JP2004532801A - ビタミンd化合物の初回量を決定する方法 - Google Patents
ビタミンd化合物の初回量を決定する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004532801A JP2004532801A JP2002534848A JP2002534848A JP2004532801A JP 2004532801 A JP2004532801 A JP 2004532801A JP 2002534848 A JP2002534848 A JP 2002534848A JP 2002534848 A JP2002534848 A JP 2002534848A JP 2004532801 A JP2004532801 A JP 2004532801A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- vitamin
- compound
- dose
- patient
- pth
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 title claims abstract description 49
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 title claims abstract description 49
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 title claims abstract description 49
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 title claims abstract description 49
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 title claims abstract description 49
- -1 vitamin D compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 16
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000013725 Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 201000006409 renal osteodystrophy Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 229960000987 paricalcitol Drugs 0.000 claims description 9
- BPKAHTKRCLCHEA-UBFJEZKGSA-N paricalcitol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](\C=C\[C@H](C)C(C)(C)O)C)=C\C=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1 BPKAHTKRCLCHEA-UBFJEZKGSA-N 0.000 claims description 9
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 8
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 claims description 7
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 claims description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 6
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 47
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 46
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 15
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 5
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 5
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 5
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 4
- BPKAHTKRCLCHEA-FOPGHSPUSA-N 19-Nor-1-α,25-dihydroxyvitamin D2 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](C=C[C@H](C)C(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1 BPKAHTKRCLCHEA-FOPGHSPUSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 4
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 4
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229940105640 paricalcitol injection Drugs 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 229940052212 zemplar Drugs 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPKAHTKRCLCHEA-PHQQETDXSA-N 5-[(2E)-2-[1-[(E)-6-hydroxy-5,6-dimethylhept-3-en-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1H-inden-4-ylidene]ethylidene]cyclohexane-1,3-diol Chemical compound C1(CCC2\C(CCCC12C)=C\C=C1CC(O)CC(O)C1)C(C)\C=C\C(C)C(C)(C)O BPKAHTKRCLCHEA-PHQQETDXSA-N 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 208000017234 Bone cyst Diseases 0.000 description 1
- 206010070918 Bone deformity Diseases 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 206010034464 Periarthritis Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010043248 Tendon rupture Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000011256 aggressive treatment Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 229940097712 calcijex Drugs 0.000 description 1
- 229940111194 calcitriol injection Drugs 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000011985 exploratory data analysis Methods 0.000 description 1
- 206010016165 failure to thrive Diseases 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 201000005991 hyperphosphatemia Diseases 0.000 description 1
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000008722 morphological abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 1
- 150000003703 vitamin D2 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/82—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving vitamins or their receptors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
- A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H20/00—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance
- G16H20/10—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance relating to drugs or medications, e.g. for ensuring correct administration to patients
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
- G16H50/50—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for simulation or modelling of medical disorders
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Primary Health Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Data Mining & Analysis (AREA)
- Databases & Information Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
腎性骨形成異常又は続発性上皮小体機能亢進症の治療のために使用する時、ビタミンD化合物の初回量又は出発用量を決定する方法を提供する。出発用量は、一部には患者の基線PTHに基づく。本発明はまた、本発明の方法に従って用量を決定する、ビタミンD化合物の初回量の投与を提供する。
Description
【0001】
(発明の分野)
本発明は、続発性上皮小体機能亢進症及び腎性骨形成異常の治療のために使用する、ビタミンD化合物の初回量を決定する方法を対象とする。本発明はまた、本発明の方法に従って用量を決定する、ビタミンD化合物の初回量の投与に関する。
【0002】
(発明の背景)
数多くの骨の代謝及び形態異常を包含する腎性骨形成異常は、腎臓病の早期合併症である。腎不全に続発する無傷副甲状腺ホルモン(iPTH;「PTH」と交換可能に使用される)の上昇(続発性上皮小体機能亢進症とも称される)は、高代謝回転性腎性骨形成異常への主要な寄与因子である。高代謝回転性腎性骨形成異常を有する骨形成の様々な疾患は、骨折と骨の変形、骨嚢胞、骨減少症、骨髄線維症によって引き起こされるエリトロポイエチンに対する抵抗性、難治性そう痒、特発性腱断裂、関節周囲炎と関節痛、ミオパシー、小児における成長不全、及び骨格外石灰化のような状態を伴うことがある。
【0003】
適切なモニタリングと治療を通して、腎不全からの続発性上皮小体機能亢進症を有する多くの患者が運動性と身体機能を維持し、外科的上皮小体切除術の必要性を回避することができる。透析を別にして、そのような治療はカルシトリオール及びパリカルシトールのようなビタミンD化合物の使用を含みうる。
【0004】
カルシトリオール(1,25−(OH)2D3;1α,25−(OH)2D3;1,25ジヒドロキシコレカルシフェロール又は1,25ジヒドロキシビタミンDとも称される)はビタミンD3類似化合物であり、ビタミンDの代謝活性形態である。パリカルシトール(19−ノル1,25−(OH)2D2又は19−ノル1,25ジヒドロキシビタミンD2とも称される)はビタミンD2誘導体である。いずれの化合物もカルシウム及びリンレベルへの作用を最小限に抑えながら、PTHレベルを抑制する。これらの化合物は、成人における慢性腎不全に関連した続発性上皮小体機能亢進症の予防と治療のために米国において承認され、市販されてきた。これらの承認は、末期腎疾患(ESRD)を有する患者において実施された制御対照臨床試験の結果に基づくものであった。カルシトリオール注射剤(CALCIJEX(登録商標)、Abbott Laboratories)の現在認可されている出発用量は0.02マイクログラム/キログラム乾燥重量(mcg/kg)であり、パリカルシトール注射剤(ZEMPLAR(登録商標)、Abbott Laboratories)については0.04mcg/kgである。
【0005】
現在、続発性上皮小体機能亢進症のための治療を受けている患者についての初回又は出発用量は患者の体重に基づいている。多くの薬物療法が体重に基づく初回薬剤投与量の決定を勧めている。これらの推奨は、患者の体液区画全体を通じた薬剤分布に基づいて治療レベルに達することの必要性から導かれている。この体液の概算量は患者の体重に基づいて決定することができる。しかし、ESRDの結果として続発性上皮小体機能亢進症を有する患者は、腎臓を通して余分な体液を排泄することができないため、体重に大きな変動がある。変動は1日当り1kg程度から1日当り20kgに及ぶこともある。それ故、現在の体重に基づいてビタミンD化合物の出発用量を処方するという試みはしばしば正確な評価を妨げる。
【0006】
PTHの範囲に基づくビタミンD化合物の用量決定は、体重に基づくアプローチの代替法を提供する。しかし、公表されている範囲は主治医による解釈を必要とし、また重症の高レベルPTHを有する患者を対象としていない。それ故、公表されている範囲は安全とみなされるが、必ずしも有効ではないと考えられる。ビタミンD療法についての出発用量の不正確な評価は続発性上皮小体機能亢進症の効果的な治療を遅らせることがある。そのような遅れはPTHの持続的な上昇に結びつき、結果として代謝の変化に結びついてきた。しばしば高カルシウム血症及び/又は高リン酸塩血症を生じさせるこれらの変化は、患者を心臓血管合併症の危険にさらす(Block,2000;Goodnew 2000)。
【0007】
そこで、腎性骨形成異常及び/又は上皮小体機能亢進症を治療するために使用する時のビタミンD化合物に関する改善された用量決定スケジュールが求められている。我々は、続発性上皮小体機能亢進症の治療を開始する患者のために安全で有効な出発用量を決定する使いやすい方法を発見した。この用量決定スキームは、患者が、現在承認されている体重に基づく方法ではなく、患者のPTHレベルに基づいてビタミンDの初回量を摂取することを可能にする。
【0008】
(発明の概要)
本発明の1つの態様は、ビタミンD化合物の初回量を決定する方法を提供する。該方法は、最終用量を反応変数として、また基線PTHを予測変数として使用する。どちらの変数も既存のデータから、典型的には臨床試験から生じるデータから決定できる。初回量を生成するためにデータに関する回帰分析を行う。
【0009】
本発明の第二の態様は、ゼロ−インターセプト回帰モデルを使用してビタミンD化合物の初回量を決定する、ESRDのためのビタミンD療法を受けている患者を治療する方法を提供する。
【0010】
(図面の簡単な説明)
図1は、観察された用量対基線PTH(破線)及び予測用量対基線PTH(実線)を示す。
図2は、観察された用量及び予測用量対基線PTHの差を示す。
【0011】
(発明の詳細な説明)
本明細書において使用するとき、下記の語は指示されている意味を持つ:
「ビタミンD化合物」の語は、類似化合物、誘導体、又はその活性代謝産物を含めて、あらゆるビタミンD化合物を指す。
【0012】
「基線PTH値」又は「bPTH」の語は、ビタミンD化合物による治療の開始時の患者のPTH値を指す。
【0013】
「最終用量」の語は、ビタミンD化合物について定量した時、患者のPTH値の最初の安定した、臨床的に有意の低下に結びつくビタミンD化合物の最終用量(マイクログラム)を指す。
【0014】
「初回量」の語は、患者が続発性上皮小体機能亢進症及び/又は腎性骨形成異常のための治療を開始するとき、患者に投与されるビタミンD化合物の最初の又は出発用量であるマイクログラム用量を指す。初回量は、基線PTHを回帰モデルの結果に基づく分母で除したものに等しい。
【0015】
本発明は、続発性上皮小体機能亢進症及び/又は腎性骨形成異常の治療のために使用する時のビタミンD化合物の出発用量を決定するために利用できる。それ故、本発明は、ヒトへの投与のために現在承認されている様々なビタミンD化合物、例えばパリカルシトール、カルシトリオール及びドキセルカルシフェロールの初回量を決定する際の使用に適する。パリカルシトールの初回量を決定する際の本発明の使用が最も好ましい。
【0016】
ひとたびビタミンD化合物について初回量が決定されれば、ビタミンD化合物による腎性骨形成異常及び/又は続発性上皮小体機能亢進症のための治療を開始する患者にその初回量を投与することができる。ここで述べる方法は、ビタミンD化合物の投与経路に関わりなくこれらの状態の治療において使用できる。好ましくは、本発明の方法に従ってビタミンD化合物を投与するとき、投与は経口的であるか又は注射による、より好ましくは静脈内注射による。
【0017】
我々は、承認されている用量決定プロトコールに一致する安全性プロフィールを維持しながら、高カルシウム血症の発生率の差を伴わずに、ビタミンD化合物の初回量の決定を患者の基線PTHに基礎付けることができると判断した。本発明の方法は、ビタミンD化合物についての初回量を算定するために回帰分析、好ましくはゼロ−インターセプト線形モデルを利用する。モデルにおいて使用するデータは既存データの回顧的検討から導くことができる。例えば、パリカルシトールの初回量は臨床データの回顧的検討から決定された。それ故、ビタミンD化合物に関する統計分析を行うのに十分な投薬データが使用可能である限り、本発明の方法を使用してあらゆるビタミンD化合物についての初回量を決定することができる。
【0018】
ひとたびモデルが設定されれば、モデルによって予測されるPTH値と実際のPTH値を比較することによってモデルの予測的妥当性(predictability)を確認することができる。
【0019】
初回量の決定は次のように実施する。第一段階として、ビタミンD化合物による治療を開始する前に患者の基線PTH値を測定する。一般に、200ピコグラム/ミリリットル以上のPTH値を持つ患者はビタミンD療法の候補者とみなされる。基線PTHを含めて、PTH値の測定は当該技術において周知である方法を用いて実施する。
【0020】
基線PTHに加えて、最終用量も決定しなければならない。最終用量は、PTH値の安定した、臨床的に有意の低下の最初の測定に先立って投与されたビタミンD化合物の量である。実際には、ビタミンD化合物を投与し、患者のPTH値が臨床的に有意の数値だけ低下して、その数値で安定なままである時点まで、一般には少なくとも週に1回、PTH値をモニターする。典型的には基線PTH値からのパーセント低下として報告される、臨床的に有意の低下は、臨床的有意性があると決定されたパーセント低下である。パーセント低下の臨床的有意性は、一般にビタミンD化合物に関する効果の臨床試験において決定され、それ故約30%から約60%の範囲をとりうる。本発明の好ましい方法においては、臨床的に有意の低下は基線PTH値の30%の低下によって達成される。基線PTHの臨床的に有意の低下に加えて、PTHの低下が一定期間安定でなければならない。低下の安定性もまた、治療の対象となるビタミンD化合物に依存し、典型的にはビタミンD化合物に関する効果の臨床試験において決定されるので、低下の安定性もやはり実験的に決定しなければならない。ビタミンD2化合物、パリカルシトールを使用する本発明の好ましい方法では、患者のPTH値が30%の低下を示し、かかる低下が少なくとも28日間安定であるとき、PTH値を安定であるとみなす。それ故、最終用量は、PTH値の最初の安定な低下に先立って投与されたパリカルシトールの用量である。
【0021】
最後に、初回量を決定するために回帰分析を使用する。そのような方法の1つは、ゼロインターセプト線形回帰を使用する。ゼロインターセプトモデルは、算定の際に誤りを犯す危険性を最小限に抑える1つの作業だけを実施すればよいので、医師による使用の容易さから好ましい。このモデルでは、最終用量が反応変数であり、基線PTHが予測変数である。代替的な回帰モデル、例えば重回帰分析も初回量を決定するために使用できることは当業者には明白であろう。
【0022】
実施例
実施例1−初回量の決定(モデル)
患者の基線PTHに基づいてZEMPLARの出発用量を決定する比較的安全で有効な方法を発見するための試みとして、パリカルシトール注射剤(ZEMPLAR(登録商標)、Abbott Laboratories)の長期オープンラベル試験の探索分析を実施した。少なくとも28日間(4週間)基線PTHからの30%低下を達成した患者を分析において使用した。このPTH低下期間の最初の30%低下に結びつく用量(最終用量)を決定した。最終用量を反応変数とし、患者の基線PTHを予測変数として使用して、回帰分析を実施した。薬剤の出発用量を決定するための比較的容易な方法を医師に提供できるように、ゼロインターセプトモデルを使用した。回帰分析は初回量に関する次のモデルを生じた:基線PTH/80に等しい初回量(マイクログラム)。
【0023】
結果を図1及び2に示す。図1に提供するプロット1は、観察された用量対基線PTH(破線)及び予測用量対基線PTH(実線)を示す。図2に提供するプロット2は、観察された用量及び予測用量対基線PTHの差を示す。
【0024】
結果は、モデルがより低い値の基線PTHについて出発用量をわずかに低く予測することを示している。それほど重症でない続発性上皮小体機能亢進症を有する患者はあまり攻撃的でない治療から恩恵を受けると考えられるので、これは望ましいであろう。
【0025】
実施例2−初回量の安全性と効果
基線PTH/80を用いたパリカルシトール注射剤の出発用量が、承認されている初回量(0.04mcg/kg、乾燥重量)と比較して高カルシウム血症(1回のエピソード、Ca>11.5ミリグラム/デシリットル)の割合に関して等しいかどうかを調べるため、125名の成人ESRD患者において二重盲検無作為化12週試験を実施した。患者をPTH/80又は0.04mcg/kgのいずれかによる用量に無作為に割り当てた。基線人工統計学及び検体検査値は群間で同様であった。投薬は、患者の血液透析スケジュールにより週に1回ずつ3回行った。2mcgの用量増加を2週間に1回認めた;2mcgの低下を週に1回認めた。患者は、4回の連続する週1回測定についてPTHが基線から≧30%低下するか、又は高カルシウム血症が1回発生するか、又は12週間の治療を完了することによって試験を終了した。一次分析は群間での高カルシウム血症の発生率の比較であった。二次分析は、4回連続する基線PTHレベルからの≧30%低下を最初に達成するまでの日数、4回連続する基線PTHレベルからの≧30%低下を最初に達成するまでの用量調節の回数の差、及びCa×P>75の2回の連続する発生の出現率の差を含んだ。結果を表1に示す。
【0026】
【表1】
【0027】
安全性プロフィール(有害事象、検体検査結果、生命徴候は処置群間で同様であった。結論として、上皮小体機能亢進症の重症度に基づく用量決定は高カルシウム血症の付加的な危険性を招かず、乾燥重量に基づく用量決定に対する安全で有効且つ簡単な代替法であることを証明した。
(発明の分野)
本発明は、続発性上皮小体機能亢進症及び腎性骨形成異常の治療のために使用する、ビタミンD化合物の初回量を決定する方法を対象とする。本発明はまた、本発明の方法に従って用量を決定する、ビタミンD化合物の初回量の投与に関する。
【0002】
(発明の背景)
数多くの骨の代謝及び形態異常を包含する腎性骨形成異常は、腎臓病の早期合併症である。腎不全に続発する無傷副甲状腺ホルモン(iPTH;「PTH」と交換可能に使用される)の上昇(続発性上皮小体機能亢進症とも称される)は、高代謝回転性腎性骨形成異常への主要な寄与因子である。高代謝回転性腎性骨形成異常を有する骨形成の様々な疾患は、骨折と骨の変形、骨嚢胞、骨減少症、骨髄線維症によって引き起こされるエリトロポイエチンに対する抵抗性、難治性そう痒、特発性腱断裂、関節周囲炎と関節痛、ミオパシー、小児における成長不全、及び骨格外石灰化のような状態を伴うことがある。
【0003】
適切なモニタリングと治療を通して、腎不全からの続発性上皮小体機能亢進症を有する多くの患者が運動性と身体機能を維持し、外科的上皮小体切除術の必要性を回避することができる。透析を別にして、そのような治療はカルシトリオール及びパリカルシトールのようなビタミンD化合物の使用を含みうる。
【0004】
カルシトリオール(1,25−(OH)2D3;1α,25−(OH)2D3;1,25ジヒドロキシコレカルシフェロール又は1,25ジヒドロキシビタミンDとも称される)はビタミンD3類似化合物であり、ビタミンDの代謝活性形態である。パリカルシトール(19−ノル1,25−(OH)2D2又は19−ノル1,25ジヒドロキシビタミンD2とも称される)はビタミンD2誘導体である。いずれの化合物もカルシウム及びリンレベルへの作用を最小限に抑えながら、PTHレベルを抑制する。これらの化合物は、成人における慢性腎不全に関連した続発性上皮小体機能亢進症の予防と治療のために米国において承認され、市販されてきた。これらの承認は、末期腎疾患(ESRD)を有する患者において実施された制御対照臨床試験の結果に基づくものであった。カルシトリオール注射剤(CALCIJEX(登録商標)、Abbott Laboratories)の現在認可されている出発用量は0.02マイクログラム/キログラム乾燥重量(mcg/kg)であり、パリカルシトール注射剤(ZEMPLAR(登録商標)、Abbott Laboratories)については0.04mcg/kgである。
【0005】
現在、続発性上皮小体機能亢進症のための治療を受けている患者についての初回又は出発用量は患者の体重に基づいている。多くの薬物療法が体重に基づく初回薬剤投与量の決定を勧めている。これらの推奨は、患者の体液区画全体を通じた薬剤分布に基づいて治療レベルに達することの必要性から導かれている。この体液の概算量は患者の体重に基づいて決定することができる。しかし、ESRDの結果として続発性上皮小体機能亢進症を有する患者は、腎臓を通して余分な体液を排泄することができないため、体重に大きな変動がある。変動は1日当り1kg程度から1日当り20kgに及ぶこともある。それ故、現在の体重に基づいてビタミンD化合物の出発用量を処方するという試みはしばしば正確な評価を妨げる。
【0006】
PTHの範囲に基づくビタミンD化合物の用量決定は、体重に基づくアプローチの代替法を提供する。しかし、公表されている範囲は主治医による解釈を必要とし、また重症の高レベルPTHを有する患者を対象としていない。それ故、公表されている範囲は安全とみなされるが、必ずしも有効ではないと考えられる。ビタミンD療法についての出発用量の不正確な評価は続発性上皮小体機能亢進症の効果的な治療を遅らせることがある。そのような遅れはPTHの持続的な上昇に結びつき、結果として代謝の変化に結びついてきた。しばしば高カルシウム血症及び/又は高リン酸塩血症を生じさせるこれらの変化は、患者を心臓血管合併症の危険にさらす(Block,2000;Goodnew 2000)。
【0007】
そこで、腎性骨形成異常及び/又は上皮小体機能亢進症を治療するために使用する時のビタミンD化合物に関する改善された用量決定スケジュールが求められている。我々は、続発性上皮小体機能亢進症の治療を開始する患者のために安全で有効な出発用量を決定する使いやすい方法を発見した。この用量決定スキームは、患者が、現在承認されている体重に基づく方法ではなく、患者のPTHレベルに基づいてビタミンDの初回量を摂取することを可能にする。
【0008】
(発明の概要)
本発明の1つの態様は、ビタミンD化合物の初回量を決定する方法を提供する。該方法は、最終用量を反応変数として、また基線PTHを予測変数として使用する。どちらの変数も既存のデータから、典型的には臨床試験から生じるデータから決定できる。初回量を生成するためにデータに関する回帰分析を行う。
【0009】
本発明の第二の態様は、ゼロ−インターセプト回帰モデルを使用してビタミンD化合物の初回量を決定する、ESRDのためのビタミンD療法を受けている患者を治療する方法を提供する。
【0010】
(図面の簡単な説明)
図1は、観察された用量対基線PTH(破線)及び予測用量対基線PTH(実線)を示す。
図2は、観察された用量及び予測用量対基線PTHの差を示す。
【0011】
(発明の詳細な説明)
本明細書において使用するとき、下記の語は指示されている意味を持つ:
「ビタミンD化合物」の語は、類似化合物、誘導体、又はその活性代謝産物を含めて、あらゆるビタミンD化合物を指す。
【0012】
「基線PTH値」又は「bPTH」の語は、ビタミンD化合物による治療の開始時の患者のPTH値を指す。
【0013】
「最終用量」の語は、ビタミンD化合物について定量した時、患者のPTH値の最初の安定した、臨床的に有意の低下に結びつくビタミンD化合物の最終用量(マイクログラム)を指す。
【0014】
「初回量」の語は、患者が続発性上皮小体機能亢進症及び/又は腎性骨形成異常のための治療を開始するとき、患者に投与されるビタミンD化合物の最初の又は出発用量であるマイクログラム用量を指す。初回量は、基線PTHを回帰モデルの結果に基づく分母で除したものに等しい。
【0015】
本発明は、続発性上皮小体機能亢進症及び/又は腎性骨形成異常の治療のために使用する時のビタミンD化合物の出発用量を決定するために利用できる。それ故、本発明は、ヒトへの投与のために現在承認されている様々なビタミンD化合物、例えばパリカルシトール、カルシトリオール及びドキセルカルシフェロールの初回量を決定する際の使用に適する。パリカルシトールの初回量を決定する際の本発明の使用が最も好ましい。
【0016】
ひとたびビタミンD化合物について初回量が決定されれば、ビタミンD化合物による腎性骨形成異常及び/又は続発性上皮小体機能亢進症のための治療を開始する患者にその初回量を投与することができる。ここで述べる方法は、ビタミンD化合物の投与経路に関わりなくこれらの状態の治療において使用できる。好ましくは、本発明の方法に従ってビタミンD化合物を投与するとき、投与は経口的であるか又は注射による、より好ましくは静脈内注射による。
【0017】
我々は、承認されている用量決定プロトコールに一致する安全性プロフィールを維持しながら、高カルシウム血症の発生率の差を伴わずに、ビタミンD化合物の初回量の決定を患者の基線PTHに基礎付けることができると判断した。本発明の方法は、ビタミンD化合物についての初回量を算定するために回帰分析、好ましくはゼロ−インターセプト線形モデルを利用する。モデルにおいて使用するデータは既存データの回顧的検討から導くことができる。例えば、パリカルシトールの初回量は臨床データの回顧的検討から決定された。それ故、ビタミンD化合物に関する統計分析を行うのに十分な投薬データが使用可能である限り、本発明の方法を使用してあらゆるビタミンD化合物についての初回量を決定することができる。
【0018】
ひとたびモデルが設定されれば、モデルによって予測されるPTH値と実際のPTH値を比較することによってモデルの予測的妥当性(predictability)を確認することができる。
【0019】
初回量の決定は次のように実施する。第一段階として、ビタミンD化合物による治療を開始する前に患者の基線PTH値を測定する。一般に、200ピコグラム/ミリリットル以上のPTH値を持つ患者はビタミンD療法の候補者とみなされる。基線PTHを含めて、PTH値の測定は当該技術において周知である方法を用いて実施する。
【0020】
基線PTHに加えて、最終用量も決定しなければならない。最終用量は、PTH値の安定した、臨床的に有意の低下の最初の測定に先立って投与されたビタミンD化合物の量である。実際には、ビタミンD化合物を投与し、患者のPTH値が臨床的に有意の数値だけ低下して、その数値で安定なままである時点まで、一般には少なくとも週に1回、PTH値をモニターする。典型的には基線PTH値からのパーセント低下として報告される、臨床的に有意の低下は、臨床的有意性があると決定されたパーセント低下である。パーセント低下の臨床的有意性は、一般にビタミンD化合物に関する効果の臨床試験において決定され、それ故約30%から約60%の範囲をとりうる。本発明の好ましい方法においては、臨床的に有意の低下は基線PTH値の30%の低下によって達成される。基線PTHの臨床的に有意の低下に加えて、PTHの低下が一定期間安定でなければならない。低下の安定性もまた、治療の対象となるビタミンD化合物に依存し、典型的にはビタミンD化合物に関する効果の臨床試験において決定されるので、低下の安定性もやはり実験的に決定しなければならない。ビタミンD2化合物、パリカルシトールを使用する本発明の好ましい方法では、患者のPTH値が30%の低下を示し、かかる低下が少なくとも28日間安定であるとき、PTH値を安定であるとみなす。それ故、最終用量は、PTH値の最初の安定な低下に先立って投与されたパリカルシトールの用量である。
【0021】
最後に、初回量を決定するために回帰分析を使用する。そのような方法の1つは、ゼロインターセプト線形回帰を使用する。ゼロインターセプトモデルは、算定の際に誤りを犯す危険性を最小限に抑える1つの作業だけを実施すればよいので、医師による使用の容易さから好ましい。このモデルでは、最終用量が反応変数であり、基線PTHが予測変数である。代替的な回帰モデル、例えば重回帰分析も初回量を決定するために使用できることは当業者には明白であろう。
【0022】
実施例
実施例1−初回量の決定(モデル)
患者の基線PTHに基づいてZEMPLARの出発用量を決定する比較的安全で有効な方法を発見するための試みとして、パリカルシトール注射剤(ZEMPLAR(登録商標)、Abbott Laboratories)の長期オープンラベル試験の探索分析を実施した。少なくとも28日間(4週間)基線PTHからの30%低下を達成した患者を分析において使用した。このPTH低下期間の最初の30%低下に結びつく用量(最終用量)を決定した。最終用量を反応変数とし、患者の基線PTHを予測変数として使用して、回帰分析を実施した。薬剤の出発用量を決定するための比較的容易な方法を医師に提供できるように、ゼロインターセプトモデルを使用した。回帰分析は初回量に関する次のモデルを生じた:基線PTH/80に等しい初回量(マイクログラム)。
【0023】
結果を図1及び2に示す。図1に提供するプロット1は、観察された用量対基線PTH(破線)及び予測用量対基線PTH(実線)を示す。図2に提供するプロット2は、観察された用量及び予測用量対基線PTHの差を示す。
【0024】
結果は、モデルがより低い値の基線PTHについて出発用量をわずかに低く予測することを示している。それほど重症でない続発性上皮小体機能亢進症を有する患者はあまり攻撃的でない治療から恩恵を受けると考えられるので、これは望ましいであろう。
【0025】
実施例2−初回量の安全性と効果
基線PTH/80を用いたパリカルシトール注射剤の出発用量が、承認されている初回量(0.04mcg/kg、乾燥重量)と比較して高カルシウム血症(1回のエピソード、Ca>11.5ミリグラム/デシリットル)の割合に関して等しいかどうかを調べるため、125名の成人ESRD患者において二重盲検無作為化12週試験を実施した。患者をPTH/80又は0.04mcg/kgのいずれかによる用量に無作為に割り当てた。基線人工統計学及び検体検査値は群間で同様であった。投薬は、患者の血液透析スケジュールにより週に1回ずつ3回行った。2mcgの用量増加を2週間に1回認めた;2mcgの低下を週に1回認めた。患者は、4回の連続する週1回測定についてPTHが基線から≧30%低下するか、又は高カルシウム血症が1回発生するか、又は12週間の治療を完了することによって試験を終了した。一次分析は群間での高カルシウム血症の発生率の比較であった。二次分析は、4回連続する基線PTHレベルからの≧30%低下を最初に達成するまでの日数、4回連続する基線PTHレベルからの≧30%低下を最初に達成するまでの用量調節の回数の差、及びCa×P>75の2回の連続する発生の出現率の差を含んだ。結果を表1に示す。
【0026】
【表1】
【0027】
安全性プロフィール(有害事象、検体検査結果、生命徴候は処置群間で同様であった。結論として、上皮小体機能亢進症の重症度に基づく用量決定は高カルシウム血症の付加的な危険性を招かず、乾燥重量に基づく用量決定に対する安全で有効且つ簡単な代替法であることを証明した。
Claims (15)
- a)患者の基線PTH値を測定すること、
b)最終用量を決定すること、
c)基線PTHと最終用量を回帰分析に適用すること、
d)ビタミンD化合物の初回量を算定すること
を含む、ビタミンD化合物の初回量を決定する方法。 - 線形モデルがゼロインターセプト線形モデルである、請求項1に記載の方法。
- ビタミンD化合物がビタミンD2化合物である、請求項1に記載の方法。
- ビタミンD2化合物がパリカルシトールである、請求項3に記載の方法。
- 初回量がbPTH/80である、請求項4に記載の方法。
- 初回量を患者に投与することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- (a)ビタミンD化合物の初回量を決定すること、
(b)ビタミンD化合物の初回量を患者に投与すること
を含む、ESRDの治療を開始する患者において高いPTHを治療する方法。 - ビタミンD2化合物がパリカルシトールである、請求項7に記載の方法。
- 初回量がおよそbPTH/80である、請求項8に記載の方法。
- 患者に投与する初回量がおよそbPTH/80である、ESRDのためのビタミンD療法を受ける患者を治療する方法。
- 患者に投与する初回量がおよそbPTH/80である、続発性上皮小体機能亢進症のためのビタミンD療法を受ける患者を治療する方法。
- ビタミンD化合物の初回量を決定するためにゼロ−インターセプト線形回帰モデルを使用する方法。
- ゼロ−インターセプト線形回帰モデルを使用してビタミンD化合物の初回量を決定する、ESRDのためのビタミンD療法を受ける患者を治療する方法。
- ビタミンD化合物が腎性骨形成異常又は続発性上皮小体機能亢進症の予防又は治療をもたらす、請求項13に記載の方法。
- 初回量が少なくとも1mcgである、請求項8に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US24012600P | 2000-10-13 | 2000-10-13 | |
PCT/US2001/042708 WO2002031514A2 (en) | 2000-10-13 | 2001-10-12 | A method of determining the initial dose of vitamin d compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004532801A true JP2004532801A (ja) | 2004-10-28 |
Family
ID=22905214
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002534848A Pending JP2004532801A (ja) | 2000-10-13 | 2001-10-12 | ビタミンd化合物の初回量を決定する方法 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20030092686A1 (ja) |
EP (1) | EP1334367B1 (ja) |
JP (1) | JP2004532801A (ja) |
AT (1) | ATE329268T1 (ja) |
AU (2) | AU1348302A (ja) |
CA (1) | CA2423316A1 (ja) |
CY (1) | CY1106146T1 (ja) |
DE (1) | DE60120458T2 (ja) |
DK (1) | DK1334367T3 (ja) |
ES (1) | ES2266276T3 (ja) |
PT (1) | PT1334367E (ja) |
WO (1) | WO2002031514A2 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0015745D0 (en) * | 2000-06-27 | 2000-08-16 | Shire Holdings Ag | Treatment of bone diseases |
US20100015246A1 (en) * | 2000-06-27 | 2010-01-21 | Shire International Licensing B.V. | Combination of a lanthanum compound and bone enhancing agent for the treatment of bone diseases |
US7700608B2 (en) * | 2004-08-04 | 2010-04-20 | Shire Holdings Ag | Quinazoline derivatives and their use in the treatment of thrombocythemia |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5602116A (en) * | 1988-08-02 | 1997-02-11 | Bone Care International, Inc. | Method for treating and preventing secondary hyperparathyroidism |
US5891868A (en) * | 1997-11-21 | 1999-04-06 | Kaiser Foundation Health Plan, Inc. | Methods for treating postmenopausal women using ultra-low doses of estrogen |
US6066091A (en) * | 1998-02-23 | 2000-05-23 | North Carolina State University | Methods, systems and products for determining drug withdrawal intervals |
-
2001
- 2001-10-12 CA CA002423316A patent/CA2423316A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-12 US US09/975,853 patent/US20030092686A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-12 JP JP2002534848A patent/JP2004532801A/ja active Pending
- 2001-10-12 EP EP01981868A patent/EP1334367B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-12 AU AU1348302A patent/AU1348302A/xx active Pending
- 2001-10-12 PT PT01981868T patent/PT1334367E/pt unknown
- 2001-10-12 AT AT01981868T patent/ATE329268T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-10-12 ES ES01981868T patent/ES2266276T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-12 WO PCT/US2001/042708 patent/WO2002031514A2/en active IP Right Grant
- 2001-10-12 DK DK01981868T patent/DK1334367T3/da active
- 2001-10-12 DE DE60120458T patent/DE60120458T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-12 AU AU2002213483A patent/AU2002213483B2/en not_active Ceased
-
2006
- 2006-08-24 CY CY20061101187T patent/CY1106146T1/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CY1106146T1 (el) | 2011-06-08 |
EP1334367A2 (en) | 2003-08-13 |
DK1334367T3 (da) | 2006-10-09 |
WO2002031514A2 (en) | 2002-04-18 |
US20030092686A1 (en) | 2003-05-15 |
DE60120458D1 (de) | 2006-07-20 |
CA2423316A1 (en) | 2002-04-18 |
ATE329268T1 (de) | 2006-06-15 |
EP1334367B1 (en) | 2006-06-07 |
AU2002213483B2 (en) | 2007-03-29 |
WO2002031514A3 (en) | 2003-06-05 |
AU1348302A (en) | 2002-04-22 |
ES2266276T3 (es) | 2007-03-01 |
DE60120458T2 (de) | 2007-01-11 |
PT1334367E (pt) | 2006-10-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Cummings et al. | Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis | |
Palomo et al. | Intravenous bisphosphonate therapy of young children with osteogenesis imperfecta: skeletal findings during follow up throughout the growing years | |
Reid | Efficacy, effectiveness and side effects of medications used to prevent fractures | |
Chen et al. | An open-label, prospective pilot clinical study of denosumab for severe hyperparathyroidism in patients with low bone mass undergoing dialysis | |
Bone et al. | Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women | |
Adami et al. | Efficacy and safety of ibandronate given by intravenous injection once every 3 months | |
Boonen et al. | Efficacy and safety of a once‐yearly intravenous zoledronic acid 5 mg for fracture prevention in elderly postmenopausal women with osteoporosis aged 75 and older | |
Festuccia et al. | Safety and efficacy of denosumab in osteoporotic hemodialysed patients | |
Imel et al. | FGF23, hypophosphatemia, and emerging treatments | |
McClung | Bisphosphonates | |
Crandall | Parathyroid hormone for treatment of osteoporosis | |
McLaughlin et al. | Parenteral and inhaled prostanoid therapy in the treatment of pulmonary arterial hypertension | |
Chertow et al. | Hyperparathyroidism and dialysis vintage | |
Summey et al. | Glucocorticoid-induced bone loss in dermatologic patients: an update | |
Haghverdi et al. | Effect of raloxifene on parathyroid hormone in osteopenic and osteoporotic postmenopausal women with chronic kidney disease stage 5 | |
Flaig et al. | A phase II trial of dexamethasone, vitamin D, and carboplatin in patients with hormone‐refractory prostate cancer | |
Feldstein et al. | Effectiveness of bisphosphonate therapy in a community setting | |
Chapman et al. | Intravenous zoledronate improves bone density in adults with cystic fibrosis (CF) | |
JP2004532801A (ja) | ビタミンd化合物の初回量を決定する方法 | |
Andersen | Osteoporosis in the older woman | |
Emkey | Alendronate and risedronate for the treatment of postmenopausal osteoporosis: clinical profiles of the once-weekly and once-daily dosing formulations | |
US20240002490A1 (en) | Use of anti-pro/latent myostatin antibody for treating spinal muscular atrophy | |
AU2002213483A1 (en) | A method of determining the initial dose of vitamin D compounds | |
Fisher et al. | Extreme hypercalcemia of malignancy in a pediatric patient: therapeutic considerations | |
Bowden et al. | Zoledronic acid in non-ambulatory children and young adults with fragility fractures and low bone mass associated with spastic quadriplegic cerebral palsy and other neuromuscular disorders |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040819 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080513 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20090303 |