KR100432265B1

KR100432265B1 - 비타민d2또는비타민d4유사체를포함하는,부갑상선기능항진증치료용약제학적조성물

Info

Publication number: KR100432265B1
Application number: KR1019970706941A
Authority: KR
Inventors: 조이스 씨 너트슨; 리차드 비 마제스; 찰스 더블유 비숍
Original assignee: 본 케어 인터내셔널, 인코포레이티드
Priority date: 1995-04-03
Filing date: 1996-04-03
Publication date: 2004-09-10
Also published as: AU719773B2; HUP9801777A2; ES2206570T3; DE69629184D1; US5707980A; AU5384096A; FI973868A0; HUP9801777A3; DE69629184T2; JP3529790B2; CN1185109A; NO974480L; EP0820290A1; US5602116A; PL322613A1; FI973868A; CN1214795C; US5861386A; BR9604940A; CA2217260A1

Abstract

본 발명은 α-OH-비타민 D₂: 1α,24(S)-(OH)₂-비타민 D₂; 1α-OH-비타민 D₄; 또는 1α,24(R)-(OH)₂-비타민 D₄의 충분한 양을 투여하여 부차적인 부갑상선기능항진증을 앓는 사람의 골량 또는 골 미네랄 함량의 손실을 예방하는 방법에 관한 것이다.

Description

비타민 D2 또는 비타민 D4 유사체를 포함하는, 부갑상선 기능 항진증 치료용 약제학적 조성물

골량의 손실 또는 골 미네랄의 손실에 의해 특징화되는 수많은 대사성 골 질환이 공지되어 있다. 이들 질환은 폐경기후 골다공증, 노인성 골다공증, 코르티코스테로이드-유도성 골감소증, 항경련성 골연화증 및 신성 골이영양증을 포함한다. 이들 질환중에 신성 골이영양증은 만성적인 투석을 겪는 말기 신장 질환 환자에게서 나타난다.

하나의 그룹으로서, 이들 골 손실 질환은 미국에서 증가되고 있는 주요한 공중 보건 문제이다. 이들 모두는 연간 백만명 이상의 탈골(주로, 척추, 둔부 및 앞팔)을 일으키고 미국 사회에서는 연간 100억달러 이상의 비용을 소비하고 있다. 불행하게도 이들 골질환의 발병은 미국 인구의 평균 수명이 계속 증가함에 따라 상당히 증가할 것이다.

병인이 상이하지만 상기 언급한 대사성 골 질환은 음성적인 칼슘 균형의 연장된 기간동안에 발병된다. 이러한 질환의 공통성은 장내 칼슘 흡수를 자극시키거나 아니면 칼슘 항상성을 조절하는 제제가 칼슘 균형을 회복하는데 효과적이어서 상기 골 질환의 발병을 치료하거나 예방할 수 있다는 것을 제안한다.

비타민 D가 칼슘 흡수를 자극하고 칼슘 대사를 조절하는데 중요한 역할을 한다는 것은 오래전부터 공지되어 있다. 1970년대에 활성 형태의 비타민 D[M.F. Holick et al., Proc Natl. Acad. Sci. USA 68, 803-804(1971), G. Jones et al., Biochemistry 14, 1250-1256(1975)] 및 활성 비타민 D의 유사체[참조: M.F. Holick et al., Science 180, 190, 191(1973); H. Y. Lam et al., Science 186, 1038-1040(1974)]의 발견은 골 손실 질환의 치료에 있어서 이들 화합물의 유용성에 대해 많은 흥분과 관심을 불러일으켰다.

이들 활성 비타민 D의 화합물의 효과를 조사하는 동물 연구 및 초기 임상학적 연구는 이러한 제제가 칼슘 균형을 회복하는데 유용할 수 있다는 것을 제안하였다. 하지만, 결핍성 골 질환을 예방하거나 치료하는 비타민 D의 효능에 대한 최상의 척도는 칼슘 흡수 또는 칼슘 균형보다는 골 그 자체(또는 신성 골이영양증의 경우, 부갑상선 호르몬(PTH)혈청 농도)이다. 1α , 25-(OH)₂비타민 D₃및 1α -OH 비타민 D₃에 대한 몇몇 임상적인 연구는 결핍된 골량 또는 골 미네랄 함량을 회복시키기 위한 이들 제제의 효능이 투여량과 관계된다는 것을 지적한다[참조: S.M. Ott, C.H. Chesnut, Annals of Int. Med. 1989; 110:267-274;J.C. Gallagher et al., Annals of Int. Med. 1990;113:649-655; J. Aloia et al., Amer, J. Med. 84:401-08(1988)] M. Shiraki et al., Endocrinal. Japan 32, 305-315(1985)].

또한 이들 연구는 이들 제제가 실질적으로 효과를 나타내는 투여범위에서 과칼슘혈증 및 과칼슘뇨증 형태의 독성이 주요 문제가 된다는 것을 지적한다. 1α ,25-(OH)₂비타민 D₃의 양을 하루 0.5μg 이상으로 증가시키려는 시도는 종종 독성을 초래하였다. 0.5μg/일 이하의 투여 농도에서는 임상적인 중요한 효과가 골에서 거의 관찰되지 않는다[참조: G.F. Jensen et al., Clin. Endocrinal. 16, 515-524(1982); C. Christiansen et al., Eur. J. Clin Invest 11, 305-309(1981)]. 1α -OH 비타민 D₃의 하루 2μg의 투여량은 노인성 골다공증을 나타내는 환자의 골량을 증가시키는데 효능을 갖는 것으로 밝혀졌다[참조: O.H. Sorensen et al., Clin. Endocrinol. 7, 169S-175S(1977)]. 칼슘 섭취가 낮은 일본에서의 임상 연구에 대한 데이터는 하루 1μg으로 투여되는 경우 1α -OH 비타민 D₃의 효능이 관찰된다는 것을 지적한다[참조: M. Shiraki et al., Endocrinol. Japan. 32:305-315(1985);H. Orimo et al., Bone and Mineral 3, 47-52(1987)]. 하지만 하루 2μg의 투여량에서 대략 67%의 환자에게서 1α -OH 비타민 D₃의 독성이 나타나고 하루 1μg의 투여량에서는 대략 20%에서 독성이 나타난다.

따라서 선행 기술은 이들 독성으로 인해 1-하이드록실화 비타민 D 화합물이 기껏해야 단지 골의 손실 또는 골 미네랄 함량의 손실을 약하게 예방하거나 치료하는데 유리한 투여량으로 투여될 수 있다는 것을 교시하고 있다. 실질적으로 알로이아(Aloia)는 투여 대체 경로를 모색하여 독성 문제를 해결하고 고투여량을 성취할 수 있다는 것을 충고한다[참조: J. Aloia et al., Amer. J. Med. 84:401-408(1988)].

1α -OH 비타민 D₃및 1α ,25-(OH)₂비타민 D₃의 보고된 독성에도 불구하고 이들 2개의 화합물은 많은 골 손실 질환 치료용 약제로서 선택되고 있다. 예를 들어, 말기 신장 질환에 있어서, 이들 2개의 약제는 속발성 부갑상선 기능 항진증을 치료하고 예방하기 위해 1α -하이드록실화 비타민 D의 형태로서만 승인되어 있지만 이들 2개의 약제는 현재 모든 주요 약제 시장에서 승인되지 않고 있다.

현재, 미국에서 대략 200,000명의 사람들이 말기 신장 질환을 앓고 있다. 상기 질환에서, 25-하이드록시비타민 D₃및 25-하이드록시비타민 D₂로부터 비타민 D호르몬(총칭: "1α ,25-(OH)₂D")의 합성을 위한 주요 부위인 근접한 네프론 세포가 점진적으로 손실된다. 또한 기능성 네프론의 손실로 인해 D 호르몬을 생산하기 위해 반응을 촉매하는 효소인 신장성 25-하이드록실아민 D-1α -하이드록실라제의 활성을 감소시키는 과량의 인이 체류하게 된다. 1α ,25-(OH)₂D의 낮은 혈청 수준에 기인하는 이들 2가지 경우는 경중 내지 중간 정도의 말기 신장 질환을 앓는 환자에게서 통상적으로 발견된다.

1α , 25-(OH)₂D의 혈청농도가 감소하여 직간접적인 기작에 의해 궁극적으로 증가된 과량의 PTH가 분비된다. 상기 결과로 인한 부갑성선기능항진증은 골 교체를 현저히 증가시키고 이의 후유증인 신성 골이영양증을 일으키는데, 이러한 질환은 다양한 질환, 예를 들어 낭종 섬유성골염, 골연화증, 골다공증, 과골격 칼슘침착증 및 연관된 질환, 예를 들어, 골의 통증, 관절주위 염증 및 막케르베르그의 경화증을 포함할 수 있다. 또한 1α ,25-(OH)₂D의 혈청 농도가 감소하여 골격 기형과 함께 근육 허약 및 발육 부진(대부분 어린 환자에게서 볼수 있음)을 일으킬 수 있다.

말기 신장 질환 환자에 대한 호르몬적으로 활성인 비타민 D 약제의 모든 이전의 임상학적 연구는 비타민 D₃에서 유래하는 화합물에만 전적으로 집착하였다. 대체 치료법으로서 1α ,25-(OH)₂D₃및 1α -OH-비타민 D₃의 용도는 말기 신장 질환의 환자의 속발성 부갑상선 기능 항진증을 치료하거나 예방함으로써 신성 골이영양증을 치료하거나 예방하는 것이다. 주지된 바와 같이 1α , 25-(OH)₂D₃는 0.5μg이상의 투여량, 특히, 혈청 인을 억제하기 위해 인산 칼슘 결합제가 동시에 투여되는 경우에 독성 부작용(과칼슘혈증 및 과인산혈증)을 일으킨다. 속발성 부갑상선 기능 항진증을 예방하기위한 최소 유효 투여량은 하루 0.25 내지 0.50μg 범위에 있다. 대부분의 환자는 하루 0.5 내지 1.0μg의 경구 투여량 또는 주당 3회 0.5 내지 3.0μg의 정맥내 투여량에 반응한다. 상기 기술한 바와 같이, 이와는 달리 공통적으로사용되는 비타민 D 약제인 1α -OH-D₃는 하루 1.0μg 이상의 투여량, 특히 인산 칼슘 결합제와 함께 사용되는 경우에 독성 효과를 일으킨다. 속발성 부갑상선 기능 항진증을 예방하기 위한 최소 유효 투여량은 하루 0.25 내지 1.0μg의 범위이고 대부분의 환자는 하루 1.0μg 이상의 치료학적 투여량을 요구한다. 약제인 1α ,25-(OH)₂D₃또는 1α -OH-D₃중 하나가 고투여량으로 투여되는 경우에 효능 및 독성 모두는 증가하는 것으로 나타났다. 따라서 호르몬적으로 활성인 비타민 D₃화합물은 이의 고유 독성으로 인해 이의 치료학적 용도에 있어서 제한된다.

1α ,25-(OH)₂D₃또는 1α -OH-D₃의 독성 부작용의 발생을 줄이기 위해 1.25mM 농도의 이온화된 칼슘과 함께 낮은 칼슘 투석물을 개발해왔다. 하지만 낮은 칼슘 투석물의 사용은 증가된 투여량의 경구용 칼슘 보충제 및 인산 결합제를 수용하지 못하는 환자의 혈청에서 PTH 및 인산 농도를 보다 증가시킨 것으로 밝혀졌다. 칼슘 보충제 및 인산 결합제의 투여량이 증가되는 경우에 혈청에서의 인산농도는 억제되지만 과칼슘혈증의 발생은 현저히 증가한다. 따라서 속발성 부갑상선 기능 항진증을 위한 현재의 비타민 D의 사용과 연관되어 많은 문제점들이 있다.

속발성 부갑상선 기능 항진증에 대해 호르몬적으로 활성인 비타민 D₃의 사용에 따른 이들 공지된 문제점에도 불구하고 당해 기술 분야는 오늘날까지 보다 적은 고유 독성을 갖는 또 다른 비타민 화합물, 유도체 또는 유사체의 개발에 적절히 대처하지 못하였다.

발명의 요약

본 발명은 질환을 앓는 환자의 혈청 부갑상선 호르몬 농도를 감소시켜(또는 감소된 농도를 유지시켜) 말기 신장 질환에 따른 속발성 부갑상선 기능 항진증을 치료하거나 예방하기 위한 방법을 제공한다. 동시에 상기 방법은 상기 환자에게서 진행될 수 있는 신성 골이영양증을 완화시키거나 예방한다.

상기 언급한 것 이외에 본 발명의 또 다른 이점은 하기에 언급한 바와 같이 화학식 I의 비타민 D 유사체의 유효량을 환자에게 투여하여 혈청 PTH 농도를 감소시키는 것을 포함하여 말기 신장 질환에 따른 속발성 부갑상선 기능 항진증을 앓는 환자의 혈청(또는 혈장) PTH를 감소시키기 위한 방법으로 한가지 양태에서 실현된다는 것이다. 화학식 I의 유사체는 강력한 생물학적 활성을 갖지만 활성 형태의 비타민 D₃와 비교하여 낮은 칼슘혈성 활성을 갖는 몇몇 활성 비타민 D 화합물이다. 바람직하게는 상기 화합물은 1α -OH-비타민 D₂; 1α ,24(S)-(OH)₂-비타민 D₂; 1α -OH-비타민 D₄; 또는 1α ,24(R)-(OH)₂-비타민 D₄이다. 화학식 I의 유사체는 주당 1 내지 약 100μg의 투여량으로 투여된다. 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "비타민 D 유사체"는 비타민 D 호르몬 생활성을 갖는 화합물을 언급한다. 또한 약칭은 D 호르몬, 예를 들어 1α -하이드록시 비타민 D₂가 1α -OH-비타민 D₂또는 단순히 1α -OH-D₂를 언급하는데 사용될 수 있다는 것을 주지해야만 한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 단위 투여 형태로서 1α -OH-비타민 D₂; 1α,24(S)-(OH)₂-비타민 D₂; 1α -OH-비타민 D₄; 또는 1α ,24(R)-(OH)-비타민 D₄인 유효량의 비타민 D 유사체의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 혈청(또는 혈장) PTH 감소 활성을 갖는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 치료 방법은 1α ,25(OH)₂-비타민 D₃또는 1α -OH-비타민 D₃를 사용하는 통상적인 치료법의 대체 방법이다. 본 발명의 방법은 동등한 생활성을 갖지만 이들 통상적인 치료법보다 훨씬 낮은 독성을 갖는 활성 비타민 D 화합물을 제공함에 의해 특징화된다. 특히 이같은 사실은 경구용 인산 칼슘 결합제가 동시에 혈청 인을 억제하는데 사용되는 경우에 나타난다. 따라서, 본 발명의 방법은 속발성 부갑상선 기능 항진증 치료법에 있어서 절실히 요구된다.

1α -OH-비타민 D₂와 1α -OH-비타민 D₃를 비교한다. 구루병(rickets) 치료, 장내 칼슘 흡수의 촉진 및 구루병 랫트의 혈청 무기인의 증가에 있어서 1α -OH-비타민 D₂는 1α -OH-비타민 D₃와 동등한 활성이다[참조: G. Sjoden et al., J. Nutr. 114, 2043-2946(1984)]. 또한 동일한 동물 실험에서, 본 발명가는 1α -OH-비타민 D₂가 1α -OH-비타민 D₃보다 5 내지 15배정도 독성이 적은 것으로 밝혀졌다[참조: G. Sjoden et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 178, 432-436(1985)]. 본 발명에 이르러, 예를 들어, 1α -OH-비타민 D₂는 골량 또는 골 미네랄 함량이 손실되는 경향을 갖거나 경험한 환자에게 2년 이하 동안에 하루 3μg 이상의 투여량으로 안전하게 투여될 수 있다는 것이 밝혀졌다.

또한 본 발명은 활성 형태의 비타민 D의 투여에 반응하는 모든 골 손실 질환에 사용되는 것으로 사료된다.

특정 응용, 조성물 변화 및 물리적 성질에 대한 또 다른 이점 및 완전한 진가는 바람직한 양태의 하기 상세한 설명에서 나타난다.

본 출원은 현재 미국 특허 제5,104,864호인 미국 특허원 제07/569,412호의 계속 출원인 미국 특허원 제08/119,895호의 일부 계속 출원이다.

본 발명은 일반적으로 골량 손실 또는 불균형적으로 낮은 골 미네랄 함량에 의해 특징화되는 대사성 골 질환을 치료하고 예방하는 방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은, 수반되는 결과중의 하나가 골량이 손실되고 미네랄 함량이 감소되는 말기 신장 질환(예: 신성 골이영양증:renal osteodystrophy)에 따른 속발성 부갑상선 기능 항진증을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 광범위하게는 골 손실 질환에 관한 것이다. 하지만 본 발명의 방법은 특히 말기 신장 질환에 따른 속발성 부갑상선 기능 항진증을 완화시키거나 예방하는데 가장 적합하게 사용된다. 또한 상기 방법은 상기 질환을 앓는 이들 환자에게서 수반되는 신성 골이영양증을 완화시키거나 예방한다. 따라서, 본 발명은 상기 시도에 따라 상세히 기술될 것이지만 당해 기술분야의 기술자는 본 발명의 기재 내용은 단지 예시하는 것일뿐 본 발명의 범위를 제한하는 것으로써 간주하지 말아야 한다는 것을 인지해야 한다.

더욱 특히, 본 발명은 말기 신장 질환에 따른 속발성 부갑상선 호르몬(PTH)의 극도로 높은 혈중 농도를 감소시키기 위한 치료학적 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 방법은 특히 경구용 인산 칼슘 결합제를 혈청 인 농도를 억제하는데 사용하는 환자에게 있어서 과칼슘혈증 및 과인산혈증을 거의 발병시키지 않는다. 이들 특성은 하기에 기술된 바와같이 화학식 I의 비타민 D 유사체를 사용하여 속발성 부갑상선 기능 항진증을 앓는 환자의 신규한 치료를 통하여 성취된다.

본 발명에 따라 화학식 I의 유사체가 증가된 혈청 부갑상선 호르몬을 갖는 말기 신장 질환 환자에게 투여되는 경우, PTH 농도가 감소되며, 동일량의 활성화된비타민 D가 이전에 공지된 제형으로 투여된 이후에 관찰되는 것보다 과칼슘혈증 및 과인산혈증이 상당히 감소되는 것으로 나타난다. 따라서 화학식 I의 화합물은 비타민 D₃유사체에 비해 개선된 치료학적 지수를 갖는다.

본 발명에 따른 비타민 D 유사체는 하기 화학식 I의 화합물이다.

[화학식 I]

상기식에서,

B 및 C는 각각 H이거나 함께 탄소-탄소 이중 결합이고,

R₁은 수소 또는 하이드록실이다.

화학식 I의 유사체는 말기 신장 질환에 따른 속발성 부갑상선 기능 항진증이 있는 환자에게 투여되는 경우 이의 비타민 D₃보다 상당히 적은 독성을 나타낸다. 경구용 인산 칼슘 결합제를 사용하는 환자의 경우, 비타민 D₃화합물로 가능한 것보다 높은 투여량으로 화학식 I의 유사체의 투여는 지금까지 속발성 부갑상선 기능 항진증 치료에서 가능한 것보다 높은 효능을 제공한다.

화학식 I의 유사체중에서 바람직한 것은 1α -하이드록시비타민 D₂(1α -하이드록시에르고칼시페롤로서 공지됨); 1α -하이드록시비타민 D₄; 1α ,24(S)-디하이드록시비타민 D₂및 1α ,24(R)-디하이드록시비타민 D₄이다. 가장 바람직한 것은 비타민 D₂의 내생 대사물인 1α ,25-디하이드록시비타민 D₂에 대한 전구 약물인 1α -하이드록시비타민 D₂이다.

현재 의학 분야에서 비타민 D₃화합물을 생물학적으로 상응하는 비타민 D₂와 구분할 수 없는 것으로서 간주하고 있다는 것은 주목할만하다. 이것은 사람용으로 제조된 비타민 보충제에 비타민 D₂또는 D₃중 하나를 무분별하게 포함시키고 비타민 D 결핍에 의해 원인이 되는 골 질환을 치료하는데 비타민을 상호 대용하는 것으로부터 입증될 수 있다. 이상하게도, 의학 전문가들은 단 한 사람의 연구에 대한 확증없이도 호르몬적으로 활성인 2개의 비타민 형태를 동일한 것으로 간주하고 있다[또한 흥미롭게도 비타민 D₄가 확실하지 않은 생물학적 활성을 갖는 것으로써 {문헌 The Merck Index(Merck Index, 11th ed.(1989)p.9932)}에 기술되어 있다].

모출원 제08/119,895호 및 이의 모출원, 현재 미국 특허 제5,104,864호에서는 1α -OH-비타민 D₂가 1α ,OH-비타민 D₃및 1α ,25-(OH)₂-비타민 D₃와 동일한 생효능을 갖지만 훨씬 독성이 적다는 것을 보여주고 있다. 폐경기후 골다공증을 앓는여성에게 있어서, 심지어 하루 10μg 이하의 1α -OH-비타민 D₂의 투여량(오픈 라벨 및 이중 맹검 테스트에 있어서)에서도 단지 약한 과칼슘혈증을 나타내고(24시간당 300mg 초과), 단지 1α -OH-비타민 D₂로 인한 현저한 과칼슘혈증(>11.0mg/dL)은 명확하지 않았다. 추가로, 상기 화합물은 크레아티닌 제거 및 BUN에 의해 결정되는 바와 같은 신장 기능에 역효과를 나타내지 않고, 하이드록시프롤린의 방뇨를 증가시키지 않는 것으로 보아 골 재흡수에 대한 자극적 효과가 없음을 지시한다. 건강한 성인 남자에게 하루 8μg 이하의 투여량으로 1α -OH-비타민 D₂의 투여는 과칼슘혈증 또는 또 다른 역효과를 나타내지 않았다.

화학식 I의 유사체는 약제학적 조성물에 있어서 활성 화합물로서 유용하다. 본 발명의 약제학적으로 활성인 유사체는 약학의 통상적인 방법에 따라 처리되어 환자 투여용 약제학적 제제가 제조될 수 있고, 예를 들어, 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않아, 비경구, 장내(예: 경구) 또는 국소적 투여용으로 적합한 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기 담체 물질과 같은 통상적인 부형제와 혼합하여 사용된다. 약제학적으로 허용되는 적합한 담체는 물, 염(완충액)용액, 알코올, 아라비아 고무, 미네랄 및 식물성유, 벤질 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 탄수화물(예: 락토즈, 아밀로즈 또는 전분), 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 실릭산, 점성 파라핀, 향료 오일, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 하이드록시 메틸셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 약제학적 제제는 살균될 수 있고, 경우에 따라 보조제(예: 윤활제, 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제, 착색제, 향료 및/또는 방향 활성 화합물)와 혼합될 수 있다. 고형 담체가 사용되는 경우에 유사체의 투여형태는 정제, 캅셀제, 산제, 좌제 또는 로젠지일 수 있다. 액상 담체가 사용되는 경우 연질 젤라틴 캅셀제, 경피성 패취제, 에어로졸 분무제, 국소적 크림, 시럽 또는 액상 현탁제, 유제 또는 용제가 투여형태일 수 있다.

비경구 투여를 위해 특히 적합한 것은 좌제를 포함하여 주사용 살균 용제, 바람직하게는 오일 또는 액상 용제 뿐만아니라 현탁제, 유제, 또는 이식제이다. 앰풀제는 간편한 단위 투여형태이다. 일반적으로 비경구 투여를 위한 본 발명에 따른 유사체의 투여량은 주당 1내지 3회 투여되는 약 1 내지 30μg이다.

장내 투여를 위해 특히 적합한 것은 정제, 당의정, 액제, 점적제, 좌제 또는 캅셀제이다. 시럽, 엘릭시르제 등은 감미된 비히클이 사용되는 경우에 사용될 수 있다.

서방성 또는 지시된 방출 조성물은 예를 들어, 리포좀, 또는 마이크로캅셀화, 다중 코팅제 등에 의해 차등적으로 분해되는 코팅물로 활성 화합물이 보호되어 있는 형태로 제형화될 수 있다. 또한 신규한 화합물을 동결 건조시키는 것이 가능하고 예를 들어, 주사용 산물을 제조하기 위해 수득한 동결건조물을 사용할 수 있다.

국소 투여를 위해 국소 투여와 상용성인 담체를 포함하고 물보다 바람직하게는 큰 역학 점성을 가진, 점성 내지 반고체 또는 고체 형태가 비분무식 형태로서사용된다 적합한 제제는 용제, 현탁제, 유제, 크림, 연고, 산제, 도포제, 납고, 에어로졸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 이것은 경우에 따라 방부제 등과 같은 보조제와 혼합되거나 살균될 수 있다.

경구 투여가 바람직하다. 일반적으로 본 발명의 유사체는 단위 용량당 약제학적으로 허용되는 담체중에 약 0.25 내지 약 5.0μg을 포함하는 단위 투여 형태로 사용된다. 일반적으로 본 발명에 따른 유사체의 투여량은 주당 약 1 내지 약 100μg, 바람직하게는 주당 약 3 내지 25μg이다.

특정 경우에 활성 유사체의 실질적인 바람직한 양은 사용되는 특정 화합물, 제형화된 특정 조성물, 투여 방식 및 치료될 특정 부위에 따라 다양할 것으로 평가된다. 투여량은 예를 들어 적당한 통상적인 약리학적 프로토콜에 따라 주된 화합물과 공지된 제제의 상이한 활성을 통상적으로 비교하여 통상적으로 결정될 수 있다.

각각의 특정 환자에 대한 특정 투여량은 다양한 인자, 예를 들어, 사용되는 특정 화합물의 효능, 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 음식, 투여 시간 및 방식, 배설율 및 혼합되어 사용되는 약물 및 치료가 적용되는 특정 질환의 심각성에 따라 다양하다.

경우에 따라 특히 비화학적 방법을 사용하여 화학식 1의 유사체중 특정 하나의 대사물을 제조하는 것이 가능하다. 상기 목적을 위해 이들을 하나 이상의 비히클 또는 보조제 및 적절한 경우 하나 이상의 또 다른 활성 화합물과 혼합하여 투여용에 적합한 형태로 전환시키는 것이 가능하다.

또한, 투여 형태는 보조제(예: 보존 또는 안정화 보조제)를 포함할 수 있다.이들은 또한 또 다른 치료학적으로 가치있는 물질을 포함하거나 또는 본 원 및 청구항에서 명시된 하나 이상의 화합물이 혼합되어 포함될 수 있다.

본 발명의 실행을 위한 비타민 D 유사체의 벌크량은 미국특허 제3,907,843호; 제4,195,027호; 제4,202,829호; 제4,234,495호, 제4,260,549호; 제4,555,364호 및 4,554,106호 및 미국 특허원 제08/275,641호 및 08/296,084호의 방법에 따라 용이하게 수득될 수 있다.

하기에 기술한 바와 같이, 화학식 I의 유사체는 바람직하게는 경구 투여 제제로 사람 환자에게 투여된다. 본 발명에 따른 유사체가 경구 투여 제제로부터 방출됨으로써 장에서 혈액으로 흡수된다.

추가로, 본 발명은 본 발명의 범위를 제한하지 않는 하기의 실시예에 의해 설명된다.

실시예 1: 보다 우수한 안전성을 입증하는 연구

사람 환자의 1α -OH-비타민 D₂의 낮은 독성은 15명의 폐경기후 골다공증 여성을 포함하는 임상적 연구에서 입증된다[참조: J.Bone Min. Res.; 1994; 9:607-614]. 선별된 환자는 55 내지 75세이고 루나르(LUNAR) 이중-광자 측정기로 측정하여 결정된 바와 같이 0.7 내지 1.05g/cm²의 L2-L3 척추 골 미네랄 밀도(BMD)를 나타낸다(골다골증을 앓는 여성의 평균 골 미네랄 밀도는 약 0.85 ± 0.17g/cm²이며, 이들 오차 범위는 약 15 내지 85 퍼센타일에 상응한다).

연구 대상자인 모든 환자에게 400 내지 600mg의 칼슘을 포함하는 하루 음식물을 선택하도록 지시한다. 상기 음식물에 대한 순응도를 24시간 음식물 기록표 및 각각의 환자와 면접하여 주간 간격으로 확인한다.

모든 환자에 대한 연구는 1주 기본적인 기간, 5 내지 7주 치료 기간 및 치료후 1주 관찰 기간에 완료된다. 치료 기간 동안에 환자에게 처음 1주동안 하루 0.5μg의 최초 투여량, 연속적으로 주마다 각각 1.0, 2.0, 4.0, 5.0, 8.0 및 10.0μg으로 보다 많은 투여량으로 1α -OH-비타민 D₂를 자가 경구 투여한다. 모든 투여량을 아침식사전에 투여한다.

혈액 및 소변의 화학 성분은 전체 연구기간 중 주마다 모니터한다. 혈액의 화학적 주요 성분은 공급되지 않은 혈청 수준의 칼슘, 인, 오스테오칼신, 크레아티닌 및 혈중 우레아 질소이다. 소변의 화학적 주요 성분은 24시간 방출되는 칼슘, 인 및 크레아티닌을 포함한다.

연구로부터 나온 데이터를 통하여 1α -OH-비타민 D₂가 고투여 농도에서 단기간 동안 안전하게 투여될 수 있는 것을 알 수 있다. 특히, 화합물은 크레아틴 제거 및 우레아 질소의 혈중 농도에 의해 측정된 바와 같이 신장 기능에 역효과를 나타내지 않으며, 또한 하이드록시프롤린의 방뇨를 증가시키지 않는데 이것은 골 재흡수에 대한 자극 효과가 없다는 것을 의미한다. 화합물은 정기적으로 조사된 혈청 화학 성분에 대해 어떠한 효과를 미치지 않는데, 이것은 대사적 역 효과가 없다는 것을 의미한다.

칼슘 항상성에 대한 1α -OH-비타민 D₂의 양성 효과는 24시간 뇨중 칼슘 농도에서 관찰되는 투여량과 비례적인 증가로부터 입증되고, 이것은 화합물이 장내 칼슘 흡수를 증가시킨다는 것을 확증하는 것이며, 혈청 오스테오칼신의 투여량과 비례적인 증가로부터 확인되어 상기 화합물이 직접 골 형성을 자극한다는 것을 제안한다.

실시예 2: 사람 골다공증에 대한 안전성과 효능을 입증하는 연구

골다공증에 대한 경구 치료로서 1α -OH-비타민 D₂의 안전성과 효능은 60명의 폐경기후의 골다공성 환자를 포함한 연구에서 확인된다. 선별된 환자는 60 내지 70세이고, 이중-에너지 x-선 측정기(DEXA)를 사용하여 결정되는 바와 같이 0.7 내지 1.05g/cm²의 L2-L3 척추 BMD를 보여준다. 배척 표준은 중요한 의학적 질환을 포함하고, 공지된 약물의 최근 용도는 골 또는 칼슘 대사에 영향을 미친다.

연구 대상자인 각각의 환자를 무작위로 2개의 처리 그룹중 하나에 배속시킨다. 하나의 그룹은 1α -OH-비타민 D₂를 사용하는 104주 이하 동안의 치료 과정을 받고, 또 다른 그룹은 단지 위약 치료를 받는다. 모든 환자에게 700 내지 900mg의 칼슘을 포함하는 하루 음식물을 선택하도록 지시하고, 연구기간 동안에 지정된 상기 음식물을 섭취하도록 한다. 상기 음식물에 대한 순응도를 24시간 음식물 기록표 및 각각의 환자와 면접하여 일정 간격으로 확인한다.

치료 기간동안에 하나의 그룹의 환자에게 1주일동안 하루 1.0μg의 최초 투여량으로 1α -OH-비타민 D₂를 투여하고, 투여량을 매주 각각 하루 2.0, 3.0, 4.0μg 내지 최대 투여량 하루 5.0μg까지 증가시킨다. 몇몇 주어진 환자에 대한 투여량은 칼슘이 방뇨되는 속도가 24시간당 대략 275 내지 300mg으로 상승될 때까지 증가시키고, 이 시점에서 환자가 최고 농도에서 일정한 투여량을 유지하도록 한다. 2번째 그룹의 환자에게 상응하는 위약 약물을 매일 투여하고, 1α -OH-비타민 D₂로 처리한 환자와 동일한 방법으로 투여량을 확실히 상승시켜 적정화한다.

척추 및 둔부 목 BMD를 연구 초기에 DEXA를 사용하여 모든 환자로부터 측정하고, 이후 6개월 간격으로 수행한다. 장내 칼슘 흡수를 연구 초기에 단일 동위원소 기술을 사용하여 모든 환자로부터 측정하고, 12개월 간격으로 수행한다. 비타민 D 대사물의 혈청 농도를 기준일 및 6개월 간격에서 방사성수용체 결합 분석을 사용하여 측정한다. 혈청 오스테오칼신, 혈청 PTH 및 소변의 하이드록시프롤린을 또한 기준일 및 6개월 간격에서 측정한다.

또 다른 혈액 및 소변 화학 성분을 치료 기간 동안에 일정 간격으로 조사한다. 이들 화학적 성분은 혈청 칼슘, 혈청 이온화된 칼슘, 뇨 칼슘, 혈액 우레아 질소, 혈청 크레아틴 및 크레아티닌 제거를 포함한다. 신장-뇨관-방광(KUB) x-선을 기준일 및 이후 12개월 간격에서 수득한다.

연구의 상기 결과를 하기에 요약한다.

환자: 본래에 등록한 60명의 환자는 52주간의 연구 대상이 된다. 이들 60명의 환자중, 55명은 1년간의 치료(28 활성; 27 위약)를 받고, 41명의 환자는 임의로2년간의 치료를 받는다.

테스트 약제 투여량: 1α -OH-비타민 D₂를 투여받은 환자의 평균 처방 투여량은 52주간에 하루 4.2μg이고 104주간에 하루 3.6μg이다. 위약 환자에 대한 평균 처방 투여량은 52주간에 하루 4.8μg이고 104주간에 4.8μg이다.

예의: 한명의 환자가 테스트 약제의 처방된 투여량에 효력을 나타내지 못하였는데, 이는 연구기간 동안 임의의 시점에서 1α ,25-디하이드록시비타민 D₂가 존재하지 않음으로써 확인되었다. 상기 환자에 대한 데이터는 분석에서 배제한다. 3명의 환자는 연구결론을 위해 수행된 PTH 분석을 통하여 부갑상선 기능 항진증을 앓는 것으로 진단되었고; 이들 환자에 대한 데이터는 분석에서 배제한다. 하루 700 내지 900mg의 요구되는 음식물 칼슘 섭취에 순응하지 못한 어떠한 환자도 분석에서 배제하지 아니한다.

과칼슘혈증/과칼슘뇨증의 에피소드: 명백한 과칼슘혈증(>10.8mg/dL)은 발병된 질환과 연관된 한명의 환자에게서 발생하였다. 상기 에피소드시에 1α -OH-비타민 D2의 처방된 투여량은 하루 5.0μg이다. 중간정도의 과칼슘혈증(10.4 내지 10.8 mg/dL)은 하루 5.0μg의 처방된 투여량으로 연구과정에 있는 2명의 환자에게서 발병하였다. 약한 과칼슘혈증(10.2 내지 10.4mg/dL)이 첫해의 4명의 환자에게서 발병하였고, 두 번째 해에 2명의 환자에게서 발병하였다. 과칼슘뇨증은 2년 이상의 연구기간 동안 1α -OH-비타민 D₂로 처리된 17명의 환자에게서 발병하였다.

혈청 칼슘/이온화된 칼슘: 평균 혈청 칼슘은 위약으로 치료된 환자보다 1α-OH-비타민 D₂로 치료된 환자에서 대략 0.1 내지 0.2mg/dL정도 높다. 상기 차이는 단지 2년 치료동안에만 유의(P<0.05)적이다. 평균 혈청 이온화된 칼슘은 대략 1α -OH-비타민 D₂로 치료한 환자에게서 대략 0.05 내지 0.10mg/dL 높게 나타난다.

뇨중 칼슘: 평균 뇨중 칼슘은 투여량-반응 양상에서 최초 적정 기간동안에 증가한다. 적정후 평균 뇨중 칼슘은 위약 치료보다 1α -OH-비타민 D₂치료에서 보다 높은 50 내지 130%(P<001)이다.

신장 기능: BUN, 혈청 크레아티닌 또는 크레아티닌 제거에서 장기간 1α -OH-비타민 D₂를 사용한 치료에서는 어떠한 유의적인 변화도 관찰되지 않는다. KUB x-선으로는 연구과정 동안에 치료 그룹내에서 어떠한 이상도 나타나지 않았다.

골: L2-L4 척추내의 골 미네랄 밀도(BMD)는 2년 이상의 연구기간동안 1α -OH-비타민 D₂치료와 함께 점진적으로 증가하고, 위약 치료에서는 감소한다. 치료그룹간에 척추 BMD내 차이는 치료한 지 24개월 후에 통계학적으로 유의적(P<0.05)이다. 유사한 변화가 치료한지 18개월(P<0.001) 및 24개월(P<0.05)후에 통계학적으로 유의적 차이가 둔부 목 BMD에서 관찰된다.

칼슘 흡수: 경구 투여된⁴⁵Ca의 장내 흡수는 1α -OH-비타민 D₂로 치료한지 52주 후에 40%(P<0.001)증가하고, 위약 대조군과 비교하여 1α -OH-비타민 D₂로 치료한지 104주 후에 29%(P<0.5)증가한다.

비타민 D 대사물: 1α -OH-비타민 D₂를 사용한 치료는 위약치료와 비교하여 1α ,25-디하이드록시비타민 D의 평균 혈청 전체량에 있어서 6개월에서는 21%(P〈0.05) 내지 24개월에는 49%(P〈0.01) 증가시킨다. 상기 증가는 혈청 1α ,25-디하이드록시비타민 D₃에 있어서 50+% 감소에 의해 부분적으로 상쇄된 혈청 1α ,25-디하이드록시비타민 D₂의 급격한 증가에 의한 것이다. 혈청의 25-디하이드록시비타민 D 전체량에 있어서 치료와 연관된 어떠한 변화도 명백하지 못하다.

생화학적 변수: PTH의 혈청 농도는 위약 치료와 비교하여 1α -OH-비타민 D₂치료로 52주에는 17% 및 1 내지 4주에는 25% 감소한다.

오스테오칼신의 혈청 농도는 장기간의 1α -OH-비타민 D₂치료에서는 변화하지 않는다.

단식한 뇨증 하이드록시프롤린 : 크아티닌 비율은 장기간의 1α -OH-비타민 D₂치료로 감소하는 경향이 있지만 1α -OH-비타민 D₂및 위약 치료 그룹간에 관찰된 차이는 유의적으로 상이하지 않다.

본 연구의 결과는 1α -OH-비타민 D₂가 통상 사용되는 비타민 D₃유사체보다 장기간의 높은 투여량에서 내성일 수 있다는 것을 명백히 나타내는 것이다. 또한 이들은 1α -OH-비타민 D2가 하루 2.0 내지 3.0μg 범위로 장기간의 투여량에서 폐경기후 여성에게서 내성일 수 있다는 것을 보여주고, 단 비정상적으로 높은 뇨중 칼슘 농도(비타민 D 치료를 받지 않았을 경우)를 나타내는 환자는 치료로부터 배제된다. 상기 높은 투여량으로 1α -OH-비타민 D₂의 장기간의 투여는 골다공성 파쇄의 가장 흔한 부위인 골수 및 둔부 목에서 골손실을 감소시킨다. 골에 대한 이들의 양성 효과는 장내 칼슘 흡수의 지속적인 증가 및 혈청 PTH의 지속적인 감소를 수반한다. 이들은 혈청 오스테오칼신 및 뇨중 하이드록시프롤린에서 명백한 장기화 경향을 수반하지 않는다. 함께 수득한 이러한 연구 결과는 1α -OH-비타민 D₂가 폐경기후 또는 노인성 골다골증에서 안전하고 효과적이라는 것을 입증한다.

실시예 3: 속발성 부갑상선 기능 항진증을 나타내는 말기 신장 질환 환자에서의 오픈 라벨 연구

5명의 말기 신장 질환 환자를 오픈 라벨 연구에 참여시킨다. 선별된 환자는 36세 내지 72세이고 참여 전에 4개월 이상 동안 혈액투석된다. 각각의 환자는 가입전 2개월 동안 3.0 내지 6.9mg/dL이하의 범위에서 평균 혈청 인(흔히 경구 인산 칼슘 결합제에 의해 조절됨)을 갖고, 1α ,25-(OH)₂-비타민 D₃치료를 받지 않는 경우 400pg/mL보다 크게 증가된 혈청 PTH 수치의 병력을 갖는다.

각각의 환자는 참여 전에 1α ,25-(OH)₂-비타민 D₃를 투여받고, 1α -OH-비타민 D₂를 투여받기 전에 8주 동안 1α ,25-(OH)₂-비타민 D₃치료를 중단한다. 8주후에, 환자는 6주 동안 하루 4μg의 투여량으로 1α -OH-비타민 D₂치료를 받는다. 8주간의 유실 기간 및 치료기간에 걸쳐 환자를 1주 또는 2주 간격으로 완전한 혈청 PTH 농도에 대해 모니터하고, 1주 간격으로 칼슘 및 인의 혈청 농도의 과잉 증가에대해 모니터한다.

유실 기간 및 치료 기간에 걸쳐, 환자는 1.25mM 칼슘 투석물을 사용하여 일상적인 혈액투석(주당 3회)을 받는다. 이들에게 또한 상당한 양의 인산 칼슘 결합제(1 내지 10g의 성분 Ca)를 주입하여 6.9mg/dL이하의 혈청 인 농도를 유지시킨다.

기본 혈청 PTH는 480± 21이고, Sca(mg/dl)는 9.8± 0.3이며, 혈청 인(mg/dl)은 5.1± 0.2이다. 3명의 환자에게서 혈청 PTH는 2주후에 68%, 74% 및 87% 감소한다. 또다른 2명의 환자에게서, 혈청 PTH는 4주후 한명의 환자는 33% 및 또 다른 환자는 3% 감소한다. 전체적으로, 혈청 PTH는 1α -OH-비타민 D2로 치료한지 2주 및 4주후에 각각 49± 17% 및 33± 9%씩 감소(p<0.05)한다. 혈청 칼슘은 10.2± 0.4(p<0.05) 및 9.8± 0.2(NS)이고, 혈청 인은 2주 및 4주에 각각 5.4± 0.5 및 5.5± 0.8(NS)이다. 1α -OH-비타민 D₂로 치료한지 2주 및 4주에 혈청 PTH는, 1α -OH-비타민 D₂가 130미만의 혈청 PTH를 갖는 3명의 환자내에 유지되는 경우 증가한다. 이들은 1α -OH-비타민 D₂치료가 중단된후 역행되는 약한 과칼슘혈증(혈청 칼슘, 10.3 내지 11.4)이 발병된다. 어떠한 다른 역 효과가 나타나지 않는다. 4 내지 6주에 주당 3회에 걸친 1α -OH-비타민 D₂치료를 받은 5명의 환자중 4명은 표적 범위의 혈청 PTH에 있고; 혈청 칼슘은 10.0± 0.2/dl이고, 혈청 인은 5.3± 2mg/dl이다. 6주간의 1α -OH-비타민 D₂치료 응답에 실패한 환자는 정맥내 및 경구 칼시트리올 모두에 지연된 반응을 나타내고, 혈청 PTH가 감소하기 전에 수개월의치료를 요한다. 상기 환자의 혈청 PTH값은 8주간의 1α -OH-비타민 D₂치료후 38% 감소한다. 이들 데이터는 1α -OH-비타민 D₂가 말기 신장 질환 환자의 속발성 부갑상선 기능 항진증의 억제에 효과적이고 안전하다는 것을 나타내는 것이다.

실시예 4: 말기 신장 질환 환자의 골에 대한 이중 맹검 연구

만성 혈액 투석을 받는 신장 질환을 앓는 35명의 남성 및 여성을 대상으로 12개월 위약 통제된 임상 실험을 수행한다. 모든 환자는 8주 대조군 기간에 임하게 되며, 상기 기간 동안 비타민 D₃(하루 400 IU)의 유지 투여량을 투입받게 된다. 상기 대조군 기간후, 환자는 무작위로 2개의 치료 그룹으로 나누어진다: 하나의 그룹에는 1α -OH-비타민 D₂(u.i.d.; 하루 3.0μg을 초과하는 투여량)의 일정 투여량을 투입하고, 또 다른 그룹에는 상응하는 위약을 투입한다. 치료 그룹 모두는 일상적인 음식물 칼슘을 섭취하고, 칼슘 보충제의 사용을 삼가한다. 경구용 인산 칼슘 결합제는 7.0mg/dl 이하의 인 혈청 농도를 유지하기에 필요한만큼 사용된다. 2개의 환자 그룹에 대한, (a) 장내 칼슘 흡수의 직접적인 측정, (b) 전체 체내 칼슘 보유, (c) 요골 및 척추 골 미네랄 밀도, 및 (d) 혈청 칼슘 및 오스테오칼신의 측정에 대해 치료전후 비교를 통해 효능을 평가한다. 안전성은 혈청 칼슘을 일정 간격으로 모니터하여 평가한다.

임상적인 데이터의 분석은 1α -OH-비타민 D₂가 이중 동위원소 기술을 사용하는 직접적인 측정으로 결정되는 바와 같이 혈청 오스테오칼신 농도 및 장내 칼슘흡수를 증가시킨다. 상기 화합물로 치료받은 환자는 정상화된 혈청 칼슘 농도, 체내 전체 칼슘에 대한 안정값, 및 기본값과 비교하여 안정한 요골 및 척추 골 밀도를 보여준다. 이와 대조적으로, 위약으로 치료받은 환자는 빈번한 저칼슘혈증, 체내 전체 칼슘의 상당한 감소 및 요골 및 척추 골 밀도의 감소를 보여준다. 치료된 그룹에서 유의적이지 않은 과칼슘혈증의 발생이 관찰된다.

실시예 5: 속발성 부갑상선 기능 항진증을 보여주는 말기 신장 질환(ESRD) 환자의 이중 맹검 연구

만성적 혈액 투석을 받는 120명 이하의 ESRD(말기 신장 질환)환자를 미국 대도시 2개 지역을 근간으로 멀티센터, 이중 맹검, 위약-통제된 연구로 연구한다. 미대륙내 2개의 주요 대도시 지역에 거주하는 선별된 환자는 20세 내지 75세이고, 속발성 부갑상선 기능 항진증의 병력을 가지고 있다. 이들은 4개월 이상 혈액 투석을 받고, 정상적인(또는 거의 정상적인)혈청 알부민을 가지며, 억제된 혈청 인(흔히 경구용 인산 칼슘 결합제를 사용)을 갖는다.

연구 시작하자마자, 각각의 환자를 2개의 치료 그룹중 한 그룹에 무작위로 할당한다. 이들 그룹중 한 그룹은 1α -OH-비타민 D₂를 사용한 2회 연속 12주 치료과정을 받고; 다른 한 그룹은 1α -OH-비타민 D₂를 사용한 12주 치료과정을 받고, 이어서 계속해서 12주간의 위약 치료를 받는다. 각각의 환자는 1α -OH-비타민 D₂치료(하루 4μg)를 개시하기 전에 8주동안 1α ,25-OH₂-비타민 D₃치료를 중단한다. 상기 8주간의 유실(또는 대조군)기간 및 2회 연속 12주 치료 기간에 걸쳐, 환자를주간 간격으로 혈청 칼슘 및 인에 대해 모니터한다. 완전한 혈청 PTH는 주간 또는 2주간격으로 모니터하고 골 특정 혈청 마아커, 혈청 비타민 D 대사물, 혈청 알부민, 혈액 화학 성분, 헤모글로빈 및 적혈구 용적을 선별된 간격으로 모니터한다.

연구기간 동안에, 환자는 1.24mM의 칼슘 투석물을 사용한 일상적인 혈액투석(주당 3회)을 받고 혈청 인이 억제된 상태로 유지되는데 충분한 양(6.9mg/dL 이하)으로 인산 칼슘 결합제(예: 탄산 칼슘 또는 칼슘 아세테이트)를 투여받는다. 치료기간동안에 지속적인 약한 과칼슘혈증 또는 약한 과인산혈증이 진행되는 환자는 주당 3회 4μg(또는 이하)으로 1α -OH-비타민 D₂의 투여량을 감소시킨다. 명백한 과칼습혈증 또는 과인산혈증이 진행되는 환자는 즉각적으로 치료를 연기한다. 혈청 칼슘 또는 인이 정상화될 때까지 상기 환자를 주간 2회 간격으로 모니터하고 주당 3회 4μg(또는 이하)의 속도로 1α -OH-비타민 D₂투여를 개시한다.

8주 유실기간 동안에, 평균 혈청 PTH의 농도는 점진적으로 상당히 증가한다. 1α -OH-비타민 D₂투여 개시후, 평균 혈청 PTH는 치료전의 50% 농도 이하로 상당히 감소한다. 혈청 PTH의 상기 감소로 인해, 몇몇 환자는 주당 3회 4μg(또는 이하)으로 1α -OH-비타민 D₂의 투여를 감소시켜 혈청 PTH의 과잉 억제를 예방할 필요가 있다. 혈청 PTH의 과잉 억제를 나타내는 상기 환자에게, 일시적인 약한 과칼슘혈증이 관찰되고, 이는 1α -OH-비타민 D₂투여를 적당히 감소시켜 정상화한다.

처음 12주 치료 기간 말기에, 평균 혈청 PTH는 130 내지 240pg/mL의 목적하는 범위에 있고, 칼슘 및 인의 혈청 농도는 말기 질환 환자의 경우 정상이거나 또는 정상근처이다. 2번째 12주간의 치료 기간 말기(이 기간동안에 1α -OH-비타민 D₂치료는 중단되고 위약 치료로 대체된다)에, 평균 혈청 PTH값은 현저히 증가하여 치료전 농도에 이르게 된다. 높은 투여량과 고농도의 경구용 인산 칼슘 결합제를 동시에 사용함에도 불구하고, 이러한 연구는 (1) 1α -OH-비타민 D₂가 혈청 PTH 농도를 감소시키는데 효과적이고, (2) 1α -OH-비타민 D₂가 현재에 사용되는 치료보다 더 안전함을 입증한다.

상기 실시예들은 1α -OH-비타민 D₂가 골량 또는 골 미네랄 함량의 손실을 예방하거나 회복시키는데 효과적이면서, 1α ,25-OH₂-비타민 D₃및 1α -OH-비타민 D₃보다 상당히 적은 독성을 나타냄을 입증한다. 상기 실시예들이 1α -OH-비타민 D₂의 사용을 상세히 설명한다 할지라도, 특허청구범위 범주내의 또다른 화합물은 근본적으로 동일한 결과를 갖는 것으로서 본 발명의 치료에 용이하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 1α ,24(S)-(OH)₂-비타민 D₂는 1α ,24(R)-(OH)₂-비타민 D₃와 동등한 활성을 보이고, 또한 이의 비타민 D₃의 대응물보다 독성이 현저히 적다. 특허청구범위 범주에는 또한 골량 또는 골 미네랄 함량의 손실에 대한 병력을 갖거나 이러한 경향이 있는 환자의 골형성을 자극하는 것으로 나타난 또다른 호르몬 또는 또다른 제제와 함께 화학식 I의 유사체 유효 투여량의 투여가 또한 포함된다.

상기 호르몬 또는 또다른 제제는 접합 에스트로겐 또는 이의 등가물, 칼시토닌, 비포스포네이트, 칼슘 보충제, 코발라민, 퍼터신 독소(pertussin toxin) 및 붕소를 포함할 수 있다. 이들 공동 투여된 제제에 대해 가능한 투여 범위는 표 1에 나타낸다.

[표 1]

상기 실시예가 경구 투여를 상세히 설명한다 할지라도, 화합물은 또한 다른 방식(예: 비강내, 경피내, 직장내, 질내, 피하내, 정맥내 및 근육내)으로 투여될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

요약해서, 본 발명은 말기 신장 질환에 따른 속발성 부갑상선 호르몬의 혈중 농도를 감소시키기 위한 치료학적 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 상기 방법으로과칼슘혈증 및 과인산혈증이 상당히 감소된다.

본 발명은 약간 특정되게 기술되고 예시되었지만, 당해 분야의 기술자는 기술된 바와 같이 수행될 수 있는 다양한 변법(변화, 추가, 및 삭제)을 고려할 수 있다. 따라서 이들 변법은 또한 본 발명에 포함되고 본 발명의 범주는 첨부된 청구항과 합당하게 일치될 수 있는 가장 광범위한 해석에 의해서만 제한시키고자 하는 것이다.

Claims

화학식 I의 비타민 D 유사체를 1주일당 1 내지 100μg의 투여량으로 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는, 말기 신장 질환으로 인한 속발성 부갑상선 기능 항진증에 대해 혈청 부갑상선 호르몬을 감소시키거나 감소된 혈청 부갑상선 호르몬 농도를 유지하기 위한 약제학적 조성물.

화학식 I

상기식에서,

B 및 C는 수소 또는 C₂₂와 C₂₃사이의 탄소-탄소 이중 결합이고,

R₁은 수소 또는 하이드록실이다.
제1항에 있어서, 화학식 I의 유사체가 1α -OH-비타민 D₂, 1α ,24(S)-(OH)₂-비타민 D₂, 1α -OH-비타민 D₄또는 1α ,24(R)-(OH)₂-비타민 D₄인 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 무독성의 섭취될 수 있는 액체 비히클 또는 용액중의 유사체를 포함하는 캅셀 형태의 경구 투여용 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 환자의 골량 또는 골 미네랄 함량의 손실을 감소시킬 수 있는 하나 이상의 제제와 배합된 유사체를 포함하는 약제학적 조성물.
제4항에 있어서, 제제가 다른 비타민 D 화합물, 접합 에스트로겐, 칼시토닌, 불화나트륨, 비포스포네이트, 칼슘 보충제, 코발라민, 퍼터신 독소(pertussin toxin) 또는 붕소를 포함하는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 비경구 투여용 약제학적 조성물.
제6항에 있어서, 피하 주사, 근육내 주사 또는 정맥내 주사용, 또는 비인두 흡수, 점막 흡수 또는 경피 흡수용 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 경구 투여용 약제학적 조성물.
제2항에 있어서, 유사체의 함량이 0.25 내지 5.0μg인 약제학적 조성물.
1α -OH-비타민 D₂, 1α ,24(S)-(OH)₂-비타민 D₂, 1α -OH-비타민 D₄및 1α ,24(R)-(OH)₂-비타민 D₄로 이루어진 그룹 중에서 선택된 비타민 D 유사체 0.25 내지 5.0μg을 포함하는, 주입후 시간 경과에 따라 부갑상선 호르몬의 혈중 혈청 농도를 감소시키는 정제 제품.
제2항에 있어서, 혈청 부갑상선 호르몬 농도를 감소시키거나 감소된 혈청 부갑상선 호르몬 농도를 유지시킴으로써 골량 또는 골 미네랄 함량의 손실을 감소시키기 위한 약제학적 조성물.
말기 신장 질환 환자에 있어서 혈청 부갑상선 호르몬 농도를 감소시키거나 감소된 혈청 부갑상선 호르몬 농도를 유지시키기 위한 유효량의 1α -OH-비타민 D₂, 1α ,24(S)-(OH)₂-비타민 D₂, 1α -OH-비타민 D₄및 1α ,24(R)-(OH)₂-비타민 D₄로 이루어진 그룹 중에서 선택된 비타민 D 유사체를 포함하는, 말기 신장 질환에 따르는 속발성 부갑상선 기능 항진증의 병리학적인 효과를 완화하거나 예방하기 위한 약제학적 조성물.
혈청 부갑상선 호르몬 농도를 감소시키거나 감소된 혈청 부갑상선 호르몬 농도를 유지시키기 위한 유효량의 1α -OH-비타민 D₂, 1α ,24(S)-(OH)₂-비타민 D₂, 1α -OH-비타민 D₄및 1α ,24(R)-(OH)₂-비타민 D₄로 이루어진 그룹 중에서 선택된 비타민 D 유사체를 포함하는, 부갑상선 기능 항진증의 병리학적인 효과를 완화하거나 예방하기 위한 약제학적 조성물.
화학식 1의 비타민 D 유사체를 1주일당 1 내지 100μg의 투여량으로 포함하는, 부갑상선 기능 항진증에 대해 혈청 부갑상선 호르몬을 감소시키거나 감소된 혈청 부갑상선 호르몬 농도를 유지하기 위한 약제학적 조성물.

화학식 I

상기식에서,

B 및 C는 수소 또는 C₂₂와 C₂₃사이의 탄소-탄소 이중 결합이고,

R₁은 수소 또는 하이드록실이며,

단, B 및 C가 이중결합인 경우, R₁은 수소이다.
혈청 부갑상선 호르몬 농도를 감소시키거나 감소된 혈청 부갑상선 호르몬 농도를 유지시키기 위한 유효량의 1α -OH-비타민 D₂, 1α ,24(S)-(OH)₂-비타민 D₂, 1α -OH-비타민 D₄및 1α ,24(R)-(OH)₂-비타민 D₄로 이루어진 그룹 중에서 선택된 비타민 D 유사체를 포함하는, 속발성 부갑상선 기능 항진증의 병리학적인 효과를 완화하거나 예방하기 위한 약제학적 조성물.