DE60120458T2 - Verfahren zur bestimmung der anfangsdosis von vitamin d verbindungen - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung richtet sich auf ein Verfahren zur Bestimmung der anfänglichen Dosis von Vitamin D Verbindungen, wenn sie für die Behandlung von sekundärer Hyperparathyreose und renaler Osteodystrophie verwendet werden.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Renale Osteodystrophie, welche eine Menge an metabolischen und morphologischen Abnormalitäten des Knochens umfaßt, ist eine frühe Komplikation von Nierenerkrankungen. Die Erhöhung von intaktem Parathormon (iPTH; austauschbar verwendet mit "PTH") als Folge von Nierenversagen (auch bezeichnet als sekundäre Hyperparathyreose) trägt hauptsächlich zu einer renalen Osteodystrophie mit hohem Turnover bei. Die verschiedenen Erkrankungen der Knochenbildung bei renaler Osteodystrophie mit hohem Turnover können von Krankheiten begleitet werden wie zum Beispiel Frakturen und Knochendeformierungen, Knochenzysten, Osteopenie, Resistenz gegenüber Erythropoietin, bewirkt durch Knochenmarksfibrose, schwer zu behandelndem Pruritus, spontanem Sehnenriß, Periarthritis und Gelenkschmerz, Myopathie, Wachstumsverzögerung bei Kindern und Verkalkung außerhalb des Skeletts.
  • Durch geeignete Überwachung und Behandlung können viele Patienten mit sekundärer Hyperparathyreose aufgrund von Nierenversagen Mobilität und physikalische Funktion aufrechterhalten und umgehen die Notwendigkeit einer Verbindungen, wie zum Beispiel Calcitriol und Paricalcitol, einschließen.
  • Calcitriol (auch bezeichnet als 1,25-(OH)2D3; 1α, 25-(OH)2D3; 1,25 Dihydroxycholecalciferol oder 1,25 Dihydroxy Vitamin D) ist ein Vitamin D3 Analog und ist die metabolisch aktive Form von Vitamin D. Paricalcitol (auch bezeichnet als 19-nor 1,25-(OH)2D2 oder 19-nor 1,25 Dihydroxy Vitamin D2) ist ein Vitamin D2 Derivat. Beide Verbindungen unterdrücken PTH-Spiegel mit minimalem Effekt auf Kalzium- und Phosphorspiegel. Diese Verbindungen wurden in den Vereinigten Staaten genehmigt und vermarktet für die Prävention und Behandlung von sekundärer Hyperparathyreose, die mit chronischem Nierenversagen bei Erwachsenen in Zusammenhang steht. Diese Genehmigungen basierten auf den Ergebnissen von kontrollierten klinischen Studien, die mit Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium (end-stage renal disease (ESRD) durchgeführt wurden. Die derzeit anerkannte Startdosis der Calcitriolinjektion (CALCIJEX®, Abbott Laboratories) ist 0,02 Mikrogramm/Kilogramm Trockengewicht (μg/kg) und für die Paricalcitolinjektion (ZEMPLAR®, Abbott Laboratories), 0,04 μg/kg.
  • Zur Zeit basiert die erste oder die Startdosis für Patienten, die eine Behandlung für sekundäre Hyperparathyreose durchmachen, auf dem Gewicht des Patienten. Viele Pharmatherapien empfehlen, daß die anfängliche Arzneistoffdosierung auf dem Gewicht basieren soll. Diese Empfehlungen sind zurückzuführen auf die Notwendigkeit therapeutische Spiegel, die auf der Verteilung der Medikation durch den Flüssigkeitsraum des Körpers des Patienten hindurch basieren, zu erreichen. Die ungefähre Menge dieser Flüssigkeit kann basierend auf dem Körpergewicht des Patienten bestimmt werden. Jedoch haben Patienten mit sekundärer Hyperparathyreose als Folge von ESRD große Schwankungen im Körpergewicht aufgrund ihrer Unfähigkeit, überschüssige Flüssigkeit über die Nieren auszuscheiden. Schwankungen können so klein sein wie 1 kg täglich bis so viel wie 20 kg täglich. Deshalb verhindert der Versuch, eine Startdosis einer Vitamin D Verbindung basierend auf dem derzeitigen Gewicht zu verschreiben, oft eine genaue Abschätzung.
  • Die Dosierung von Vitamin D Verbindungen basierend auf einem Bereich von PTH stellt eine Alternative bereit zu der Herangehensweise basierend auf dem Gewicht. Jedoch erfordern die veröffentlichten Bereiche eine Interpretation durch den behandelnden Berufsmediziner und berücksichtigen nicht Patienten mit schwer erhöhten Spiegeln von PTH. Somit könnten die veröffentlichten Bereiche, während sie als sicher erachtet werden, nicht notwendigerweise wirksam sein.
  • Martin et al., American Journal of Kidney Diseases (Oktober 1998), 32(4), Erg. 2, S61-S66 und Cada et al., Hospital Pharmacy (1999), 34(3), 303-338, offenbaren Studien, die mit der Behandlung von sekundärer Hyperparathyreose unter Verwendung von Paricalcitol verwandt sind, wobei die Dosierungen basierend auf dem PTH-Spiegel, dem Serumkalzium und dem Kalzium-Phosphorprodukt eingestellt wurden.
  • Llach et al., American Journal of Kidney Diseases (November 1995), 26(5), 845-851, und Sprague et al., American Journal of Kidney Diseases (Juni 1992), 19(6), 532-539, offenbaren Studien, die mit der Behandlung von Patienten mit Hyperparathyreose unter Verwendung von Calcitriol verwandt sind, wobei die Dosierungen auf dem Serum-PTH-Spiegel basierten.
  • Ungenaue Abschätzungen der Startdosierungen für die Vitamin D Therapie können eine wirksame Behandlung der sekundären Hyperparathyreose verzögern. Solche Verzögerungen wurden mit anhaltenden Erhöhungen von PTH und dem resultierenden veränderten Metabolismus in Zusammenhang gebracht. Diese Änderungen, die oft zu Hypercalciämie und/oder Hyperphosphatämie führen, bringen Patienten das Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen.
  • (Block GA, Port FK, "Re-evaluation of risks associated with hyperphosphatemia und hyperparathyroidism in dialysis patients: recommendations for a change in management", American Journal of Kideey Diseases, Juni 2000, 35(6): 1226-37, Goodman WG, Goldin J, Kuison BD, Yoon C, Gales Beispiel, Sider D, Wang Y, Chung J, Emerick A, Greaser Lösung, Elashoff Reaktionsmischung, Salusky IB, "Coronary-artery calcification in young adults with end stage renal disease who are undergoing dialysis", N. Engl. J. Med., Mai 18, 2000, 342 (20): 1478-83).
  • Verbindungen, wenn sie verwendet werden, um renale Osteodystrophie und/oder Hyperparathyreose zu behandeln. Wir haben ein einfach zu verwendendes Verfahren entdeckt, um die sichere und wirksame Startdosis für Patienten zu bestimmen, die eine Behandlung der sekundären Hyperparathyreose beginnen. Dieses Dosierschema erlaubt es einem Patienten eine anfängliche Dosis von Vitamin D zu erhalten, die auf dem PTH-Spiegel des Patienten basiert, im Gegensatz zu dem derzeitig anerkannten Verfahren, das auf dem Körpergewicht basiert.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur Bestimmung der anfänglichen Dosis einer Vitamin D Verbindung bereit. Das Verfahren verwendet die endgültige Dosis als eine Antwortvariable und den Basislinien-PTH-Wert als eine Vorhersage-Variable. Beide Variablen können aus existierenden Daten bestimmt werden, typischerweise Daten, die von klinischen Studien erzeugt wurden. Eine Regressionsanalyse wird an den Daten durchgeführt, um die anfängliche Dosis zu erzeugen.
  • Ausführliche Beschreibung
  • Wie in der Beschreibung verwendet, haben die folgenden Ausdrücke die angegebenen Bedeutungen:
    Der Ausdruck "Vitamin D Verbindung" soll sich auf jede Vitamin D Verbindung beziehen, einschließlich einem Analog, Derivat oder aktiven Metaboliten davon.
  • Der Ausdruck "Basislinien-PTH-Wert" oder "bPTH" soll sich auf den PTH-Wert des Patienten am Beginn der Behandlung mit der Vitamin D Verbindung beziehen.
  • Das Ausdruck "endgültige Dosis" soll sich auf die endgültige Dosis (in Mikrogramm) einer Vitamin D Verbindung beziehen, die mit der ersten stabilen, klinisch signifikanten Reduktion in den Patienten PTH-Werten, wie für die Vitamin D Verbindung bestimmt, assoziiert ist.
  • Der Ausdruck "anfängliche Dosis" soll sich auf die Dosis in Mikrogramm beziehen, die die erste oder Startdosis der Vitamin D Verbindung ist, die dem Patienten verabreicht wird, wenn der Patient die Behandlung für sekundäre Hyperparathyreose und/oder renale Osteodystrophie beginnt. Die anfängliche Dosis ist gleich dem Basislinien-PTH geteilt durch einen Nenner basierend auf dem Ergebnis eines Regressionsmodells.
  • Die vorliegende Erfindung kann verwendet werden, um die Startdosis einer Vitamin D Verbindung zu bestimmen, wenn sie für die Behandlung von sekundärer Hyperparathyreose und/oder renaler Osteodystrophie verwendet wird. Somit ist die vorliegende Erfindung geeignet für die Verwendung bei der Bestimmung der Anfangsdosis von verschiedenen Vitamin D Verbindungen, die derzeit für die Verabreichung an Menschen anerkannt sind, zum Beispiel Paricalcitol, Calcitriol und Doxercalciferol. Am meisten bevorzugt ist die Verwendung der vorliegenden Erfindung bei der Bestimmung der Anfangsdosis von Paricalcitol.
  • Sobald die Anfangsdosis für eine Vitamin D Verbindung bestimmt ist, kann die anfängliche Dosis an einen Patienten verabreicht werden, der die Behandlung für renale Osteodystrophie und/oder sekundäre Hyperparathyreose mit der Vitamin D Verbindung beginnt. Das hierin beschriebene Verfahren kann in der Behandlung dieser Krankheiten, unabhängig von dem Verabreichungsweg der Vitamin D Verbindung, verwendet werden. Vorzugsweise ist die Verabreichung, wenn die Vitamin D Verbindung gemäß dem Verfahren der Erfindung verabreicht wird, entweder oral oder durch Injektion, bevorzugter durch intravenöse Injektion.
  • Wir haben bestimmt, daß die anfängliche Dosierung von Vitamin D Verbindungen auf dem Basislinien-PTH des Patienten basiert werden kann, während ein Sicherheitsprofil aufrechterhalten wird, das übereinstimmend ist mit anerkannten Dosierungsprotokollen ohne Unterschied in der Inzidenz von Hypercalciämie. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet die Regressionsanalyse, vorzugsweise ein lineares Null-Achsenabschnitts- Modell, um eine anfängliche Dosis für die Vitamin D Verbindung zu berechnen. Die in dem Modell verwendeten Daten können von einer retrospektiven Studie von existierenden Daten abgeleitet werden. Zum Beispiel wurde die anfängliche Dosis von Paricalcitol aus einer retrospektiven Studie aus klinischen Daten bestimmt. Somit kann, so lange wie ausreichend Dosierungdaten erhältlich sind, um die statistische Analyse für eine Vitamin D Verbindung durchzuführen, das Verfahren der Erfindung verwendet werden, um die anfängliche Dosis für irgendeine Vitamin D Verbindung zu bestimmen.
  • Wenn das Modell einmal angewendet wird, kann die Voraussagbarkeit des Modells durch Vergleichen der PTH-Werte, die durch das Modell vorhergesagt wurden, gegenüber den tatsächlichen PTH-Werten verifiziert werden.
  • Die Bestimmung der anfänglichen Dosis wird wie folgt erreicht. Als ersten Schritt wird der Basislinien-PTH-Wert des Patienten vor dem Beginn der Behandlung mit der Vitamin D Verbindung bestimmt. Im allgemeinen werden Patienten, die PTH-Werte größer als 200 Picogramm pro Milliliter haben, als Kandiaten für die Vitamin D Therapie erachtet. Die Bestimmung der PTH-Werte, einschließlich des Basislinien-PTHs, wird unter Verwendung von Verfahren erreicht, die im Fachgebiet wohl bekannt sind.
  • Zusätzlich zum Basislinien-PTH muß auch die endgültige Dosis bestimmt werden. Die endgültige Dosis ist die Menge an Vitamin D Verbindung, die vor der ersten Bestimmung einer stabilen, klinisch signifikanten Reduktion in den PTH-Werten bestimmt wurde. In der Praxis wird die Vitamin D Verbindung verabreicht und die PTH-Werte werden überwacht, im allgemeinen mindestens wöchtentlich, so lange bis die PTH-Werte des Patienten um einen klinisch signifikanten Wert gesenkt wurden und stabil bei diesem Wert bleiben. Eine klinisch signifikante Reduktion, typischerweise genannt als eine prozentuale Reduktion vom Basislinien-PTH, ist die prozentuale Reduktion, welche als klinisch signifikant bestimmt wurde. Die klinische Signifikanz einer prozentualen Reduktion wird im allgemeinen in einer klinischen Wirksamkeitsstudie für die Vitamin D Verbindung bestimmt und kann somit im Bereich von ungefähr dreißig Prozent bis ungefähr sechzig Prozent liegen. In dem bevorzugten Verfahren der Erfindung wird eine klinisch signifikante Reduktion mit einer dreißig prozentigen Reduktion in den Basislinien-PTH-Werten erreicht. Zusätzlich zu einer klinisch signifikanten Reduktion im Basislinien-PTH muß die PTH-Reduktion für einen Zeitraum stabil sein. Die Stabilität der Reduktion muß auch experimentell bestimmt werden, da sie auch von der Vitamin D Verbindung abhängig ist, die Gegenstand der Behandlung ist, und wird typischerweise auch in einer klinischen Wirksamkeitsstudie für die Vitamin D Verbindung bestimmt. In einem bevorzugten Verfahren der Erfindung unter Verwendung der Vitamin D2 Verbindung Paricalcitol, wird der PTH-Wert als stabil erachtet, wenn der PTH-wert des Patienten eine dreißig prozentige Reduktion zeigt, wobei die Reduktion für mindestens 28 Tage stabil ist. Somit wäre die endgültige Dosis diejenige Dosis von Paricalcitol, die vor der ersten stabilen Reduktion in den PTH-Werten verabreicht wurde.
  • Letztlich wird eine Regressionsanalyse verwendet, um die anfängliche Dosis zu bestimmen. Ein solches Verfahren verwendet die lineare Null-Achsenabschnitts-Regression. Das Null-Achsenabschnitts-Modell ist bevorzugt aufgrund seiner Leichtigkeit in der Verwendung durch das medizinische Fachpersonal, da nur eine Aufgabe vervollständigt werden muß, was das Risiko minimiert, daß ein Fehler in der Berechnung gemacht wird. In diesem Modell ist die endgültige Dosis die Antwortvariable und der Basislinien-PTH ist die Voraussagevariable. Es wird denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, ersichtlich sein, daß alternative Regressionsmodelle, zum Beispiel die multiple Regressionsanalyse, auch verwendet werden könnten, um die anfängliche Dosis zu bestimmen.
  • Beispiele
  • Beispiel 1 – Bestimmung der anfänglichen Dosis (Modell)
  • Eine Probeanalyse einer Langzeit- offenen markierten Studie von Paricalcitolinjektion (ZEMPLAR®, Abbott Laboratories) wurde durchgeführt als ein Versuch, ein relativ sicheres und wirksames Verfahren zur Bestimmung der Startdosis von ZemPLAR basierend auf dem Basislinien-PTH eines Patienten zu entdecken. Diejenigen Patienten, die eine dreißig prozentige Verminderung vom Basislinien-PTH für mindestens 28 Tage (4 Wochen) erreichten, wurden in der Analyse verwendet. Die Dosis, die mit der ersten dreißig prozentigen Verminderung (der endgültigen Dosis) dieses PTH-Reduktionszeitraums assoziiert war, wurde bestimmt. Unter Verwendung der endgültigen Dosis als die Antwortvariable und des Basislinien-PTH's eines Patienten als die Vorhersagevariable wurde eine Regressionsanalyse durchgeführt. Ein Null-Achsenabschnitts-Modell wurde verwendet, um dem Arzt ein relativ leichtes Verfahren zur Bestimmung der Startdosis des Arzneistoffs zu erlauben. Die Regressionsanalyse ergab das folgende Modell für die anfängliche Dosis: anfängliche Dosis (Mikrogramm) gleich Basislinien-PTH/80.
  • Die Ergebnisse zeigen, daß das Modell leicht zu wenig Startdosis für niedrigere Werte von Basislinien-PTH vorhersagen wird. Dies kann wünschenswert sein, da Patienten mit weniger signifikanter Hyperparathyreose von einer weniger aggressiven Therapie profitieren können.
  • Beispiel 2 – Sicherheit und Wirksamkeit der anfänglichen Dosis
  • Ein doppelblinder, randomisierter, 12-wöchiger Versuch wurde an 125 Erwachsenen BSRD-Patienten durchgeführt, um zu bestimmen, ob eine Startdosis einer Paricalcitolinjektion unter Verwendung von Basislinien-PTH/80 äquivalent war in der Hypercalciämierate (einzelne Episode, Ca > 11,5 Milligramm/Deziliter) verglichen mit der anerkannten anfänglichen Dosis 0,04 μg/kg Trockengewicht). Patienten wurden zufällig Dosierungen zugeordnet (1:1) durch entweder PTH/80 oder 0,04 μg/kg. Demographische Basisliniendaten und Laborwerte waren zwischen den Gruppen ähnlich. Die Dosierung erfolgte 3 × wöchentlich gemäß dem Hämodialyseplan des Patienten. Dosiserhöhungen von 2 μg konnten einmal pro 2 Wochen auftreten; Verminderungen von 2 μg konnten einmal pro Woche auftreten. Patienten vervollständigten die Studie durch Reduktion von PtH ≥ 30% von der Basislinie für 4 aufeinanderfolgende wöchentliche Messungen, oder dadurch, daß sie ein einziges Auftreten von Hypercalciämie hatten, oder durch Vervollständigen von 12 Wochen Behandlung. Die primäre Analyse war ein Vergleich des Auftretens von Hypercalciämie zwischen den Gruppen. Sekundäre Analysen schlossen die Zeit in Tagen ein bis zur ersten von 4 aufeinanderfolgenden ≥ 30% Verminderungen von den Basislinie-PTH-Spiegeln, den Unterschied in der Zahl der Dosisangleichungen, um die erste von 4 aufeinanderfolgenden ≥ 30% Verminderungen von Basislinien-PTH-Spiegeln zu erreichen, und den Unterschied in den Häufigkeitsraten von 2 aufeinanderfolgenden Ereignissen von CaxP > 75. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • Tabelle 1
    Figure 00090001
    • * Statistisch signifikant (P = 0,0306)
  • Das Sicherheitsprofil (nachteilige Vorkommnisse, Laborergebnisse, Lebenszeichen) war ähnlich zwischen den Behandlungsgruppen. Schließlich führte die Dosierung basierend auf der Schwere der Hyperparathyreose nicht zu einem zusätzlichen Risiko von Hypercalciämie und erwies sich als sichere, wirksame und einfache Alternative zur Dosierung basierend auf dem Trockengewicht.

Claims (7)

  1. Ein Verfahren zur Bestimmung der Anfangsdosis einer Vitamin D Verbindung, das folgendes umfaßt: a) Bestimmen des Basislinien-PTH-Werts (bPTH) eines Patienten, b) Bestimmen der endgültigen Dosis der Vitamin D Verbindung, wobei die endgültige Dosis diejenige Dosis der Vitamin D Verbindung ist, die mit einer ersten stabilen klinisch signifikanten Reduktion des intakten Parathormons (PTH) eines Patienten in Zusammenhang steht, c) Unterziehen des Basislinien-PTH-Werts und der endgültigen Dosis einer Regressionsanalyse, d) Berechnen der anfänglichen Dosis der Vitamin D Verbindung.
  2. Das Verfahren von Anspruch 1, worin die Regressionsanalyse ein lineares Null-Schnittpunkt Modell ist.
  3. Das Verfahren von Anspruch 1, worin die Vitamin D Verbindung eine Vitamin D2 Verbindung ist.
  4. Das Verfahren von Anspruch 3, worin die Vitamin D2 Verbindung Paricalcitol ist.
  5. Das Verfahren von Anspruch 4, worin die Anfangsdosis bPTH/80 ist.
  6. Verwendung einer Vitamin D Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Nierenerkrankung im Endstadium (end-stage renal disease, ESRD) in einem Patienten durch Verabreichung einer anfänglichen Dosis von bPTH/80 an den Patienten.
  7. Verwendung einer Vitamin D Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von sekundärer Hyperparathyreose in einem Patienten, der einer Vitamin D Therapie unterzogen wird, durch Verabreichen der anfänglichen Dosis von bPTH/80 an den Patienten.
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