JP2684587B2 - 腎性骨異栄養症における骨量減少抑制剤 - Google Patents
腎性骨異栄養症における骨量減少抑制剤Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この出願発明は、２４，２５−ジ
ヒドロキシコレカルシフェロール〔即ち、２４，２５−
（ＯＨ）2−Ｄ3又はこの出願発明の物質と略称すること
がある〕を含有することを特徴とする腎性骨異栄養症に
おける改善剤、とくに、骨量減少抑制剤に関する。
ヒドロキシコレカルシフェロール〔即ち、２４，２５−
（ＯＨ）2−Ｄ3又はこの出願発明の物質と略称すること
がある〕を含有することを特徴とする腎性骨異栄養症に
おける改善剤、とくに、骨量減少抑制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】腎機能の低下は、カルシウム、リンの調
節やビタミンＤの活性化に異常をきたし、腎性骨異栄養
症を引き起こす結果となる。腎性骨異栄養症はその成因
ならびに骨組織像により、線維性骨炎型、混在型、低代
謝回転型、軽度変化型等に分けられており、骨量が減少
する骨粗鬆症とは違い、骨質に変化をきたす疾患と考え
られていた。骨生検材料の観察からは、骨病変の程度に
差はあるとしても、腎不全患者のほとんどの症例に異常
があると考えられている。更に最近の単一波長の光子エ
ネルギーを用いる骨量測定技術の進歩により、骨量の定
量的な取り扱いが可能となった。この方法は、従来のＸ
線所見や骨組織所見と違い、骨全体の骨量を定量的に測
定することができるので、臨床上有用性の高いものであ
る。その結果、腎性骨異栄養症患者で骨量が減少するこ
とも明らかにされ、疾患の進行に伴い骨折の危険性が増
すことも判明してきた。しかし、その病態については、
上記血液中の無機、有機成分、あるいはホルモン類との
関連を含め、いまだ不明であり、今後の研究に解明を待
たねばならない。腎不全患者の骨障害に対する治療は、
食事摂取や透析による、血中リンのコントロールや血中
低カルシウムの予防を行うとともに、ビタミンＤの投与
が行われてきた。特にビタミンＤ3あるいはその代謝物
は、腸管からのカルシウム吸収を高めることにより、血
中低カルシウムの予防に効果があり、又副甲状腺ホルモ
ン産生に対する抑制作用を有することから広く腎不全患
者、特に二次性副甲状腺線機能亢進症が見られる場合に
使用されてきた。しかし、これまで単独で、副作用がな
く骨質を改善したり、骨量減少抑制をする治療薬はな
く、腎性骨異栄養における安全性の高い、骨質改善とと
もに骨量減少を抑制する薬剤の開発が望まれていた。
節やビタミンＤの活性化に異常をきたし、腎性骨異栄養
症を引き起こす結果となる。腎性骨異栄養症はその成因
ならびに骨組織像により、線維性骨炎型、混在型、低代
謝回転型、軽度変化型等に分けられており、骨量が減少
する骨粗鬆症とは違い、骨質に変化をきたす疾患と考え
られていた。骨生検材料の観察からは、骨病変の程度に
差はあるとしても、腎不全患者のほとんどの症例に異常
があると考えられている。更に最近の単一波長の光子エ
ネルギーを用いる骨量測定技術の進歩により、骨量の定
量的な取り扱いが可能となった。この方法は、従来のＸ
線所見や骨組織所見と違い、骨全体の骨量を定量的に測
定することができるので、臨床上有用性の高いものであ
る。その結果、腎性骨異栄養症患者で骨量が減少するこ
とも明らかにされ、疾患の進行に伴い骨折の危険性が増
すことも判明してきた。しかし、その病態については、
上記血液中の無機、有機成分、あるいはホルモン類との
関連を含め、いまだ不明であり、今後の研究に解明を待
たねばならない。腎不全患者の骨障害に対する治療は、
食事摂取や透析による、血中リンのコントロールや血中
低カルシウムの予防を行うとともに、ビタミンＤの投与
が行われてきた。特にビタミンＤ3あるいはその代謝物
は、腸管からのカルシウム吸収を高めることにより、血
中低カルシウムの予防に効果があり、又副甲状腺ホルモ
ン産生に対する抑制作用を有することから広く腎不全患
者、特に二次性副甲状腺線機能亢進症が見られる場合に
使用されてきた。しかし、これまで単独で、副作用がな
く骨質を改善したり、骨量減少抑制をする治療薬はな
く、腎性骨異栄養における安全性の高い、骨質改善とと
もに骨量減少を抑制する薬剤の開発が望まれていた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上述のごとく、腎性骨
異栄養症における骨質の変化、骨量減少については、病
態の解明とともに、その治療法は未だに確立されていな
い。この出願発明者等は、腎不全に伴い骨質が変化し、
骨量減少を引き起こす動物モデルを用い、その減少を抑
制する治療剤を開発すべく鋭意検討したところ、健康な
ヒトの体内に存在し、安全性が証明されている物質であ
る、２４，２５−（ＯＨ）2−Ｄ3が、単独で、腎性骨異
栄養症における骨質を改善し、骨量減少を抑制すること
を見いだした。この出願発明はこのような知見に基づく
ものである。
異栄養症における骨質の変化、骨量減少については、病
態の解明とともに、その治療法は未だに確立されていな
い。この出願発明者等は、腎不全に伴い骨質が変化し、
骨量減少を引き起こす動物モデルを用い、その減少を抑
制する治療剤を開発すべく鋭意検討したところ、健康な
ヒトの体内に存在し、安全性が証明されている物質であ
る、２４，２５−（ＯＨ）2−Ｄ3が、単独で、腎性骨異
栄養症における骨質を改善し、骨量減少を抑制すること
を見いだした。この出願発明はこのような知見に基づく
ものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】従って、この出願発明
は、２４，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール、
即ち、２４，２５−（ＯＨ）2−Ｄ3を有効成分として含
有することを特徴とする腎性骨異栄養症における改善
剤、とくに、骨質改善、骨量減少抑制剤に関する。
は、２４，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール、
即ち、２４，２５−（ＯＨ）2−Ｄ3を有効成分として含
有することを特徴とする腎性骨異栄養症における改善
剤、とくに、骨質改善、骨量減少抑制剤に関する。
【０００５】この出願発明の活性成分である２４，２５
−（ＯＨ）2−Ｄ3は、例えば、ファルマシア，１０，３
１９−３２２，（１９７４）に記載されている公知の化
合物であり、抗高カルシウム血症作用（特公昭６２−２
１３２９号）、抗高リン作用（特公平２−１３２０
２）、Ｍｇ調節作用（特公昭６２−２１３３０号）、抗
骨粗鬆症作用（特公平１−３２２０８号）、抗尿毒症作
用（特公平４−５３８４７号）、疼痛軽減作用（特公平
４−７２２０６号、平４−７２２０７号）等の作用が知
られている。又、１α−（ＯＨ）−Ｄ3と併用すること
により腎性骨異栄養症患者の骨組織形態学的な骨質パラ
メーターを改善するとの報告があるが（特開昭６４−３
１７２２号）、単独で骨質を改善し、骨量の減少抑制作
用は明かではない。
−（ＯＨ）2−Ｄ3は、例えば、ファルマシア，１０，３
１９−３２２，（１９７４）に記載されている公知の化
合物であり、抗高カルシウム血症作用（特公昭６２−２
１３２９号）、抗高リン作用（特公平２−１３２０
２）、Ｍｇ調節作用（特公昭６２−２１３３０号）、抗
骨粗鬆症作用（特公平１−３２２０８号）、抗尿毒症作
用（特公平４−５３８４７号）、疼痛軽減作用（特公平
４−７２２０６号、平４−７２２０７号）等の作用が知
られている。又、１α−（ＯＨ）−Ｄ3と併用すること
により腎性骨異栄養症患者の骨組織形態学的な骨質パラ
メーターを改善するとの報告があるが（特開昭６４−３
１７２２号）、単独で骨質を改善し、骨量の減少抑制作
用は明かではない。
【０００６】この出願発明で用いる２４，２５−（Ｏ
Ｈ）2−Ｄ3には、２４Ｒ，２５−（ＯＨ）2−Ｄ3と２４
Ｓ，２５−（ＯＨ）2−Ｄ3の異性体がある。この出願発
明では、２４Ｒ，２５−（ＯＨ）2−Ｄ3、２４Ｓ，２５
−（ＯＨ）2−Ｄ3又はラセミ体を用いることができる
が、特に、２４Ｒ，２５−（ＯＨ）2−Ｄ3が好ましい。
この出願発明の物質の急性毒性試験を調べた結果を示
す。この出願発明の物質〔２４Ｒ，２５−（ＯＨ）2−
Ｄ3〕をゴマ油（０．５％エタノールを含有）に混合
し、ＩＣＲ系マウス（体重：雄２９〜３３ｇ、雌２２〜
２９ｇ）の４群（１群＝５匹）の雌雄に経口投与した。
投与から２週間中毒症状を観察した。２週間までの死亡
発現率から求めたＬＤ50は雄２１５mg/kg、雌２５３mg/
kgであり、これまで治療で用いられているビタミンＤ3
や、その代謝物、あるいは上記の１α（ＯＨ）2Ｄ3に比
べ、安全性が高いことがわかった。
Ｈ）2−Ｄ3には、２４Ｒ，２５−（ＯＨ）2−Ｄ3と２４
Ｓ，２５−（ＯＨ）2−Ｄ3の異性体がある。この出願発
明では、２４Ｒ，２５−（ＯＨ）2−Ｄ3、２４Ｓ，２５
−（ＯＨ）2−Ｄ3又はラセミ体を用いることができる
が、特に、２４Ｒ，２５−（ＯＨ）2−Ｄ3が好ましい。
この出願発明の物質の急性毒性試験を調べた結果を示
す。この出願発明の物質〔２４Ｒ，２５−（ＯＨ）2−
Ｄ3〕をゴマ油（０．５％エタノールを含有）に混合
し、ＩＣＲ系マウス（体重：雄２９〜３３ｇ、雌２２〜
２９ｇ）の４群（１群＝５匹）の雌雄に経口投与した。
投与から２週間中毒症状を観察した。２週間までの死亡
発現率から求めたＬＤ50は雄２１５mg/kg、雌２５３mg/
kgであり、これまで治療で用いられているビタミンＤ3
や、その代謝物、あるいは上記の１α（ＯＨ）2Ｄ3に比
べ、安全性が高いことがわかった。
【０００７】この出願発明の物質の骨質、骨量に対する
作用は、腎不全モデルを用いて調べることができるが、
腎性骨異栄養症の骨病変を呈し、骨量が顕著に減少する
モデルは一般に知られていない。そこで、この出願発明
者等はラットを用い腎性骨異栄養症の骨病変を呈し、か
つ骨量減少を起こす病態モデルの作成を検討し、これら
の病態を示す動物を得ることを可能にした。即ち、７／
８腎結紮した後、腎機能低下が比較的緩和で長期間の飼
育に耐えられる動物を選択し、注意深く６か月間飼育す
ることにより腎性骨異栄養症の病状を呈し、かつ骨量が
減少したラットを得た。従ってこの出願発明の物質の腎
性骨異栄養症における骨質改善および骨量減少抑制作用
は、このようにして得られる病態モデルを用いて調べる
ことができる。即ち、腎不全動物では偽手術対照群に比
べ、骨病変を呈し、骨量減少を認めたが、この出願発明
の物質を０．１〜５μg/kgの量で投与すると、無投与群
と比べて、骨質が改善され、骨量が偽手術対照群と同程
度に維持され、骨量の低下が抑制された。
作用は、腎不全モデルを用いて調べることができるが、
腎性骨異栄養症の骨病変を呈し、骨量が顕著に減少する
モデルは一般に知られていない。そこで、この出願発明
者等はラットを用い腎性骨異栄養症の骨病変を呈し、か
つ骨量減少を起こす病態モデルの作成を検討し、これら
の病態を示す動物を得ることを可能にした。即ち、７／
８腎結紮した後、腎機能低下が比較的緩和で長期間の飼
育に耐えられる動物を選択し、注意深く６か月間飼育す
ることにより腎性骨異栄養症の病状を呈し、かつ骨量が
減少したラットを得た。従ってこの出願発明の物質の腎
性骨異栄養症における骨質改善および骨量減少抑制作用
は、このようにして得られる病態モデルを用いて調べる
ことができる。即ち、腎不全動物では偽手術対照群に比
べ、骨病変を呈し、骨量減少を認めたが、この出願発明
の物質を０．１〜５μg/kgの量で投与すると、無投与群
と比べて、骨質が改善され、骨量が偽手術対照群と同程
度に維持され、骨量の低下が抑制された。
【０００８】この出願発明の腎性骨異栄養症における骨
量減少抑制剤は、経口的経路で投与できるほか、皮下あ
るいは静注投与等非経口的に投与してもよい。この出願
発明の物質を有効成分とする製剤は、錠剤、散剤、顆粒
剤、座剤、カプセル剤、アルコール製剤、油性溶液剤、
水性懸濁液剤等の投与形態で用いることができる。又油
性溶媒としては、中級脂肪酸のトリグリセライドエステ
ル、コーン油、綿実油、落花生油、魚肝油、ゴマ油、油
状エステル等が用いられる。カカオ油、グリセリン等も
好ましい。その他の成分として乳糖、でんぷん、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム、ソルビン酸、ソルビン
酸の塩、又はその誘導体、アルコール、生理食塩水、界
面活性剤、酸化防止剤等をこの出願発明の物質と併用す
ることができる。この出願発明の物質は、単位投与形態
の中に０．００００２〜４重量％の量で含有させること
ができる。又、この出願発明の物質は成人に対し１日当
たり０．１〜１００，０００μg、好ましくは１０〜６
０，０００μgの量で投与することができる。
量減少抑制剤は、経口的経路で投与できるほか、皮下あ
るいは静注投与等非経口的に投与してもよい。この出願
発明の物質を有効成分とする製剤は、錠剤、散剤、顆粒
剤、座剤、カプセル剤、アルコール製剤、油性溶液剤、
水性懸濁液剤等の投与形態で用いることができる。又油
性溶媒としては、中級脂肪酸のトリグリセライドエステ
ル、コーン油、綿実油、落花生油、魚肝油、ゴマ油、油
状エステル等が用いられる。カカオ油、グリセリン等も
好ましい。その他の成分として乳糖、でんぷん、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム、ソルビン酸、ソルビン
酸の塩、又はその誘導体、アルコール、生理食塩水、界
面活性剤、酸化防止剤等をこの出願発明の物質と併用す
ることができる。この出願発明の物質は、単位投与形態
の中に０．００００２〜４重量％の量で含有させること
ができる。又、この出願発明の物質は成人に対し１日当
たり０．１〜１００，０００μg、好ましくは１０〜６
０，０００μgの量で投与することができる。
【０００９】
【実施例】以下、実施例によってこの出願発明を具体的
に説明するが、これらはこの出願発明の範囲を限定する
ものではない。 実施例１ １１週齢で７／８腎結紮した雄性ＳＤラットを８週間飼
育後、２４Ｒ，２５−（ＯＨ）2−Ｄ3、２４，２５−
（ＯＨ）2−Ｄ3（２４Ｒ体と２４Ｓ体のラセミ体）を４
か月間経口投与した。溶媒としては０．５％エタノール
含有の局方ゴマ油を用いた。実験群としては、各群６〜
１０匹からなる、以下のような５群を用いた。 I． 偽手術対照群（正常対照群、溶媒投与） ｎ＝８ II． 溶媒投与対照群 ｎ＝６ III．２４Ｒ，２５−（ＯＨ）2−Ｄ3 ０．１μg/kg ｎ＝６ IV． ２４Ｒ，２５−（ＯＨ）2−Ｄ3 ５．０μg/kg ｎ＝１０ V． ２４，２５−（ＯＨ）2−Ｄ3 ５．０μg/kg ｎ＝１０ 投与終了後、麻酔下で採血し、血清生化学分析を行っ
た。大腿骨は摘出した後、骨量定量装置（一重光子吸収
法；ＳＰＡ法）により、大腿骨近位端の骨量を測定し
た。更に、骨組織を薄切後ビラヌーバ・ボーンステイン
法で染色した骨組織標本を、顕微鏡下で観察した。その
結果、７／８腎結紮を施すことによりラットの血中クレ
アチニン値は上昇し（偽手術群対溶媒対照群；0.44±0.
05 vs 1.02±0.38 mg/dl, p<0.001）、腎機能の低下が
明かであった。血中のリン値はやや上昇したが、カルシ
ウム値には変動がなかった。又、副甲状腺ホルモン値は
有意に上昇した。又、骨組織の観察では線維性骨炎が認
められ、腎性骨異栄養症における病態を再現することが
できた。更に骨量測定から骨量の減少が見られ（偽手術
群対溶媒対照群；0.284±0.023 vs 0.259±0.017 g/c
m2, p<0.05）、本モデルが従来知られている腎性骨異栄
養症の骨病変を示すのみならず、骨量を減少するモデル
であり、薬剤の作用を検討する上で有用であることが明
かであった。この出願発明の物質、即ち２４，２５−
（ＯＨ）2−Ｄ3 ５μg/kg、あるいは２４Ｒ，２５−
（ＯＨ）2−Ｄ3 ０．１μg/kg、又は５μg/kgを投与し
た群は骨量減少を抑制し（それぞれ順に0.282±0.025、
0.291±0.032、0.292±0.019* g/cm2、 *;p<0.01）、偽
手術群と同程度の骨量を維持していた。特に２４Ｒ，２
５−（ＯＨ）2−Ｄ3５μg/kg投与では溶媒対照群との間
に有意差をもって骨量が維持されていた。又、骨組織観
察からは線維性骨炎等の腎性骨異栄養症に見られる病変
は認められず、骨質が改善され、偽手術群に近い組織像
であった。
に説明するが、これらはこの出願発明の範囲を限定する
ものではない。 実施例１ １１週齢で７／８腎結紮した雄性ＳＤラットを８週間飼
育後、２４Ｒ，２５−（ＯＨ）2−Ｄ3、２４，２５−
（ＯＨ）2−Ｄ3（２４Ｒ体と２４Ｓ体のラセミ体）を４
か月間経口投与した。溶媒としては０．５％エタノール
含有の局方ゴマ油を用いた。実験群としては、各群６〜
１０匹からなる、以下のような５群を用いた。 I． 偽手術対照群（正常対照群、溶媒投与） ｎ＝８ II． 溶媒投与対照群 ｎ＝６ III．２４Ｒ，２５−（ＯＨ）2−Ｄ3 ０．１μg/kg ｎ＝６ IV． ２４Ｒ，２５−（ＯＨ）2−Ｄ3 ５．０μg/kg ｎ＝１０ V． ２４，２５−（ＯＨ）2−Ｄ3 ５．０μg/kg ｎ＝１０ 投与終了後、麻酔下で採血し、血清生化学分析を行っ
た。大腿骨は摘出した後、骨量定量装置（一重光子吸収
法；ＳＰＡ法）により、大腿骨近位端の骨量を測定し
た。更に、骨組織を薄切後ビラヌーバ・ボーンステイン
法で染色した骨組織標本を、顕微鏡下で観察した。その
結果、７／８腎結紮を施すことによりラットの血中クレ
アチニン値は上昇し（偽手術群対溶媒対照群；0.44±0.
05 vs 1.02±0.38 mg/dl, p<0.001）、腎機能の低下が
明かであった。血中のリン値はやや上昇したが、カルシ
ウム値には変動がなかった。又、副甲状腺ホルモン値は
有意に上昇した。又、骨組織の観察では線維性骨炎が認
められ、腎性骨異栄養症における病態を再現することが
できた。更に骨量測定から骨量の減少が見られ（偽手術
群対溶媒対照群；0.284±0.023 vs 0.259±0.017 g/c
m2, p<0.05）、本モデルが従来知られている腎性骨異栄
養症の骨病変を示すのみならず、骨量を減少するモデル
であり、薬剤の作用を検討する上で有用であることが明
かであった。この出願発明の物質、即ち２４，２５−
（ＯＨ）2−Ｄ3 ５μg/kg、あるいは２４Ｒ，２５−
（ＯＨ）2−Ｄ3 ０．１μg/kg、又は５μg/kgを投与し
た群は骨量減少を抑制し（それぞれ順に0.282±0.025、
0.291±0.032、0.292±0.019* g/cm2、 *;p<0.01）、偽
手術群と同程度の骨量を維持していた。特に２４Ｒ，２
５−（ＯＨ）2−Ｄ3５μg/kg投与では溶媒対照群との間
に有意差をもって骨量が維持されていた。又、骨組織観
察からは線維性骨炎等の腎性骨異栄養症に見られる病変
は認められず、骨質が改善され、偽手術群に近い組織像
であった。
【００１０】実施例２ ２４Ｒ，２５−（ＯＨ）2−Ｄ3（２００mg）をエタノー
ル（５ml）に溶解した後、ゴマ油（２kg）に加えて溶解
した。次に、ゴマ油溶液に高純度アルゴンガスをバブリ
ングし、溶存酸素を除いた。１カプセル中に２４Ｒ，２
５−（ＯＨ）2−Ｄ3を１０μgの量で含有するように、
軟カプセル製造機を用いて常法により軟カプセル剤を製
造した。 剤皮処方（最終形態に於ける重量部） ゼラチン １０ 重量部 グリセリン ２ 重量部 防腐剤（エチルパラペン） ０．０５ 重量部 チタンホワイト ０．２ 重量部 水 ０．２ 重量部
ル（５ml）に溶解した後、ゴマ油（２kg）に加えて溶解
した。次に、ゴマ油溶液に高純度アルゴンガスをバブリ
ングし、溶存酸素を除いた。１カプセル中に２４Ｒ，２
５−（ＯＨ）2−Ｄ3を１０μgの量で含有するように、
軟カプセル製造機を用いて常法により軟カプセル剤を製
造した。 剤皮処方（最終形態に於ける重量部） ゼラチン １０ 重量部 グリセリン ２ 重量部 防腐剤（エチルパラペン） ０．０５ 重量部 チタンホワイト ０．２ 重量部 水 ０．２ 重量部
【００１１】
【発明の効果】この出願発明の腎性骨異栄養症における
骨量減少抑制剤は、安全な内因性２４，２５−（ＯＨ）
2−Ｄ3を有効成分とするものであって、腎性骨異栄養症
における骨質を改善し、骨量減少を抑制するのに有効で
ある。
骨量減少抑制剤は、安全な内因性２４，２５−（ＯＨ）
2−Ｄ3を有効成分とするものであって、腎性骨異栄養症
における骨質を改善し、骨量減少を抑制するのに有効で
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特公 平１−32208（ＪＰ，Ｂ２) ＢＲＩＴＩＳＨ ＭＥＤＩＣＡＬ Ｊ ＯＵＲＮＡＬ（1967）Ｐ．1382−1386 「医学のあゆみ」ＶＯＬ．159，ＮＯ. １（1991）Ｐ．62−64
Claims (5)
- 【請求項１】 ２４，２５−ジヒドロキシコレカルシフ
ェロールを有効成分として含有することを特徴とする腎
性骨異栄養症における改善剤。 - 【請求項２】 改善剤が骨質改善剤であることを特徴と
する請求項１に記載の腎性骨異栄養症における改善剤。 - 【請求項３】 改善剤が骨量改善剤であることを特徴と
する請求項１に記載の腎性骨異栄養症における改善剤。 - 【請求項４】 改善剤が骨量減少抑制剤であることを特
徴とする請求項１に記載の腎性骨異栄養症における改善
剤。 - 【請求項５】 ２４，２５−ジヒドロキシコレカルシフ
ェロールが２４Ｒ，２５−ジヒドロキシコレカルシフェ
ロールであることを特徴とする請求項４に記載の腎性骨
異栄養症における改善剤。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5172032A JP2684587B2 (ja) | 1993-06-21 | 1993-06-21 | 腎性骨異栄養症における骨量減少抑制剤 |
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