CN1305378A - 治疗肌与骨骼的脆性的(选择性)雌激素受体调节剂(serm)和生长激素促分泌素(ghs)的药物组合物 - Google Patents

治疗肌与骨骼的脆性的(选择性)雌激素受体调节剂(serm)和生长激素促分泌素(ghs)的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物组合物和方法,该药物组合物包括(－)－顺－6－苯基－5(4－(2－吡咯烷－1－基—乙氧基)－苯基)－5,6,7,8－四氢化萘－2－酚或其药学可接受盐和2－氨基－N－(1(R)－(2,4－二氟—苄氧基甲基)－2－氧代－2－(3－氧代－3a(R)－吡啶－2－基甲基)－2－(2,2,2－三氟—乙基)－2,3,3a,4,6,7－六氢－吡唑并[3,4－c]吡啶－5－基)－乙基)－2－甲基—丙酰胺或其药学可接受的盐,使用这些组合物的方法和包含这些组合物的成套药物。本发明的药物组合物用于治疗肌与骨骼的脆性,包括骨质疏松、骨质疏松的骨折、低骨量、脆性和低肌肉质量。

Description

治疗肌与骨骼的脆性的(选择性)雌激素受体调节剂(SERM) 和生长激素促分泌素(GHS)的药物组合物
发明背景
本发明涉及选择性雌激素受体调节剂(SERM)和生长激素促分泌素(GHS)的药物组合物，这种组合物刺激骨的生成，增加骨量，降低血清脂质含量和增加肌肉质量。本发明也涉及含这种组合物的成套药物和使用这种组合物治疗包括人类的哺乳动物的包括骨质疏松、骨质疏松的骨折、低骨量、脆性、低肌肉质量等的肌与骨骼的脆性。更具体地说，本发明涉及(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-酚或其药学可接受盐和2-氨基-N-(1(R)-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺或其药学可接受的盐的组合物，含这种组合物的成套药物和用这种组合物治疗包括人类的哺乳动物的包括骨质疏松、骨质疏松的骨折、低骨量(bone mass)、脆性、低肌肉质量(muscle mass)等的肌与骨骼的脆性。
骨质疏松是一种全身性的骨骼疾病，其特征是低骨量和骨组织坏死，于是增加了骨的脆性，易于骨折。在美国，每年这种状况使2500万以上的人受影响，使130万以上的人骨折，包括每年度500000脊柱、250000髋关节和240000腕关节骨折。髋关节骨折是最严重的，每年死亡5-20％的病人，50％以上的幸存者失去劳动能力。
上了年纪的人骨质疏松危险性最大，因此，随着人口的老化预期这个问题会明显增加。预测全世界发生的骨折在未来60年内将增加三倍，一项研究估计，在2050年将有450万人髋关节骨折。
虽然男性和女性都易于出现肌与骨骼的脆性(包括骨质疏松)，但是骨质疏松的危险女性比男性更大。女性绝经后骨损失急剧加速。增加骨损失导致骨质疏松的其它因素包括吸烟、酗酒、久坐的生活方式和低的钙吸收。
雌激素是防止骨质疏松或女性绝经后骨损失的一种选择性试剂。此外，Black等在EP 0605193A1中指出，雌激素，特别是口服时降低了LDL的血浆水平，升高了有益的高密度脂蛋白水平(HDL’s)。但是，长期的雌激素治疗已经牵涉各种各样的紊乱，包括增加子宫癌、子宫内膜癌和可能乳腺癌的危险，因此，许多女性避免这种治疗或只短期地进行这种药疗。虽然认为子宫内膜癌的危险通过同时使用孕酮得以降低，但是仍担心，随着雌激素的使用，乳腺癌的危险有可能增加。近来，提出的治疗方案寻求减少癌症的危险，例如服用孕酮和雌激素的组合物使病人经受不可接受的出血。而且，孕酮与雌激素结合似乎减弱雌激素降低血清胆固醇的作用。雌激素疗法的明显的不希望的副作用使得需要开发骨质疏松的其它治疗方法，该方法对血清LDL有所希望的有利影响，但是不产生不希望的副作用。
近来，已经提出了许多治疗骨质疏松的选择性雌激素受体调节剂。据报导(骨质疏松会议文件(Osteoporosis Conference Scrip)No.1812/13,4月16/20,1993,29页)raloxifene,6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-哌啶基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩模拟雌激素对骨和脂质的有利作用但不象雌激素那样，它具有极小的刺激子宫作用。[Black,L.J.等人,Raloxifene(LY 139481 Hcl)抑制骨损失，降低血清胆固醇，而不会引起卵巢切除的大鼠子宫肥大，临床研究(J.Clin.Invest.),1994,93:63-69和Delmas,P.D.等人，Raloxifene对绝经后妇女的骨矿物质密度、血清胆固醇浓度和子宫内膜的影响，《新英格兰医药杂志》(NewEngland Journal of Medicine),1997,337:1641-1647]。
Droloxifene之类的试剂(USP5254595)防止骨损失并由此降低骨折的危险，没有雌激素副作用。但是，预期雌激素和雌激素兴奋剂仅降低约50％骨质疏松的女性的骨折的危险性，而其余的约50％仍存在骨质疏松骨折的危险。
一般转让的USP5552412(引入本申请参考)公开了下式的SERM化合物
其中的变量如该文定义。
从垂体腺分泌的生长激素(GH)刺激躯体能够生长的全部组织的生长。此外，已知GH对躯体的代谢过程具有下述的基本作用：
1．增加躯体基本上全部细胞的蛋白质的合成速率；
2．降低躯体细胞利用碳水化合物的速率；
3．增加游离脂肪酸的活动和脂肪酸用于能量。
GH的缺乏产生各种各样医学上的紊乱。在儿童中，引起身材矮小。在成人中，后天GH缺乏的后果包括脂肪除外体重(lean body mass)降低和伴随总躯体脂肪增加，特别是在躯干部分。降低骨骼和心肌质量与心肌强度导致运动能力显著地降低。骨密度也降低。服用外源GH已经证实许多代谢变化的逆向作用。治疗法的其它优点包括降低LDL胆固醇和也改进了心理状态。
在希望提高GH值的情况下，通过提供外源GH，或通过服用刺激GH产生和/或释放的剂一般可以解决这个问题。在任一种情况下，化合物的肽基性需要通过注射给药。最初，GH源是通过从尸体的垂体腺提取。这是一种昂贵的产品，并且带来与垂体腺源相联系的疾病可能传播给GH受者的危险(例如，Jacob-Creutzfeld病)。近来，不再带任何疾病传播危险的已经成为商品的重组GH仍然是很贵的产品，必须通过注射或通过鼻喷射服用。
许多GH缺乏是通过GH释放的缺陷产生的，不是GH的垂体合成中的原发缺陷。所以，使血清GH水平标准化的另一战略是通过从生长激素细胞刺激它的释放。通过刺激或抑制在脑和丘脑下部的神经递质系统可以实现增加GH的分泌。因此，寻求开发合成GH释放剂以刺激垂体GH分泌，可以具有超过昂贵和不方便的GH替代疗法的几个优点。通过生理学调节作用途径，最理想的试剂将刺激搏动的GH分泌，根据完整无损的负反馈回路避免与外源GH给药的不希望的副作用相关的GH过量水平。
GH分泌的生理和药物的刺激包括精氨酸、L-3,4-二羟苯基丙氨酸(L-DOPA)、胰高血糖素、加压素和胰岛素诱导的低血糖以及一些活动如睡眠和运动，通过某些方式对丘脑下部的作用从垂体间接的释放出GH，或许降低生长抑素的分泌，或增加已知促分泌的GH释放因子(GHRF)或未知的内生的GH释放激素或这些的全部的分泌。
一般转让的国际专利申请公开WO97/24369(尤其指定美国)公开了
Figure A9980738100081
其中的变量如该文给出定义。国际专利申请公开WO97/24369引入本申请参考。
Tang等的“成骨雌性大鼠骨骼中骨的修复和保持：1、骨量及骨结构的变化”，骨矿物质研究(J.Bone Mineral Research)7(9),p1093-1104,1992公开了损失、恢复和保持(LRM)概念的数据，一种逆转存在骨质疏松症的实用方法。LRM概念利用合成代谢剂恢复骨量和结构(+相)，然后转换到能够保持骨量、保持新骨(+/-相)的一种剂。利用PGE2和risedronate、双磷酸盐(或酯)对大鼠进行研究表明，由PGE2诱导的许多新网状骨量的骨和皮质骨在PGE2停用后通过服用risedronate可以保持至少60天。
Shen等的“雌激素和雌激素与甲状旁腺激素交互处理对卵巢切除的大鼠的骨结构及强度的影响，临床研究(J.Clinical Investigation),1995,96:2331-2338公开了组合使用和/或相继使用抗吸回剂和合成代谢剂治疗骨质疏松的数据。
一般转让的国际专利申请公开(尤其指定美国)WO97/31640公开了使用某些GH促分泌素和某些SERMS相结合治疗骨质疏松症。WO97/31640引入本申请参考。
发明概述
本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包括：
a第一化合物，所述的第一化合物是(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-酚或其药学可接受盐；和
b第二化合物，所述的第二化合物是2-氨基-N-(1(R)-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺或其药学可接受的盐。
本发明进一步涉及如上段所述还包括药物载体的药物组合物。
本发明还进一步涉及在本发明概述前两段中任一段所提出的组合物，其中所述的第一化合物是(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-酚D-酒石酸盐(或酯)和第二化合物是2-氨基-N-(1(R)-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺L-酒石酸盐(或酯)。
本发明还进一步涉及一种用于治疗哺乳动物的肌与骨骼脆性的方法，该方法表示为方法A，该方法包括给予所述的哺乳动物本概述的前三段中任一段所述的药物组合物。
方法A中优选的方法称为方法B，其中所述的哺乳动物患骨质疏松症。
方法A中另一优选的方法称为方法C，其中所述的哺乳动物经受切骨术，患儿童期自发性骨损失或与牙周炎相关的骨损失。
本发明还进一步涉及用于治疗哺乳动物肌与骨骼脆性的方法(该方法称为方法A1)，该方法包括对所述的哺乳动物给药：
a第一化合物，所述的第一化合物是(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-酚或其药学可接受盐；和
b第二化合物，所述的第二化合物是2-氨基-N-(1(R)-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺或其药学可接受的盐。
本发明特别涉及一种方法A1的方法，其中第一化合物和第二化合物基本上是同时给药。
本发明也特别涉及一种方法A1(下文称为方法D)的方法，在该方法中第二化合物的给药期为大约三个月至大约三年。
本发明更特别地涉及一种方法D的方法，该方法继之以第一化合物的给药，其给药期为约三个月至约三年，在约三个月至约三年的这段期间不进行第二化合物的给药。
本发明也更特别涉及一种方法D的方法，该方法继之以第一化合物的给药，其给药期为大于约三年，在此大于约三年的期间不进行第二化合物的给药。
在发明也涉及一种用于治疗哺乳动物的肌与骨骼的脆性的方法(下文称为方法E)，该方法包括对所述的哺乳动物给予本概述前三段中任一段所述的治疗有效量的组合物。
方法E中一种优选的方法，其中增强了骨愈合面部重建、上颌骨重建或下颌骨重建后的骨愈合，诱发椎骨骨性联接，增强长骨伸展，提高骨移植或长骨骨折的愈合速率，或增强假体向内生长。
本发明也涉及一种增加哺乳动物肌肉质量的方法，该方法包括对所述的哺乳动物给予本概述前三段中任一段所述的增加肌肉质量的有效量的组合物。
在本发明的全部方法中，特别优选哺乳动物是人类。
本发明也涉及包括治疗哺乳动物肌与骨骼的脆性的成套药物(kit)，该成套药物包括：
a．第一单位剂型的(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-酚或其药学可接受盐和药学可接受的载体；
b．第二单位剂型的2-氨基-N-(1(R)-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺或其药学可接受的盐和药学可接受的载体；和
c．容器。
本发明特别涉及前段所述的成套药物，其中第一单位剂型包括(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-酚D-酒石酸盐(或酯)和第二单位剂型包括2-氨基-N-(1(R)-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺L-酒石酸盐(或酯)。
在本发明的全部组合物、方法和成套药物中,特别优选使用(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-酚的D-酒石酸盐和使用2-氨基-N-(1(R)-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺的L-酒石酸盐。
术语“低骨量状况”是指骨量水平低于世界卫生组织标准中定义的具体年龄的正常值，“骨折风险评定及其在防止(screen)绝经后骨质疏松上的应用(1994)，世界卫生组织研究组报告，世界卫生组织技术丛书(series)843”。也包括儿童自发性和原发性骨质疏松。骨质疏松的治疗包括预防或减轻长期并发症，如脊柱的弯曲、身高的减少，修复外科手术和预防前列腺功能失常。骨质疏松的治疗还包括提高骨折愈合速率和提高骨移植的成功率。也包括牙周疾病和牙槽骨损失。
术语“低骨量状况”还指已知具有明显高于患诸如上述的包括骨质疏松在内的疾病的平均可能性的可能性的哺乳动物(例如，绝经后的妇女、年龄在60岁以上的男性和用已知引起骨质疏松副作用的药物(例如糖皮质激素)治疗过的人)。
本领域内的技术人员将会认识到，术语骨量实际上是指每单位面积的骨质量，有时也称骨盐(bone mineral)密度(虽然严格来讲不正确)。
术语“肌与骨骼的脆性”是指受验者具有低骨量和/或低肌肉质量，包括疾病、紊乱和各种状况，例如(但是不限于)低骨量状况、骨质疏松、低肌肉质量状况、骨切开术、儿童自发性骨损失、与牙周炎相关的骨损失、面部重建、上颌骨重建、下颌骨重建和骨折后的骨愈合。而且，肌与骨的疾病包括诸如新附着的假体与骨之间的接触面(该接触面要求骨向内生长)的这样的状况。
本申请中所用的术语“治疗”包括医疗、预防(例如预防性的)和减轻处理。
在本申请命名中所使用的括号中的-或+符号表示平面偏振光被具体立体异构体所旋转的方向。
本发明的组合物可以包括本申请中所使用化合物的水合物。
本发明的药物组合物和方法与只使用同样剂量的上述的(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-酚或只使用同样剂量的上述的2-氨基-N-(1(R)-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺相比，产生更迅速和更高幅度的骨量增加的效果。因此，这些组合物与只使用任一种剂相比，在更大程度上增加了骨量并降低了骨折率。而且，这些组合物增加了骨密度和肌肉质量，而同时减少了脂肪量和总血清胆固醇。本发明通过提供组合物和方法对本技术领域做出了重大贡献，本发明提供的组合物和方法增加和保持骨量，从而预防、阻滞骨质疏松和相关的骨紊乱，和/或使其逆向。
本发明的其它特征和优点从本发明的说明书和权利要求书的描述中将会更清楚。
发明详述
本发明的第一化合物是(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢化萘-2-酚或其药学可接受盐，它有式1所示的结构：
Figure A9980738100131
(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢化萘-2-酚及其药学可接受盐按一般转让的US P 5552412所述的方法制备，该专利在上文已引入本申请参考。
(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢化萘-2-酚D-酒石酸盐(或酯)是按前段列举的方法制备，或按国际专利申请公开WO97/16434(指定美国)提出的方法制备，该公开也引入本申请参考。
本发明的第二化合物是2-氨基-N-(1(R)-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺或其药学可接受的盐，
Figure A9980738100132
2-氨基-N-(1(R)-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺及其药学可接受的盐是按一般转让的国际专利申请公开WO97/24369(其中指定美国)提出的方法制备,该公开在上文已引入本申请参考。
2-氨基-N-(1(R)-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺L-酒石酸盐(或酯)是按在上文已经参考的国际专利申请公开WO97/24369提出的方法制备。另外，2-氨基-N-(1(R)-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺L-酒石酸盐(或酯)也可按本文实施例1所述的方法制备。
此外，当本发明的组合物和方法中所用的化合物和其药学可接受的盐形成水合物或溶剂化物时，这些水合物或溶剂化物也在本发明的范围内。
本发明的药物组合物和方法全部适宜尤其是人类的哺乳动物用作激活骨更新或阻止骨吸回或增加骨形成的治疗剂。由于这些功能与骨质疏松和骨有关的紊乱的形成紧密相关，因此，依靠这些组合物对骨的作用，防止、延迟、退化或逆转骨质疏松。
本发明的组合物和方法作为哺乳动物(例如人类)在肌与骨骼的脆性(例如，包括骨质疏松的低骨量或低肌肉质量状况)治疗中的药剂的用途，通过USP5552412和国际专利申请公开WO97/24369提出的传统试验中本发明化合物的活性得到证实。在下文的实施例2中举出了本发明组合物用途的进一步的证据。这种试验也提供了一个方法，通过该方法，本发明的各种化合物的活性可以进行比较，并且可以与其它已知化合物的活性进行比较。这些比较结果在这些疾病的治疗中对确定包括人类的哺乳动物的剂量水平是有用的。
本发明化合物的给药可以通过任何的方法进行，该方法全身地和/或局部地供给本发明组合物的化合物。这些方法包括口服、肠胃外给药、十二指肠内给药等。通常，本发明的化合物是口服给药，但是，肠胃外给药(例如，静脉内的、肌内的、经皮的、皮下的或髓内的)也可以使用，例如，在口服给药对对象不适合或病人不能够吸收药物的情况下。本发明的两种不同的化合物可以同时共同给药，或按任意地顺序相继给药，或可以给予单一的药物组合物，该组合物在药学可接受的载体中包括上述第一化合物和上述第二化合物。
当然在任何情况下，化合物的给药量和时间取决于所治疗的对象、痛苦的严重程度、给药的方式和开药方的医生的判断。因此，由于病人与病人之间的不同，下面给出的剂量是一个指南，医生可以调整(titrate)药物的剂量达到医生认为对单个病人适宜的活性(例如骨量增加)。考虑希望的活性程度时，医生必须平衡各种因素，例如骨量起始水平、病人的年龄、先有的疾病的存在以及其它疾病的存在(例如心血管疾病)。例如，(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-酚的给药可以提供心血管的好处，特别是对绝经后的妇女。下面段落提供本发明各种组分的优选剂量范围。
对(-)-顺-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氢化萘-2-酚的有效剂量为0.0001-100毫克/千克/天，优选为0.001-10毫克/千克/天。
对2-氨基-N-(1(R)-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺的有效剂量为0.0001-100毫克/千克/天，优选为0.01-5毫克/千克/天。
在本发明中使用上述化合物中任一种的酒石酸盐或其它的药学可接受的盐时，本领域内的技术人员通过计算盐形式的分子量和实行简单的化学计量比就可以计算出有效剂量。
本发明的化合物一般以包括本发明的化合物或其药学可接受的盐的至少一种与药学可接受的载体或稀释剂的药物组合物形式给药。因此，本发明的化合物和其药学可接受的盐可以任何传统的口服、肠胃外或经皮的剂型分别或一起给药。当分别给药时，接着进行本发明的另一化合物或其药学可接受的盐的给药。
对口服给药来说，药物组合物的形式可以是溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、粉剂等。包含诸如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙之类的各种各样的赋形剂的片剂与各种崩解剂(例如淀粉并优选马铃薯或木薯淀粉，和某些复合硅酸盐)，以及粘结剂(例如，聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶)一起采用。另外，诸如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石之类的润滑剂常常用于制片的目的。相似类型的固体组合物也用作软和硬填充的明胶胶囊的填充剂；就此而论，优选的物料还包括乳糖或乳糖以及高分子量的聚乙二醇。当含水的悬浮液和/或酏剂对口服给药是所希望的时，本发明的化合物或其药学可接受的盐可以与各种各样的甜味剂、调味剂、着色剂、乳化剂和/或悬浮剂以及诸如水、乙醇、丙二醇、丙三醇和它们的各种相似的组合物的稀释剂组合。
为了肠胃外给药的目的，可以采用芝麻油或花生油中的溶液或含水丙二醇中的溶液，以及相应水溶性盐的无菌水溶液。如果需要，这些水溶液可以适当地缓冲，液体稀释剂首先用足够盐水或葡萄糖变成等渗的。这些水溶液特别适宜于静脉内、肌内、皮下和腹膜内注射的目的。就此而论，所用的无菌含水介质通过本领域内技术人员熟知的标准技术全部易得。
为了经皮(例如局部)给药的目的，制备稀的无菌水溶液或部分含水的溶液(通常的浓度为约0.1-5％)，在其他方面类似于上述肠胃外给药的溶液。
含一定量的各种活性成分的各种各样的药物组合物的制备方法对本领域的技术人员是已知的，或按照本公开的内容是显而易见的。例如，参见Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack出版公司，Easton,Pa.,第19版(1990)。
本发明的药物组合物可以包含0.1％-95％的本发明的化合物或其药学可接受的盐的组合，优选为1％-70％。在任何情况下，待给药的组合物或配方将包含对治疗所治疗的受验者的疾病/状况有效的量的本发明化合物或其药学可接受盐。
由于本发明涉及用可以分开给药的两种活性成分的组合物进行治疗，因此，本发明也涉及将独立的药物组合物结合成套装形式。这种成套药物包括两种独立的药物组合物：(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-酚或其药学可接受盐；和2-氨基-N-(1(R)-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺或其药学可接受的盐。这种成套药物包括容器，用于容纳独立的组合物，例如分隔瓶或分隔的箔包，但是，独立的组合物也可以装入单一的不分隔的容器内。成套药物一般包括独立组分的给药说明。当独立组分优选以不同剂型(例如口服和肠胃外)给药，以不同的剂量间隔给药或开药方的医生希望调整组合物的各个组分时，成套药物形式特别有利。
这种成套药物的一个实例是所谓的凸泡包装(blister pack)法。凸泡包装是包装工业所周知的，广泛用于药物单位剂型(片剂、成套药物等)的包装。凸泡包装一般由用优选透明塑性材料箔覆盖的较硬材料片构成。在包装过程中，在塑料箔上形成凹槽。凹槽的大小和形状与待包装片剂或胶囊相同。然后，将片剂或胶囊置于凹槽中，较硬的材料片在与形成凹槽的方向相反的箔面处贴着塑性箔密封。结果，片剂或胶囊被封在塑性箔与片之间的凹槽内。片的强度优选使片剂或胶囊可以通过用手对凹槽施压在凹槽位置的片上形成开口而从凸泡取出。然后，片剂或胶囊可以经上述开口取出。
在卡插入物上提供记忆帮助是理想的，例如，以数字的形式紧挨着片剂或胶囊，数字与应当摄入这样规定的片剂或胶囊的治疗方案的天相对应。这种记忆帮助的另一个实例是印在卡上的日历，例如，“第一周，星期一、星期二…等…第二周，星期一、星期二…”等。记忆帮助的其它变化方式将是显而易见的。“日剂量”可以为一天施用一片或一粒胶囊或几丸或几粒胶囊。SERM的日剂量也可以由一片或一粒胶囊构成，而GH促分泌素的日剂量可以是由几片或几粒胶囊构成。记忆帮助应当反映这种情况。
在本发明的另一个具体实施方案中，提供了分配器，设计该分配器按预期使用的次序一次分配日剂量。分配器优选配有记忆帮助，以便进一步便于与治疗方案相一致。这种记忆帮助的一个实例是机械计数器，它指出已分配的日剂量数。这种记忆帮助的另一个实例是与液晶显示器，或声响提示信号偶合的电池驱动的微型存贮器，例如，它读出已经施用的上次日剂量的日期和/或提醒什么时候服用下次剂量。
实施例12-氨基-N-{1-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺L-(+)酒石酸盐
A．4-氧代-3-吡啶-2-基甲基-哌啶-1.3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯
在约0℃的温度下，将皮考基氯(picolyl chloride)的氢氯化物(5.7克，34.7毫摩尔)、碳酸钾(14.4克，104.1毫摩尔)和碘化钾(5.76克，34.7毫摩尔)加入4-氧代-哌啶-1,3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯(10.34克，38.2毫摩尔)的DMF(40毫升)溶液中。在约0℃搅拌约两小时后，移去冰浴，添加DABCO(973毫克，8.68毫摩尔)。反应混合物搅拌约30分钟，然后注入水和IPE的混合物中。分离有机层，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。粗残留物从己烷中结晶得到白色固体(8.19克，产率为65％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.17(t,3H),1.48(s,9H),1.55(s,2H),2.61(m,1H),2.71(m,1H),3.31-3.50(m,3H),4.11(d,2H),4.49(d,1H),7.06(br,1H),7.17(d,1H),7.54(m,1H),8.40(s,1H)。
B．3-氧代-3a-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2,-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯
用甲苯(3×1200毫升)萃取CF3CH2NHNH2(325毫升，1.986摩尔)(从Aldrich得到)的70％水溶液。向步骤A制备的产物(600克，1.655摩尔)的甲苯(900毫升)溶液中首先添加包含无水2,2,2-三氟乙基肼的混合的甲苯萃取物，随后加入乙酸(121.4克，1.986摩尔)。反应混合物在约70℃温度下加热约2小时，然后，添加70％含水的2,2,2-三氟乙基肼(50克)的另一甲苯萃取物。反应混合物在约80℃温度加热约3.5小时，冷却到室温，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液(2升)稀释。分离甲苯层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩得到油状物(754.8克)。从甲醇/水结晶得到预期的白色固体产物(609.5克)。1H-NMR(CDCl3)δ1.50(s,9H),2.53(d,1H),2.70(br s,2H),2.88(br s,1H),3.31(m,2H),3.97(m,1H),4.19(m,1H),4.46(br s,1H),4.63(br s,1H),7.06(m,2H),7.51(m,1H),8.34(m,1H)。
C．3a-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3a,4,5,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮
经约30分钟将甲磺酸(11.6克，121毫摩尔)滴加入来自步骤B的产物(10克，24.2毫摩尔)的CH2Cl2(100毫升)溶液中。反应混合物搅拌约1小时，然后冷却到约0℃，然后通过加料漏斗添加三乙胺(18.6毫升，133.1毫摩尔)。经约1小时使混合物温热到室温，用追加的CH2Cl2稀释，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到白色固体产物(7.2克)。1H-NMR(CDCl3)δ:2.51-2.72(m,4H),3.35(m,2H),3.49(m,2H),4.03(m,1H),4.25(m,1H)7.08(d,2H),7.51(t,1H),8.37(d,1H)。
D．3a-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3a,4,5,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮(D)-酒石酸盐
在干燥并用氮气吹洗的装有机械搅拌器的5升圆底烧瓶中，在约17℃温度下，将D-(-)酒石酸(129克，0.86摩尔)加到步骤C制备的化合物(243克，0.78摩尔)的丙酮/水(9∶1,2430毫升)溶液中。该混合物在室温下搅拌过夜，过滤，收集固体并用冷丙酮洗涤，然后在真空下干燥。得到黄色固体产物(284克，产率为78.8％)。
E．2-叔丁氧基羰基氨基-3-(2,4-二氟-苄氧基)-丙酸在约0℃，将叔丁醇钾溶液(515.8克，4.5963摩尔)加入N-Boc-(D)-丝氨酸(452克，2.2026摩尔)的THF(7升)和DMF(3升)的混合物溶液中。反应混合物在约0℃搅拌约30分钟，然后，加入2,4-二氟苯甲基溴(456.5克，2.2051摩尔)。在温热到室温后，该反应混合物在真空下浓缩除去THF。反应混合物在4.5升H2O和4.5升IPE之间分配。将层分开，然后用1NHCl将水层的pH值调节到约3。水层用4升(每次)IPE萃取两次。有机溶液用Na2SO4干燥并在真空下浓缩得到黄色蜡质固体(518.0克，产率为70.9％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.44(s,9H),3.73(m,1H),3.94(d,1H),4.44(brs,1H),4.54(s,2H),5.34(m,1H),6.78(m,1H),6.84(m,1H),7.30(m,1H)。
F．2-氨基-3-(2,4-二氟-苄氧基)-丙酸,甲磺酸盐
经约10分钟通过注射器将甲磺酸(1.72克，17.95毫摩尔)加入来自步骤E产物(1.19克，3.59毫摩尔)的二氯甲烷/IPE(1∶1,12毫升)溶液中。从溶液中立即析出固体沉淀。在约1小时后，过滤该固体并用二氯甲烷/IPE混合物(1∶1)洗涤，得到939毫克产物(产率为80％)。
G．2-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酰氨基)-3-(2,4-二氟苄氧基)丙酸
将2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丙酸-2,5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(438毫克，1.46毫摩尔)和三乙胺(369毫克，3.65毫摩尔)加入来自F步骤的产物(520毫克，1.46毫摩尔)的THF/水(4∶1,10毫升)溶液中。该反应混合物在室温下搅拌约1小时后，用10％的柠檬酸水溶液(10毫升)骤冷。在约15分钟后，加入乙酸乙酯(50毫升)，分离有机层并用饱和的氯化钠水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩得到泡沫状物(534.1毫克，产率为88％)。1H-NMR(CD3OD):δ1.38(brs,15H),3.77(d,1H),3.92(d,1H),4.52(m,3H),6.92(m,1H)7.41(m,1H),7.58(d,1H)。
H．(1-{1-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙基氨基甲酰基}-1-甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
(a)在约-6℃，将步骤D制备的化合物(517克，1.12摩尔)加入干燥并用氮气吹洗的装有乙酸乙酯(5170毫升)的带机械搅拌器的12升圆底烧瓶中。该溶液冷却到约-40℃，然后，经约45分钟添加三乙胺(398毫升，2.86摩尔)。反应混合物在约-50℃-约-40℃搅拌约90分钟，过滤进用氮气吹洗的22升圆底烧瓶中，用乙酸乙酯(2068毫升，预冷却到约-50℃)洗涤，得到白色固体状的游离碱。
(b)在约-30℃，将步骤G制备的化合物(425克，1.02摩尔)加入含步骤H(a)的产物、三乙胺(654毫升，4.69摩尔)和PPAA(1-丙烷膦酸环酐)(50％在乙酸乙酯中，916毫升，1.53摩尔)的乙酸乙酯溶液中。该反应混合物搅拌约1小时后，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩得到油状产物(636克，产率：87.8％)。
I．2-氨基-N-{1-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-33-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺
在约15℃温度下，经约55分钟将甲磺酸(258.3毫升，3.98摩尔)滴加入干燥且用氮气吹洗的装有步骤H产物(566克，0.796摩尔)的CH2Cl2(11320毫升)溶液的带机械搅拌器的22升圆底烧瓶中。混合物在约20℃温度下搅拌约40分钟，添加饱和碳酸氢钠水溶液(8490毫升)直到pH为约7.8。分离有机层，用水和饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩得到油状产物(388.8克，产率为80％)。
J．2-氨基-N-{1-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-[3-氧代-3a-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙基}-2-甲基-丙酰胺L-(+)酒石酸盐
将L-(+)酒石酸(90克，0.6摩尔)加入内装步骤Ⅰ产物(370克，0.6摩尔)的甲醇(4070毫升)溶液的带有机械搅拌器的12升圆底烧瓶中。在约22℃温度下反应混合物搅拌约90分钟后，过滤并浓缩。粗残留物用乙酸乙酯(4560毫升)稀释，在约70℃加热，然后经约17小时，使其缓慢冷却到室温。过滤固体并干燥，得到白色结晶，熔点188-189℃(348.46克，产率为76％)。1H-NMR(MeOH,d4)δ:8.28(d,1H),7.59(t,1H),7.41-7.39(m,1H),7.18-7.13(m,1H),6.92(t,1H),5.2(t,1H),4.56(bs,3H),4.36(s,2H),4.31-4.25(m,1H),4.13-4.06(m,1H),3.78(d,2H),3.21(t,1H),3.18-2.96(m,2H),2.65-2.55(m,2H),1.57(d,6H)。MS:MH+611。[a]589+22.03(c=11.9,MeOH)。
可以用下述的试验证实本发明的组合物和方法增加了脂肪除外体重，降低了脂肪体重(fat body mass)，预计仅用GH促分泌素降低脂肪体重，而不改变脂肪除外体重，仅用SERM使脂肪体重和脂肪除外体重都增加。另外，组合物增加了骨密度，降低了血清总胆固醇。
实施例2
雌性S-D大鼠(Harlan)在3.5个月龄进行假手术(sham-operate)或卵巢切除术(OVX)。当大鼠9个月龄和外科手术后5.5个月时开始施用药物。假手术的大鼠接受载体(10％的乙醇水溶液)的日管饲法(daily gavage)，而OVX大鼠接受载体的日管饲法或只接受5毫克/千克/天的2-氨基-N-(1(R)-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙基)-2-甲基-丙酰胺，或只接受0.1毫克/千克/天的(-)顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-酚，或用2-氨基-N-(1(R)-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-乙基)-2-甲基-丙酰胺和(-)顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-酚共同治疗4周。在组合物组中，2-氨基-N-(1(R)-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺在(-)顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-酚之前2小时给药。每小组有8-10只大鼠。在尸体解剖前13天和3天，全部大鼠皮下注射10毫克/千克钙黄绿素(Sigma Chemical Co.,St.Louis,MO)。本领域内的技术人员会认识到，在这个试验中所使用的化合物可以以药学可接受盐的形式给药，通过计算盐式分子量和实行简单比率可容易地确定剂量。
在该试验的最后一天尸体解剖前，全部大鼠用氯胺酮/赛拉嗪麻醉，用配有大鼠全身扫描软件(Hologic INC.,Waltham,MA)的双能量X-射线吸光测定法(DXA,QDR-1000/W,Hologic INC.,Waltham,MA)对脂肪除外体重和脂肪体重进行测定。然后,大鼠进行解剖，通过心脏穿刺得到血液。利用高性能胆固醇比色试验(Boehringer Mannheim Biochemicals,Indianapolis,IN)测量血清总胆固醇。尸体解剖时的体重减去0天时的体重计算出增加的体重。在尸体解剖时立即测定子宫的湿重。
在解剖时从每只大鼠取出右股骨并使用配有“局部高分辨率扫描”软件(Hologic Inc.,Waltham,MA)的双能量X-射线吸光测定法(DXA,QDR1000/W,Hologic Inc.,Waltham,MA)进行扫描。扫描区域大小是5.08×1.902厘米，分辨率为0.0254×0.0127厘米，扫描速度为7.25毫米/秒。分析股骨扫描图象，按H.Z.Ke等人在Droloxifene，一种新型雌激素拮抗药/兴奋剂，防止卵巢切除的大鼠的骨损失，ENDOCRINOLOGY136；2435-2441,1995所述的方法测定总股骨面积、骨盐含量和骨盐密度。
应当理解，本发明不受上述具体实施方案的限制，在不离开本发明精神的情况下可以做出变化和改进，而本发明的范围由下述的权利要求界定。

Claims (29)

1．一种药物组合物，包括：
a．第一化合物，所述的第一化合物是(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-酚或其药学可接受盐；和
b．第二化合物，所述第二化合物是2-氨基-N-(1(R)-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺或其药学可接受的盐。
2．按权利要求1的药物组合物，还包括药用载体。
3．按权利要求1的药物组合物，其中所述的第一化合物是(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-酚D-酒石酸盐，所述的第二化合物是2-氨基-N-(1(R)-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺L-酒石酸盐。
4．一种治疗遭受肌与骨骼的脆性的哺乳动物的方法，该方法包括对所述的哺乳动物施用权利要求1的药物组合物。
5．按权利要求4的方法，其中所述的第一化合物是(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-酚D-酒石酸盐，所述的第二化合物是2-氨基-N-(1(R)-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺L-酒石酸盐。
6．按权利要求4的方法,其中所述哺乳动物患骨质疏松症。
7．按权利要求4的方法，其中所述的哺乳动物经受切骨术、患儿童自发性骨损失或与牙周炎相关的骨损失。
8．按权利要求4的方法，其中治疗面部重建、上颌骨重建或下颌骨重建后的骨愈合，诱发椎骨骨性联接或增强长骨伸展，提高骨移植的愈合速率或增强假体向内生长。
9．按权利要求8的方法，其中治疗人的骨折。
10．按权利要求6的方法，其中治疗人的骨质疏松症。
11．一种治疗哺乳动物肌与骨骼的脆性的方法，该方法包括对所述的哺乳动物施用
a．第一化合物，所述的第一化合物是(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-酚或其药学可接受盐；和b．第二化合物，所述第二化合物是2-氨基-N-(1(R)-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺或其药学可接受的盐。
12．按权利要求11的方法，其中第一化合物和第二化合物基本上是同时给药。
13．按权利要求11的方法，其中第二化合物的给药期是大约三个月-大约三年。
14．按权利要求13的方法，该方法继之以第一化合物的给药，其给药期为大约三个月-大约三年，在约三个月-约三年的这段期间第二化合物不给药。
15．按权利要求13的方法，该方法继之以第一化合物的给药，其给药期为大于约三年，在大于约三年的这段期间第二化合物不给药。
16．按权利要求11的方法，其中所述的哺乳动物患骨质疏松症。
17．按权利要求11的方法，其中所述的哺乳动物经受切骨术、患儿童自发性骨损失或与牙周炎相关的骨损失。
18．按权利要求11的方法，其中治疗面部重建、上颌骨重建或下颌骨重建后的骨愈合，诱发椎骨骨性联接或增强长骨伸展，提高骨移植的愈合速率或增强假体向内生长。
19．按权利要求18的方法，其中治疗人的骨折。
20．一种增加需要肌肉质量的哺乳动物的肌肉质量的方法，该方法包括对所述的哺乳动物给予增加肌肉质量有效量的权利要求1的组合物。
21．一种成套药物，包括：
a．第一单位剂型的(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-酚或其药学可接受盐和药学可接受的载体或稀释剂；
b．第二单位剂型的2-氨基-N-(1(R)-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺或其药学可接受的盐和药学可接受的载体或稀释剂；和
c．容器。
22．按权利要求21的成套药物，其中所述第一单位剂型包括(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-酚D-酒石酸盐，所述的第二单位剂型包括2-氨基-N-(1(R)-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺L-酒石酸盐。
23．利用权利要求1的药物组合物制备用于治疗遭受肌与骨骼的脆性的哺乳动物的药剂。
24．按权利要求23的应用，其中所述的第一化合物是(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氢化萘-2-酚D-酒石酸盐，所述的第二化合物是2-氨基-N-(1(R)-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺L-酒石酸盐。
25．按权利要求23的应用，其中所述的哺乳动物患骨质疏松症。
26．按权利要求23的应用，其中所述的哺乳动物经受切骨术、患儿童自发性骨损失或与牙周炎相关的骨损失。
27．按权利要求23的应用，其中治疗面部重建、上颌骨重建或下颌骨重建后的骨愈合，诱发椎骨骨性联接或增强长骨伸展，提高骨移植的愈合速率或增强假体向内生长。
28．按权利要求27的应用，其中治疗人的骨折。
29．按权利要求25的应用，其中治疗人的骨质疏松症。
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