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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Bestimmung eines Studiendesigns für eine klinische Studie für die Bewertung einer medikamentösen Behandlung einer medizinischen Indikation, insbesondere für die Vorhersage eines Zusatznutzens im Rahmen einer Postlizensierungsevaluation nach §35a SGB V mit Hilfe eines computer-basierten Algorithmus, der durch künstliche Intelligenz/Maschinenlernen (Artificial Intelligence / Machine Learning; AI/ML) in spezieller Weise (AMNOG-Monitor Datenbank) trainiert worden ist.
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Die Durchführung von klinischen Studien für die Bewertung einer medikamentösen Behandlung einer medizinischen Indikation ist mit einem hohen Kosten- und Organisationsaufwand verbunden. Regelmäßig ist die Anzahl von Personen, die zur Durchführung einer klinischen Studie zur Verfügung stehen aus tatsächlichen oder ethischen Gründen begrenzt. An einer klinischen Studie der Phase II nehmen typischerweise 20 bis 80 Personen und bei einer sich anschließenden klinischen Studie der Phase III typischerweise 200 bis 10.000 Personen teil.
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Um die erhaltenen Ergebnisse mit einem Mindestmaß statistisch absichern zu können, ist die Anzahl der Parameter, die im Rahmen der klinischen Studie variiert und/oder untersucht werden können, begrenzt. Bei einer neuen medikamentösen Behandlung einer medizinischen Indikation besteht regelmäßig ein Bedarf, im Rahmen einer klinischen Studie festzustellen, ob sie für Patienten - neben der Wirksamkeit, Verträglichkeit und Unbedenklichkeit, die mit der Zulassung nachgewiesen worden ist - zusätzlich einen Zusatznutzen gegenüber einer bekannten, etablierten medikamentösen Behandlung derselben medizinischen Indikation („Vergleichstherapie“ oder auch engl. „Standard of Care“) aufweist.
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Verschiedene Staaten haben unterschiedliche Institutionen für die Postlizensierungsevaluation neuer medikamentöser Behandlungen geschaffen, welche damit beauftragt sind, den Zusatznutzen neuer medikamentöser Behandlungen gegenüber einer etablierten zweckmäßigen Vergleichstherapie zu bewerten, darunter das Vereinigte Königreich (National Institute for Health and Care Excellence; NICE), Australien (Pharmaceutical Benefits Advisory Committee; PBAC), Frankreich (Haute Autorite de Sante; HAS), Deutschland (Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen; IQWiG und Gemeinsamer Bundesausschuss; G-BA), und weitere Staaten.
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Ein Zusatznutzen wird in der Regel dadurch nachgewiesen, dass die neue Behandlungsoption zu einem für den Patienten relevanten Vorteil gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie führt, was anhand objektiv messbarer patientenrelevanter Endpunkte (z.B. Verhinderung eines Herzinfarktes, Verkürzung eines Krankenhausaufenthalts, Verbesserung der Lebensqualität) beurteilt wird.
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Ein Zusatznutzen kann beispielsweise in verringerten Nebenwirkungen der neuen gegenüber der bekannten Behandlung bestehen. Um diese verringerte Nebenwirkung nachweisen zu können, muss das Studiendesign für die klinische Studie einen oder mehrere passenden messbare(n) Untersuchungsparameter aufweisen, welcher/welche sowohl für die neue Behandlungsmethode als auch für eine mit der Vergleichstherapie behandelte Kontrollgruppe gemessen wird/werden. Häufig ist nicht von vornherein absehbar, welche Nebenwirkungen geringer ausfallen könnten, oder welcher Untersuchungsparameter sich am besten für den Nachweis der verringerten Nebenwirkungen eignet. Da die Anzahl der Parameter, die im Rahmen der klinischen Studie variiert und/oder untersucht werden können, allerdings wie oben erläutert begrenzt ist, kann ein tatsächlich bestehender Zusatznutzen gegebenenfalls trotzdem nicht sicher nachgewiesen werden.
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Der Zusatznutzen einer neuen Behandlungsmethode gegenüber der Vergleichstherapie kann bei ansonsten gleicher Wirksamkeit, Verträglichkeit und Unbedenklichkeit auch in geringeren Kosten für das Gesundheitssystem bestehen.
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Die Durchführung einer klinischen Studie benötigt Monate oder Jahre, die Ergebnisse werden in daran anschließenden Zulassungsverfahren bewertet. Bis zur behördlichen Zulassung vergeht weitere Zeit, so dass die neue medikamentöse Behandlung oft erst nach mehreren Jahren allen Patienten zur Verfügung steht. Hieran schließt sich eine Postlizensierungsevaluation an. Im Zeitverlauf unterliegen jedoch auch die etablierten Vergleichstherapien dem medizinischen Fortschritt mit der Konsequenz, dass zu dem Zeitpunkt, zu dem eine neue Behandlungsmethode allgemein verfügbar wird, die im Studiendesign gewählte Vergleichstherapie möglicherweise nicht mehr den aktuell zweckmäßigen Therapiestandard (Standard of Care) darstellt. In solchen Fällen kann unter Umständen allein aufgrund des gewählten Studiendesigns für die neue Behandlungsmethode kein Zusatznutzen mehr gegenüber der aktuell zweckmäßigen Vergleichstherapie gezeigt werden.
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Hiervon ausgehend besteht die Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, ein Verfahren zur Bestimmung eines Studiendesigns für eine klinische Studie anzugeben, welches die Wahrscheinlichkeit für die Nachweisbarkeit eines Zusatznutzens einer neuen medikamentösen Behandlung einer medizinischen Indikation erhöht.
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Die Erfindung betrifft ein computerimplementiertes Verfahren zum Trainieren eines Maschinenmodells zur Bestimmung eines klinischen Studiendesigns, wobei das Studiendesign eine Wirkstoffdosierung, ein Wirkstoffdosierschema und/oder patientenrelevante Messparameter als Endpunkt sowie eine zweckmäßige Vergleichstherapie umfasst, für eine klinische Studie für die Bewertung einer medikamentösen Behandlung einer medizinischen Indikation mit einem zu bewertenden Wirkstoff, insbesondere für die Vorhersage des Zusatznutzens einer medikamentösen Behandlung einer medizinischen Indikation gegenüber dem Standard of Care im Rahmen einer Postlizensierungsevaluation zum Zeitpunkt nach der Beendigung der Studie, wobei das Verfahren umfasst:
- - Bereitstellen von Paaren von Referenzstudiendesigns und zugehörigem bekannten Referenzzusatznutzen, insbesondere Bereitstellen von Paaren von Referenzstudiendesigns und ihrer Bewertung durch Institutionen für die Postlizensierungsevaluation und des daraus resultierenden zugehörigen bekannten Referenzzusatznutzens;
- - Verarbeiten der Referenzstudiendesigns in einem Maschinenmodell; Erhalten eines simulierten Zusatznutzens für jedes Referenzstudiendesign von dem Maschinenmodell, und
- - Trainieren des Maschinenmodells, indem Parameter des Maschinenmodells so angepasst werden, dass eine Abweichung der simulierten Zusatznutzen von den Referenzzusatznutzen minimiert wird.
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Grundlage dafür ist eine von den Patentanmeldern erstellte Datenbasis (AMNOG-Monitor) mit Einzeldaten aller relevanten Ergebnisse der Nutzenbewertungsverfahren seit Inkrafttreten des Arzneimittelneuordnungsgesetzes (AMNOG) zum 01.01.2011. Neue Ergebnisse von Nutzenbewertungsverfahren werden ggf. mehrmals monatlich ergänzt, so dass die Datenbasis stets aktuell ist. Die Ergebnisse der Nutzenbewertungsverfahren werden regelmäßig in einschlägigen Fachinformationsorganen / Webseiten der Institutionen veröffentlicht und sind somit allgemein zugänglich.
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Aus dieser Datenbasis werden die entsprechenden Daten für das Referenzstudiendesign und den bekannten Referenzzusatznutzen entnommen.
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Unter Zusatznutzen kann insbesondere verstanden werden, dass die neue medikamentöse Behandlung eine Verlängerung der Lebensdauer, eine Verbesserung des Gesundheitszustands, eine Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität oder ein besseres Nutzen-Risiko-Verhältnis oder ein besseres Kosten-Nutzen-Verhältnis oder eine bessere Verträglichkeit gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie aufweist. Eine neue medikamentöse Behandlung kann beispielsweise eine Behandlung mit einem neuen Wirkstoff- und/oder einer neuen Wirkstoffkombination, ein neues Therapieschema, einen neuen Verabreichungsweg oder eine neue Dosierung des Wirkstoffs umfassen.
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Das erfindungsgemäße Verfahren zur Bestimmung eines Studiendesigns eignet sich für klinische Studien in allen Indikationsgebieten der Medizin, z.B. Augenerkrankungen, Hauterkrankungen, Herz-Kreislauferkrankungen, Infektionskrankheiten, Atemwegserkrankungen, Bluterkrankungen, Krankheiten des Muskel-Skelett-Systems, Krankheiten des Nervensystems, Krankheiten des Urogenitalsystems, Krankheiten des Verdauungstrakts, onkologische Erkrankungen, psychische Erkrankungen, Stoffwechselkrankheiten etc.
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Auch die Art der zu bewertenden Arzneimittel ist nicht beschränkt. Die zu bewertenden Arzneimittel können beliebigen Substanzgruppen angehören und können im Wesentlichen auf allen bekannten Verabreichungswegen verabreicht werden.
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Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich insbesondere für folgende Nutzenbewertungen: Bewertung eines neuen Wirkstoffs, Bewertung einer neuen Indikation für einen bekannten Wirkstoff, Bewertung bzw. Neubewertung eines Wirkstoffes mit Orphan Drug Status, Auffinden einer neuen Zielpopulation, Bewertung von Wirkstoffen in Verfahren mit besonderer Zulassung (ATMP, Accelerated Assessment, Conditional Approval, Exceptional Circumstances, Orphan Drugs, Pediatric Use, CAR-T cell products, Evidenztransfer).
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Weiter wird ein computerimplementiertes Verfahren zur Bestimmung eines Studiendesigns für eine klinische Studie für die Bewertung einer medikamentösen Behandlung einer medizinischen Indikation zur Verfügung gestellt, welches umfasst: Bereitstellen eines Studiendesigns; wenigstens eine Wiederholung der Schritte: Verarbeiten des Studiendesigns in einem trainierten Maschinenmodell, Erhalten eines simulierten Zusatznutzens von dem trainierten Maschinenmodell, Vergleichen des simulierten Zusatznutzens mit einem gewünschten Zusatznutzen, und Anpassen des Studiendesigns in Abhängigkeit des Vergleichs.
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Das Maschinenmodell kann insbesondere mit dem voranstehend beschriebenen Verfahren trainiert worden sein.
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Das Verfahren kann es erlauben, die messbaren Studienparameter solange anzupassen, bis ein Vergleich des simulierten Zusatznutzens mit einem gewünschten Zusatznutzen ergibt, dass mit dem angepassten Studiendesign eine ausreichende Wahrscheinlichkeit für den Nachweis eines Zusatznutzens besteht.
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In einer Ausgestaltung des computerimplementierten Verfahrens weist das Studiendesign eine festgelegte Testgruppe von Testpersonen mit ersten messbaren Ausgangsmerkmalen auf, wobei das Anpassen des Studiendesigns eine Änderung der ersten Ausgangsmerkmale und/oder eine Änderung der Anzahl der Testpersonen umfasst. Weiterhin enthält das Studiendesign einen Studienkomparator sowie ggf. zu messende Untersuchungsparameter.
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Bei den zu messenden bzw. messbaren Untersuchungsparametern handelt es sich um physiologische, im Rahmen einer medizinischen Untersuchung zu bestimmende Parameter wie z.B. Wirkstoffspiegel im Blut.
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Beispielsweise ist es denkbar, dass sich die Wahrscheinlichkeit für den Nachweis eines Zusatznutzens erhöht, wenn sich die Testgruppe aus Kindern zusammensetzt. Ebenso ist es möglich, dass ein Zusatznutzen nur nachgewiesen werden kann, wenn die Testgruppe eine hohe Anzahl von Testpersonen aufweist. Dies kann beispielsweise dann der Fall sein, wenn bei der bekannten medikamentösen Behandlung einer medizinischen Indikation eine zwar seltene, aber dafür schwerwiegende Nebenwirkung auftritt. Auch kann es sein, dass ein Zusatznutzen nur gegen eine neuere Vergleichstherapie (Studienkomparator) gezeigt werden kann, die gegebenenfalls selbst noch eine Postlizensierungsevaluation durchläuft und daher zum Zeitpunkt der Bestimmung des Studiendesigns noch nicht als Standard of Care bekannt ist. Dies kann insbesondere in stark beforschten Indikationen der Fall sein, in denen sich der Therapiestandard in hohem Tempo weiterentwickelt, beispielsweise bei onkologischen Erkrankungen wie Brustkrebs.
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Eine Ausgestaltung des computerimplementierten Verfahrens sieht vor, dass die ersten Ausgangsmerkmale ein oder mehrere Werte wenigstens eines Blutparameters und/oder ein oder mehrere Werte wenigstens eines genetischen Parameters (Homo-/Heterozygotie) und/oder eine oder mehrere Ausprägungen wenigstens eines physiologischen Merkmals umfassen. Die ersten Ausgangsmerkmale können weiter gewählt werden aus der Gruppe von Mutations-, Expressions- und/oder Antigen-Status; Therapielinien; und/oder Therapiesituationen (kurativ, adjuvant, neo-adjuvant, palliativ).
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Beispiele für Blutparameter sind Blutzellen z.B. (Erythrozyten, Leukozyten, Thrombozyten etc.), Elektrolyte (z.B. Natrium, Kalium etc.), Gerinnungswerte (z.B. anti-Factor-Xa, aPPT, INR), Nierenwerte (z.B. Kreatininclearance), Leberwerte (z.B. ALT, GOT, GPT), Herzenzyme (z.B. Troponin, CK-MB), Entzündungsparameter (IL-6, C-reaktives Protein, CRP, Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), Hormone (z.B. TSH, Cortisol) etc. sowie der Wirkstoffspiegel der neuen medikamentösen Behandlung und der Wirkstoffspiegel der Vergleichstherapie.
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Beispiele für genetische Parameter sind Mutationsmuster, bestimmte Markergene, Polymorphismen etc.
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Beispiele für physiologische Parameter sind z.B. Herzfrequenz, Atemzeitvolumen, Kraft, Koordination etc.
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Weiter wird eine Ausgestaltung des computerimplementierten Verfahrens vorgeschlagen, wobei das Studiendesign eine festgelegte Kontrollgruppe von Kontrollpersonen mit zweiten Ausgangsmerkmalen aufweist, und wobei das Anpassen des Studiendesigns eine Änderung der zweiten Ausgangsmerkmale und/oder eine Änderung der Anzahl der Testpersonen und/oder eine Änderung der Kontrollgruppe umfasst.
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Bei der Kontrollgruppe kann es sich beispielsweise um eine gesunde Population, um eine mit einer anderen, ggf. medikamentösen Therapie behandelte Gruppe („Vergleichstherapie“), um eine mit einem Placebo behandelte Gruppe, um eine Gruppe mit anderen Krankheitssymptomen handeln.
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Ferner sieht eine Ausgestaltung des computerimplementierten Verfahrens vor, dass das Studiendesign wenigstens einen patientenrelevanten Endpunkt aufweist.
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Bei dem patientenrelevanten Endpunkt kann es sich beispielsweise um einen Endpunkt der Mortalität handeln.
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Als Endpunkte der Mortalität kommen insbesondere in Betracht: aTTP-assoziierte Mortalität (thrombozytisch-thrombopenische Purpura), kardiovaskuläre Mortalität (CV-mortality), Gesamtüberlebensrate, Mortalität im Zusammenhang mit Nierenerkrankungen, Nierenversagen, Mortalität infolge von Atemwegserkrankungen, Tod durch Atemstillstand.
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Ebenso kann es sich bei dem patientenrelevanten Endpunkt um einen Endpunkt der Morbidität handeln.
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Als Endpunkt der Morbidität kommen insbesondere in Betracht: 6 min Gehtest (6MWT), 3-min-Treppensteigen-Test (3MSCT), 24-h-Ammoniakkonzentration (24h-ammoniac), Differenzierungscluster T4 Lymphocyten (CD4-cells), jährliche Blutungsraten (ABR), 5-Punkte-Fragebogen zur Asthmakontrolle (5 Point Scale; ACQ-5), Transplantat-versus-Wirt-Reaktion (acute Graft-versus-Host disease; Acute GvHD); AIDS-definierende Ereignisse (AIDS-defined events), allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (AlloHSZT), alkalische Phosphatase (alkaline Phosphatase; ALP), Alaninaminotransferase (Alanin Aminotransferase; ALT), Artificial Nutriation Response (ANR), jährliche Rückfallrate (annual relaps rate; ARR), Verschlimmerung des Asthmas (Asthma exacerbation), Nützlichkeitsindex für Asthma Symptome (Asthma Symptom Utility Index; ASUI), Künstliche Beatmung (Artificial Ventilation; AV), Bartel-Index Körpermassenzahl (BMI (body mass index)-z-score), Test auf motorische Fertigkeiten nach dem Bruininks-Oseretsky Test, 2. Version (Bruininks-Oseretsky Test of Motor Proficiency 2nd Edition, BOT-2), Kurze Schmerz Aufnahme (Brief Pain Inventory - Short Form; BPI-SF), Atemfunktion (Breath function), Körpergewicht (body weight; BW), Absence-Epilepsie des Kindesalters (childhood absence epilepsy; CAE), Test auf chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (Chronic obstructive Pulmonary Disease Assessment Test; CAT-responder), Klinischer Aktivitätsindex der Erkrankung (Clinical Disease Activity Index, CDAI), Calgary Depressionsskala für Schizophrenie (Calgary Depression Scale for Schizophrenia, CDSS), revidierter Fragebogen zur Erfasssung der Zystischen Fibrose (Cystic Fibrosis Questionaire-Revised, CFQ-R), Globaler Klinischer Erscheinungsstatus (Clinical Global Impression; CGI-C), chronische Transplantat-Wirt-Reaktion (chronic Graft-versus-Host disease; Chronic GvHD), Ereignis des Zentralen Nervensystems (CNS(central nerve system)-event), vollständige Heilung (Complete healing) nach EMA Definition und/oder FDA Definition, krampfartiger Anfall (Convulsive Seizure), chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD (Chronic Obstructive Pulmonary Disease)-Responder, komplette Rückbildung (complete remission; CR), Heilung (Cure), Zytogenetische Antwort (Cytogenetic response), Krankheitsaktivität der Psoriasis Arthritis (Disease activity in psoriatic arthritis, DAPSA), erkrankungsfreies Überleben (Disease Free Survival; DFS), Klinische Antwort (Clinical response, DRC), Disability Status Scale; DSS, tiefe Venenthrombose (deep venous thrombosis; DVT), Ekzemfläche und - Schwere Score (Eczema Area and Severity Index score 90, 75; EASI score 90, 75), erweiterte Behinderungsgradskala (Expanded Disability Status Scale; EDSS).
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Ebenso ist es denkbar, als Endpunkte der Morbidität solche zu verwenden, wie sie von der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) vorgeschlagen werden. Dabei können insbesondere ein Basisfragebogen, ein Fragebogen zur Erfassung der allgemeinen Lebensqualität (Core Quality of Life Questionaire; EORTC QLQ-C30) und/oder die spezifischeren Fragebögen zu folgenden Krebsarten ausgewertet werden: Brustkrebs (breast cancer; EORTC QLQ-BR23), Leberkarzinom (hepatocelluar carcinoma; EORTC QLQ-HCC18), Lungenkrebs (lung cancer; EORTC QLQ-LC13), Multiples Myelom (Multiples Myeloma; EORTC QLQ-MY20), Prostatakrebs (prostata cancer EORTC QLQ-PR25), Magenkrebs (gastric cancer; EORTC QLQ-STO22).
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Weitere in Betracht kommende Endpunkte der Morbidität sind Extrapyramidalmotorische Störungen (EPS), Lebensqualitätsfragebogen mit visueller Analogskala EQ-5D VAS (EuroQual -5 Item Score; EQ-5D VAS), Test zur Bestimmung der menschlichen Sehkraft bei der frühen Behandlung der diabetischen Retinopathie, ETDRS (Electronic Early Treatment of Diabetic Retinopathy; ETDRS), Verschlimmerung (Exacerbation), Funktionstest zur Bestimmung chronischer Erkrankungen-Fatigue-Skala (Functional assessment of chronic illness therapy-fatigue scale; FACIT Fatigue), Stuhlhäufigkeit (Faecis frequency), erzwungener expiratorischer Druck in 1 sek. (Forced Expiratory Pressure in 1 sec.; FEV1%), Funktionstest zur Bestimmung der Krebstherapie-Symptomkrankheits-Index (Functional Assessment of Cancer Therapy- Kidney Symptom Index- Disease; FKSI-DRS, Wachstumshormon-Antwort (GH (Growth hormone)-response), Erblich bedingter Angioödem Befall (Hereditary Angiodemia Attack; HAE-attack), Fragebogen zur Bestimmung des Behinderungsindex (Health Assessment Questionaire Disablity Index; HAQ-DI), Hämoglobin A1c (Hemoglobin A1c; HbA1c), Hämatologische Antwort (Hematological response), Leberkarzinom (Hepatic carcinoma), Herzinsuffizienz (Heart failure; HI), Krankenhausaufenthalt (Hospitalisation), Wiederherstellung des Immunsystems (Immunreconstitution), ischämischer Schlaganfall (ischemic stroke; IS), nummerische Skala zum Schweregrad der Schlaflosigkeit ISI NRS (Insomnia Severity Index Numerical Rating Scale; ISI NRS), invasive Beatmung (Invasive ventilation); IVFS, Lungenkrebssymptomskala, LCSS (Lung Cancer Symptom Scale; LCSS), Geringe Krankheitsaktivität (Low disease activity; LDA), Entzündung der Sehnen nach LEI (Leeds Enthesitis Index; LEI), unteres Quartil der gesamten Schlafzeit in der Nacht (Lower Quartile of Nighttime Total Sleep Time; LQ-nTST), motorische/linguale Skala (Motoric/lingual Scale; M/L-Scale), Schwerwiegendes unerwünschtes kardiales Ereignis (Major Adverse Cardiac Event; MACE), minimale Erkrankungsaktivität (Minimum Disease Activity; MDA), modifizierter Fatigue Auswirkungsfactor (Modified Fatigue Impact Score; MFIS), Herzinfarkt (Myocardial infarction; MI), Migräne (Migraine days), Standardisierter Test zur Bestimmung der Gehfähligkeit unter bestimmten Lichtverhältnissen, MLMT (Multi Luminance Mobility Test; Mobility test MLMT), gemischter Multiple Sklerose Test (Multiple Sclerosis Functional Composite; MSFC), (Multicomponent Training Distress Scale; MTDS), (Nail Psoriasis Severity Index; NAPSI 100), (Neuropathy Impairment Score Lower Limbs; NIS-LL), Anzahl an Läsionen (No of lesions), (North Star Ambulatory Assessment; NSAA-score On/off-time), (Patients Assessment of Arthritis Pain; PAAP VVA), (Pain to light, Positiv- und Negativ Syndrom Score (Positive And Negative Syndrome Score; PANSS), Patientenbewertung der Schmerzintensität (Patient Assessment of Pain; PAP), Partielle Heilung (Partial cure), Psoriasis Fläche und Schwere Index (Psoriasis Area and Severity Index; PASI 100, 90 75), Allgemeine Einschätzung der Patientenveränderung (Patient Global Impression of Change; PCGI), Körperlicher Status Score (Physical Component Summary; PCS), Lungenembolie (pulmonary embolism; PE), Lebensqualität bei Kindern Peds-QL (Pediatric Quality of Life Inventory; Peds-QL), Fragebogen zur Bestimmung der muskulo-skeletalen Funktionsfähigkeit bei Kindern (Pediatric musculoskeletal functional health questionnare; POSNA-PODCI), palliativer Prognose Index-Schmerz-Score (Palliative Prognostic Index; PPI pain score), persönliche und soziale Leistungsscore (Personal and Social Performance Score; PSP), Wiederherstellung (Recovery), Verminderung (Reduction), Verminderung der Milzvolumens (Reduction of spleen volume), Skala zur Bestimmung des erweiterten Behinderungsgrades (Relaps Expanded Disability Status Scale; Relaps EDSS), Reguatorischer Fokus Skala, RFS (Regulatory Focus Scale; RFS), radiologischer, globaler Erscheinungsveränderung, RGI-C (Radiographic Global Impression of Change; RGI-C), Rückfall-Wiederkehrende Multiple Sklerose, RRMS (Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis; RRMS), Rickets Schweregrad Skala, RSS (Rickets Severity Scale; RSS), St. Georges Fragebogen zur chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung, SGRQ-C (St. Georges Respiratory Questionnaire for COPD; SGRQ-C), Schlaganfall (Stroke), dauerhafte virologische Antwort nach 12 Wochen (sustained virological response after 12 weeks; SVR12 -24, -72), Thrombotisches Ereignis (Thrombotic event), transitorische ischämische Attacke, TIA (transitoric ischemic attack; TIA), Zeit bis zur Chemotherapie (Time to chemotherapy), Gesamte Schlafzeit (total sleep time; TST), Trabekelknochen-Score, TTBS (Trabecular Bone Score; TTBS), urinale Glykosaminglykan Ausscheidung (urinary glycosaminoglycan excretion; UGAG-DS), visuelle Analog-Skala zur Bestimmung der Muskelsteiffigkeit (Visual Analog Scale muscle stiffness; VAS muscle stiffness), Virologische Antwort (Virological response), Sehschärfe (Visual Acuity), Vitrektomie (Vitrectomia), Erbrechen (Vomiting), venöse Thromboembolie (venous thromboembolism; VTE).
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Weiter ist es denkbar, dass es sich bei dem patientenrelevanten Endpunkt um einen Endpunkt eines unerwünschten Ereignisses (adverse event; AE) handelt.
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Als Endpunkt der Nebenwirkung kommen insbesondere in Betracht Fieber (Fever), Allergie (Allergy), Anämie (Anaemia), Gelenkschmerz (Arthralia), Blutung (Bleeding), Bradykardie (Bradycardia), Verstopfung (Constipation), Husten (Cough), Gemeinsame Toxizitätskriterien für unerwünschte Ereignisse (CTCAE) (Common Toxicity Criteria Adverse Event, CTCAE), Depression (Depression), Durchfall (Diarrhoe), Therapieabbruch aufgrund unerwünschter Ereignisse (Discontinuation of treatment due to Adverse event; Discont due to AE), Schwindel (Dizziness), Atemnot (Dyspnoe), Ödem (Edema), Erbrechen (Emesis), Hautrötung (Erythema), Ermüdung und Übelkeit (Fatigue Nausea), Magen-Darm-Erkrankung (Gl(gastrointestinal)-disorder), Hämoglobin A1c (Hemoglobin A1c; HbA1c), Kopfschmerzen (Headache), (Hepatic event), Bluthochdruck (Hypertension), Unterzuckerung (Hypoglycemia), Niedriger Blutdruck (Hypotension), Beeinträchtigung der Sehschärfe (Impairment of visual acuity), Infektion (Infection), Reaktion an der Injektionsstelle (Injection reaction), Verletzung (Injury), Ketazidose (Ketacidosis), Gewichtsverlust (Loss of Weight), bösartige Erkrankung (Malignom), Neoplasie (Neoplasia), Neutropenie (Neutropenia), Schmerz (Pain), Pankreatitis (Pancreatitis), Perforation (Perforation), Petechien (Petechia), Lungenentzündung (Pneumonia), Juckreiz (Pruritus), psychische Erkrankung (Psychiatric disorder), Fieber (Pyrexia), Hautausschlag (Rash), schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (Severe Adverse Event; SAE), Hautreaktion (Skin reaction), Krampf (Spasms), Tumorlyse Syndrom (Tumorlysis syndrome), Erbrechen (Vomiting).
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Ferner kann es sich bei dem patientenrelevanten Endpunkt um einen Endpunkt der Lebensqualität handeln.
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Als Endpunkt der Lebensqualität kommen insbesondere in Betracht: Fragebögen zu bestimmten Fragestellungen der Erkrankungen wie z.B. Acromegaly Quality of Life Questionnaire; Acro-QoL, Adverse Event Quality of Life; AE-QoL, Juniper Asthma Quality of Life Questionnaire; AQLQ-responder, Cystic Fibrosis Questionaire-Revised; CFQ-R, Canadian haemophilia outcomes-Kids life assessment tool; CHO-KLAT, Chronoic Liver Disease Questionnaire; CLDQ, Cushing-Quality of Life; Cushing-QoL, Dermatology Life Quality Index; DLQI.
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Endpunkte der Lebensqualität können insbesondere auch solche sein, die sich aus den Fragebögen Breast Cancer Module 23; EORTC QLQ BR23, Cancer Core 30, EORTC QLQ C-30, Lung Cancer Modul 13; EORTC QLQ LC13, MY Multiples Myeloma; EORTC QLQ MY20 ergeben.
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Schließlich können als Endpunkte der Lebensqualität zur Anwendung kommen:
- EuroQoL 5 Item Score; EQ-5D, Functional assessment of chronic illness therapy-breast; FACT-B, Functional assessment of chronic illness therapy-fatigue scale; FACT-F, Functional assessment of chronic illness therapy - Leukemia; FACT-Leu, Functional assessment of chronic illness therapy - Lymphoma; FACT-LymS, Functional assessment of chronic illness therapy - Mult. Myeloma; FACT-M, Functional assessment of chronic illness therapy - Ovarian; FACT-O, Functional assessment of chronic illness therapy - Prostate; FACT-P, Fatigue Impact Scale; FIS, Functional Assessment of Cancer Therapy; FKSI-15-Score, Haemophilia-specific A Quality of Life; Haemo-A-QoL, Headache Impact Test 6; HIT-6, Inflammatory Bowel Disease Questionnaire; IBDQ, Quality of Life in inflammatory neuropathies; IN-QoL, Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire; KCCQ-OSS, Lung Cancer Symptom Scale; LCSS, (Major Adverse Vascular Events; MAVE, Mental Component Summary; MSQ-restrictive Domain,National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire; NEI-VFQ-25, Norfolk Quality of Life Neuropathy; Norfolk QoL-DN-Score, Overactive bladder questionnaire; OAB-q, (Primary Billiary Cirrhosis; PBC-40, Pain Catastrophizing Scale; PCS, Pediatric Quality of Life Inventory; PedsQL, Personal Performance Score; PFS, Pediatric Outcomes Data Collection Instrument; POCI, Patient Reported Outcome Indices for Multiple Sclerosis-QoL; PRIMUS-QoL, Patient Reported Outcome; PRO, Quality of life in pediatric epilepsy; QOLCE, Short Form Health Survey Questionnaire 12 / 36; SF-12 / SF-36, St. Georges Respiratory Questionnaire; SGRQ.
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In einer Ausgestaltung des Verfahrens ist vorgesehen, dass Parameter des Maschinenmodells unter Verwendung eines Random Forest Algorithmus, eines Gradient Boosting Algorithmus, eines k-Nearest-Neighbour-Algorithmus (K-NN), und/oder eines XGBoost-Algorithmus angepasst werden.
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Es kann vorgesehen sein, Parameter des Maschinenmodells unter Verwendung von Methoden der linguistischen Datenverarbeitung und insbesondere von Deep Learning Natural Language Processing (NLP) anzupassen.
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Auch kann vorgesehen sein, Parameter des Maschinenmodells unter Verwendung künstlicher neuronaler Netzwerke (ANN), insbesondere unter Verwendung eines Long-Short-Term-Memory-Network-Algorithmus (LSTM), anzupassen.
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Ferner wird ein System zur Datenverarbeitung vorgeschlagen, welches Mittel zur Ausführung eines der oben geschriebenen computerimplementierten Verfahren umfasst.
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Ebenfalls wird ein Computerprogramm, umfassend Befehle, die bei der Ausführung des Computerprogramms auf einem System zur Datenverarbeitung dieses Veranlassen eines der oben beschriebenen computerimplementierten Verfahren durchzuführen, vorgeschlagen.
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Ausführungsbeispiele werden nun anhand von Zeichnungen näher erläutert. In den Zeichnungen zeigt.
- 1 ein System zur Datenverarbeitung;
- 2 ein Verfahren zum Trainieren des Maschinenmodells; und
- 3 ein Verfahren zur Bestimmung eines Zusatznutzens
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In der 1 ist ein System zur Datenverarbeitung 100 dargestellt. Das System zur Datenverarbeitung 100 weist einen Eingang 101 und einen Ausgang 102 zum Empfangen und Ausgeben von Daten auf. Weiter ist ein Speicher 110 vorgesehen, in welchem die Daten abgelegt werden können. Das System zur Datenverarbeitung 100 umfasst weiter wenigstens einen Prozessor 120 zur Verarbeitung der Daten.
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2 dient der Illustration eines Verfahrens zum Trainieren eines Maschinenmodells zur Bestimmung eines Studiendesigns für eine klinische Studie für die Bewertung einer medikamentösen Behandlung einer medizinischen Indikation. In einem ersten Schritt 201 werden Paare von Referenzstudiendesigns und zugehörigen bekannten Referenzzusatznutzen.
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In einem zweiten Schritt 202 werden die Referenzstudiendesigns in einem Maschinenmodell verarbeitet und für jedes Referenzstudiendesign ein simulierter Zusatznutzen erhalten.
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In einem weiteren Schritt 203 wird dann das Maschinenmodell trainiert, wobei der jeweilige simulierte Zusatznutzen mit dem Referenzzusatznutzen verglichen wird und Abweichungen der simulierten Zusatznutzens von den Referenzzusatznutzen durch Anpassung von Parametern des Maschinenmodells minimiert werden.
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3 erläutert ein Verfahren zur Bestimmung eines Studiendesigns für eine klinische Studie für die Bewertung einer medikamentösen Behandlung einer medizinischen Indikation. In einem ersten Schritt 301 wird ein Studiendesign mitsamt Dosierung, patientenrelevanten Endpunkten und zweckmäßiger Vergleichstherapie mitsamt deren Dosierung bereitgestellt. Anschließend wird im Schritt 302 das Studiendesign in einem trainierten Maschinenmodell verarbeitet. Das Maschinenmodell kann insbesondere mit einem oben beschriebenen Verfahren trainiert worden sein. Von dem Maschinenmodell wird im Schritt 303 ein simulierter Zusatznutzen erhalten. Der simulierte Zusatznutzen wird im Schritt 304 mit einem gewünschten Zusatznutzen verglichen. In Abhängigkeit von dem Vergleich wird im Schritt 305 das Studiendesign angepasst und ggf. die Schritt 302 bis 304 wiederholt.
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Die Erfindung betrifft ferner auch folgende beispielhaften Ausführungsformen
- 1. Computerimplementiertes Verfahren zum Trainieren eines Maschinenmodells zur Bestimmung eines Studiendesigns für eine klinische Studie für die Bewertung einer medikamentösen Behandlung einer medizinischen Indikation, wobei das Verfahren umfasst:
- Bereitstellen von Paaren von Referenzstudiendesigns und zugehörigem bekannten Referenzzusatznutzen,
- Verarbeiten der Referenzstudiendesigns in einem Maschinenmodell;
- Erhalten, für jedes Referenzstudiendesign, einen simulierten Zusatznutzen von dem Maschinenmodell, und
- Trainieren des Maschinenmodells, indem Parameter des Maschinenmodells so angepasst werden, dass eine Abweichung der simulierten Zusatznutzen von den Referenzzusatznutzen minimiert wird.
- 2. Computerimplementiertes Verfahren zur Bestimmung eines Studiendesigns für eine klinische Studie für die Bewertung einer medikamentösen Behandlung einer medizinischen Indikation, wobei das Verfahren umfasst Bereitstellen eines Studiendesigns,
wenigstens eine Wiederholung der Schritte:
- Verarbeiten des Studiendesigns in einem trainierten Maschinenmodell, insbesondere einem mit dem computerimplementierten Verfahren nach 1 trainierten Maschinenmodells,
- Erhalten eines simulierten Zusatznutzens von dem trainierten Maschinenmodell,
- Vergleichen des simulierten Zusatznutzens mit einem gewünschten Zusatznutzen, und
- Anpassen des Studiendesigns in Abhängigkeit des Vergleichs.
- 3. Computerimplementiertes Verfahren nach 1 oder 2,
wobei das Studiendesign eine festgelegte Testgruppe von Testpersonen mit ersten Ausgangsmerkmalen aufweist, und
wobei das Anpassen des Studiendesigns eine Änderung der ersten Ausgangsmerkmale und/oder eine Änderung der Anzahl der Testpersonen umfasst.
- 4. Computerimplementiertes Verfahren nach 1 bis 3,
wobei die ersten Ausgangsmerkmale
ein oder mehrere Werte wenigstens eines Blutparameters und/oder
ein oder mehrere Werte wenigstens eines genetischen Parameters und/oder
eine oder mehrere Ausprägungen wenigstens eines physiologischen Merkmals
umfassen.
- 5. Computerimplementiertes Verfahren nach 1 bis 4,
wobei das Studiendesign eine festgelegte Kontrollgruppe von Kontrollpersonen mit zweiten Ausgangsmerkmalen aufweist, und wobei das Anpassen des Studiendesigns eine Änderung der zweiten Ausgangsmerkmale und/oder eine Änderung der Anzahl der Testpersonen umfasst.
- 6. Computerimplementiertes Verfahren nach 1 bis 5,
wobei das Studiendesign wenigstens einen patientenrelevanten Endpunkt aufweist.
- 7. Computerimplementiertes Verfahren nach 1 bis 6,
wobei der patientenrelevante Endpunkt
einen Endpunkt der Mortalität und/oder
einen Endpunkt der Morbidität und/oder
einen Endpunkt der Nebenwirkung und/oder
einen Endpunkt der Lebensqualität umfasst.
- 8. Computerimplementiertes Verfahren nach 1 bis 7,
wobei das Studiendesign wenigstens einen Untersuchungszeitraum umfasst.
- 9. Computerimplementiertes Verfahren nach 1 bis 8,
wobei das Studiendesign die Festlegung wenigstens einer Vergleichsbehandlung umfasst.
- 10. Computerimplementiertes Verfahren nach 1 bis 9,
wobei das Studiendesign wenigstens ein Dosierschema umfasst.
- 11. Computerimplementiertes Verfahren nach 1 bis 10,
wobei Parameter des Maschinenmodells unter Verwendung eines Random Forrest Algorithmus angepasst werden.
- 12. Computerimplementiertes Verfahren nach bis 11,
wobei Parameter des Maschinenmodells unter Verwendung eines Gradient Boosting Algorithmus angepasst werden.
- 13. Computerimplementiertes Verfahren nach 1 bis 12,
wobei Parameter des Maschinenmodells unter Verwendung eines k-Nearest-Neighbor-Algorithmus, K-NN, angepasst werden.
- 14. System zur Datenverarbeitung, umfassend Mittel zur Ausführung des computerimplementierten Verfahrens nach 1 bis 13.
- 15. Computerprogramm, umfassend Befehle, die bei der Ausführung des Computerprogramms auf einem System zur Datenverarbeitung dieses veranlassen, das computerimplementierte Verfahren nach 1 bis 10 durchzuführen.
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Das vorstehend beschriebene System kann verwendet werden, um bei gegebener medizinischer Indikation und gegebenem Studiendesign einen Zusatznutzen, insbesondere eine Wahrscheinlichkeit und ein Ausmaß eines Zusatznutzens zu simulieren.
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In einem Ausführungsbeispiel war für die neue medikamentöse Behandlung einer besonderen Ausprägung (triple negativ nach Vorbehandlung) des metastasierenden Brustkrebses mit Sacituzumab Govitecan ein einarmiges Studiendesign ohne Kontrollgruppe vorgesehen. Das Studiendesign sah die Überwachung der Endpunkte Gesamtüberleben (OS), objektive Ansprechrate (ORR), vollständige Remission (CR), Ergebnisse des EORTC QLQ-C30 sowie die Messung unerwünschter und schwerer unerwünschter Ereignisse vor. Das Studiendesign sah weiter vor, die relative Verlängerung des Gesamtüberlebens in einer einarmigen Studie gegenüber einem historischen Vergleich darzustellen. Bei Eingabe dieser medizinischen Indikation und dieses Studiendesigns zeigte das vorstehend beschriebene und trainierte System zur Datenverarbeitung in der Simulation kein Zusatznutzen gegenüber dem Therapiestandard für den Zeitpunkt der Postlizensierungsevaluation. Das Modell berechnet, dass durch eine Änderung des Studiendesigns in eine randomisierte kontrollierte Studie mit dem Studienkomparator einer medikamentösen Behandlung unter Auswahl von Atezolizumab, Eribulin, Vinorelbin oder Capecitabin, die den Therapiestandard (Standard of Care) darstellt, die Wahrscheinlichkeit für einen Zusatznutzen erhöht werden kann. Das Patientenkollektiv sollte auf triple-negative (Progesteronrezeptor negativ, Östrogenrezeptor negativ, HER2 negativ) Patienten mit mindestens zwei vorangegangenen Chemotherapien (z.B. Taxane, Anthracycline, Cyclophosphamide) fokussiert und nach Vorhandensein/Nicht-Vorhandensein von Hirnmetastasen stratifiziert werden. Mit einem derart geänderten Studiendesign kann für die neue medikamentöse Behandlung mit hoher Wahrscheinlichkeit ein beträchtlicher Zusatznutzen gegenüber der für die zum Zeitpunkt der Zulassung vorhergesagte relevante zweckmäßige Vergleichstherapie nachgewiesen werden.
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Durch die Anwendung dieses computerbasierten Algorithmus konnte die zweckmäßige Vergleichstherapie (Atezolizumab, Eribulin, Vinorelbin oder Capecitabin) nach Beendigung der Studie richtig vorhergesagt werden, um einen beträchtlichen Zusatznutzen nachweisen zu können. Die neue Behandlungsoption mit Sacituzumab wird demnach zukünftig ihrerseits wieder den neuen Therapiestandard bei Frauen mit triple-negativen Brustkrebs und erfolgslosen Vorbehandlungen darstellen. Der hier beschriebene Algorithmus kann deshalb dazu beitragen, klinische Studiendesigns zu optimieren und die Wahrscheinlichkeit für Sprunginnovationen zu erhöhen.
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In einem weiteren Ausführungsbeispiel für die medizinische Indikation Hypertonie ist ein Studiendesign vorgesehen, bei welchem als patientenrelevanter Endpunkt der Morbidität, insbesondere als Surrogatparameter, die Senkung des mittleren (systolischen und diastolischen) Blutdrucks gewählt ist. Das Studiendesign sieht eine doppelt blinde randomisierte Studie mit einer Kontrollgruppe vor, wobei die Testpersonen jeweils ein Medikament oder ein Placebo verabreicht bekommen. Das Studiendesign sieht dabei eine Studiendauer von 4 bis 12 Wochen vor. Bei Eingabe dieser medizinischen Indikation und dieses Studiendesign erhält man von dem vorstehend beschriebenen und trainierten System zur Datenverarbeitung einen simulierten Zusatznutzen, dem sich entnehmen lässt, dass mit diesem Studiendesign ein Zusatznutzen mit hoher Wahrscheinlichkeit nicht nachweisbar sein wird. Auf eine aufwändige Durchführung der Studie kann daher verzichtet werden, da ohne einen nachgewiesenen Zusatznutzen die damit verbundenen Kosten nicht in einem angemessenen Verhältnis zu dem mit dem Medikament zu erzielenden Gewinn stehen. Es ist jedoch ebenfalls denkbar, das Studiendesign zu ändern und das geänderte Studiendesign in das trainierte System einzugeben. Dabei kann beispielsweise ermittelt werden, dass sich bei Wahl eines patientenrelevanten Endpunkts in Form einer Gesamtmortalität und/oder Verhinderung eines Myokardinfarktes und/oder eines Schlaganfalls, mit einer höheren Wahrscheinlichkeit der Nachweis eines Zusatznutzens erbringen lässt, sofern ein Wirksamkeitsvorteil für das Medikament gegenüber der Vergleichstherapie nachzuweisen wäre.
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In einem anderen Ausführungsbeispiel wird eine neue medikamentöse Behandlung von akuten Thromboembolien (VTE) untersucht. Durch Variation der Studienparameter konnte mit Hilfe des trainierten Maschinenmodells nachgewiesen werden, dass auch bei Berücksichtigung der patientenrelevanten Endpunkte der tiefen Beinvenenthrombosen und Lungenembolien die Wahrscheinlichkeit des Nachweises eines Zusatznutzens gegenüber einer etablierten Behandlung erst nach einer Erhöhung der Anzahl der Testpersonen ermöglicht wird. Die Erhöhung der Anzahl der Testpersonen kann ggf. mit geringerem Aufwand verbunden und/oder leichter realisierbar sein als die Berücksichtigung weiterer patientenrelevanter Endpunkte.
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Ein weiteres Ausführungsbeispiel betrifft klinische Studien zum Nachweis eines Zusatznutzens für medikamentöse Behandlungen für medizinische Indikationen auf dem Gebiet der psychiatrischen Erkrankungen. Durch Verwendung des trainierten Maschinenmodells kann gezeigt werden, dass die Wahrscheinlichkeit für den Nachweis eines Zusatznutzens erhöht werden kann, wenn das Studiendesign über eine erste Kontrollgruppe mit ersten Kontrollpersonen, die ein Plazebo erhalten, hinaus eine zweite Kontrollgruppe mit zweiten Kontrollpersonen, die eine etablierte medikamentöse Behandlung erhalten, vorsieht. Beispielsweise konnte für ein Medikament mit dem Wirkstoff Cariprazin auf diese Weise durch den direkten Vergleich mit einem Plazebo und einem Medikament mit dem bekannten Wirkstoff Risperidon ein Zusatznutzen nachgewiesen werden. Im Unterschied dazu konnte ein Zusatznutzen für eine medikamentöse Behandlung mit einem neuen Medikament mit dem Wirkstoff Lurasidon mit einem Studiendesign, welches als Kontrollgruppe nur Kontrollpersonen vorgesehen hat, die ein Plazebo erhalten haben, nicht nachgewiesen werden.
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Ferner konnte für das Anwendungsgebiet Schizophrenie gezeigt werden, dass mit einem Studiendesign speziell für die Patientenpopulation mit überwiegender Negativ-Symptomatik, untersucht anhand von Morbiditätsendpunkten, insbesondere PANSS-FNS (Positive and Negative Syndrome - Faktorscore für Negativsymptome), von Endpunkten der Lebensqualität, insbesondere PSP (Personal and Social Performance Scale) und von Endpunkten der Nebenwirkungen, insbesondere CDSS (Calgary Depression Scale of Schizophrenia), ein Nachweis eines Zusatznutzes der neuen medikamentösen Behandlung Cariprazin gegenüber einer bekannten Behandlung mit dem Wirkstoff Risperidon gezeigt werden konnte. Für Lurasidon, bei welchem nur ein Teil der patientenrelevanten Endpunkte im Studiendesign vorgesehen waren und keine Differenzierung der Patienten in Positiv- und Negativsymptomatik vorgenommen wurde, konnte demgegenüber kein Zusatznutzen nachgewiesen werden. Darüber hinaus konnte in diesem Anwendungsbeispiel gezeigt werden, dass durch eine individualisierte Dosierung gegenüber einer fixen Dosierung die Wahrscheinlichkeit eines Zusatznutzens erhöht werden kann. Die individualisierte Dosierung wird technisch dadurch umgesetzt, dass die optimalen Wirkspiegel im Steadystate durch Blutentnahme im Plasma bestimmt und die Dosis gemäß dem optimalen Wirkspiegel erhöht bzw. erniedrigt wird bis zu der Maximaldosis gemäß Zulassung. In einem anderen Ausführungsbeispiel konnte mit Hilfe des trainierten Maschinenmodells gezeigt werden, dass bei einer Änderung der patientenrelevanten Endpunkte die Wahrscheinlichkeit für den Nachweis eines Zusatznutzens erhöht werden konnte. Überraschend wurde festgestellt, dass für medikamentöse Behandlungen für die medizinische Indikation einer HIV-Infektion, beispielsweise die virologische Suppression nach 48 Wochen und/oder die Änderung der CD4+-Zellzahl nicht ausreichend sein kann, um einen Zusatznutzen gegenüber bekannten medikamentösen Behandlungen nachzuweisen. Bei Berücksichtigung weiterer patientenrelevanter Endpunkte, z.B. Aids-definierender Ereignisse (CDC-Kriterien Stadium 3, d.h. CD4+ Zellen < 200 Zellen / µl und Lymphozyten < 14 %) sowie mindestens einem AIDS-definierenden Ereignis gemäß CDC, insbesondere Candidose, CMV-Infektion, Burkitt-Lymphom, konnte ein Zusatznutzen für die Behandlung von HIV-Infektionen für Jugendliche zwischen 12 und 18 Jahren gezeigt werden.
