢进的治疗中一种长期可感觉到的需要。

已进行了一个1α-OH-维生素D₂和1α-OH-维生素D₃的比较。在治疗佝偻病、刺激肠钙吸收和提高佝偻病鼠的血清无机磷上，1α-OH-维生素D₂与1α-OH-维生素D₃活性相等。(G.Sjoden等人，J.Nutr.114，2043-2946(1984))。用同样的实验室动物，本发明人也发现1α-OH-维生素D₂比1α-OH-维生素D₃的毒性低5-15倍(同样见G.Sjoden等人，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.178，432-436(1985))。例如现在已发现1α-OH-维生素D₂对已患有或有骨质和骨矿物质含量流失趋势的病人给以超过3μg/天的剂量可以安全地服用两年以上。

本发明也打算用于对给药维生素D活性形式有效的所有骨耗竭性疾病。

其他优点和特别选择的全面评价、组合物的变化和体内性质将会从对优选实施方案的下述详细说明的检验中得到。

                    详细说明

本发明广泛地涉及骨耗竭性疾病。然而本发明的方法最具体而言是适用于改善或预防晚期肾病继发的甲状旁腺机能亢进。本方法也改善或预防患有这些疾病的病人中所伴生的肾性骨营养不良。因此本发明现在将就这些努力详细描述；然而本领域技术人员将会理解本发明的如此说明只是意味着示范，而不应该视作整个范围的限定。

尤其特别的，本发明涉及降低晚期肾病继发的过量高血水平的甲状旁腺激素(PTH)的治疗方法。根据本发明的方法有明显降低高钙血症和高磷血症的结果，特别是在那些使用口服磷酸钙结合剂以控制血清磷水平的病人。通过用如下所述的式(I)中的维生素D类似物对患有继发性甲状旁腺机能亢进病人进行全新的治疗完成这些特性。

根据本发明，已发现当向血清甲状旁腺激素升高的晚期肾病病人给药式(I)中的类似物时，PTH的浓度降低，而高钙血症和高磷血症比给药在前述已知的药剂中同样量的活化维生素D后所观察到的要显著地减少。因此相对于维生素D₃的类似物，式(I)中的化合物有更高的治疗指数。

按照本发明的维生素D类似物的通式如下：

其中，B和C分别是氢或一起形成碳碳双键，R₁是氢或羟基。当患有晚期肾病继发的甲状旁腺机能亢进的病人服用时，式(I)中的类似物毒性实际上低于它们维生素D₃的类似物。对使用口服磷酸钙结合剂的病人，式(I)中的类似物以高于维生素D₃化合物可能的剂量水平服用时，产生比迄今为止继发性甲状旁腺机能亢进可能的治疗更强的作用。

式(I)类似物中优选的是：1α-OH-维生素D₂(已知为1α-OH麦角钙化甾醇)、1α-OH-维生素D₄、1α，24(S)-(OH)₂-维生素D₂和1α，24(R)-(OH)₂-维生素D₄。特别优选的是1α-OH-维生素D₂，它是维生素D₂的一种内源性代谢物1α，25-(OH)₂-维生素D₂的前药。

注意到医学界目前认为维生素D₃化合物与相应的维生素D₂化合物在生物学上是难以区分的。这可从用在准备人使用的维生素补充剂中不加区别的维生素D₂或维生素D₃的包涵物以及任何维生素可以互换使用治疗由于维生素D缺乏引起的骨疾病得到证据。奇怪的是尽管缺乏哪怕来自一项人体研究的证据，医学专家把两种维生素的激素活性结构看作是相同的。(也非常有趣地注意到生物活性有怀疑的维生素D₄被列于The Merck Index中[Merck Index，11th ed.(1989)p.9932]。)

在母案申请No.08/119,895和及其母案申请、现在是美国专利5,104,864中已显示出1α-OH-维生素D₂与1α-OH-维生素D₃和1α，25-(OH)₂-维生素D₃有相似的生物活性，但毒性更小。即使在绝经后骨质疏松的妇女(在开标和双盲测试中)中剂量高于10μg/天的1α-OH-维生素D₂只表现出轻度的高钙尿症(＞300mg/24hrs)，而单独的显著高钙血症(＞11mg/dL)没有证据说明是由于1α-OH-维生素D₂引起的。另外通过肌酸清除和BUN的测定，该化合物对肾功能没有副作用；也不增加尿中羟基脯氨酸的排泄，这表明对骨的再吸收没有任何的刺激作用。健康成年男子服用剂量超过8μg/天的1α-OH-维生素D₂没有表现出高钙血症或其他的副作用。

式(I)中的类似物可用作药物组合物中的活性化合物。本发明的药理活性类似物可以按照常规药学方法来处理，以制备用于向患者给药的药物，例如与常规赋形剂形成混合物，所述赋形剂例如是药物学上可接受的适用于非肠道、经肠(如口服)或局部使用且与活性化合物不发生有害反应的有机或无机载体物质。药物学上可接受的合适载体包括但不局限于水、盐(缓冲液)溶液、醇类、阿拉伯胶、矿物或植物油类、苄醇、聚乙二醇、明胶、碳水化合物如乳糖、直链淀粉或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、硅酸、粘性石蜡、香油、脂肪酸单甘油酯和二甘油酯、脂肪酸季戊四醇酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等等。药物制剂可被消毒，并且如果需要的话与辅助剂混合，如润滑油、防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲液、着色剂、调味剂和/或芳香性的活性化合物。如果使用固体载体，类似物的剂型可以是片剂、胶囊、粉末、栓剂或锭剂。如果使用液体载体，类似物的剂型可以是软胶囊、皮肤膏药、喷射气溶胶、局部用乳剂、糖浆剂或液体悬浮液、乳化液或溶液。

对非肠道的使用特别适用的是可注射的无菌溶液，优选是油性或含水溶液，以及悬浮液、乳化液或植入物，包括栓剂。安瓿是常用的剂量单位。按照本发明的类似物以非肠道给药的剂量一般是大约1-30μg，每周一至三次。

对经肠道的使用特别适用的是片剂、糖衣、液体、滴剂、栓剂或胶囊。如果使用甜的赋形剂，也可使用糖浆剂、甘香酒剂或类似物。

可配制成缓释的或直接释放的组合物，如脂质体或那些活性化合物被用那些不同的可降解的包衣如微囊、多层包衣等等保护的组合物。也可冷冻干燥新化合物，并使用得到的冷冻干燥物例如制备注射用药。

对局部使用，可使用非喷雾剂型、粘性到半固体剂型或固体剂型，它们并含有一种与局部使用相容并最好有大于水的动力学粘度的载体。合适的制剂包括但不局限于溶液、悬浮液、乳化液、乳剂、油膏、粉末、擦剂、软膏和气溶胶等等，如果需要它们可以被消毒或与辅助剂如防腐剂等等混合。

优选口服给药。本发明的类似物一般以单位剂量的形式配制，而每单位剂量在药物学上可接受的载体中含有大约0.25到大约5.0μg。按照本发明之类似物的剂量一般大约为1至100μg/周，优选大约3到25μg/周。

可以理解的是，根据使用的特别的化合物、配制成的特殊组合物、使用方式和治疗的特殊部位，活性化合物的实际优选量在特殊情况下会改变。通过常规的考虑例如目标化合物与已知物的不同活性的常规对比，或者是通过一种合适的常规药理试验方法，可以确定所用剂量。

每个特殊病人的专门剂量依赖于许多种因素，如使用的特殊化合物的作用、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药的时间和方式、排泄的速率和合用的药物以及所治疗之特殊疾病的严重程度。如果需要，特别通过非化学方法制备式(I)中一些类似物的代谢物是可能的。为此目的，可以用至少一种赋形剂或辅助剂把它们转变成一种合适的给药形式，并且合适的话合用一种或多种其他的活性化合物。

剂量组成中也可包括辅药，如防腐剂或稳定剂。它们也可以包括其他有治疗价值的物质或可以在混合物中包括超过一种在此或在权利要求中说明的化合物。

按照美国专利No.3,907,843、4,195,027、4,202,829、4,234,495、4,260,549、4,555,364和4,554,106；美国专利申请系列号Nos.08/275,641和08/296,084中的过程，本发明中用的大量维生素D的类似物能方便的得到。

如上文所述，病人最好以口服剂量的形式给药式(I)中的类似物。当按照本发明的类似物以口服剂量的形式释放时，它从肠道被吸收入血液中。

本发明通过下面的实施例进一步阐明，它不应该被解释为本发明范围的限制。

             实施例1：证明更好安全性的研究

一项涉及15位绝经后骨质疏松的妇女的临床研究证明了1α-OH-维生素D₂对病人的低毒性。(J.Bone Min.Res.；1994；9：607-614)选择的病人年龄在55岁至75岁之间，并且通过LUNAR二元光度吸收比色计的测定，L2-L3脊椎骨矿物质密度(BMD)显示位于0.7-1.05g/cm²之间。(骨质疏松的妇女平均骨矿物质密度大约是0.85±0.17g/cm²，因此这些范围相应于大约15-85的百分数。)

所有病人同意该项研究，并接受关于选择日常饮食含400至600毫克钙的指导。在一周的间隔里通过24小时食物纪录和访问每位病人证实了遵从这一饮食。

所有病人完成了一周的基线期，五至七周的治疗期和治疗后一周的观察期。治疗期间病人第一周自我口服的1α-OH-维生素D₂的最初剂量为0.5μg/天，并且在下面每周里连续以更高的剂量1.0、2.0、4.0、5.0、8.0和10.0μg/天给药。所有剂量均在早餐前服用。

在本研究的全过程中，对血液和尿的化学以每周的基础进行监测。关键的血液化学包括空腹血浆钙、磷、骨钙蛋白、肌酸酐和血尿氮的水平。关键的尿化学包括24小时钙、磷、肌酸酐的排泄。

本研究的数据清楚地证明1α-OH-维生素D₂能被安全地短期高剂量服用。尤其通过测定肌酸酐清除和血尿氮的水平，化合物对肾功能没有不利影响；也不增加尿的羟基脯氨酸的排泄，这表明对骨再吸收没有任何刺激作用。化合物没有影响任何日常监测的血浆化学，表明没有不利的代谢影响。

对钙体内平衡的正性作用从24小时内观察到的与剂量有关的尿钙水平的增加得到证实，证明化合物增加肠道钙吸收，而与剂量有关的血浆骨钙蛋白的增加提示化合物直接刺激骨生成。

          实施例2证明对人骨质疏松安全性和有效性的研究

一项涉及60位绝经后骨质疏松的门诊病人的研究证实了口服1α-OH-维生素D₂治疗骨质疏松症的安全性和有效性。选择的病人年龄在60岁至70岁之间，并且通过二元能量x-射线吸收比色计(DEXA)的测定，L2-L3脊椎BMD显示位于0.7-1.05g/cm²之间。排除的原则包括显著的医学疾病和近期使用的已知影响骨或钙代谢的药物。

每位病人同意该项研究，被随机安排分到两个治疗组中的一位；一组接受最大至104周的1α-OH-维生素D₂的治疗期；另一组只接受安慰剂治疗。所有病人接受关于选择日常饮食含700-900毫克钙的指导，并且被建议在整位研究期内坚持该饮食。在有规律的间隔里通过24小时食物纪录和访问每位病人证实遵从这一饮食。

在治疗期间，第一组里的病人一周内自我口服的1α-OH-维生素D₂的最初剂量为1.0μg/天，并且在下面的每周里增加剂量到2.0、3.0、4.0μg/天，到最大剂量为5.0μg/天。任何一位特定病人的剂量以这种方式增加直到尿钙的排泄速率升高到大约275-300毫克/24小时，在该点时病人保持恒定在达到的最高水平的剂量。来自第二组的病人每天自我服用一种相配合的安慰药，像用1α-OH-维生素D₂治疗的病人一样的方式增加如上的显而易见的剂量。

研究开始时和在随后的六个月间隔里，通过DEXA测定了所有病人脊椎和股骨颈的BMD。研究开始时和12个月间隔里，通过单同位素技术评价了所有病人的肠道骨吸收。通过在基线和在六个月间隔里的放射性受体结合检测，测定了血浆维生素D代谢物的水平。血浆骨钙蛋白、血浆PTH和尿的羟基脯氨酸也在基线和六个月的间隔里测定。

在治疗期间血液和尿其他的化学在规则的间隔里被检测。这些化学包括血浆钙、血浆离子化钙、尿钙、血尿氮、血浆肌酸酐和肌酸酐的清除。在基线和随后的12个月的间隔里得到了肾-输尿管-膀胱(KUB)的x-射线。

研究的结果概括如下：

病人：登记了那些最初打算参加一项52周研究的60位病人。这60位病人中，55位完成了一年的治疗(28位活性物；27位安慰剂)；并且41位病人完成了可自由选择的第二年治疗期。

药物剂量试验：接受1α-OH-维生素D₂的病人的平均处方剂量是在52周里为4.2μg/天和在104周里为3.6μg/天。接受安慰剂的病人的平均处方剂量显而易见地在为52周里4.8μg/天和在104周里为4.8μg/天。

排除：一位病人没有遵从试验药物的处方剂量，通过研究期间的任何时间里缺少血浆1α，25-(OH)₂-维生素D₂得到证实。这位病人的数据被排除在分析以外。当研究的结束完成PTH的测定时(分批的)，三位病人被诊断患有甲状旁腺机能亢进；这些病人的数据被排除在分析以外。没有病人因为不遵守需要的饮食中钙摄入700-900mg/天而被排除在分析以外。

高钙血症/高钙尿症的发作：一位病人发生了显著的高钙血症(＞10.8mg/dL)，与交互发生的疾病有关。发作时1α-OH-维生素D₂的处方剂量是5.0μg/天。在处方剂量为5.0μg/天的研究过程中，在两位病人上发生中度高钙血症(10.4-10.8mg/dL)。第一年有四位病人，第二年有两位发生了轻度高钙血症(10.2-10.4mg/dL)。用1α-OH-维生素D₂治疗的病人在两年的研究中偶尔观察到高钙尿症。

血浆钙和离子化钙：用1α-OH-维生素D₂治疗的病人的平均血浆钙大约比用安慰剂的高0.1到0.2mg/dL。只是在治疗的第二年差距是显著性的(P＜0.05)。用1α-OH-维生素D₂治疗的病人的平均离子化钙大约高0.05到0.10mg/dL。

尿钙：在开始增量期间，平均尿钙以剂量-效应的形式增加。增量后用1α-OH-维生素D₂治疗的平均尿钙比用安慰剂治疗的高50至130％(P＜0.01)。

肾功能：用1α-OH-维生素D₂长期治疗没有观察到BUN、血浆肌酸酐和肌酸酐清除的任何显著变化。KUB x-射线显示整位研究期间任何一个治疗组都没有不正常。

骨：两年的研究期间用1α-OH-维生素D₂治疗的L2-L4脊椎骨矿物质密度(BMD)进行性增加，而用安慰剂治疗的减少。24个月的治疗期后，治疗组间脊椎BMD的差异变为统计学上显著的(P＜0.05)。类似的变化也在股骨颈的BMD观察到，统计学上显著的差异在18个月的治疗期后(P＜0.001)和24个月的治疗期后(P＜0.05)观察到。

钙吸收：相对安慰剂对照，用1α-OH-维生素D₂治疗52周后，口服⁴⁵Ca肠道吸收增加40％(P＜0.001)，治疗104周后，增加29％(P＜0.5)。

维生素D代谢物：相对安慰剂的治疗，用1α-OH-维生素D₂的治疗引起血浆平均总1α，25-(OH)₂-维生素D₂从在6个月的21％(P＜0.05)进行性地增至24个月的49％(P＜0.01)。血浆1α，25-(OH)₂-维生素D₂显著增加的结果部分被血浆1α，25-(OH)₂-维生素D₃ 50+％的减少抵消。血浆总25-OH-维生素D没有与治疗有关的显著变化。

生化参数：

相对安慰剂的治疗，用1α-OH-维生素D₂治疗的血浆PTH水平在52周减少17％在1-4周减少25％。

用1α-OH-维生素D₂长期治疗的血浆骨钙蛋白水平不变。

用1α-OH-维生素D₂长期治疗的空腹尿羟基脯氨酸：肌酸酐的比率倾向减少，但1α-OH-维生素D₂治疗组和安慰剂治疗组间观察到的差异没有显著不同。

本研究的结果清楚地显示1α-OH-维生素D₂比常用的维生素D₃类似物能以长期较高的剂量被耐受。它们也显示绝经后的妇女能很好地耐受长期剂量范围2.0到3.0μg/天的1α-OH-维生素D₂，其条件是表现出不正常的高尿钙水平的个体(当没有接受维生素治疗时)被排除在治疗以外。1α-OH-维生素D₂如此高剂量地长期服用显著降低骨质疏松的骨折的频繁发生部位脊椎和股骨颈的骨流失。这些对骨的正性作用伴随着肠钙吸收的持续增加和血浆PTH的持续减少。它们没有伴随着血浆骨钙蛋白和尿羟基脯氨酸明显的长期趋势。总之，本研究的结果证明1α-OH-维生素D₂用于治疗绝经后的或老年性的骨质疏松是安全和有效的。

实施例3：表现继发性甲状旁腺机能亢进的晚期肾病病人的开标研究

一项开标研究中登记了5位晚期肾病病人。挑选的病人的年龄在36到72岁之间，并且登记前至少经过四个月的血液透析。登记前的两个月间每位病人平均血浆磷在3.0到小于或等于6.9mg/dL的范围内(常用口服磷酸钙结合剂控制)，并且当没有接收1α，25-(OH)₂-维生素D₃治疗时有升高的血浆PTH的值高于400mg/ml的历史。

每位病人在登记前正在接受1α，25-(OH)₂-维生素D₃的治疗，并在接受1α-OH-维生素D₂前停用1α，25-(OH)₂-维生素D₃治疗八周。八周后病人接受4μg/天剂量的1α-OH-维生素D₂治疗六周。经过八周的排除期和治疗期，每周或双周检测病人未收影响的血浆PTH水平和每周的血浆钙和磷水平的过量升高。

经过八周的排除期和治疗期，病人经历用1.25mM钙透析液的日常血液透析(每周三次)。他们也食入显著量的磷酸钙结合剂(1-10g Ca元素)以保持血浆磷水平低于6.9mg/dL。

血浆PTH的基线是480±21；SCa(mg/dl)为9.8±0.3并且血浆磷(mg/dl)为5.1±0.2。两周后三位病人的血浆PTH降低68％、74％和87％。另外两位病人的血浆PTH四周后一位降低33％，另一位降低3％。总的来说，在用1α-OH-维生素D₂两周和四周后血浆PTH分别降低49±17％和33±9％(P＜0.05)。两周和四周后血浆钙和血浆磷分别是10.2±0.4(P＜0.05)、9.8±0.2(NS)和5.4±0.5、5.5±0.8(NS)。当血浆PTH小于130的三位病人停用1α-OH-维生素D₂时，从1α-OH-维生素D₂的第二周到第四周发生血浆PTH升高，在停用1α-OH-维生素D₂后他们患的轻度的高钙血症(血浆钙，10.3-11.4)又反复了。没有发生其他的副作用。在每周三次1α-OH-维生素D₂4μg治疗的4-6周里，五位病人中的四位的血浆PTH在目标范围之内；血浆钙是10.0±0.2mg/dl，血浆磷是5.3±0.2mg/dl。那位对六周的1α-OH-维生素D₂的治疗没有反应的病人对更早的静脉和口服1α，25-二羟基维生素D₃有延迟的反应，在血浆PTH降低之前需要几个月的治疗。八周1α-OH-维生素D₂治疗后该病人血浆PTH降低38％。这些数据显示在控制晚期肾病病人的继发性甲状旁腺机能亢进方面是安全和有效的。

            实施例4：晚期肾病病人骨的双盲研究

在35位患有肾病经过长期血液透析的男人和女人中进行了一项12月的双盲安慰剂对照的临床实验。所有病人参加了一位八周对照期，在此期间他们接受维生素D₃的维持剂量(400IU/天)。对照期后病人被随机分为两组：一组接受固定剂量的1α-OH-维生素D₂(u.i.d.；剂量大于3.0μg/天)另外一组接受相应的安慰剂。所有治疗组接受维生素D₃的维持剂量，维持饮食中钙的正常吸收并避免使用钙补充剂。为维持血浆磷的水平低于7.0mg/dL使用口服磷酸钙结合剂是必要的。通过治疗前和治疗后关于两组病人(a)肠钙吸收的直接测定，(b)总的体内钙潴留，(c)桡骨和脊椎骨的矿物质密度，和(d)血浆钙和骨钙蛋白的测定的对比评价功效。通过血浆钙的日常监测评价安全性。

通过用双同位素技术的直接测量测定，临床数据的分析显示1α-OH-维生素D₂显著增加血浆骨钙蛋白的水平和肠道钙吸收。用该化合物治疗的病人表现出正常的血浆钙水平，总的体内钙的稳定值和相对基线值稳定的桡骨和脊椎骨密度。对比用安慰剂治疗的病人显示频繁的低钙血症，总的体内钙及桡骨和脊椎骨密度明显减少。在治疗组观察到高钙血症的发生不显著。

实施例5：表现继发性甲状旁腺机能亢进的晚期肾病病人的双盲研究

在基于美国两位主要的大都市区域的一项多中心、双盲和安慰剂对照的研究中，研究了最多至120位经过长期血液透析的ESRD(晚期肾病)病人。选择的病人住在美国大陆的两位主要的大都市区域，年龄在20到75岁之间并有继发性甲状旁腺机能亢进的历史。他们至少经过了四个月的血液透析，有正常的(或接近正常)血浆白蛋白和已控制了的血浆磷(经常使用口服磷酸钙结合剂)。

同意此项研究，每位病人随机地分成两个治疗组。两组中的一位接受两个疗程连续12周用1α-OH-维生素D₂的治疗；另外一组接受12周1α-OH-维生素D₂的治疗期，接着不间断地再接受一个12周的安慰剂治疗期。在开始1α-OH-维生素D₂(4μg/天)的治疗前，每位病人停止任何的1α，25-(OH)₂-维生素D₃的治疗八周。在八周的清除(或对照)期和接着两位12周的治疗期的全过程中，病人每周的血浆钙和磷受到监测。原封不动的血浆PTH每周或双周受到检测，并且骨特有的血浆标识物、血浆维生素D的代谢物、血浆白蛋白、血液化学、血红蛋白和血细胞比容在选择的间隔内受到监测。

研究期间病人接受用1.24mM钙透析液的日常血液透析并摄入足量的磷酸钙结合剂(如碳酸钙和乙酸钙)以保证血浆磷受到控制(≤6.9mg/dL)。在治疗期间那些发生持续轻度高钙血症或轻度高磷血症的病人减少它们的1α-OH-维生素D₂的剂量到4μg每周三次(或更低)。那些发生了显著的高钙血症或显著的高磷血症的病人立即停止治疗。这样的病人在每两周的间隔里受到监测直到血浆钙或磷正常化，并以4μg每周三次(或更低)的速率恢复1α-OH-维生素D₂的剂量。

在八周的清除期间平均血浆PTH的水平持续性地显著增加。开始1α-OH-维生素D₂的给药后，平均血浆PTH的水平显著降低至低于治疗前的50％。由于血浆PTH的降低，一些病人需要减少它们的1α-OH-维生素D₂的剂量到4μg每周三次(或更低)，以防止血浆PTH的过度抑制。在表现出血浆PTH过度抑制的这样病人中观察到短暂的轻度高钙血症，这可通过适当地减少1α-OH-维生素D₂的剂量来纠正。

在12周的治疗期末，晚期肾病病人的平均血浆PTH在希望的130到240pg/ml范围内，并且血浆钙和磷的水平是正常或接近正常的。在第二位12周的治疗期末(此期间1α-OH-维生素D₂的治疗停止，代替用安慰剂治疗)平均血浆PTH的值显著升高，达到治疗前的水平。这项研究证明：(1)1α-OH-维生素D₂用于减少血浆PTH水平是有效的，和(2)尽管它的较高剂量与口服高水平磷酸钙结合剂同时服用，1α-OH-维生素D₂比目前使用的治疗更安全。

前述的例子证明对预防或恢复骨质或骨矿物质含量的流失1α-OH-维生素D₂是有效的同时，实质上比1α，25-(OH)₂-维生素D₃和1α-OH-维生素D₃的毒性低。可以理解的是，虽然前述的实施例详述了1α-OH-维生素D₂的使用，但在权利要求范围内的化合物可以被方便地用于本发明的治疗，而且有本质上相等的结果。例如1α，24(S)-(OH)₂-维生素D₂显示出与1α，24(R)-(OH)₂-维生素D₃相等的活性，而且毒性也明显地低于它的维生素D₃对应物。对正在经历或倾向骨质或骨矿物质含量流失的病人，式(I)类似物的有效剂量连同其他显示刺激骨生成的激素或物质一齐服用也包括在权利要求范围内。

这样的激素或其他的物质可以包括结合的雌激素或它们的等价物、降钙素、二磷酸盐(biphosphonates)、钙补充剂、维生素B₁₂、百日咳杆菌毒素(pertussis toxin)和硼。这些合用物质的可能剂量范围提供于表1。

                 表1

与1α-OH-维生素D2合用的不同药物的可能口服剂量范围
				药物	一般的	优选的剂量范围	最优选的
结合的雌激素或等价物(mg/天)	0.3-5.0	0.4-2.4	0.6-1.2
				氟化钠(mg/天)	5-150	30-75	40-60
降钙素(IU/天)	5-800	25-500	50-200
				二磷酸盐	50-2000	100-1500	250-1000
钙补充剂(mg/天)	250-2500	500-1500	750-1000
				维生素B12(μg/天)	5-200	20-100	30-50
百日咳杆菌毒素(mg/天)	0.1-2000	10-1500	100-1000
				硼(mg/天)	0.10-3000	1-250	2-100

虽然上述的实施例详述的是通过口服的剂量，将会理解的是，这些化合物也能以不同的方式给药，包括鼻内、经皮、直肠、阴道内、皮下、静脉内和肌内。

概括起来本发明提供了降低晚期肾病继发的甲状旁腺激素血液水平的治疗方法。根据本发明的方法显著地减少所产生的高钙血症和高磷血症。

虽然已经对本发明进行了描述并用实施例进行了详细说明，本领域技术人员还是可以明白对以上所描述的进行各种修改，这包括改动、添加和删减。因此，这些修改都应包括在本发明中，而本发明范围只有通过所附权利要求书的合法的、最宽的解释来限制。

Claims (16)

1.一种用于降低或维持降低的患有晚期肾病继发的甲状旁腺机能亢进之病人的血浆甲状旁腺激素的方法，该方法包括：向所述病人给药有效量的维生素D类似物，以降低和维持血浆甲状旁腺激素水平，所述类似物包含式(I)：

其中，B和C或是氢或是在C₂₂和C₂₃之间形成的碳碳双键；并且R₁是氢或羟基。

2.如权利要求1的方法，其中上述式(I)中的类似物是1α-OH-维生素D₂；1α，24(S)-(OH)₂-维生素D₂；1α-OH-维生素D₄或1α，24(R)-(OH)₂-维生素D₄。

3.如权利要求2的方法，其中所述类似物包括1至大约100μg/周的剂量。

4.如权利要求1的方法，其中所述类似物以胶囊的形式口服给药，该类似物是在溶液中，在一种可被所述病人吸收并对所述病人无毒的液体赋形剂中。

5.如权利要求1的方法，其中所述类似物与至少一种具有降低病人骨质或骨矿物质流失之作用的药物复合给药。

6.如权利要求5的方法，其中所述药物包括其他维生素D化合物、结合的雌激素、氟化钠、二磷酸盐、维生素B₁₂、百日咳杆菌毒素和硼。

7.如权利要求1的方法，其中所述类似物是非肠道给药的。

8.如权利要求7的方法，其中所述给药是通过皮下、肌内或静脉注射、鼻咽或粘膜吸收、或经皮吸收。

9.如权利要求1的方法，其中所述类似物是经肠道给药的。

10.一种具有降低血浆甲状旁腺激素作用的药物组合物，其包括：在单位剂量形式中，有效量的维生素D类似物以及药物学上可接受的赋形剂，所述维生素D类似物是1α-OH-维生素D₂、1α，24(S)-(OH)₂-维生素D₂、1α-OH-维生素D₄或1α，24(R)-(OH)₂-维生素D₄。

11.如权利要求10的组合物，其中所述的量是0.25到5.0μg。

12.如权利要求10的药物组合物，其进一步包括：复合使用至少一种具有降低正经历或倾向于所述骨质或骨矿物质含量流失的哺乳动物中骨质或骨矿物质含量流失之能力的药物。

13.如权利要求12的药物组合物，其中所述药物包括其他维生素D化合物、结合的雌激素、氟化钠、二磷酸盐、维生素B₁₂、百日咳杆菌毒素和硼。

14.一种作为制成品的片剂，其具有在摄入后降低通过血浆甲状旁腺激素水平而测定之甲状旁腺激素水平的作用，所述片剂含有：大约从0.25到5.0μg的维生素D类似物，该维生素D类似物选自：1α-OH-维生素D₂、1α，24(S)-(OH)₂-维生素D₂、1α-OH-维生素D₄和1α，24(R)-(OH)₂-维生素D₄。

15.在病人中达到一种作用的方法，其包括向病人给药有效量的如权利要求10的组合物，其中所述作用是降低或维持低的血浆甲状旁腺激素水平，并因此减少骨质或骨矿物质含量的流失。

16.一种治疗人以改善或预防晚期肾病继发的甲状旁腺机能亢进之病理作用的方法，其中所述方法包括向所述人给药一种选自1α-OH-维生素D₂、1α，24(S)-(OH)₂-维生素D₂、1α-OH-维生素D₄和1α，24(R)-(OH)₂-维生素D₄的维生素D类似物，其中所述化合物以足以降低或维持所述人中低的血浆甲状旁腺激素水平并因此改善或预防所述的作用的量向所述人给药。