TW202214257A - 維生素d治療之方法 - Google Patents

Abstract

揭示用於治療患有CKD之患者中維生素D不足及繼發性副甲狀腺高能症的方法，所述方法包括投與重複劑量之25-羥基維生素D。所述方法包括以有效地將所述患者之血清25-羥基維生素D含量安全地提高至大於90 ng/ml及/或將所述患者之25-羥基維生素D與24,25-二羥維生素D之血清比控制至小於20的量投與25-羥基維生素D。

Description

維生素D治療之方法

本發明係關於以維生素D治療患有慢性腎病（CKD）之患者之方法。

已知為25-羥基維生素D ₂及25-羥基維生素D ₃（統稱為「25-羥基維生素D」）之維生素D代謝物為脂溶性類固醇前激素，其促進血流中足夠維生素D激素、鈣及磷含量的維持。前激素25-羥基維生素D ₂由維生素D ₂（麥角鈣化醇）產生，且25-羥基維生素D ₃（骨化二醇）由維生素D ₃（膽鈣化醇）產生，主要藉由位於肝中之一或多種酶產生。兩種前激素亦可在肝外部由某些細胞（諸如腸上皮細胞）中之維生素D ₂及維生素D ₃（統稱為「維生素D」）產生，所述細胞含有與在肝中所發現之酶相同或類似之酶。 維生素D前激素在腎臟中藉由1α-羥化酶CYP27B1進一步代謝成強效激素。前激素25-羥基維生素D ₂代謝成已知為1α,25-二羥維生素D ₂（爾促鈣三醇（ercalcitriol））之激素；同樣，25-羥基維生素D ₃代謝成1α,25-二羥維生素D ₃（促鈣三醇）。前激素產生此等激素亦可發生在腎臟外部含有所要酶之細胞中。快速升高或過度的細胞內維生素D激素含量刺激含有維生素D受體（VDR）之細胞表現24-羥化酶CYP24A1。CYP24A1使25-羥基維生素D發生分解代謝，形成24,25-二羥維生素D作為主要分解代謝物。 維生素D激素在人類健康中扮演基本角色，所述維生素D激素受胞內維生素D受體（VDR）介導。維生素D激素參與調節細胞分化及生長、由副甲狀腺進行之副甲狀腺激素（PTH）分泌以及正常骨骼形成及代謝。特定言之，維生素D激素藉由控制由小腸吸收膳食鈣及磷以及由腎臟再吸收鈣來調節血液鈣含量。在正常條件下，維生素D對刺激腸道鈣吸收起主要作用，使得膳食鈣為血清鈣之主要來源。然而，若膳食鈣或維生素D不足，則副甲狀腺增加PTH分泌以增強鈣自骨骼移動，從而維持血清鈣含量。無論是暫時或長期的過量維生素D激素含量可導致副效應，包含異常升高之尿液鈣（高鈣尿症）、血液鈣（高鈣血症）、血液磷（高磷酸鹽血症）及骨衰病。維生素D激素亦為肌肉骨胳、免疫及腎素-血管緊張素系統之正常運行所需的。基於所記錄的幾乎每個人類組織中胞內VDR之存在，假定且闡明維生素D激素之諸多其他角色。 剩餘未經處理不足的維生素D供應可造成嚴重的骨骼病症，包含佝僂病機骨質軟化，且可促進產生諸多其他病症，包含骨質疏鬆、脊柱及髖關節之非創傷性斷裂、肥胖症、糖尿病、肌肉無力、免疫缺陷、高血壓、牛皮癬及各種癌症。 國家科學院藥品研究所（IOM）推斷健康個體之維生素D足夠攝入量（AI）範圍介於200至600 IU/天，其視個體年齡計性別而定（有關科學評定膳食參考攝入之常務委員會， 《膳食參考攝入 ： 鈣、磷、鎂、維生素 D 及 氟化物 （ Dietary reference intakes: calcium, phosphorus, magnesium, vitamin D, and fluoride. ） 》.華盛頓特區：國家科學院出版社（Washington, DC: National Academy Press）（1997），以引用之方式併入）。主要基於足以預防維生素D不足佝僂病或骨質軟化的血清25-羥基維生素D含量界定維生素D之AI（或大於或等於11 ng/mL）。基於較高劑量與增加高鈣尿症、高鈣血症及相關後遺症，包含心律不整、癲癇以及全身性血管及其他軟組織鈣化風險相關的跡象，IOM亦確立了2,000 IU/天之可容許的維生素D上限攝入含量（UL）。健康個體中血清25-羥基維生素D之可接受的上限為約100 ng/mL或250 nmol/L（參看例如Jones, G, 《美國臨床營養學雜誌（ Am. J. Clin. Nutr. ）》88（增刊） 582S-6S, 2008；Holick, MF, 《流行病學年鑒（ Ann. Epidemiol. ）》19(2): 73-78, 2009）。 然而，維生素D不足（VDI）之定義大體而言且尤其在患有慢性腎病（CKD）之個體中有爭論。IOM將VDI界定為總25-羥基維生素D低於20 ng/mL，然而腎病預後生存質量指導（Kidney Disease Outcomes Quality Initiative）（KDOQI）、腎病改良整體結果（KDIGO）及內分泌學臨床實踐指導原則將VDI界定為25-羥基維生素D低於30 ng/mL（國立腎臟基金會KDOQI指導原則，2003；國立腎臟基金會KDIGO指導原則，2009；Holick等人， 《臨床內分泌與代謝雜誌（ J Clin Endocrinol Metab ）》96(7)：1911-30，2011）。25-羥基維生素D（25(OH)D ₃）分解代謝物24,25-二羥維生素D（24,25(OH) ₂D）之形態可能為對充足性的適用量測，其中VDI由大於20之25(OH)D ₃:24,25(OH) ₂D ₃比率界定（Kaufmann等人， 臨床內分泌與代謝雜誌99(7)：2567-2574，2014）。25-羥基維生素D及24,25-二羥維生素D之血清含量很大程度上與隨著正常（亦即非CKD）群體中血清25-羥基維生素D上升，25-羥基維生素D增加分解代謝成24,25-二羥維生素D相關（Berg等人， 《臨床化學期刊（ Clin Chem ）》61(6)：877-884，2015；Wagner等人， 《類固醇生物化學與分子生物學雜誌（ J Ster Biochem Mol Bio ）》126：72-22，2011）。當CYP24通常在患有VDI之正常個體中、在患有CKD之個體中減少時，觀測到CYP24含量升高（Helvig等人，《國際腎臟雜誌（ Kidney Int）》78(5)：463-72，2010；國際專利申請案第PCT/US2009/39355號）。 與VDI如何界定無關，習知的口服維生素D增補劑與實現且維持最佳血液25-羥基維生素D含量的理想相距甚遠。此等製劑通常含有400 IU至5,000 IU維生素D ₃或50,000 IU維生素D ₂，且經調配以快速或立即釋放於胃腸道中。當長期以高劑量投與時，如CKD中維生素D充過飽常常所要求的，此等產品具有顯著且常常嚴格的限制。另外，先前使用骨化二醇之立即釋放調配物尚未展現能有效遏制對患有CKD 3期或4期之患者進行的臨床研究中之PTH升高。 可投與25-羥基維生素D ₂及/或25-羥基維生素D ₃之控制釋放口服調配物及逐漸投與之非經腸（例如緩慢推進IV）調配物來治療25-羥基維生素D不足及缺乏而官腔內、胞內及25-羥基維生素D之血液含量無超生理波動以及其後果；而未引起所投與25-羥基維生素D分解代謝實質上增加；及未引起與維生素D增補相關的嚴重副效應。控制釋放及逐漸投與之調配物有效地降低PTH含量而未不當增加血清鈣及血清磷，且因此適用於治療例如CKD患者中之繼發性副甲狀腺高能症。參看國際專利申請案第PCT/US2007/061521號、第PCT/US2008/061579號、第PCT/US2014/028132號及第PCT/EP2015/068219號，其以引用之方式併入本文中。 控制釋放組成物經由在維生素D結合蛋白（DBP）上輸送使得25-羥基維生素D吸收實質上增加且經由在乳糜微粒中輸送使得吸收減少。組成物亦提供在24小時給藥後時間段期間維持25-羥基維生素D之實質上恆定的血液含量。藉由提供25-羥基維生素D ₂/25-羥基維生素D ₃之逐漸、持續及直接釋放，及優先經循環中之DBP（而非乳糜微粒）吸收，血液、管腔內及細胞內之25-羥基維生素D的濃度劇增，亦即超生理含量及相關非所需分解代謝可減輕或消除。此外，藉由提供逐漸及持續釋放，25-羥基維生素D之血清含量可增加且與立即釋放調配物之投與相比更可預見地維持，允許劑量一致且降低或消除頻繁監測患者之需要。

本發明係關於藉由將25-羥基維生素D（例如呈血清總25-羥基維生素D或骨化二醇形式）提高至較高含量，且同時將1,25-二羥維生素D（例如呈血清總1,25-二羥維生素D或促鈣三醇形式）提高至較高含量而不誘發高鈣血症的情況下來治療維生素D反應性疾病之方法。 本發明亦係關於治療患有CKD之患者中維生素D不足及繼發性副甲狀腺高能症的方法。在一個態樣中，治療患有CKD之患者中繼發性副甲狀腺高能症的方法包括向所述患者投與重複劑量之25-羥基維生素D，可有效地將所述患者之血清25-羥基維生素D含量提高至大於90 ng/ml。在另一態樣中，治療患有CKD之患者中維生素D不足的方法包括向患者投與重複劑量之25-羥基維生素D，可有效地將所述患者之25-羥基維生素D與24,25-二羥維生素D之血清比率控制至小於20。在再一態樣中，治療患有CKD之患者中繼發性副甲狀腺高能症的方法包括向患者投與重複劑量之25-羥基維生素D，可有效地將所述患者之血清25-羥基維生素D含量提高至大於90 ng/ml且將所述患者之25-羥基維生素D與24,25-二羥維生素D之血清比率控制至小於20。 本發明亦係關於向有需要之患者投與延長釋放劑型之25-羥基維生素D，其視情況可包含蠟質控制釋放劑、乳化劑、吸收增強劑、油性媒劑及穩定劑的方法，所述方法包括向個體投與重複劑量之延長釋放口服劑型以可有效地達到以下中之一或多者：（1）約5 ng/mL至約150 ng/mL之25-羥基維生素D ₃的基線調節Cmax；（2）約5天至約60天之25-羥基維生素D ₃的基線調節Tmax；（3）約100 ng·d/mL至約3300 ng·d/mL之25-羥基維生素D ₃的基線調節AUC _{0-6 週}；（4）約0.1 pg/mL至約50 pg/mL之1,25-二羥維生素D的基線調節Cmax；（5）約1天至約44天之1,25-二羥維生素D的基線調節Tmax；（6）約1 g·d/mL至約1300 g·d/mL之1,25-二羥維生素D的基線調節AUC _{0-6 週}；（7）平均血清25-羥基維生素D增加每週約1 ng/mL至每週約7 ng/mL；（8）平均血清1,25-二羥維生素D增加每週約1 pg/mL至每週約10 pg/mL；（9）約50 ng/mL至約55 ng/mL之平均穩態血清25-羥基維生素D含量；（10）血漿完整PTH相對於約30 pg/mL至約80 pg/mL的基線減少；（12）大於約50 ng/mL至約100 ng/mL之穩態血清25-羥基維生素D含量；（13）血清1,25-二羥維生素D相對於至少約10 pg/mL的基線增加；（14）血清鈣相對於0 mg/dL至約0.3 mg/dL的基線增加；（15）血清磷相對於0 mg/dL至約0.3 mg/dL的基線增加；（16）血清BSAP相對於至少約10 U/L的基線減少；（17）血清CTX-1相對於至少約100 pg/mL的基線減少；（18）血清P1NP相對於至少約30 ng/mL的基線減少；及（19）血漿iPTH相對於約15%至約40%的基線減少。 在任一本文所描述之方法中，所述患者視情況可具有CKD 1、2、3、4或5期。在各種實施例中，所述方法包括以可有效地將所述患者之血清25-羥基維生素D含量增加至大於100 ng/mL、大於125 ng/mL、大於150 ng/mL、大於175 ng/mL或大於200 ng/mL而未引起高鈣血症、高磷酸鹽血症及/或高鈣尿症之量投與重複劑量之25-羥基維生素D。所述方法可包含重複給藥以使例如5期CKD患者在透析上達到在約120 ng/mL至約200 ng/mL、或約120 ng/mL至約160 ng/mL、或約150 ng/mL至約200 ng/mL範圍內之血清25-D含量。視情況，揭示內容之方法包括以可有效地將所述患者之25-羥基維生素D與24,25-二羥維生素D之血清比率控制至小於20、小於19、小於18、小於17、小於16、小於15、小於14、小於13、小於12、小於11或小於10的量投與重複劑量之25-羥基維生素D。 對於本文所描述之方法，包含（但不限於）組分、其組成範圍、取代、條件以及步驟的視情況選用之特徵預期選自本文所提供的各種態樣、實施例及實例。結合圖式之以下實施方式的綜述將使本領域普通技術人員明白其他態樣及優點。儘管方法易受不同形式實施例的影響，但以下描述包含特定實施例，其中瞭解揭露內容為說明性且並不意欲將本發明限於本文所述之特定實施例。

[ 相關申請案之交叉參考]本發明依據35 U.S.C. §119(e)特此主張2016年3月28日申請之美國臨時專利申請案第62/314,359號之權益，且其揭示內容以引用之方式併入本文中。 本發明係關於投與維生素D化合物之方法及治療維生素D反應性疾病之方法。 本發明亦係關於治療患有慢性腎病（CKD）之患者中維生素D不足及繼發性副甲狀腺高能症的方法。在各種實施例中，所述方法用於治療患有CKD 1期、2期、3期、4期或5期之患者或患有前述任一者之組合的混合型患者人群。在一個態樣中，揭示內容之方法用於治療患有CKD 3期或4期之患者。在另一態樣中，揭示內容之方法用於治療患有CKD 5期之患者，例如血液透析患者。視情況，患有CKD之患者的血清總25-羥基維生素D濃度小於30 ng/mL。 以下定義可適用於幫助熟習此項技術者理解揭示內容。除非本文另外定義，否則結合本發明所用的科學及技術術語具有本領域普通技術人員通常所瞭解的含義。 如本文中所用，術語「包括」表示除彼等所指出的之外，還可能包含其他試劑、要素、步驟或特徵。 如本文所使用，術語「25-羥基維生素D」係指以下中之一或多者：25-羥基維生素D ₂、25-羥基維生素D ₃（亦稱為骨化二醇、骨化二醇及25-羥基膽鈣化醇）、25-羥基維生素D ₄、25-羥基維生素D ₅、25-羥基維生素D ₇、前述之類似物及其組合。特定地預期在本文所描述之任何實施例中，25-羥基維生素D可包含25-羥基維生素D ₃、25-羥基維生素D ₂或25-羥基維生素D ₃與25-羥基維生素D ₂之組合。舉例而言，特定地預期在本文所描述之任何實施例中，25-羥基維生素D可包含25-羥基維生素D ₃。除非提及特定25-羥基維生素D形式，例如25-羥基維生素D ₃，否則血清25-羥基維生素D及血清總25-羥基維生素D係指藉由實驗室分析在血清中所量測的25-羥基維生素D ₂與25-羥基維生素D ₃總和。 如本文所使用，術語「1,25-二羥維生素D」係指以下中之一或多者：1,25-二羥維生素D ₂、1,25-二羥維生素D ₃、1,25-二羥維生素D ₄、1,25-二羥維生素D ₅、1,25-二羥維生素D ₇、前述之類似物及其組合。舉例而言，1,25-二羥維生素D可包含1,25-二羥維生素D ₂、1,25-二羥維生素D ₃或1,25-二羥維生素D ₂與1,25-二羥維生素D ₃之組合。除非參考特定1,25-二羥維生素D形式，否則血清1,25-二羥維生素D及血清總1,25-二羥維生素D應理解為係指藉由實驗室分析在血清中所量測的1,25-二羥維生素D ₂與1,25-羥基維生素D ₃總和。 如本文所使用，術語「維生素D過飽療法」係指向患者投與維生素D前激素（例如膽鈣化醇或麥角鈣化醇）或其類似物、或維生素D前激素（例如25-羥基維生素D ₂或25-羥基維生素D ₃）或其類似物中之一或多者。適用於維生素D過飽療法之化合物實例包含麥角鈣化醇、膽鈣化醇、25-羥基維生素D ₂及25-羥基維生素D ₃。 如本文所使用，術語「維生素D激素替換療法」係指向患者投與有效量之活性維生素D激素中之一或多者，其包含活性維生素D激素代謝物及活性維生素D激素類似物，包含1α-羥基化維生素D化合物。適用於維生素D激素替換療法之化合物實例包含維生素D激素1,25-二羥維生素D ₂、1,25-二羥維生素D ₃、1,25-二羥維生素D ₄及其類似物，包含度骨化醇（doxercalciferol）及帕利骨化醇（paricalcitol）。 如本文所用，「共投與」係指向同一患者投與兩種或多於兩種化合物，例如超過一種化合物用於維生素D過飽療法，或一種化合物用於維生素D過飽療法及一種化合物用於維生素D激素替換療法。舉例而言，共投與涵蓋（a）同時投與第一及第二化合物及（b）投與第一化合物，接著投與第二化合物。舉例而言，第一及第二化合物可在彼此24小時、8小時、4小時、2小時或1小時內投與。在其他實施例中，可應用在第一及第二化合物投與之間不同的時段。 如本文所用，術語「控制釋放」、「調節釋放」、「持續釋放」及「延長釋放」係指以與立即釋放不同的方式自組合物釋放所投與之25-羥基維生素D化合物。舉例而言，口服延長釋放調配物使得25-羥基維生素D化合物可在經由延長釋放調配物設計來攝取之後歷經延長時間段獲得（參看USP 24＜1151＞）。前述術語視情況可包含延遲釋放特徵，其中自口服調配物釋放25-羥基維生素D經延遲直至膠囊經過胃為止（（USP 24＜1151＞）。 如本文所用，術語「高鈣血症」係指患者在治療過程中（例如在相隔一個月或兩週內）具有兩個高於約10.3 mg/dL之連續血清鈣量測值的患者病狀。 如本文所用，術語「高磷酸鹽血症」係指在治療過程中（例如在相隔一個月或兩週內）具有兩個高於約5.5 mg/dL之連續血清磷量測值的患者病狀。 如本文所使用，術語「高鈣尿症」係指患者之尿液鈣與尿液肌酸酐（Ca/Cr）之比率＞ 0.2的病狀。 如本文所使用，術語「生物等效」係指當利用等效方法測試時（包含等效劑量及空腹條件），若生物等效調配物與參考調配物之間的Cmax及AUC _(0-inf)之比率的90%信賴區間（90%CI）均在80%至125%（0.8-1.25）範圍內，則活體內生物等效於本文所描述之調配物的調配物。 特定瞭解本文所述之任何數值包括下限值至上限值之所有值，亦即所列舉最低值與最高值之間的數值之所有可能組合欲視為在本申請案中明確陳述。舉例而言，若濃度範圍或有利的效應範圍陳述為1%至50%，則希望在本說明書中明確地列舉諸如2%至40%、10%至30%或1%至3%等之值。作為另一實例，約20%之所述濃度意欲包含19.5%至至多20.5%之值。此等實例僅為特定預期之實例。 在禁止授予對人體實施之方法專利權的權限中，向人類個體「投與」組合物限於指定人類個體將利用任何技術（例如經口、吸入、局部應用、注射、插入等）所自行投與的受控物質且限於供本文所描述之方法用之藥物製造。預期採用與界定可獲專利之標的物之法律或法規一致的最廣泛合理的解釋。在不禁止授予對人體實踐之方法專利權的權限中，「投與」組合物包含在人體上實踐之兩種方法以及前述活動。 本發明之組合物及方法適用於預防或治療維生素D反應性疾病，亦即其中維生素D、25-羥基維生素D或活性維生素D（例如1,25-二羥維生素D）防止疾病發作或發展或減少疾病之徵象或症狀的疾病。此類維生素D反應性疾病包含癌症（例如乳房癌、肺癌、皮膚癌、黑素瘤、結腸癌、結腸直腸癌、直腸癌、前列腺癌、及骨癌）。已觀察1,25-二羥維生素D在活體外誘發多個細胞之細胞分化及/或抑制細胞增殖。維生素D反應性疾病亦包含自體免疫疾病，例如I型糖尿病、多發性硬化症、類風濕性關節炎、多發性肌炎、皮肌炎、硬皮病、纖維化、格雷弗氏（Grave）病、橋本氏（Hashimoto）病、急性或慢性移植排斥反應、急性或慢性移植物抗宿主疾病、發炎性腸道疾病、克羅恩氏（Crohn）病、全身性紅斑狼瘡、休格連氏（Sjogren）症候群、濕疹及銀屑病、皮膚炎（包含異位性皮膚炎、接觸性皮炎、過敏性皮炎及/或慢性皮炎）。維生素D反應性疾病亦包含其他發炎性疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺病、多囊性腎病、多囊性卵巢症候群、胰臟炎、腎炎、肝炎及/或感染。亦已報導維生素D反應性疾病包含高血壓及心血管病。由此，本發明涵蓋預防或治療處於罹患心血管病之風險的個體，例如患有動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠狀動脈疾病、腦血管疾病、周邊血管疾病、心肌梗塞、心肌缺血、大腦缺血、中風、充血性心臟衰竭、心肌症、肥胖症或其他體重病症、脂質病症(例如高脂質血症、包含相關之糖尿病性血脂異常及混合性血脂異常低α-脂蛋白血症之血脂異常、高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症及低HDL（高密度脂蛋白））、代謝障礙（例如代謝症候群、II型糖尿病、I型糖尿病、高胰島素血症、葡萄糖耐受性異常、胰島素抗性、糖尿病併發症（包含神經病、腎病、視網膜病、糖尿病性足部潰瘍及白內障））及/或血塞之個體。 可受益於維生素D化合物之含量調整之疾病包含（但不限於）：（i）呈副甲狀腺-副甲狀腺低能症、假副甲狀腺低能症、繼發性副甲狀腺高能症形式；（ii）呈胰腺糖尿病形式；（iii）呈甲狀腺髓性癌形式；（iv）呈皮膚銀屑病；創傷癒合形式；（v）呈肺類肉瘤病及肺結核形式；（vi）呈腎慢性腎病、低磷酸鹽VDRR、維生素D依賴性佝僂病形式；（vii）呈骨骼抗驚厥治療、骨纖維生成不良、囊性纖維性骨炎、軟骨病、骨質疏鬆症、骨質減少、骨硬化病、腎性骨營養不良、佝僂病形式；（viii）呈腸糖皮質激素拮抗、嬰兒期自發性高鈣血症、吸收障礙症候群、脂肪痢、熱帶口炎性腹瀉形式；及（ix）自體免疫病症。 在本發明之實施例中，受益於維生素D化合物之含量調整之疾病係選自癌症、皮膚病症（例如銀屑病)、副甲狀腺病症（例如副甲狀腺高能症及繼發性副甲狀腺高能症）、骨骼病症（例如骨質疏鬆症）及自體免疫病症。 在一種實施例中，患者患有骨質疏鬆。患者可患有停經後骨質疏鬆。患者可患有老年骨質疏鬆。 在一種實施例中，患者為一名先前經雙膦酸鹽治療之患者。舉例而言，雙膦酸鹽可為依替膦酸鹽（etidronate）、帕米膦酸鹽（pamidronate）、阿侖膦酸鹽（alendronate）、利塞膦酸鹽（risedronate）、左侖膦酸鹽（zolendronate）或伊班膦酸鹽（ibandronate）。雙膦酸鹽可為一種在骨骼中具有例如至少3年或至少5年之較長半衰期的雙膦酸鹽。 在一個態樣中，揭示內容提供一種藉由提高如本文所描述之患者血清25-羥基維生素D含量且同時將患者血清1,25-二羥維生素D含量提高至本文所描述之高含量而未引起高鈣血症來治療維生素D反應性疾病的方法。舉例而言，患者之血清25-羥基維生素D含量可使用含有25-羥基維生素D ₃、25-羥基維生素D ₂或25-羥基維生素D ₃與25-羥基維生素D ₂之組合的延長釋放口服劑型升高。 可例如每天、每隔一天、每週兩次或三次、每週、每隔一週或每月給與重複劑量之25-羥基維生素D。視情況持續延長時間段，例如至少一週、至少兩週、至少三週、一個月、至少兩個月、至少三個月、至少四個月、至少五個月、至少六個月、至少七個月、至少八個月、至少九個月、至少十個月、至少十一個月、至少一年或更長投與重複劑量之25-羥基維生素D。預期可實施遞增給藥時程，其中在第一時程投與重複劑量持續第一時間段，且接著以更高劑量在同一時程投與重複劑量持續第二時間段。舉例而言，劑量可為每天初始劑量持續一個月，接著每天增加之劑量持續第二個月，接著每天另一增加劑量持續第三個月。在另一實施例中，劑量可為初始劑量每週3次持續一個月，接著增加之劑量每週3次持續第二個月，且接著另一增加之劑量每週3次持續第三個月。 在一種實施例中，可在空腹狀態下投與25-羥基維生素D（例如骨化二醇）。在一種實施例中，在就寢時間投與25-羥基維生素D（例如骨化二醇）。 在一個態樣中，可投與25-羥基維生素D，同時將患者之總膳食鈣攝入量（均來自食品來源及所組合之增補劑）控制至1000毫克/天、或少於1000毫克/天、或少於900毫克/天、或少於800毫克/天、或少於700毫克/天、或少於600毫克/天、或少於500毫克/天，例如在400-1000毫克/天、或400-900毫克/天、或400-800毫克/天、或400-700毫克/天、或400-600毫克/天、或500-700毫克/天範圍內。 揭示內容之方法可有效地將患者之血清25-羥基維生素D提高至先前認為不安全的含量，但未引起一或多個與維生素D毒性相關的副效應。最新資料建議實現CKD患者中40至50 ng/mL之血清25-羥基維生素D的治療目標來降低PTH含量（Ennis等人， 《腎臟病雜誌（ J Nephrol ）》29(1)：63-70，2015）。儘管100 ng/mL之血清25-羥基維生素D含量視為正常情況下的可接受上限，但揭示內容之方法可用於將血清25-羥基維生素D提高至顯著更高含量而不引起例如高鈣血症、高磷酸鹽血症、高鈣尿症及骨衰病中之一或多者。在一個態樣中，所述方法可有效地將患者之血清25-羥基維生素D含量提高至大於約100 ng/mL，例如大於約110 ng/mL、大於約120 ng/mL、大於約130 ng/mL、大於約140 ng/mL、大於約150 ng/mL、大於約160 ng/mL、大於約170 ng/mL、大於約180 ng/mL、大於約190 ng/mL、大於約200 ng/mL、大於約210 ng/mL、大於約220 ng/mL、大於約230 ng/mL、大於約240 ng/mL、大於約250 ng/mL、大於約300 ng/mL或大於約350 ng/mL。在另一態樣中，所述方法可有效地將患者之血清25-羥基維生素D含量提高至例如至多500 ng/mL、至多450 ng/mL、至多400 ng/mL、至多350 ng/mL、至多300 ng/mL、至多250 ng/mL、或至多240 ng/mL、或至多230 ng/mL、或至多220 ng/mL、或至多210 ng/mL、或至多200 ng/mL、或至多190 ng/mL、或至多180 ng/mL。視情況，將患者之血清25-羥基維生素D含量提高至以下範圍內之值：在約90 ng/mL至約120 ng/mL範圍內、或在約100 ng/mL至約150 ng/mL範圍內、或在約120 ng/mL至約160 ng/mL範圍內、或在約140 ng/mL至約180 ng/mL範圍內、或在約150 ng/mL至約200 ng/mL範圍內、或在約180 ng/mL至約200 ng/mL範圍內、或在約190 ng/mL至約220 ng/mL範圍內、或在約150 ng/mL至約350 ng/mL範圍內、或在約200 ng/mL至約300 ng/mL範圍內、在約250 ng/mL至約300 ng/mL範圍內、或在約150 ng/mL至約300 ng/mL範圍內。 維生素D前激素25-羥基維生素D ₃及25-羥基維生素D ₂主要在腎臟中藉由將1α-羥化酶CYP27B1代謝成強效活性激素來代謝（25-羥基維生素D ₂代謝成1α,25-二羥維生素D ₂，且25-羥基維生素D ₃代謝成1α,25-二羥維生素D ₃)。觀測到在3期及4期CKD患者中重複給藥延長釋放口服25-羥基維生素D ₃的情況下，30微克/天之劑量提高血清1,25-二羥維生素D，但60微克/天之劑量提供大約等於30微克/天劑量的血清1,25-二羥維生素D含量；然而90微克/天之劑量進一步提高血清1,25-二羥維生素D。咸信在較低劑量的情況下，1,25-二羥維生素D主要地獲自腎1-羥化酶，但隨著血清1,25-二羥維生素D含量上升，腎1-羥化酶受到遏制。在增加給藥延長釋放口服25-羥基維生素D ₃（例如90微克/天）的情況下，咸信腎外產生1,25-二羥維生素D更加顯著程度上有助於血清1,25-二羥維生素D含量。 亦觀測到在增加重複劑量之延長釋放口服25-羥基維生素D ₃的情況下，血清1,25-二羥維生素D含量可提高至極高含量而不誘發高鈣血症。咸信與更加快速地提高血清25-羥基維生素D及/血清1,25-二羥維生素D的方法相比，血清25-羥基維生素D逐步上升及血清1,25-二羥維生素D逐步上升允許在不誘導或顯著較低程度地誘導腸道鈣吸收的條件下之生理學適應。 在另一態樣中，揭示內容提供一種治療患有CKD之患者中繼發性副甲狀腺高能症的方法，包括向患者投與重複劑量之25-羥基維生素D，可有效地將患者之血清25-羥基維生素D含量提高至大於90 ng/ml。在另一態樣中，揭示內容提供一種治療患有CKD之患者中繼發性副甲狀腺高能症的方法，包括向患者投與重複劑量之25-羥基維生素D，可有效地將患者之血清25-羥基維生素D含量提高至大於90 ng/ml且將患者25-羥基維生素D與24,25-二羥維生素D之血清比率控制至小於20或小於15。 在另一態樣中，揭示內容之方法包括以可有效地將患者25-羥基維生素D與24,25-二羥維生素D之血清比率控制至小於20、或小於18、或小於16、或小於15、或小於14、或小於12、或小於10的量投與重複劑量之化合物用於維生素D過飽療法，例如25-羥基維生素D及/或麥角鈣化醇或膽鈣化醇。舉例而言，在一個態樣中，揭示內容提供一種治療患有CKD之患者中維生素D不足的方法，包括向患者投與重複劑量之25-羥基維生素D，可有效地將患者25-羥基維生素D與24,25-二羥維生素D之血清比率控制至小於20。在另一態樣中，揭示內容提供一種治療患有CKD之患者中維生素D不足的方法，包括以可有效地將患者之血清25-羥基維生素D含量增加至大於約100 ng/ml且將患者25-羥基維生素D與24,25-二羥維生素D之血清比率控制至小於20的量向患者投與重複劑量之化合物用於維生素D過飽療法，例如25-羥基維生素D及/或麥角鈣化醇或膽鈣化醇。在正常個體中，當25(OH)D3:24,25(OH)2D3小於20，指示維生素D充足時，25-羥基維生素D與24,25-二羥維生素D之血清比率（25(OH)D3:24,25(OH)2D3）相對於血清25-羥基維生素D（25(OH)D3）之曲線圖達到平線區（Kaufmann等人，前述）。在CKD患者中，甚至當血清25-羥基維生素D值接近且超過100 ng/ml（圖3F）時，仍未獲得小於25之25(OH)D3:24,25(OH)2D3比率，指示對應於將以比界定CKD患者中維生素D充足高得多的濃度之血清25-羥基維生素D CKD獲得之患者中維生素D充足的25(OH)D3:24,25(OH)2D3比率可顯著小於20。視情況，患者25-羥基維生素D與24,25-二羥維生素D之血清比率降至或維持在小於20、小於15或小於10之比率，例如25-羥基維生素D與24,25-二羥維生素D之比率為約25、約24、約23、約22、約21、約20、約19、約18、約17、約16、約15、約14、約13、約12、約11、約10、約9、約8、約7、約6或約5。可使用適合的分析進行25-羥基維生素D及24,25-二羥維生素D定量。適合的分析為本領域中已知的，例如放射免疫分析、質譜分析、HPLC及LC-MS/MS，例如如Kaufmann等人，前述，Wagner等人，前述及Berg等人，前述中所描述的。 僅投與化合物用於維生素D激素替換療法可減少血清25-羥基維生素D，同時藉由CYP24A增加分解代謝，由此增加血清24,25-二羥維生素D且導致25-羥基維生素D與24,25-二羥維生素D之血清比率降低但不使得維生素D充足。有可能僅投與化合物用於維生素D激素替換療法可導致25-羥基維生素D與24,25-二羥維生素D之血清比率為20或更小。因此，預期在本文所描述方法之一個類別實施例中，患者將經治療以將患者25-羥基維生素D與24,25-二羥維生素D之比率控制至小於20，且同時將具有至少30 ng/ml之25-羥基維生素D之血清含量。在本文所描述方法之另一類別實施例中，患者將經治療以將患者25-羥基維生素D與24,25-二羥維生素D之比率控制至小於20，且將接受維生素D過飽療法。視情況，患者可在不存在投與化合物用於維生素D激素替換療法之情況下治療。在一種實施例中，治療患有慢性腎病之患者中繼發性副甲狀腺高能症及維生素D不足的方法包括向患者投與重複劑量之化合物用於維生素D過飽療法，可有效地將患者之血清25-羥基維生素D含量提高至大於90 ng/ml，且將患者25-羥基維生素D與24,25-二羥維生素D之血清比率控制至小於20，其中患者不接受維生素D激素替換療法。在另一類型實施例中，治療患有慢性腎病之患者中繼發性副甲狀腺高能症及維生素D不足的方法包括向患者共投與重複劑量之化合物用於維生素D過飽療法及化合物用於維生素D激素替換療法，可有效地將患者之血清25-羥基維生素D含量提高至大於30 ng/ml，且將患者25-羥基維生素D與24,25-二羥維生素D之血清比率控制至小於20。 在另一態樣中，揭示內容提供一種治療患有CKD之患者中維生素D不足的方法，包括向患者投與重複劑量之25-羥基維生素D，可有效地將患者之血清1,25-二羥維生素D含量增加至大於約40 pg/mL，視情況可亦將患者25-羥基維生素D與24,25-二羥維生素D之血清比率控制至小於20。視情況，將患者之血清1,25-二羥維生素D含量增加至大於40 pg/mL、大於45 pg/mL、大於50 pg/mL、大於55 pg/mL、大於60 pg/mL、大於65 pg/mL、大於70 pg/mL、大於75 pg/mL、大於80 pg/mL、大於90 pg/mL、大於100 pg/mL、大於110 pg/mL、大於120 pg/mL、大於130 pg/mL、大於140 pg/mL、大於150 pg/mL、大於160 pg/mL、大於170 pg/mL、大於180 pg/mL、大於190 pg/mL、大於200 pg/mL、大於210 pg/mL、大於220 pg/mL、大於230 pg/mL、大於240 pg/mL、大於250 pg/mL、大於260 pg/mL、大於270 pg/mL、大於280 pg/mL、大於290 pg/mL或大於300 pg/mL。視情況，將患者之血清1,25-二羥維生素D含量增加至例如150 pg/mL至350 pg/mL、或150 pg/mL至300 pg/mL、或200 pg/mL至300 pg/mL範圍內的值。視情況，患者之血清1,25-二羥維生素D含量自基線增加至少25 pg/mL、至少50 pg/mL、至少75 pg/mL、至少100 pg/mL、至少125 pg/mL、至少150 pg/mL、至少175 pg/mL或至少200 pg/mL。 在揭示內容之方法中之任一者中，視情況以可有效地具有一或多個包含以下之效應的量向個體投與重複劑量之25-羥基維生素D：（a）降低PTH，（b）增加血清25-羥基維生素D，（c）增加血清1,25-二羥維生素D或（d）控制如本文所描述之25-羥基維生素D與24,25-二羥維生素D之比率。亦可進行給藥以避免一或多個負面效應，包含（a）不增加血清鈣，（b）不增加血清磷，（c）不增加骨骼轉換之標記物，（d）不誘發高鈣血症，或（e）不誘發高磷酸鹽血症。在一個態樣中，與其治療前含量相比，視情況以可有效地降低患者之血液PTH含量（例如血漿完整PTH）至少約15%，例如至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%或至少約50%的量向個體投與重複劑量之25-羥基維生素D。在另一態樣中，與其治療前含量相比，視情況以可有效地降低患者人群之平均血漿完整PTH含量至少約15%，例如至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%或至少約50%的量向患者人群投與重複劑量之25-羥基維生素D。 在一個態樣中，以可有效地將血清鈣維持在約9.0 mg/dL至約10.0 mg/dL範圍內，例如在約9.0 mg/dL至約9.5 mg/dL範圍內、在約9.2 mg/dL至約9.6 mg/dL範圍內或在約9.3 mg/dL至約9.8 mg/dL範圍內的量投與重複劑量之25-羥基維生素D。在另一態樣中，以可有效地將血清鈣的量增加範圍介於0至約0.3 mg/dL的量投與重複劑量之25-羥基維生素D。在一個態樣中，以可有效地將血清磷維持在約3.5 mg/dL至約4.5 mg/dL範圍內，例如在約3.5 mg/dL至約4.0 mg/dL範圍內、在約3.6 mg/dL至約4.2 mg/dL範圍內或在約3.7 mg/dL至約4.1 mg/dL範圍內的量投與重複劑量之25-羥基維生素D。在另一態樣中，以可有效地將血清磷的量增加範圍介於0至約0.3 mg/dL的量投與重複劑量之25-羥基維生素D。在一個態樣中，以可有效地維持或減少選自尿液Ca/Cr、尿液TRP、血清BSAP、血清CTX-1、血清P1NP及其組合之骨骼轉換標記物的量投與重複劑量之25-羥基維生素D。 在揭示內容之方法中之任一者中，25-羥基維生素D視情況可在調節釋放組合物，例如包括25-羥基維生素D ₃之延長釋放口服劑型中投與。在一種實施例中，根據本發明之意欲經口投與的調節釋放組合物經設計以含有1至1000微克/單位劑量、或1至500微克/單位劑量、或1至100微克/劑量、或1至50微克/劑量、或10至40微克/劑量，例如30微克/劑量、60微克/劑量、90微克/劑量、150微克/劑量、300微克/劑量、450微克/劑量、600微克/劑量、750微克/劑量或900微克/劑量之濃度的25-羥基維生素D（例如25-羥基維生素D ₃或25-羥基維生素D ₂與25-羥基維生素D ₃之組合），且以使得歷經延長時間段實現25-羥基維生素D經控制或實質上持續釋放至個體胃腸道中的方式製備。在一個實施例中，25-羥基維生素D為25-羥基維生素D ₃。在另一實施例中，25-羥基維生素D為25-羥基維生素D ₃與25-羥基維生素D ₂之組合，且適用於支持維生素D ₃及維生素D ₂內分泌系統。當前可獲得的口服維生素D增補劑及先前所出售的25-羥基維生素D ₃之口服調配物僅支持一種或另一種系統。在一種實施例中，釋放可在迴腸中或稍後例如在結腸中。在另一類型實施例中，組合物可經由在DBP上輸送導致實質上增加25-羥基維生素D吸收且經由在乳糜微粒中輸送導致減少吸收。25-羥基維生素D之調節釋放組合物之實例描述於美國專利第8,207,149號；第8,361,488號；第8,426,391號；第8,778,373號及第8,906,410號以及美國專利申請案第14/213,285號中，其以引用之方式併入本文中。 在一種實施例中，25-羥基維生素D經口投與。舉例而言，25-羥基維生素D可以口服調節釋放調配物投與。在替代方案中，25-羥基維生素D可以口服立即釋放調配物以多個日劑量投與以便產生與藉由口服改良或持續釋放調配物所獲得的藥物動力學概況類似的血清25-羥基維生素D之藥物動力學概況。 可根據諸多不同技術進行適用於經口投與的調節釋放形式之25-羥基維生素D製備。舉例而言，一或多種25-羥基維生素D化合物可分散於基質，亦即在基質內以經仔細選擇之比率的速率控制成分及賦形劑之混合物內，且視情況包覆有包衣材料。在另一替代方案中，可利用各種包覆包衣技術以控制25-羥基維生素D自醫藥調配物釋放的速率及/或位點。舉例而言，包衣溶解可藉由周圍介質之pH觸發，且隨時間推移所引起的包衣逐步溶解將基質暴露於局部環境流體。在一種實施例中，在包衣變得可滲透之後，25-羥基維生素D自基質之外表面擴散。當此表面的25-羥基維生素D耗竭或耗盡時，下面的儲存開始藉由擴散經由將基質崩解至外部溶液而耗盡。在另一類型實施例中，25-羥基維生素D之釋放藉由基質逐步崩解或侵蝕，例如經由基質之一或多種組分溶解及/或藉由缺少物理完整性進行。 在一個態樣中，根據揭示內容之調配物提供在基質內之一或多種25-羥基維生素D化合物，所述基質例如當暴露於迴腸及/或結腸之內含物時以可解除方式結合成分用於延長釋放。 視情況，含25-羥基維生素D之劑型或基質可適當地覆蓋有可在胃液中抵抗崩解的包衣。接著向個體，例如動物或人類患者經口投與25-羥基維生素D之經包覆包衣調節釋放調配物。隨著調配物經過小腸之近端部分，腸溶包衣逐漸變得更加可滲透，但在適合實施例中，其提供圍繞含25-羥基維生素D基質之持久化結構構架。含25-羥基維生素D基質經由可滲透外包衣在迴腸中顯著暴露於腸道流體，且25-羥基維生素D接著藉由簡單的基質擴散及/或緩慢的基質崩解逐漸釋放。 一旦釋放至迴腸管腔中，25-羥基維生素D經吸收至淋巴系統中或至門靜脈血流中，其中其結合至DBP且藉由DBP輸送。在延遲釋放實施例中，25-羥基維生素D主要地在十二指腸及空腸以外的位置處經吸收。小腸之此等近端部分可對高官腔內25-羥基維生素D含量起反應，且在所述過程中可分解代謝顯著量之25-羥基維生素D。藉由實質上延遲25-羥基維生素D釋放直至迴腸及/或結腸為止，本文所描述之醫藥組合物可在近端腸道中幾乎消除此等潛在的首過效應（first-pass effect）且減少非所需的分解代謝。所投與25-羥基維生素D之顯著分解代謝在經血流吸收之前顯著減少其生物可用性。消除首過效應降低維生素D毒性風險。25-羥基維生素D之實質上延遲釋放（亦即在十二指腸及空腸以外）明顯地減少經由乳糜微粒自小腸併入且吸收的25-羥基維生素D之量（由於乳糜微粒形成及吸收主要發生在空腸中），且相應地增加經由腸道壁直接吸收且在淋巴或門靜脈血液中之DBP循環上的25-羥基維生素D之量。 在本發明的一個實施例中，25-羥基維生素D之控制釋放口服調配物通常根據以下程序製備。將足夠數量之25-羥基維生素D完全溶解於最小體積之USP級無水乙醇（或其他適合之溶劑）中且與合適量及類型之醫藥級賦形劑混合以在室溫下及在人體常溫下形成固體或半固體基質。基質可在胃及上部小腸中完全或幾乎完全抵抗分解，且其逐漸在下部小腸及/或結腸中崩解。 在適合調配物中，基質結合25-羥基維生素D化合物，且准許藉由簡單的擴散及/或逐步崩解至下部小腸及/或結腸之管腔內含物中經四個至八個小時或更長時段緩慢、相對穩定地，例如實質上持續釋放25-羥基維生素D。調配物視情況可進一步具有腸溶包衣，所述腸溶包衣部分溶解於pH為約7.0至8.0之水溶液中或足夠緩慢地簡單溶解使得顯著釋放25-羥基維生素D經延遲，直至在調配物穿過十二指腸及空腸之後為止。 提供控制釋放25-羥基維生素D之方法可選自任何適合之控制釋放遞送系統，包含活性成分之已知的控制釋放傳遞系統中之任一者，包含蠟基質系統及尤特奇RS/RL系統（EUDRAGIT RS/RL system）（德國魏特爾斯塔特市羅姆製藥有限公司（Rohm Pharma, GmbH））。 蠟基質系統提供親脂性基質。蠟基質系統可利用例如天然或合成蠟、可消化或不可消化蠟，例如蜂蠟、白蠟、抹香鯨蠟或類似組合物或蠟之混合物。在一種實施例中，蠟為不可消化蠟。活性成分分散於在腸道流體中緩慢崩解以逐漸釋放活性成分的蠟黏合劑中。可將浸漬有25-羥基維生素D之蠟黏合劑裝載至膠囊，例如軟凝膠膠囊中。軟凝膠膠囊可包括一或多種凝膠形成劑，例如明膠、澱粉、角叉菜膠及/或其他醫藥學上可接受之聚合物。在一個實施例中，使用部分交聯柔軟明膠膠囊。作為另一選擇方案，可使用植物類膠囊。蠟基質系統分散在體溫下軟化且在腸道流體中緩慢崩解以逐漸釋放活性成分之蠟黏合劑中的活性成分。系統適當地可包含蠟與視情況添加油之混合物以達成高於體溫但低於經選擇用於產生軟膠囊或硬膠囊外殼、或植物膠囊外殼之調配物或其他用於產生外殼殼體或其他包衣之調配物的熔化溫度的熔點。 在一種實施例中，蠟基質包含控制釋放劑、乳化劑及吸收增強劑。適用於使用之控制釋放劑之實例包含（但不限於）蠟（包含合成蠟、微晶蠟、固體石臘、巴西棕櫚蠟及蜂臘）；聚乙氧基化蓖麻油衍生物、經氫化之植物油、甘油單蘿酸酯、雙蘿酸酯或三蘿酸酯；長鏈醇（諸如硬脂醇、鯨蠟醇及聚乙二醇）；及上述中之任一者之混合物。尤其涵蓋不可消化蠟質物質，例如硬石蠟。控制釋放劑可以調配物之至少5 wt%或大於調配物之約5 wt%之量的形式存在。舉例而言，視所使用之控制釋放劑而定，控制釋放劑可包括調配物之至少5 wt%、或調配物之至少10 wt%、或調配物之至少15 wt%、或調配物之至少20 wt%、或調配物之至少25 wt%、或大於調配物之5 wt%、或大於調配物之10 wt%、或大於調配物之15 wt%、或大於調配物之20 wt%及或大於調配物之25 wt%。控制釋放劑可以50 wt%或小於50 wt%、40 wt%或小於40 wt%、35 wt%或小於35 wt%或30 wt%或小於30 wt%之量的形式存在。合適之範圍包含5 wt%至40 wt%、10 wt%至30 wt%及15 wt%至25 wt%。實例包含約15 wt%、約16 wt%、約17 wt%、約18 wt%、約19 wt%、約20 wt%、約21 wt%、約22 wt%、約23 wt%、約24 wt%及約25 wt%。 適用於調配物之乳化劑之實例包含（但不限於）具有小於7之HLB的親脂性劑（諸如混合性脂肪酸單甘油酯；混合性脂肪酸二甘油酯；脂肪酸單甘油酯及二甘油酯之混合物）；親脂性聚甘油酯；包含甘油單油酸酯、甘油二油酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油單棕櫚酸酯及甘油二棕櫚酸酯之甘油酯；脂肪酸甘油乳酸酯；包含丙二醇單棕櫚酸酯、丙二醇單硬脂酸酯及丙二醇單油酸酯之丙二醇酯；包含脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇倍半油酸酯之脫水山梨糖醇酯；包含硬脂酸、棕櫚酸及油酸之脂肪酸及其皂類；及其混合物；甘油單油酸酯、甘油二油酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油單棕櫚酸酯及甘油二棕櫚酸酯；脂肪酸甘油乳酸酯；包含丙二醇單棕櫚酸酯、丙二醇單硬脂酸酯及丙二醇單油酸酯之丙二醇酯；包含脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇倍半油酸酯之脫水山梨糖醇酯；包含硬脂酸、棕櫚酸及油酸之脂肪酸及其皂類；及其混合物。 一種親脂性劑選自甘油酯及其衍生物。甘油酯係選自由例如中鏈或長鏈甘油酯、辛醯基己醯基聚乙二醇甘油酯及其混合物組成之群。中鏈甘油酯可包含（但不限於）中鏈單酸甘油酯、中鏈二甘油酯、辛酸/癸酸三甘油酯、單月桂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油酯、單辛酸甘油酯、單二辛酸甘油酯、辛酸/癸酸亞麻油酸三酸甘油酯及辛酸/癸酸/丁二酸三酸甘油酯。特定地涵蓋具有低熔點之單甘油酸酯用於製造調配物。單甘油酸酯可包含（但不限於）單硬脂酸甘油酯、單棕櫚酸甘油酯、單油酸甘油酯、單辛酸甘油酯、單癸酸甘油酯、單月桂酸甘油酯等。特定地涵蓋甘油單硬脂酸酯（GMS）。GMS為天然乳化劑。其為油溶性但難溶於水。GMS之HLB值為3.8。親脂性乳化劑可以例如在約10 wt%至約40 wt%、或約20wt%至約25 wt%範圍內的量存在。其他實例包含約20 wt%、約21 wt%、約22 wt%、約23 wt%、約24 wt%及約25 wt%。 合適之吸收增強劑之實例包含（但不限於）諸如聚乙烯糖基化甘油酯之辛醯己醯聚乙二醇甘油酯，亦稱為聚乙二醇化（polyglycolized）甘油酯或聚乙二醇化（PEGylated）甘油酯。可在組合物中採用之聚乙二醇化甘油酯包含（但不限於）單甘油酯、二甘油酯及三酸甘油酯及聚乙二醇之單酯及二酯之混合物、聚乙烯糖基化杏仁甘油酯、聚乙烯糖基化玉米甘油酯及聚乙烯糖基化辛酸/癸酸三甘油酯。吸收增強劑之HLB值可為13至18或為13至15。已知商標名為GELUCIRE（美國新澤西州嘉法獅公司（Gattefosse Corporation））的一類吸收增強劑。GELUCIRE為熟知的賦形劑，其為甘油及PEG酯之脂肪酸酯之家族，亦稱為聚乙二醇化甘油酯。GELUCIRE用於不同的應用，包含製備持續釋放醫藥組合物。GELUCIRE化合物為惰性、半固體蠟質材料，其為兩親媒性的且可獲得不同溶劑中之不同的物理特徵（諸如熔點、HLB及溶解度）。其實際上為界面活性劑且在水性介質中分散或溶解進而形成微胞、顯微小球體或囊泡。其藉由其熔點/HLB值識別。熔點以攝氏度表示。可選擇不同等級之GELUCIRE賦形劑中之一種或混合物以達成熔點及/或HLB值之所需特徵。GELUCIRE 44/14（月桂醯基聚乙二醇甘油酯/月桂醯基聚氧甘油酯）之熔點為44℃且HLB為14，且經尤其涵蓋。吸收增強劑可以例如約5 wt%至約20 wt%、或約8 wt%至約15 wt%之量存在。其他實例包含約8 wt%、約9 wt%、約10 wt%、約11 wt%、約12 wt%、約13 wt%、約14 wt%及約15 wt%。 適合與本發明方法一起使用的其他脂質基質之實例包含甘油酯、脂肪酸及醇以及脂肪酸酯中之一或多者。 在一個實施例中，調配物可包括油性媒劑用於25-羥基維生素D化合物。可使用任何醫藥學上可接受油。實例包含動物（例如魚）、植物（例如大豆）及礦物油。可選擇油以易於溶解所用25-羥基維生素D化合物。油性媒劑可包含不可消化油，諸如礦物油，尤其液體石蠟及角鯊烯。蠟基質與油性媒劑之間的比率可經最佳化以便達成釋放25-羥基維生素D化合物之所需速率。由此，若使用較重的油組分，則可使用相對較少蠟基質，且若使用較輕的油組分，則可使用相對較多蠟基質。在一個實施例中，油性媒劑之特定選擇提供控制釋放使得25-羥基維生素D吸收延遲直至調配物到達迴腸及/或結腸為止。 在一個實施例中，調配物可包括穩定劑，諸如纖維素化合物。纖維素化合物及穩定劑之實例包含（但不限於）纖維糖醛酸、羧甲基纖維素、乙基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素（羥丙甲纖維素）、甲基纖維素、聚陰離子性纖維素及其組合。亦涵蓋為泊洛沙姆（poloxamer）（例如泊洛沙姆407）、聚(環氧乙烷)聚合物（例如陶氏（Dow）POLYOX聚合物）、普維酮（povidone）及煙霧狀二氧化矽（例如AEROSIL 200，德國埃森贏創工業集團（Evonik Industries AG））中之一或多者。以不包括任何額外包衣或外殼（wt%）的調配物之總重量計，穩定劑例如纖維素化合物可例如以至少約5%調配物之量存在。舉例而言，纖維素化合物可以調配物之至少5 wt%、或調配物之至少10 wt%、或調配物之至少15 wt%、或大於調配物之5 wt%、或大於調配物之10 wt%、或大於調配物之15 wt%之量存在。合適之範圍包含5 wt%至30 wt%、10 wt%至20 wt%、10 wt%至15 wt%、5 wt%至15 wt%及7.5 wt%至12.5 wt.%。實例包含約5 wt%、約6 wt%、約7 wt%、約8 wt%、約9 wt%、約10 wt%、約11 wt%、約12 wt%、約13 wt%、約14 wt%及約15 wt%。應瞭解本文中所提及之穩定劑為針對在儲存條件（例如典型的貨架儲存條件）期間隨時間推移產生之實質性變化，使溶解釋放曲線（及由此亦為活體內釋放曲線）穩定之試劑。此項技術中已知為防腐劑用於預防活性組分本身降解的其他試劑不意欲涵蓋在術語「穩定劑（stabilizing agent/stabilizer）」內，儘管亦涵蓋此類防腐劑用於揭示內容之調配物。 特定言之，在一個適合類型之實施例中，視情況可在約80℃的溫度下熔化且充分地混合經選擇用於基質之蠟。隨後添加所需數量之油、月桂醯基聚氧甘油酯、單甘油酯及二甘油酯、丁基化羥基甲苯及羥丙甲纖維素，接著充分混合進行均質化。接著將蠟質混合物逐漸冷卻至僅高於其熔點之溫度，視情況可冷卻至約50℃至約62℃之範圍內溫度。混合步驟視情況可在真空下進行。視情況可在真空下及/或在約59℃至約62℃範圍內溫度下，溶解於乙醇中的所需量之25-羥基維生素D均勻地分佈於熔融基質中。視情況可在真空下及/或在約63℃至約70℃範圍內溫度下將基質裝載至膠囊，例如植物類或明膠類膠囊中。 當使用時，填充膠囊視情況可利用含有醛，諸如乙醛之溶液處理合適時段以部分交聯膠囊外殼中之聚合物，例如明膠。膠囊外殼經數週時段變得逐漸交聯，由此在胃及上部腸道之內含物中更加耐溶解。當經適當構造時，此明膠外殼在經口投與之後將逐漸溶解，且在其到達迴腸時變得足夠多孔（未完全崩解）以允許25-羥基維生素D自蠟基質緩慢擴散至下部小腸及/或結腸之內含物中。 另一適合的控制釋放口服藥物遞送系統為尤特奇RL/RS系統，其中活性25-羥基維生素D成分形成為尺寸為25/30網目的細粒。接著將細粒用較薄的聚合塗漆均勻地包覆包衣，所述聚合塗漆具有水不溶性但水可緩慢滲透。包覆包衣細粒可與視情況選用之添加劑（包含抗氧化劑、穩定劑、黏合劑、潤滑劑、處理助劑及其類似物中之一或多者）混合。混合物可經壓縮成錠劑，其在使用之前為硬且乾燥的且可經進一步包覆包衣，或其可傾入膠囊中。在錠劑或膠囊經吞咽且與水性腸道流體接觸之後，較薄塗漆開始膨脹且緩慢允許腸道流體滲透。隨著腸道流體緩慢滲透塗漆包衣，緩慢釋放所含25-羥基維生素D。當錠劑或膠囊經過小腸時，稍後約四個至八個小時或更長，25-羥基維生素D將已經緩慢但完全釋放。因此，所攝入錠劑將釋放25-羥基維生素D流以及任何其他活性成分。 尤特奇系統由高滲透性噴漆（RL）及低滲透性噴漆（RS）構成。RS為基於中性可膨脹甲基丙烯酸酯之水不溶性成膜劑，其具有較小比例之甲基丙烯酸三甲基銨基乙酯氯化物；四級銨基團與中性酯基之莫耳比為約1:40。RL亦為基於中性甲基丙烯酸酯之水不溶性可膨脹成膜劑，其具有小部分甲基丙烯酸三甲基銨基乙酯氯化物，四級銨基團與中性酯基之莫耳比為約1:20。包衣之滲透性且因此藥物釋放之時程可藉由改變RS與RL包衣材料之比例來滴定。對於尤特奇RL/RS系統之其他細節，參考技術公開案，其購自羅姆科技公司（Rohm Tech, Inc.）195 Canal Street, Maiden, Mass., 02146及萊曼等人， 《國際製藥技術與藥物製造雜誌 （ Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr . ） 》2(r)，31-43，1981，以引用之方式併入本文中。 不可溶聚合物之其他實例包含聚乙烯酯、聚乙烯縮醛、聚丙烯酸酯、丁二烯苯乙烯共聚物及其類似物。 在一個實施例中，一旦包覆包衣細粒形成為錠劑或放入膠囊中，則錠劑或膠囊包覆有在7.0至8.0之pH下溶解的腸溶包衣材料。一種此類pH依賴性腸溶包衣材料為溶解於腸道流體中但不溶解於胃液中之尤特奇L/S。可使用其他腸溶包衣材料，諸如鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP），其耐胃液溶解，但由於腸道酯酶之水解效應而易於崩解。 在一個實施例中，腸溶包衣材料及控制釋放包衣材料之特定選擇提供經4至8個小時或更長時段之控制及實質上持續釋放，使得實質性釋放延遲直至調配物到達迴腸為止。視情況，與一天一次投與的相等劑量之25-羥基維生素D之立即釋放組合物相比，當一天一次投與時，根據本發明之控制釋放組合物可適當地提供實質上持續官腔內、胞內及血液25-羥基維生素D含量。 劑型亦可含有佐劑，諸如保藏佐劑。根據本發明之調配物亦可含有其他治療上寶貴物質或可含有超過一種本文中及所附申請專利範圍中指定的化合物。 作為口服25-羥基維生素D之替代方案，亦涵蓋靜脈內投與25-羥基維生素D。在一個實施例中，25-羥基維生素D呈無菌靜脈內注射形式，視情況呈產生持續釋放曲線之快速注射組合物形式投與。在另一實施例中，25-羥基維生素D例如經1至5個小時時段經由逐步注射/輸注投與以實現將25-羥基維生素D控制或實質上持續直接釋放至患者血液中之DBP。舉例而言，組合物可經例如至少約1小時、至少約2小時、至少約3小時、至少約4小時、至少約5小時或至少約6小時且至多24小時之時程注射或輸注。在一個實施例中，根據揭示內容之意欲靜脈內投與的組合物經設計以含有1至100微克/單位劑量之25-羥基維生素D化合物濃度。25-羥基維生素D之無菌等張調配物可藉由以下方法製備：將25-羥基維生素D溶解於無水乙醇、丙二醇或另一適合溶劑中，將所得溶液與一或多種界面活性劑、鹽及防腐劑在合適體積之注射用水中合併。此類調配物可自注射器，例如經由肝素鎖（heparin lock）或藉由添加至較大體積之無菌溶液（例如鹽水溶液）隨時間推移不斷地輸注緩慢投與。 用於揭示內容之方法的25-羥基維生素D ₃之特定調配物為延長釋放口服調配物，其包括25-羥基維生素D（例如約30微克、約60微克、約90微克、約150微克、約300微克、約450微克、約600微克、約750微克或約900微克25-羥基維生素D ₃）、約2 wt%（例如2.32 wt%）無水/脫水乙醇、約10 wt%（例如9.75 wt%）月桂醯基聚氧甘油酯（例如GELUCIRE 44/14）、約20 wt%（例如20.00 wt%）硬石蠟、約23 wt%（例如22.56 wt%）單甘油酯及二甘油酯（例如GMS）、約35 wt%（例如35.34 wt%）液體石蠟或礦物油、約10 wt%羥丙甲纖維素及視情況少量防腐劑（例如0.02 wt% BHT）。調配物視情況可包覆於軟膠囊外殼，例如包括改質澱粉、角叉菜膠（例如i及/或κ）、磷酸鈉、二元、山梨糖醇脫水山梨糖醇溶液、染料（例如FD&C 1號藍）、二氧化鈦及純化水之膠囊外殼中。在一個態樣中，在測試調配物與揭示內容之調配物之間的平均Cmax之比率之90%信賴區間（90% CI）在80%至125%範圍內（0.8-1.25）。在另一態樣中，在測試調配物與揭示內容之調配物之間的平均AUC _(0-inf)之比率之90%信賴區間（90% CI）在80%至125%範圍內（0.8-1.25）。視情況，在測試調配物與揭示內容之調配物之間的Tmax之比率之90%信賴區間（90% CI）在80%至125%範圍內（0.8-1.25）。亦特定地涵蓋生物等效於本文所描述之調配物的調配物用於揭示內容之方法。 在一個態樣中，揭示內容提供一種治療患有慢性腎病 3期或4期及小於30 ng/ml血清總25-羥基維生素D含量之患者中繼發性副甲狀腺高能症的方法，所述方法包括投與骨化二醇之口服延長釋放調配物。視情況，患者具有小於9.8 mg/dL血清鈣含量及/或小於5.5 mg/dL血清磷含量。視情況，所述方法包括一天一次，例如在就寢時間投與包括30微克骨化二醇的25-羥基維生素D ₃之口服延長釋放調配物。在一個實施例中，所述方法包括投與60微克骨化二醇以將血清總25-羥基維生素D提高至30 ng/ml至100 ng/ml範圍中，且將血漿完整副甲狀腺激素（iPTH）降低至iPTH治療目標，其限制條件為血清鈣在正常參考範圍內。在各種實施例中，所述方法包括每天投與約30微克至約60微克骨化二醇。在一些實施例中，所述方法包括每週投與在約300微克至約900微克範圍內，例如每週600微克25-羥基維生素D，視情況可分成每週兩個或三個劑量，例如在透析治療下每週三次。 在一個實施例中，骨化二醇以合成方式製造為骨化二醇單水合物。骨化二醇單水合物為白色結晶粉末，計算分子量為418.65，且可溶於醇及脂肪油中，但幾乎不溶於水。化學上，骨化二醇單水合物為(3β,5Z,7E)-9,10-斷膽甾-5,7,10(19)-三烯-3,25-二醇單水合物，且其結構式為：

。 本發明進一步藉由以下實例解釋而不應以限制本發明之範疇的方式解釋。 實例1 延長釋放型25-羥基維生素D ₃在患有CKD 3或4期之患者中之III期臨床試驗 25-羥基維生素D ₃延長釋放調配物（RAYALDEE，Opko Ireland Global Holdings Ltd.）之功效及安全性在兩個相同的多中心、隨機、安慰劑對照、雙盲研究中進行評價，所述研究涉及患有繼發性副甲狀腺高能症（iPTH ＞85 pg/mL）、3或4期慢性腎病且相關血清總25-羥基維生素D含量≥10 ng/ml及≤30 ng/ml。之患者個體根據疾病階段分級，且以2:1比率隨機分組以在就寢時間接受每天一次30微克口服劑量RAYALDEE（或匹配安慰劑）持續12週，接著在就寢時間用每天一次30或60微克口服劑量RAYALDEE（或安慰劑）再治療14週。各膠囊含有以下賦形劑：礦物油、單酸甘油酯及二酸甘油酯、石蠟、羥丙甲纖維素、月桂醯基聚氧甘油酯、脫水醇及丁基化羥基甲苯。膠囊外殼含有改質澱粉、角叉菜膠、磷酸氫二鈉、山梨糖醇脫水山梨糖醇溶液、FD&C 1號藍、二氧化鈦及純化水。在製造期間使用中鏈三酸甘油酯（經分餾之椰子油）作為潤滑劑，且最終調配物中可存在痕量。 全部213名個體在一個研究中隨機分組（72名接受安慰劑且141名接受RAYALDEE），且216名個體在另一研究中隨機分組（72名接受安慰劑且144名接受RAYALDEE）。個體平均年齡為66歲（範圍25-85歲），50%為男性，65%白人，32%非洲裔美國人或黑人及3%其他人種。在基線上，個體患有繼發性副甲狀腺高能症3期（52%）或4期（48%）CKD而無大量白蛋白尿及小於30 ng/ml血清總25-羥基維生素D含量。CKD之最常見病因為糖尿病及高血壓，且在基線上平均估計GFR為31 mL/min/1.73m ²。在基線上，平均血清完整PTH為148 pg/mL，平均血清鈣為9.2 mg/dL，平均血清磷為3.7 mg/dL且平均血清25-羥基維生素D為20 ng/mL。平均基線iPTH為130 pg/mL用於患有3期疾病之個體（n=222）且166 pg/mL用於患有4期疾病之個體（n=207）。429名個體中，354（83%）完成研究且298（69%）選擇在開放標記擴展研究期間繼續用RAYALDEE再治療6個月。所有個體以30微克劑量起始，在就寢時間每天投與一次，且在12週之後若血漿完整PTH含量大於70 pg/mL，血清25-羥基維生素D含量小於65 ng/mL且血清鈣含量小於9.8 mg/dL，則大部分（210，74%）增加至60微克。 初步分析比較自基線至試驗結束（平均20、22、24及26週）經歷血漿完整PTH減少至少30%的個人比例。與兩個試驗中安慰劑相比（在第一試驗（P＜0.001）中33%相對於8%及在第二試驗（P＜0.001）中34%相對於7%），隨機分組於RAYALDEE之較大比例患者經歷血漿完整PTH自基線減少至少30%。 經RAYALDEE治療1年，平均血漿iPTH逐漸下降至接近正常含量，與CKD階段無關，但用安慰劑治療增加。在26週治療結束時，利用RAYALDEE治療，平均收集之血漿iPTH下降22±32%，但利用安慰劑治療增加9±36%（圖1A），在CKD 3期及4期中具有類似功效（圖1B）。iPTH遏制與血清總25-羥基維生素D升高成正比（圖1C）且在6個月擴展研究期間維持。 在兩個研究中，血清總25-羥基維生素D含量在經RAYALDEE治療之80%及83%個體相對於經安慰劑治療之3%及7%個體（p ＜0.001）中逐漸增加至≥30 ng/mL。分別在第一及第二研究中，平均穩定含量為50±20及56±19 ng/mL用於每天接受30微克之個體，且69±22及67±21 ng/mL用於每天接受60微克之個體（圖2A）。高達約185 ng/mL之血清25-羥基維生素D含量在無任何不良反應的情況下獲得。結果與先前重複劑量臨床研究相當，其中30微克日劑量之RAYALDEE將平均血清25-羥基維生素D遞增增加至多總計每週5.8±1.2 (SE) ng/mL，且平均血清1,25-二羥維生素D對應增加至多總計每週6.7±3.1 pg/mL。在頭兩週RAYALDEE治療內觀測到循環血漿完整PTH減少。 隨著血清總25-羥基維生素D及1,25二羥維生素D增加，血漿iPTH及血清總25-羥基維生素D反應率在3期及4期CKD中類似。平均血清總1,25D在治療期結束時顯著增加，與CKD階段無關（圖2B）。 在經RAYALDEE治療之285名個體中，179名在基線具有高於LOQ（＜0.51 ng/mL）之24,25(OH) ₂D ₃含量。經26週RAYALDEE治療，與安慰劑個體之平均增加相比，平均25(OH)D3及24,25(OH)2D3（p＜0.0001相對於安慰劑）分別自基線29 ng/mL顯著增加至87 ng/mL及1.0 ng/mL顯著增加至4.1 ng/mL（圖3A）；平均iPTH（p＜0.0001）自147 pg/mL顯著減少至111 pg/mL。25(OH)D3:24,25(OH)2D3比率為可變的（RSD~30%），但在RAYALDEE治療的情況下，平均值自30減少至25（圖3B），且在26週之後顯著低於安慰劑（p＜0.0001）。結果指示25(OH)D ₃:24,25(OH) ₂D ₃之比率適用於診斷CKD患者中之VDI。資料進一步指示將此比率減少至＜20將需要高於85 ng/mL之25(OH)D ₃含量，展現與正常個體相比，針對25(OH)D之目標高於CKD患者所預期目標。 在治療組之間觀測到尿液鈣或磷無差異。在經延長釋放骨化二醇治療之個體中平均血清Ca及P含量通常類似於安慰劑治療個體（圖6A）；注意到在數個時間點稍微升高。與利用安慰劑治療增加0.1±0.3 mg/dL相比，經校正用於白蛋白之平均±SD血清鈣在所收集資料中利用RAYALDEE自基線9.2±0.3 mg/dL增加0.2±0.3 mg/dL。利用RAYALDEE與利用安慰劑治療自基線3.8±0.5增加0.1±0.4 mg/dL相比，利用RAYALDEE的情況下血清磷自基線3.7±0.6 mg/dL增加0.2±0.5 mg/dL。基於所投與的25-羥基維生素D ₃之量，針對血清鈣（圖6B）或血清磷（圖6C）未觀測到暴露-反應關係。與安慰劑組中無個體相比，在符合經白蛋白校正高鈣血症之方案界定標準（兩個連續血清鈣值＞10.3 mg/dL）之後，在RAYALDEE治療組中總計6名個體（2%）要求劑量減少。此等個體中之五名個體在治療之前具有血清鈣≥9.8 mg/dL病史，且第六名個體接受附隨的噻嗪化物療法。總計4.2% RAYALDEE個體及2.1%安慰劑個體的血清鈣經歷≥1升高，高於正常值（10.5 mg/dL）之上限。在RAYALDEE中0.7%個體中及在安慰劑治療組中1.4%個體中報導「血液鈣增加」或「高鈣血症」之不良事件。與安慰劑組中無個體相比，在RAYALDEE治療組中一名個體（0.4%）滿足高磷酸鹽血症之方案界定標準（兩個連續血清磷值＞5.5 mg/dL認為與研究藥物相關）且要求劑量減少。總計45.6% RAYALDEE個體及44.4%安慰劑個體的血清磷經歷≥1升高，高於正常值（4.4 mg/dL）之上限。在RAYALDEE中1.8%個體中及在安慰劑治療組中2.8%個體中報導「血液磷增加」或「高磷酸鹽血症」之不良事件。 骨骼轉換之標記物在用RAYALDEE治療期間減少。尿液鈣/肌酸酐比率（Ca/Cr）及尿管磷再吸收（TRP）不變（圖6D及圖6E）。血清總鹼性磷酸酶自93 U/L減少至87 U/L，血清骨骼特異性鹼性磷酸酶（BSAP）自38 U/L減少至27 U/L（圖7A），血清C端端肽-1（CTX-1）自734 pg/mL減少至612 pg/mL（圖7B），且血清原膠原-1胺基端前肽（P1NP）自99 ng/mL減少至89 ng/mL（圖7C）。在安慰劑投與期間，此等骨骼標記物增加或保持相對不變。 當RAYALDEE與高脂肪、高卡路里食物一起投與相較於空腹投與時，在健康個體中利用450微克超治療劑量之食品效應研究展示最大血清骨化二醇濃度（Cmax）增加大約5倍及AUC _0-t增加3.5倍。 在空腹狀態給藥之後21至32小時範圍內，在健康個體中利用900微克超治療劑量之單一劑量研究產生最大血液骨化二醇濃度。 實例2 藥物動力學研究 RAYALDEE之藥物動力學在健康個體及患有CKD 3期或4期之個體中評定。在就寢時間向患有繼發性副甲狀腺高能症、慢性腎病及維生素D不足之個體重複每天投與RAYALDEE之後，暴露於骨化二醇按比例在30至90微克劑量範圍內增加。在大約3個月之後，達到穩定含量之血清總25-羥基維生素D。在多個劑量投與RAYALDEE之後，血清總25-羥基維生素D之平均穩態濃度針對劑量30微克及60微克劑量組分別為53 ng/mL及68 ng/mL。在分佈方面，骨化二醇廣泛地結合至血漿蛋白質（＞98%）。在單一口服劑量之RAYALDEE之後，平均明顯的分佈體積在健康個體中為8.8 L，且在重複給藥之後，在患有 3期或4期慢性腎病之個體中為30.1 L。在消除方面，在單一劑量之RAYALDEE之後，骨化二醇之平均消除半衰期在健康個人中為大約11天，且在每天一次重複給藥之後，在患有 3期或4期慢性腎病之患者中為大約25天。在代謝方面，自骨化二醇產生促鈣三醇藉由位於腎臟、副甲狀腺及其他組織中之1α-羥化酶CYP27B1催化。位於所有維生素D反應性組織中之CYP24A1將骨化二醇及促鈣三醇分解代謝成惰性代謝物。促鈣三醇遏止CYP27B1且上調CYP24A1。排泄骨化二醇主要地經由膽排泄途徑進行。在每天RAYALDEE投與之後，在患有CKD 3期或4期之個體中的人群藥物動力學分析中，CKD階段對穩定的骨化二醇濃度無影響顯而易見。表1展示治療組關於骨化二醇之基線調節藥物動力學參數的概述。

		表1
	安慰劑	30 µg	60 µg	90 µg
基線（ ng/mL ）
平均值（SD）	16.4 (8.2)	16.2 (7.3)	19.8 (8.7)	18.4 (9.8)
中值	12.9	17.2	21.2	16.7
最小值，最大值	4.4, 30.4	5.0, 25.8	5.8, 32.5	6.7, 38.9
C max(ng/mL)
平均值（SD）	4.1 (3.5)	27.8 (8.2)	60.3 (19.0)	85.7 (26.9)
中值	3.1	28.1	60.8	76.0
最小值，最大值	0.6, 13.8	10.8, 43.4	30.3, 89.5	55.4, 146.4
AUC 0-6 週 (ng·d/mL)
平均值（SD）	45.9 (60.0)	709.2 (246.3)	1531.4 (374.8)	2134.3 (584.3)
中值	32.1	6843.0	1573.0	1963.8
最小值，最大值	-60.1, 222.3	307.8, 1249.0	712.7, 2221.8	1377.5, 3207.3
t max （ d ）
平均值（SD）	NA	37.8 (10.4)	41.1 (5.2)	42.6 (5.3)
中值	NA	42.50	43.0	43.0
最小值，最大值	NA	8.0, 44.0	29.0, 45.0	35.0, 57.0
t 1/2(d)
平均值（SD）	NA	25.8 (16.3)	33.1 (9.3)	50.1 (51.0)
中值	NA	24.1	31.6	37.7
最小值，最大值	NA	5.2, 52.6	17.4, 52.3	23.2, 224.0

表2展示治療組關於1,25-二羥維生素D之基線調節藥物動力學參數的概述。

表 2
	安慰劑 N=23	30 µg N=12	60 µg N=16	90 µg N=14
基線（ pg/mL ）
平均值（SD）	20.8 (10.11)	18.3 (7.53)	20.6 (7.62)	20.6 (7.29)
中值	17.0	17.0	18.0	21.0
最小值，最大值	7.0, 41.4	5.1, 30.7	8.2, 33.6	9.3, 34.5
C max(pg/mL)
平均值（SD）	7.6 (5.71)	6.4 (7.66)	18.4 (6.24)	19.9 (14.30)
中值	4.9	5.0	18.4	18.9
最小值，最大值	1.9, 22.6	-6.3, 21.0	7.3, 29.9	-11.6, 48.3
AUC 0-6 週 （ g·d/mL ）
平均值（SD）	11.5 (112.97)	100.6 (185.38)	249.9 (198.83)	371.1 (290.81)
中值	16.2	23.0	298.7	352.2
最小值，最大值	-267.1, 219.8	-145.4, 452.3	-191.7, 563.6	-5.8, 1235.8
t max(d)
平均值（SD）	24.4 (15.55)	16.8 (16.09)	26.4 (11.52)	25.5 (13.88)
中值	23.0	12.0	23.0	23.00
最小值，最大值	2.0, 45.0	1.0, 44.0	8.0, 44.0	1.0, 44.0

實例3 在患有CKD 5期之患者中延長釋放25-羥基維生素D ₃之臨床試驗 進行多中心、隨機分組、雙盲、安慰劑對照研究臨床研究以評價進行每週三次血液透析之患有繼發性副甲狀腺高能症、維生素D不足及CKD 5期的個體中每週三個劑量之25-羥基維生素D ₃之延長釋放調配物相對於安慰劑將血清完整副甲狀腺副甲狀腺（iPTH）自治療前基線減少至少30%的安全性及功效。將25-羥基維生素D ₃之延長釋放調配物提供為具有與RAYALDEE相同的調配物但含有150微克25-羥基維生素D ₃的膠囊。篩檢大約600名個體以隨機挑選大約280名符合條件的個體，將所述個體按1:1:1:1比率按SHPT嚴重性均衡分為四個並列組接受以下治療持續52週：（a）每週300微克25-羥基維生素D ₃之延長釋放調配物，（b）每週600微克25-羥基維生素D ₃之延長釋放調配物，（c）每週900微克25-羥基維生素D ₃之延長釋放調配物或（d）匹配安慰劑。 為了參與研究，如藉由病史確認，個體必須至少18歲且診斷患有CKD 5期，需要之前9個月進行透析中心血透一週三次。在篩選訪問期間，個體必須展現若接受促鈣三醇或活性維生素D類似物，則血清iPTH含量≥150 pg/mL且＜600 pg/mL，或若不接受促鈣三醇或活性維生素D類似物，則血清iPTH含量≥400 pg/mL且＜900 pg/mL。接受用西那卡塞（cinacalcet）、伊德卡賽德（etelcalcetide）、促鈣三醇或其他1-羥基化維生素D類似物治療或以每天約1,000 IU速率之維生素D增補的個體放棄在研究持續期間進一步利用此等試劑給藥，且在52週治療期之前完成4週清除期，以達成血清iPTH ≥400 pg/mL且＜900 pg/mL，血清鈣＜9.8 mg/dL且血清總25-羥基維生素D ＜30 ng/mL。 在週中透析階段開始時自所有個體收集血液樣本用於在治療前清除期、52週治療期及6週治療後追蹤期期間每週或每週兩次的時間間隔進行安全性及功效評定。在600微克或900微克組中所參與個體每週三次（例如在星期一、星期三、星期五時程或星期二、星期四、星期六時程）接受一個或兩個含有150微克25-羥基維生素D ₃之膠囊或安慰劑持續52週。在300微克組中個體每週兩次（例如在星期一/星期二及星期五/星期六）接受一個含有150微克25-羥基維生素D ₃之膠囊。在透析中心中在經規律排程之血液透析結束時投與膠囊以達成總累積每週劑量。在利用≤2.5 mEq/L之滲透液鈣濃度的研究期間，個體經歷血液透析。在治療後追蹤期期間在子組個體中自各治療組收集額外血液樣本以便在最後一個投與劑量之後建立血清25-羥基維生素D ₃之藥物動力學概況。 在第26週開始時符合條件的個體進行劑量滴定，其限制條件為（a）iPTH未自預治療基線減少至少40%且保持＞300 pg/mL，（b）血清鈣＜9.8 mg/dL，（c）血清磷＜6.0 mg/dL，且（d）在試驗中當前分配劑量小於900微克/週。除非較低增量為必需的以便避免最大劑量超出900微克/週，否則劑量滴定將以300微克/週之增量進行。在iPTH確認＜150 pg/mL，血清鈣確認＞10.3 mg/dL或血清磷確認＞6.5 mg/dL之情況下，個體每週減少150微克劑量，其限制條件為研究者認為所升高血清磷與研究藥物投與相關且具有適當且持續性作用來控制血清磷開始或調整磷酸鹽黏合劑療法。若iPTH確認＜100 pg/mL或血清鈣確認＞11.0 mg/dL，則個體暫時中止給藥，且當iPTH ≥150 pg/mL且血清鈣≤9.8 mg/dL時，以降低150微克/週之劑量恢復給藥。當兩次連續訪問（若相隔至少2週）個體經歷iPTH自治療前基線增加大於100%或展現iPTH高於1,200 pg/mL，所述個體終止用研究藥物給藥且進一步參與治療期且立即進入治療後追蹤期。 在研究期間在規律的時間間隔下監測的關鍵參數包含：iPTH、血清鈣、血清磷、血清總25-羥基維生素D、血清總1,25-二羥維生素D、血清25-羥基維生素D ₃；血清1,25-二羥維生素D ₃、血清24,25-二羥維生素D ₃、生命體征（VS）及不良事件（AE）。在基線及在最後一個治療月期間進行心電圖。亦監測額外探索性參數，包含纖維母細胞生長因子23（FGF-23）含量、血清骨骼特異性鹼性磷酸酶（BAP）含量、1型膠原蛋白之血清C端端肽（CTx）含量、血清原膠原1型N端前肽（P1NP）含量、T50鈣化傾向評分、其他骨骼標記物及免疫功能。 大部分個體在最後6週治療（第47週-第52週）期間展現血清iPTH自治療前基線平均減少30%與50%之間。在12週治療之後，幾乎達到穩定的條件（達至穩態之中值時間為大約16週），其中經25-羥基維生素D ₃之延長釋放調配物治療之個體展現血清25-羥基維生素D ₃濃度對於300微克/週治療組而言，在約50 ng/mL與約90 ng/mL之間，對於600微克/週治療組而言，在約120 ng/mL與約160 ng/mL之間，且對於900微克/週治療組而言，在約150 ng/mL與約200 ng/mL之間。 實例4 安全地將血清1,25-二羥維生素D提高至超生理水準 圖8及圖9展示來自試驗之兩名個體中的早期結果，所述試驗涉及經至多一年之時段向個體給藥延長釋放口服骨化二醇。 應用以下方案。個體接受30微克之初始日劑量的延長釋放口服骨化二醇膠囊持續四周，在就寢時間給藥。在初始劑量之後，使日劑量以四周時間間隔以30微克增量增加至最多300微克/天。在劑量遞增期間，若血清鈣兩次連續訪問均大於10.3 mg/dL，則中斷給藥直至血清鈣為10.0 mg/dL或更低為止，此時個體以低於先前劑量30微克之劑量重新給藥，且保持在彼給藥含量持續十二週。若第三次血清鈣大於10.3 mg/dL，則中止給藥。 在試驗中之個體患有晚期乳房或前列腺癌瘤並癌轉移至骨骼，且接受利用德諾單抗（denosumab）或唑來膦酸（zolendronic acid）之持續療法。個體之初始血清鈣小於9.8 mg/dL且血漿iPTH大於70 pg/mL。 圖8及圖9展示在此等個體中血清骨化二醇含量上升至約300 ng/ml或更大，同時血清促鈣三醇含量上升至大於250 pg/mL。血清鈣及血清磷酸鹽含量通常為平緩的。在此等個體中25-羥基維生素D ₃與血清24,25-二羥維生素D ₃之比率小於20且通常為約10:1或更小。 給出先前描述僅為清楚理解，且不應自其理解為不必要的限制，因為在本發明之範疇內的修改可對本領域的技術人員顯而易見。在整個本說明書及隨後之申請專利範圍中，除非上下文另外要求，否則詞語「包括（comprise）」及諸如「包括（comprises/comprising）」之變化形式應理解為暗示包含所描述整體或步驟或者整體或步驟之群組但不排除任何其他整體或步驟或步驟或者整體或步驟之群組。 在整個本說明書中，除非以其他方式描述，否則當將組合物描述為包含組分或物質時，預期所述組合物亦可基本上由所述組分或物質的任何組合組成或由所述組合組成。同樣，除非以其他方式描述，否則當將方法描述為包含特定步驟時，預期所述方法亦可基本上由所述步驟之任何組合組成或由所述組合組成。在不存在非特定揭示於本文中的任何要素或步驟的情況下，可適當地實踐本文所說明性地揭示的本發明。 本文所揭示之方法之實踐及其個別步驟可手動及/或憑藉電子設備進行。儘管已參考特定實施例描述製程，但本領域的技術人員將易於瞭解，可使用與所述方法相關的行為的其他執行方式。舉例而言，除非以其他方式描述，否則在不背離所述方法之範疇或精神的情況下，可改變各種步驟的次序。另外，可以將個別步驟中之一些進行組合、省略或進一步再分成其他步驟。 本文所引用之所有專利、公開案及參考文獻在此以引用的方式全部併入本文中。在本發明與所併入之專利、公開案及參考文獻之間發生衝突之情況下，應以本發明為準。

圖 1A展示來自投與安慰劑（空心圓）或25-羥基維生素D ₃之延長釋放調配物（實心圓）持續26週之個體中血漿iPTH平均（±SE）改變。 圖 1B展示來自投與安慰劑之CKD 3期個體（空心圓）、投與25-羥基維生素D ₃之延長釋放調配物之CKD 3期個體（空心正方形）、投與安慰劑在CKD 4期個體（實心圓）及投與25-羥基維生素D ₃（實心正方形）之延長釋放調配物之CKD 4期個體持續至多62週的血漿iPTH基線的平均（±SE）改變。 圖 1C展示平均（±SE）血漿iPTH含量（pg/mL）與患有CKD 3期或4期（頂部圖表）、CKD 3期（中間圖表）或CKD 4期（底部圖表）之個體中血清總25-羥基維生素D含量（ng/mL）相比較。星號表示來自具有0-20 ng/mL之血清總25-羥基維生素D之組的統計顯著性。 圖 2A展示投與安慰劑（正方形）或25-羥基維生素D ₃之延長釋放調配物（菱形）持續26週的個體中平均（±SE）血清骨化二醇（ng/mL）。三星號（***）表示與安慰劑之顯著差異，p＜0.0001。 圖 2B展示平均（±SE）血清總1,25-二羥維生素D含量（pg/mL）與患有CKD 3期或4期（頂部圖表）、CKD 3期（中間圖表）或CKD 4期（底部圖表）之個體中血清總25-羥基維生素D含量（ng/mL）相比較。星號表示來自具有0-20 ng/mL之血清總25-羥基維生素D之組的統計顯著性。 圖 3A展示投與安慰劑（正方形）或25-羥基維生素D ₃之延長釋放調配物（菱形）持續26週的個體中平均（±SE）血清24,25-二羥維生素D ₃（ng/mL）。三星號（***）表示與安慰劑之顯著差異，p＜0.0001。 圖 3B展示投與安慰劑（正方形）或25-羥基維生素D ₃之延長釋放調配物（菱形）持續26週之個體中血清骨化二醇（25-羥基維生素D ₃）與血清24,25-二羥維生素D ₃之比率。星號表示與安慰劑之顯著差異（*=p ＜ 0.05，**=p ＜ 0.001，***=p ＜ 0.0001）。 圖 3C及 圖 3D展示骨化二醇與24,25-二羥維生素D ₃之比率與在基線處（ 圖 3C）及針對投與安慰劑持續26週之CKD 3期及4期患者的功效評定時間段（EAP）結束時（ 圖 3D）的血清骨化二醇相比較。 圖 3E及 圖 3F展示骨化二醇與24,25-二羥維生素D ₃之比率與在基線處（ 圖 3E）及針對投與25-羥基維生素D ₃之延長釋放調配物持續26週之CKD 3期及4期患者的功效評定時間段（EAP）結束時（ 圖 3F）的血清骨化二醇相比較。 圖 4A至 圖 4C展示骨化二醇與24,25-二羥維生素D ₃之比率與針對投與25-羥基維生素D ₃之延長釋放調配物之CKD 3期患者持續26週在訪問6/第57天（ 圖 4A）、訪問10/第141天（ 圖 4B）及訪問13/第183天（ 圖 4C）時的血清骨化二醇相比較。 圖 5A至 圖 5C展示骨化二醇與24,25-二羥維生素D ₃之比率與針對投與25-羥基維生素D ₃之延長釋放調配物之CKD 4期患者持續26週在訪問6/第57天（ 圖 5A）、訪問10/第141天（ 圖 5B）及訪問13/第183天（ 圖 5C）時的血清骨化二醇相比較。 圖 6A展示投與安慰劑（正方形）或25-羥基維生素D ₃之延長釋放調配物（菱形）持續26週的個體中平均（±SE）血清鈣（目標＜9.8 mg/dL）及血清磷（目標＜5.5 mg/dL）。與血清總25-羥基維生素D含量相比， 圖 6B展示平均（±SE）血清鈣（mg/dL），且 圖 6C展示平均（±SE）血清磷。 圖 6D展示平均（±SE）尿液鈣/肌酸酐比率（Ca/Cr），且 圖 6E展示平均尿管磷酸鹽再吸收（TRP）與針對投與25-羥基維生素D ₃之延長釋放調配物持續26週之CKD 3期及4期患者的血清總25-羥基維生素D含量相比較。 圖 7A展示平均（±SE）血清骨骼特異性鹼性磷酸酶（BSAP）（U/L）與患有CKD 3期或4期（頂部圖表）、CKD 3期（中間圖表）或CKD 4期（底部圖表）之個體中的血清總25-羥基維生素D含量（ng/mL）相比較。 圖 7B展示平均（±SE）血清膠原蛋白1型交聯C-端肽（CTX-1）（pg/mL）（頂部圖表），且 圖 7C展示平均（±SE）血清1型原膠原N端（P1NP）（ng/mL）（底部圖表）與患有CKD 3期或4期之個體中的血清總25-羥基維生素D含量（ng/mL）相比較。星號表示與具有0-20 ng/mL之血清總25-羥基維生素D之組相比較的統計顯著性。 圖 8及 圖 9展示由經至多一年時段向個體給與增加劑量之延長釋放口服骨化二醇產生的血清骨化二醇、血清促鈣三醇、血清鈣、血清磷及血清24,25-二羥維生素D ₃值。

Claims (20)

1. 一種25-羥基維生素D ₃之延長釋放調配物之用途，其係用於製備治療患有慢性腎病5期且具有繼發性副甲狀腺高能症及維生素D不足之患者之醫藥品，其中該患者每週進行三次血液透析。
2. 如請求項1之用途，其中該患者具有≥150 pg/mL且＜600 pg/mL之血清完整副甲狀腺激素(iPTH)含量。
3. 如請求項2之用途，其中該患者具有≥400 pg/mL且＜900 pg/mL之血清iPTH含量。
4. 如請求項1之用途，其中該醫藥品係用於以每週兩次或每週三次之時間表向該患者投與25-羥基維生素D ₃。
5. 如請求項4之用途，其中該醫藥品係用於以每週兩次之時間表向該患者投與25-羥基維生素D ₃。
6. 如請求項4之用途，其中該醫藥品係用於以每週三次之時間表向該患者投與25-羥基維生素D ₃。
7. 如請求項1之用途，其中該醫藥品係用於向該患者每週投與300-900 mcg之劑量之25-羥基維生素D ₃。
8. 如請求項7之用途，其中該醫藥品係用於向該患者每週投與300 mcg之劑量之25-羥基維生素D ₃。
9. 如請求項7之用途，其中該醫藥品係用於向該患者每週投與600 mcg之劑量之25-羥基維生素D ₃。
10. 如請求項7之用途，其中該醫藥品係用於向該患者每週投與900 mcg之劑量之25-羥基維生素D ₃。
11. 如請求項1之用途，其中該醫藥品係用於向該患者投與25-羥基維生素D ₃以提高該患者的血清25-羥基維生素D ₃含量到至少50 ng/ml。
12. 如請求項11之用途，其中該醫藥品係用於向該患者投與25-羥基維生素D ₃以提高該患者的血清25-羥基維生素D ₃含量至50 ng/ml至200 ng/mL之範圍中。
13. 如請求項1之用途，其中該治療降低該患者之血清PTH含量。
14. 如請求項13之用途，其中該治療降低該患者之血清PTH含量至少30%。
15. 如請求項1之用途，其中該醫藥品係用於以膠囊形式口服投與。
16. 如請求項1之用途，其中該延長釋放25-羥基維生素D ₃之治療不會增加該患者之血清鈣含量。
17. 如請求項1之用途，其中該延長釋放25-羥基維生素D ₃之治療不會增加該患者之血清磷含量。
18. 一種25-羥基維生素D ₃之延長釋放調配物之用途，其係用於製備治療患有慢性腎病5期且具有繼發性副甲狀腺高能症及維生素D不足之患者之醫藥品，其中該患者每週進行三次血液透析，其中該醫藥品係用於向該患者每週投與600 mcg至900 mcg之劑量之25-羥基維生素D ₃。
19. 如請求項18之用途，其中該患者之血清25-羥基維生素D ₃含量提高至50 ng/ml至200 ng/mL之範圍中，以及該治療不會增加該患者之血清鈣含量且不會增加該患者之血清磷含量。
20. 一種25-羥基維生素D ₃之延長釋放調配物之用途，其係用於製備治療患有慢性腎病5期且具有繼發性副甲狀腺高能症及維生素D不足之患者之醫藥品，其中該患者每週進行三次血液透析，其中該醫藥品係用於向該患者每週投與600 mcg至900 mcg之劑量之25-羥基維生素D ₃，且提高該患者之血清25-羥基維生素D ₃含量至50 ng/ml至200 ng/mL之範圍中，其中該治療不會增加該患者之血清鈣含量且不會增加該患者之血清磷含量。

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