ES2266276T3 - Un metodo para determinar la dosis de inicio de compuestos de vitamina d. - Google Patents
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Abstract
Un método para determinar la dosis de inicio de un compuesto de vitamina D, comprendiendo: a) determinar el valor de PTH de la línea de base (PTHb) de un paciente, b) determinar la dosis final del compuesto de vitamina D, donde la dosis final es esa dosis de compuesto de vitamina D asociada con una primera reducción estable, clínicamente significativa, en la hormona paratiroidea intacta (PTH) del paciente, c) aplicar la PTH de la línea de base y la dosis final a análisis de regresión, d) calcular la dosis de inicio del compuesto de vitamina D.
Description
Un método para determinar la dosis de inicio de
compuestos de vitamina D.
La presente invención está dirigida hacia un
método para determinar la dosis de inicio de compuestos de vitamina
D cuando se utilizan para el tratamiento del hiperparatiroidismo
secundario y la osteodistrofia renal.
La osteodistrofia renal, que abarca una multitud
de anormalidades metabólicas y morfológicas del hueso, es una
complicación temprana de la enfermedad renal. La elevación de la
hormona paratiroidea intacta (iPTH, utilizado intercambiablemente
con "PTH"), secundaria al fallo renal, (también nombrado como
hiperparatiroidismo secundario) es un colaborador principal para la
osteodistrofia renal de alto recambio. Los diversos trastornos de
la formación ósea, con osteodistrofia renal de alto recambio, pueden
estar acompañados por estados tales como fracturas y deformidades
óseas, quistes óseos, osteopenia, resistencia a la eritropoyetina
causada por la fibrosis medular, prurito intratable, rotura
espontánea del tendón, periartritis y dolor en la articulación,
miopatía, fracaso del crecimiento en chicos, y calcificación
extraesquelética.
Mediante la monitorización y el tratamiento
apropiados, muchos pacientes con hiperparatiroidismo secundario a
fallo renal pueden mantener la movilidad y la función física, y
salvar la necesidad de una paratiroidectomía quirúrgica. Aparte de
la diálisis, tal tratamiento puede incluir el empleo de compuestos
de vitamina D tales como el calcitriol y el paricalcitol.
El calcitriol (también nombrado como
1,25-(OH)_{2}D_{3};
1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3}; 1,25 dihidroxicolecalciferol
o 1,25 dihidroxi vitamina D) es un análogo de la vitamina D_{3}, y
es la forma metabólicamente activa de la vitamina D. El
paricalcitol (también mencionado como
19-nor-1,25-(OH)_{2}D_{2}
o 19-nor-1,25 dihidroxi vitamina
D_{2}) es un derivado de la vitamina D_{2}. Ambos compuestos
contienen los niveles de PTH con un efecto mínimo en los niveles de
calcio y fósforo. Estos compuestos han sido aprobados y
comercializados en los Estados Unidos para la prevención y
tratamiento del hiperparatiroidismo secundario asociado con el fallo
renal crónico en adultos. Estas aprobaciones estuvieron basadas en
los resultados de ensayos clínicos controlados, realizados en
pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD). La dosis de
inicio de inyección de calcitriol aprobada actualmente (CALCIJEX®,
Abbott Laboratories) es de 0'02 microgramos/kilogramo de peso seco
(\mug/kg), y 0'04 \mug/kg para inyección de paricalcitol
(ZEMPLAR®, Abbott Laboratories).
Actualmente, la dosis primera o inicial para
pacientes que reciban tratamiento para el hiperparatiroidismo
secundario está basada en el peso del paciente. Muchas
farmacoterapias recomiendan una dosificación inicial de fármaco que
está basada en el peso. Estas recomendaciones se derivan de la
necesidad de lograr niveles terapéuticos basados en la distribución
de la medicación por todo el compartimento del fluido corporal. Se
puede determinar la cantidad aproximada de este fluido, basada en el
peso corporal de los pacientes. Sin embargo, los pacientes con
hiperparatiroidismo secundario, como resultado de ESRD, tienen
grandes fluctuaciones en el peso corporal debido a su incapacidad
para eliminar el exceso de fluido vía los riñones. Las fluctuaciones
pueden ser tan pequeñas como 1 kg diario, hasta tan grandes como 20
kg diarios. Por lo tanto, los intentos para prescribir una dosis de
inicio de un compuesto de vitamina D, basada en el peso actual,
prohíbe a menudo una estimación exacta.
La dosificación de compuestos de vitamina D,
basada en un intervalo de PTH, proporciona una alternativa para el
enfoque basado en el peso. Sin embargo, los intervalos publicados
requieren la interpretación por el profesional médico encargado, y
no está dirigido a pacientes con niveles elevados severos de PTH.
De este modo, aunque los intervalos publicados son considerados
seguros, pueden no ser necesariamente eficaces.
Martin y col., American Journal of Kidney
Diseases (octubre de 1998), 32(4), supl. 2,
S61-S66; y Cada y col., Hospital Pharmacy (1999),
34(3), 303-338, revelan estudios relacionados
con el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario utilizando
paricalcitol con las dosis ajustadas basadas en el nivel de PTH,
calcio en el suero y producto calcio-fósforo.
Llach y col., American Journal of Kidney
Diseases (noviembre de 1995), 26(5),
845-851; y Sprague y col., American Journal of
Kidney Diseases (junio de 1992), 19(6),
532-539, revelan estudios relacionados con el
tratamiento de pacientes con hiperparatiroidismo secundario
utilizando calcitriol con dosis basadas en el nivel de PTH en
suero.
Las estimaciones inexactas de las dosis de
inicio para terapia con vitamina D pueden retrasar el tratamiento
eficaz del hiperparatiroidismo secundario. Tales retrasos han sido
asociados con las elevaciones prolongadas de PTH y el metabolismo
alterado resultante. Estas alteraciones, a menudo produciendo
hipercalcemia y/o hiperfosfatemia, ponen a los pacientes en riesgo
de complicaciones cardiovasculares.
(Block GA, Port FK,
"Re-evaluation of risks associated with
hyperphosphatemia and hyperparathyroidism in dialysis patients:
recommendations for a change in management", American Journal of
Kidney Diseases, junio de 2000, 35(6),
1.226-37; Goodman WG, Goldin J, Kuison BD, Yoon C,
Gales B, Sider D, Wang Y, Chung J, Bmerick A, Greaser L, Elashoff
RM, Salusky IB, "Coronary-artery calcification in
young adults with end-stage renal disease who are
undergoing dialysis", N. Engl. J. Med, 18 de mayo de 2000
342(20): 1.478-83) compuestos cuando son
utilizados para tratar la osteodistrofia renal cuando son utilizados
para tratar el hiperparatiroidismo renal y/o secundario. Hemos
descubierto un método fácil de utilizar para determinar la dosis de
inicio segura y eficaz para pacientes que empiezan el tratamiento
del hiperparatiroidismo secundario. Este esquema de dosificación
permite al paciente recibir una dosis de inicio de vitamina D basada
en los niveles de PTH del paciente, en comparación con el método
aprobado actual basado en el peso corporal.
Un aspecto de la presente invención proporciona
un método para determinar la dosis de inicio de un compuesto de
vitamina D. El método utiliza la dosis final como variable respuesta
y la PTH de la línea de base como variable pronosticadora. Ambas
variables pueden ser determinadas a partir de datos existentes,
típicamente datos generados a partir de pruebas clínicas. En los
datos se ejecuta el análisis de regresión para generar la dosis de
inicio.
Como se emplea en la especificación, los
términos siguientes tienen los significados indicados:
El término "compuesto de vitamina D", se
referirá a cualquier compuesto de vitamina D, incluyendo un análogo,
derivado o un metabolito activo de la misma.
El término "valor de PTH de la línea de
base" o "PTHb" se referirá al valor de PTH del paciente en
el comienzo del tratamiento con el compuesto de vitamina D.
El término "dosis final" se referirá a la
dosis final (en microgramos) de un compuesto de vitamina D que se
asocia con la primera reducción estable, clínicamente
significativa, en los valores de PTH del paciente como se determinó
para el compuesto de vitamina D.
El término "dosis de inicio" se referirá a
la dosis, en microgramos, que es la primera dosis, o inicial, de
compuesto de vitamina D administrada al paciente a medida que el
paciente comienza el tratamiento para el hiperparatiroidismo
secundario y/o la osteodistrofia renal. La dosis de inicio es igual
a la PTH de la línea de base dividida por un denominador basado en
la consecuencia de un modelo de regresión.
La presente invención puede ser utilizada para
determinar la dosis de inicio de un compuesto de vitamina D cuando
es utilizado para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario
y/o la osteodistrofia renal. Así, la presente invención es
apropiada para su uso en determinar la dosis de inicio de diversos
compuestos de vitamina D actualmente aprobados para su
administración en humanos, por ejemplo, paricalcitol, calcitriol y
doxercalciferol. Sumamente preferido es el empleo de la presente
invención para determinar la dosis de inicio de paricalcitol.
Una vez que se determina la dosis de inicio para
un compuesto de vitamina D, la dosis de inicio puede ser
administrada a un paciente que empieza un tratamiento para la
osteodistrofia renal y/o el hiperparatiroidismo secundario con el
compuesto de vitamina D. El método descrito aquí puede ser
utilizado en el tratamiento de estos estados con respecto a la vía
de administración del compuesto de vitamina D. Preferentemente,
cuando el compuesto de vitamina D es administrado conforme al método
de la invención, la administración es oral o por inyección, más
preferentemente mediante inyección intravenosa.
Hemos determinado que la dosis de inicio de
compuestos de vitamina D puede estar basada en la PTH de la línea
de base del paciente, aunque manteniendo un perfil de seguridad
coherente con los protocolos de dosificación aprobados, sin ninguna
diferencia en la incidencia de hipercalcemia. El método de la
presente invención utiliza análisis de regresión, preferentemente un
modelo lineal con intercepto cero, para calcular una dosis de
inicio para el compuesto de vitamina D. Los datos utilizados en el
modelo pueden ser obtenidos de un estudio retrospectivo de datos
existentes. Por ejemplo, la dosis de inicio de paricalcitol ha sido
determinada a partir de un estudio retrospectivo de datos clínicos.
De este modo, mientras estén disponibles suficientes datos de
dosificación para conducir el análisis estadístico para un compuesto
de vitamina D, el método de la invención puede ser utilizado para
determinar la dosis de inicio para cualquier compuesto de vitamina
D.
Una vez que el modelo esté fijado, la
predictibilidad del modelo puede ser verificada comparando los
valores de PTH predichos por el modelo frente a los valores de PTH
reales.
La determinación de la dosis de inicio se lleva
a cabo como sigue. Como una primera etapa, se determina el valor de
PTH de la línea de base del paciente antes del comienzo del
tratamiento con el compuesto de vitamina D. Generalmente, los
pacientes que tengan valores de PTH mayores de 200 picogramos por
mililitro son considerados candidatos para la terapia con vitamina
D. La determinación de los valores de PTH, incluyendo la PTH de la
línea de base, se lleva a cabo utilizando métodos que son conocidos
en la técnica.
Además de la PTH de la línea de base, también se
tiene que determinar la dosis final. La dosis final es la cantidad
de compuesto de vitamina D que fue administrada antes de la primera
determinación de una reducción estable, clínicamente significativa,
de los valores de PTH. En la práctica, se administra el compuesto
de vitamina D y se monitorizan los valores de PTH, en general al
menos semanalmente, hasta el momento en el que los valores de PTH
del paciente hayan sido reducidos mediante un valor clínicamente
significativo, y permanezcan estables en ese valor. Una reducción
clínicamente significativa, reportada típicamente como un
porcentaje de reducción de la PTH de la línea de base, es ese
porcentaje de reducción que ha sido determinado que es de
importancia clínica. La importancia clínica de un porcentaje de
reducción se determina, generalmente, en una prueba clínica de
eficacia para el compuesto de vitamina D y, de este modo, puede
oscilar desde aproximadamente el treinta por ciento hasta
aproximadamente el sesenta por ciento. En el método preferido de la
invención, una reducción clínicamente significativa se logra con
una reducción del treinta por ciento en los valores de PTH de la
línea de base. Además de una reducción clínicamente significativa en
la PTH de la línea de base, la reducción de la PTH tiene que ser
estable durante un periodo de tiempo. La estabilidad de la reducción
tiene que ser también determinada experimentalmente ya que depende
también del compuesto de vitamina D que sea el tema del tratamiento,
y también es típicamente determinado en una prueba clínica de
eficacia para el compuesto de vitamina D. En un método preferido de
la invención que utiliza el compuesto de vitamina D_{2}
paricalcitol, el valor de PTH es considerado estable cuando el valor
de PTH del paciente muestra una reducción del treinta por ciento, la
cual reducción sea estable durante al menos 28 días. Así, la dosis
final sería la dosis de paricalcitol que fue administrada antes de
la primera reducción estable en los valores de PTH.
Finalmente, se utiliza el análisis de regresión
para determinar la dosis de inicio. Tal método utiliza la regresión
lineal con intercepto cero. Se prefiere el modelo con intercepto
cero por su facilidad de uso por el profesional médico ya que tiene
que completar una única tarea, lo cual minimiza el riesgo de error
al hacer en el cálculo. En este modelo, la dosis final es la
variable respuesta y la PHT de la línea de base es la variable
pronosticadora. Será evidente, para aquellos especializados en la
técnica, que también se podrían emplear modelos de regresión
alternativos, por ejemplo, análisis de regresión múltiple, para
determinar la dosis de inicio.
Se realizó un análisis exploratorio de un
estudio abierto, a largo plazo, de inyección de paricalcitol
(ZEMPLAR®, Abbott Laboratories), en un intento de descubrir un
método relativamente seguro y eficaz para determinar la dosis de
inicio de ZEMPLAR basada en la PTH de la línea de base del paciente.
En el análisis se utilizaron aquellos pacientes que lograron una
disminución del treinta por ciento de la PTH de la línea de base,
durante al menos 28 días (4 semanas). Se determinó la dosis asociada
con la primera disminución del treinta por ciento (la dosis final)
de este periodo de reducción de PTH. Utilizando la dosis final como
variable respuesta y la PTH de la línea de base del paciente como
variable pronosticadora, se realizó un análisis de regresión. Se
empleó un modelo con intercepto cero a fin de conceder al médico un
método relativamente fácil para determinar la dosis de inicio del
fármaco. El análisis de regresión produjo el siguiente modelo para
la dosis de inicio: dosis de inicio (microgramos) igual a la PTH de
la línea de
base/80.
base/80.
Los resultados demuestran que el modelo
subpronosticará ligeramente la dosis de inicio para valores menores
de la PTH de la línea de base. Esto puede ser conveniente puesto que
los pacientes con hiperparatiroidismo menos significativo pueden
beneficiarse de una terapia menos agresiva.
Se dirigió un ensayo aleatorio doble ciego, de
12 semanas, en 125 pacientes adultos con ESRD, para determinar si
una dosis de inicio de inyección de paricalcitol, utilizando la PTH
de la línea de base/80, era equivalente en la frecuencia de
hipercalcemia (episodio único, Ca>11'5 miligramos/decilitro)
comparada con la dosis de inicio aprobada (0'04 \mug/kg, peso
seco). Los pacientes fueron seleccionados al azar (1:1) para dosis
de PTH/80 o de 0'04 \mug/kg. Los valores demográficos de la línea
de base y de laboratorio fueron similares entre los grupos. La
dosificación aconteció 3 veces semanalmente por programa de
diálisis del paciente. Podrían suceder aumentos de dosis de 2 \mug
una vez cada 2 semanas; podrían suceder disminuciones de 2 \mug
una vez a la semana. Los pacientes terminaban el estudio al reducir
el PTH \geq 30% de la línea de base para 4 mediciones
consecutivas semanales, o teniendo una única incidencia de
hipercalcemia, o acabando las 12 semanas de tratamiento. El análisis
primario fue una comparación de la incidencia de hipercalcemia entre
los grupos. El análisis secundario incluyó el tiempo, en días, hasta
la primera de 4 disminuciones consecutivas \geq 30% de los niveles
de PTH de la línea de base, la diferencia en el número de ajustes de
la dosis para lograr la primera de 4 disminuciones consecutivas
\geq 30% de los niveles de PTH de la línea de base, y la
diferencia en las frecuencias de incidencia de 2 casos consecutivos
de CaxP>75. En la Tabla 1 están presentados los
resultados.
resultados.
| Parámetro | PTH/80 | 0'04 \mug/kg |
| Incidencia(s) de hipercalcemia | 0 | 0 |
| Media de días hasta la primera de 4 disminuciones* de PTH\geq30% | 31 | 45 |
| Número medio de ajustes de la dosis | 2 | 3 |
| Incidencias de Ca x P >75 | 5 | 2 |
| Disminución (ES) media (pg/ml) de PTH | -259 (24'01) | -193 (24'59) |
| *Estadísticamente significativa (P = 0'0306) |
El perfil de seguridad (casos adversos,
resultados de laboratorio, constantes vitales) fue similar entre
los grupos de tratamiento. En conclusión, la dosificación basada en
la gravedad del hiperparatiroidismo no incurrió en riesgo adicional
de hipercalcemia, y aprobó una alternativa segura, eficaz, y simple
para dosificar basada en el peso seco.
Claims (7)
1. Un método para determinar la dosis de
inicio de un compuesto de vitamina D, comprendiendo:
a) determinar el valor de PTH de la línea de
base (PTHb) de un paciente,
b) determinar la dosis final del compuesto de
vitamina D, donde la dosis final es esa dosis de compuesto de
vitamina D asociada con una primera reducción estable, clínicamente
significativa, en la hormona paratiroidea intacta (PTH) del
paciente,
c) aplicar la PTH de la línea de base y la dosis
final a análisis de regresión,
d) calcular la dosis de inicio del compuesto de
vitamina D.
2. El método de la reivindicación 1, en
donde el análisis de regresión es un modelo lineal con intercepto
cero.
3. El método de la reivindicación 1, en
donde el compuesto de vitamina D es un compuesto de vitamina
D_{2}.
4. El método de la reivindicación 3, en
donde el compuesto de vitamina D_{2} es paricalcitol.
5. El método de la reivindicación 4, en
donde la dosis de inicio es PTHb/80.
6. El empleo de un compuesto de vitamina
D para fabricar un medicamento para tratar la enfermedad renal en
etapa terminal (ESRD) en un paciente, mediante la administración al
paciente de una dosis de inicio de PTHb/80.
7. El empleo de un compuesto de vitamina
D para fabricar un medicamento para tratar el hiperparatiroidismo
secundario en un paciente que recibe terapia con vitamina D,
mediante la administración al paciente de la dosis de inicio de
PTHb/80.
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