JP2000026298A

JP2000026298A - 選択的エストロゲンレセプタ―モジュレ―タ―及びプロスタグランジンｅ２を含む治療用組合せ

Info

Publication number: JP2000026298A
Application number: JP11167503A
Authority: JP
Inventors: Hua Zhu Ke; ズー．ケー，フア; David D Thompson; ディー．トンプソン，デイビッド
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1998-06-16
Filing date: 1999-06-14
Publication date: 2000-01-25
Also published as: PT966968E; ES2220005T3; ATE265853T1; EP0966968B1; DE69916932D1; EP0966968A1; CA2274381C; DK0966968T3; US6284773B1; BR9904146A; CA2274381A1; DE69916932T2

Abstract

(57)【要約】【課題】選択的エストロゲンレセプターモジュレータ
ー及びプロスタグランジンＥ２を含む治療用組合せを提
供する。【解決手段】（ａ）（−）−シス−６−フェニル−５
−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フ
ェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−
２−オール又は薬剤学的に許容することのできるその塩
である第１の化合物と（ｂ）ＰＧＥ２又は薬剤学的に許
容することのできるその塩である第２の化合物との組合
せ。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、骨形成を刺激し、
骨質量を増加させ、そしてＰＧＥ２の骨回復効果を向上
する、選択的エストロゲンレセプターモジュレーター
（ＳＥＲＭ：ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｅｓｔｒｏｇｅｎ
ｒｅｃｅｐｔｏｒｍｏｄｕｌａｔｏｒ）とＰＧＥ２又
は薬剤学的に許容することのできるそれらの塩との薬剤
学的組合せに関する。また、本発明は、前記組合せを含
むキット、及び哺乳動物（ヒトを含む）における筋骨格
脆性（ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌｆｒａｉｌｔ
ｙ）（例えば、骨粗しょう症、骨粗しょう症骨折、低骨
質量、及び脆性など）治療への前記組合せの使用に関す
る。本発明は、特に、（−）−シス−６−フェニル−５
−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フ
ェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−
２−オール又は薬剤学的に許容することのできるその塩
とＰＧＥ２又は薬剤学的に許容することのできるその塩
との組合せ、前記組合せを含むキット、及び哺乳動物
（ヒトを含む）における筋骨格脆性（例えば、骨粗しょ
う症、骨粗しょう症骨折、低骨質量、及び脆性など）治
療への前記組合せの使用に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】骨粗し
ょう症は、低骨質量及び骨組織の劣化（その結果として
骨の脆さを増し、そして骨折しやすくなる）を特徴とす
る、全身性の骨格疾病である。米国では毎年２５００万
を超える人が前記の状態に罹病しており、そして前記の
状態によって、脊椎骨折５０万人、股関節部骨折２５万
人、及び手首骨折２４万人を含む１３０万を超える人が
毎年骨折している。股関節部の骨折が最も重篤であり、
５〜２０％の患者が１年以内に死亡し、そして５０％を
超える生存者が無能力（ｉｎｃａｐａｃｉｔａｔｅｄ）
になっている。

【０００３】老人は、骨粗しょう症の危険性が最も高
く、従って人口の高齢化に伴って、その問題の重要性が
増すと予測されている。全世界における骨折の発生は、
今後の６０年で３倍に増加することが予想されている。
また、或る研究では、２０５０年には、全世界での股関
節骨折が４５０万人になると予想している。

【０００４】男性及び女性のいずれも筋骨格脆性（骨粗
しょう症を含む）に罹病する可能性があるが、女性は男
性よりも骨粗しょう症の危険性が高い。女性は、月経終
了直後から、骨欠損が急速に加速されることを経験す
る。骨欠損及びそれによって誘導される骨粗しょう症を
高める他の要因としては、喫煙、アルコールの乱用、座
りがちの生活様式、及びカルシウム摂取不足を挙げるこ
とができる。

【０００５】エストロゲンは、骨粗しょう症、又は女性
における月経終了後の骨欠損の予防に選択される薬剤で
ある。更に、Ｂｌａｃｋらが、欧州特許出願第０６０５
１９３Ａ１号公報中において、エストロゲンが、特に経
口摂取する場合に、ＬＤＬの血しょうレベルを下降さ
せ、そして有益な高密度リポタンパク（ＨＤＬ）の血し
ょうレベルを上昇させることを報告している。しかしな
がら、長期にわたるエストロゲン治療は、多様な障害
（子宮癌、子宮内膜癌、及び場合により乳癌、の危険性
を増すことを含む）に関係してきており、多くの女性が
この治療を避けるか、あるいは短期間のみ投薬を実施し
ている。子宮内膜癌の危険性は、プロゲステロンの同時
使用によって減少すると考えられているが、エストロゲ
ンの使用によって乳癌の危険性が増加する可能性につい
ていまだに心配されている。癌の危険性の軽減を追求し
て最近示唆されたレジメン（例えば、プロゲステロン及
びエストロゲンの組合せの投与）は、患者に、許容する
ことのできない出血を経験させる。更に、プロゲステロ
ンをエストロゲンと組み合わせると、エストロゲンの血
清コレステロール低減効果を弱めるように思われる。エ
ストロゲン治療は前記の重要な望ましくない効果と関係
するので、血清ＬＤＬにおける所望の有利な効果を有す
るが、望ましくない副作用を起こすことのない、骨粗し
ょう症の治療方法の開発が必要とされている。

【０００６】最近、多くの選択的エストロゲンレセプタ
ーモジュレーターが、骨粗しょう症の治療用として提案
されている。ラロキシフェン〔６−ヒドロキシ−２−
（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリ
ジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン〕
は、骨及び脂質上でエストロゲンの好都合な作用をまね
るが、エストロゲンとは異なり、子宮刺激効果は最小の
ものであると報告されている（Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉ
ｓＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅＳｃｒｉｐＮｏ．１８１
２／１３Ａｐｒｉｌ１６／２０，１９９３，ｐ．２
９）。また、Ｂｌａｃｋ，Ｌ．Ｊ．ら，Ｒａｌｏｘｉｆ
ｅｎｅ（ＬＹ１３９４８１Ｈｃｌ）Ｐｒｅｖｅｎｔ
ｓＢｏｎｅＬｏｓｓａｎｄＲｅｄｕｃｅｓＳ
ｅｒｕｍＣｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌＷｉｔｈｏｕｔＣ
ａｕｓｉｎｇＵｔｅｒｉｎｅＨｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ
ｉｎＯｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄＲａｔｓ，
Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９４，９３：６３
−６９、及びＤｅｌｍａｓ，Ｐ．Ｄ．ら，Ｅｆｆｅｃｔ
ｓｏｆＲａｌｏｘｉｆｅｎｅｏｎＢｏｎｅＭｉ
ｎｅｒａｌＤｅｎｓｉｔｙ，ＳｅｒｕｍＣｈｏｌｅ
ｓｔｅｒｏｌＣｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ，ａｎｄ
ＵｔｅｒｉｎｅＥｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍｉｎＰｏｓ
ｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌＷｏｍｅｎ，ＮｅｗＥｎｇ
ｌａｎｄＪｏｕｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，１９
９７，３３７：１６４１−１６４７を参照されたい。

【０００７】例えば、ドロロキシフェン（米国特許第５
２５４５９５号）などの薬剤は、骨欠損を予防し、従っ
てエストロゲンの副作用なしで骨折の危険性を減少す
る。しかしながら、エストロゲン又はエストロゲンアゴ
ニスト単独では、骨折の危険性を約５０％減少させるこ
としか期待できず、約５０％のオステオペニック女性に
は、骨粗しょう症骨折に対する危険性が残る。

【０００８】米国特許第５５５２４１２号明細書は、
式：

【化１】（式中の各記号の定義は、前記明細書を参照されたい）
で表されるＳＥＲＭ化合物を開示している。（−）−シ
ス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−
イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テト
ラヒドロナフタレン−２−オールは、経口的に活性で、
高い能力を有するＳＥＲＭであり、卵巣摘出（ＯＶＸ）
ラットにおいて、骨欠損を予防し、全血清コレステロー
ルを減少するが、エストロゲンのような子宮刺激効果を
持たない。ＰＧＥ２は、骨形成及び骨吸収の両方を刺激
することによって、骨質量を回復する。しかしながら、
卵巣摘出ラット骨格において、ＰＧＥ２は、骨吸収より
も骨形成に対して有利に作用する。

【０００９】「Ｔａｎｇら，Ｒｅｓｔｏｒｉｎｇａｎ
ｄＭａｉｎｔａｉｎｉｎｇＢｏｎｅｉｎＯｓｔ
ｅｏｇｅｎｉｃＦｅｍａｌｅＲａｔＳｋｅｌｅｔ
ｏｎ：Ｉ．ＣｈａｎｇｅｓｉｎＢｏｎｅＭａｓｓ
ａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｊ．ＢｏｎｅＭｉｎ
ｅｒａｌＲｅｓｅａｒｃｈ７（９），ｐ１０９３−
１１０４，１９９２」には、存在している骨粗しょう症
を逆転するための現実的なアプローチとして、欠失（ｌ
ｏｓｅ）、回復（ｒｅｓｔｏｒｅ）、及び維持（ｍａｉ
ｎｔａｉｎ）コンセプト（ＬＲＭコンセプト）に対する
データを開示している。前記ＬＲＭコンセプトは、同化
剤を使用して骨質量及び構造を回復し（＋フェーズ）、
次に骨質量を維持する能力が証明されている試薬に切り
換えて新しい骨を維持する（＋／−フェーズ）。前記の
ラット研究では、ＰＧＥ₂及びライズドロネート（ｒｉ
ｓｅｄｒｏｎａｔｅ：ビスホスホネートの一種）を用い
て、ＰＧＥ₂によって誘導された新しい海面質及び緻密
質の骨の大部分を、ライズドロネートの投与によってＰ
ＧＥ₂投与の継続を終了した後の少なくとも６０日間維
持することができることを示した。「Ｓｈｅｎら，Ｅｆ
ｆｅｃｔｓｏｆＲｅｃｉｐｒｏｃａｌＴｒｅａｔ
ｍｅｎｔｗｉｔｈＥｓｔｒｏｇｅｎａｎｄＥｓ
ｔｒｏｇｅｎｐｌｕｓＰａｒａｔｈｙｒｏｉｄＨｏ
ｒｍｏｎｅｏｎＢｏｎｅＳｔｒｕｃｔｕｒｅａ
ｎｄＳｔｒｅｎｇｔｈｉｎＯｖａｒｉｅｃｔｏｍ
ｉｚｅｄＲａｔｓ，Ｊ．ＣｌｉｎｉｃａｌＩｎｖｅ
ｓｔｉｇａｔｉｏｎ，１９９５，９６：２３３１−２３
３８」は、骨粗しょう症の治療に対する抗吸収剤及び同
化剤の組合せ及び／又は連続的使用に関するデータを開
示している。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明は、（ａ）（−）
−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−
１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−
テトラヒドロナフタレン−２−オール又は薬剤学的に許
容することのできるその塩である第１の化合物；及び（ｂ）ＰＧＥ２又は薬剤学的に許容することのできるそ
の塩である第２の化合物を含む医薬組成物に関する。

【００１１】更に、本発明は、薬剤学的に許容すること
のできる担体又は希釈剤を更に含む、直前の段落に記載
の医薬組成物に関する。

【００１２】また更に、本発明は、第１の化合物が
（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリ
ジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールＤ−タル
トレート（ｔａｒｔｒａｔｅ）であり、そして第２の化
合物がＰＧＥ２又は薬剤学的に許容することのできるそ
の塩である、直前の２段落に記載の医薬組成物に関す
る。

【００１３】また更に、本発明は、筋骨格脆性に罹病し
ている哺乳動物治療用の、直前の３段落のいずれか１段
落に記載の医薬組成物に関する。また更に、本発明は、
筋骨格脆性に罹病している哺乳動物に、前記医薬組成物
を投与することを含む、前記哺乳動物における筋骨格脆
性の治療方法（方法Ａと称する）に用いることができ
る。

【００１４】また、本発明は、骨粗しょう症に罹病した
哺乳動物治療用の、前記医薬組成物に関する。前記方法
Ａにおける好ましい方法は、前記哺乳動物が、骨粗しょ
う症に罹病している前記方法（方法Ｂと称する）であ
る。

【００１５】また、本発明は、前記哺乳動物が骨切り
術、小児期特発骨、又は歯周炎に関係する骨欠損に罹病
している、前記医薬組成物に関する。前記方法Ａにおけ
る好ましい別の方法は、哺乳動物が骨切り術、小児期特
発骨、又は歯周炎に関係する骨欠損に罹病している前記
方法（方法Ｃと称する）である。

【００１６】また更に、本発明は、（ａ）（−）−シス
−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イ
ル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラ
ヒドロナフタレン−２−オール又は薬剤学的に許容する
ことのできるその塩である第１の化合物；及び（ｂ）ＰＧＥ２又は薬剤学的に許容することのできるそ
の塩である第２の化合物を、筋骨格脆性に罹病している
哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物における
筋骨格脆性の治療方法（方法Ａ¹と称する）に用いるこ
とができる。

【００１７】本発明は、具体的には、第１の化合物及び
第２の化合物を、実質的に同時に投与する、前記医薬組
成物に関する。本発明は、具体的に、第１の化合物及び
第２の化合物を、実質的に同時に投与する、前記方法Ａ
¹の治療方法に用いることができる。

【００１８】また本発明は、具体的には、第２の化合物
を約３ヶ月間〜約３年間投与する、前記医薬組成物に関
する。また本発明は、具体的に、第２の化合物を約３ヶ
月間〜約３年間投与する、前記方法Ａ¹の治療方法（以
下、方法Ｄと称する）に用いることができる。

【００１９】本発明は、より具体的には、直前の段落に
記載の前記医薬組成物における前記投与に続いて、第１
の化合物を約３ヶ月間〜約３年間投与し、その約３ヶ月
間〜約３年間の期間に第２の化合物を投与しない、前記
医薬組成物に関する。本発明は、更に具体的には、方法
Ｄを実施し、続いて第１の化合物を約３ヶ月間〜約３年
間投与し、その約３ヶ月間〜約３年間の期間に第２の化
合物を投与しない、前記治療方法に用いることができ
る。

【００２０】本発明は、また更に具体的には、２つ前の
段落に記載の前記医薬組成物における前記投与に続い
て、第１の化合物を約３年間より長い期間投与し、その
約３年間より長い期間に第２の化合物を投与しない、前
記医薬組成物に関する。本発明は、また更に具体的に
は、方法Ｄを実施し、続いて第１の化合物を約３年間よ
り長い期間投与し、その約３年間より長い期間に第２の
化合物を投与しない、前記治療方法に用いることができ
る。

【００２１】また、本発明は、「課題を解決するための
手段」の欄の最初の３段落のいずれか１段落に記載の医
薬組成物の治療有効量を、筋骨格脆性に罹病している哺
乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物における筋
骨格脆性の治療方法（以下、方法Ｅと称する）に用いる
ことができる。

【００２２】また、本発明は、骨折、又は顔の再建、上
顎骨の再建、若しくは下顎骨の再建後の骨治癒の治療；
脊髄骨結合の誘発若しくは長骨伸長の向上；骨移植の治
癒速度の向上；又は補てつ内部成長の向上用の、前記組
成物に関する。方法Ｅにおける好ましい方法は、顔の再
建、上顎骨の再建、又は下顎骨の再建後の骨治癒の向
上；脊髄骨結合の誘発；長骨伸長の向上；骨移植の治癒
速度の向上；又は補てつ内部成長の向上の方法である。

【００２３】本発明のあらゆる方法において、好ましい
哺乳動物は、ヒト又はコンパニオンアニマルである。
「コンパニオンアニマル」とは、家で飼うペット又はそ
の他の家畜、例えば、以下に限定せずに、ウシ、ヒツ
ジ、フェレット、ブタ、ウマ、家禽、魚、ウサギ、ヤ
ギ、イヌ、及びネコなどを挙げることができる。特に好
ましいコンパニオンアニマルとしては、イヌ及びネコを
挙げることができる。本発明のあらゆる方法において、
特に好ましい哺乳動物は、ヒトである。

【００２４】また、本発明は、（ａ）第１単位投与形態
の、（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピ
ロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール又は
薬剤学的に許容することのできるその塩、及び薬剤学的
に許容することのできる担体又は希釈剤；（ｂ）第２単位投与形態の、ＰＧＥ２又は薬剤学的に許
容することのできるその塩、及び薬剤学的に許容するこ
とのできる担体又は希釈剤；及び（ｃ）容器；を含むキットに関する。

【００２５】本発明は、具体的には、前記第１単位投与
形態が（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−
ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールＤ−
タルトレートを含み、そして前記第２単位投与形態がＰ
ＧＥ２である、直前の段落に記載のキットに関する。本
発明によるあらゆる組成物、方法、及びキットにおい
て、（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピ
ロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールのＤ
−タルトレート塩を用いることが特に好ましい。

【００２６】「低骨質量の状態」とは、骨質量のレベル
が、世界保健機関による標準［Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ
ｏｆＦｒａｃｔｕｒｅＲｉｓｋａｎｄｉｔｓ
ＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｔｏＳｃｒｅｅｎｉｎｇ
ｆｏｒＰｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌＯｓｔｅｏｐ
ｏｒｏｓｉｓ（１９９４），ＲｅｐｏｒｔｏｆａＷ
ｏｒｌｄＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ
ＳｔｕｄｙＧｒｏｕｐ．ＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈ
ＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎＴｅｃｈｎｉｃａｌＳｅ
ｒｉｅｓ８４３］の中で規定される年齢特異的健常を
下回る状態を意味する。小児期特発性及び一次骨粗しょ
う症も、「低骨質量の状態」に含まれる。骨粗しょう症
の治療には、長期合併症（例えば、脊椎の湾曲、身長の
低下、及び補てつ手術）の予防又は減衰、並びに前立腺
機能不全の予防を含む。また、骨粗しょう症の治療に
は、骨折治癒速度の増加、及び骨移植の成功率の向上も
含む。また、歯周病、及び歯槽骨欠損も含む。

【００２７】また、「低骨質量の状態」とは、前記の疾
病（骨粗しょう症を含む）を発病する機会が平均よりも
有意に高いことが知られている哺乳動物〔例えば、月経
終了後の女性、６０歳より年輩の男性、及び副作用とし
て骨粗しょう症を起こすことが知られている薬剤（例え
ば、グルココルチコイド）で治療されている人〕に対し
ても用いる。

【００２８】当業者であれば、前記の骨質量という用語
が、単位領域当たりの骨質量〔これは、骨鉱物密度（厳
密に正しいわけではない）を意味することがある〕を意
味するものであることが認められよう。「筋骨格脆性」
（ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌｆｒａｉｌｔｙ）
とは、患者が低骨質量及び／又は低筋肉質量を有する状
態を意味し、例えば、以下に限定せずに、低骨質量の状
態、骨粗しょう症、低筋肉質量の状態、骨切り術、小児
期特発性骨欠損、歯周炎に関係する骨欠損、並びに顔の
再建、上顎骨の再建、又は下顎骨の再建後の骨治癒の治
療、及び骨折後の骨治癒を挙げることができる。更に、
筋骨格脆性には、例えば新たに取り付けた補てつと骨の
内部成長が必要な骨との間の界面の状態も含む。

【００２９】本明細書において、「治療する」、「治
療」、及び「治療すること」には、予防的（ｐｒｅｖｅ
ｎｔａｔｉｖｅ）［例えば、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃ
ｔｉｃ）］及び緩和的治療（処置）を含む。本明細書に
おいて、命名において用いているカッコ内のマイナス記
号及びプラス記号は、特定の立体異性体において平面偏
光の方向が回転していることを意味する。本発明の組成
物は、それらの中で用いる化合物の水和物を含むことが
できる。

【００３０】「薬剤学的に許容することのできる塩」と
は、無毒のカチオン塩、例えば（以下に限定せずに）ナ
トリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アン
モニウム若しくはプロトン化ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジ
ベンジルエチレンジアミン）、コリン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグラミ
ン（Ｎ−メチル−グルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベン
ジルフェネチルアミン）、ピペラジン、又はトロメタミ
ン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロ
パンジオール）を意味する。

【００３１】本発明の組成物及び方法によると、前記
（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリ
ジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，
７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール単独又
は前記ＰＧＥ２若しくは薬剤学的に許容することのでき
るその塩単独の同じ投与量によって達成することのでき
る骨質量よりも更に大きな骨質量を得ることになる。前
記化合物の本発明による組合せは骨質量を増加するの
で、いずれかの試薬の単独使用によって達成されるより
も、大幅に骨折の割合を減少することができるであろ
う。本発明は、骨質量を増加及び維持し、結果として骨
粗しょう症及び関連する骨障害を予防、遅延、及び／又
は後退することになる組成物及び方法を提供することに
よって、当業界に大きく貢献する。別の特徴及び利点
は、本発明を記載した明細書（及び特許請求の範囲）か
ら明らかになるであろう。

【００３２】

【発明の実施の形態】本発明の第１の化合物は、式
（Ｉ）：

【化２】で表される（−）−シス−６−フェニル−５−［４−
（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］
−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オ
ール又は薬剤学的に許容することのできるその塩であ
る。（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピ
ロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，
６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール及
び薬剤学的に許容することのできるその塩は、前出の米
国特許第５５５２４１２号明細書中に記載ているとおり
に調製する。

【００３３】（−）−シス−６−フェニル−５−［４−
（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］
−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オ
ールＤ−タルトレートは、直前の段落に記載のとおりに
調製するか、あるいは国際特許出願公開ＷＯ９７／１６
４３４号公報中に記載のとおりに調製する。

【００３４】本発明の第２の化合物は、ＰＧＥ２（Ｓｉ
ｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ，３０５０
ＳｐｒｕｃｅＳｔｒｅｅｔ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ミ
ズーリ州，６３１０３）又は薬剤学的に許容することの
できるその塩である。ＰＧＥ２が酸性であって、薬剤学
的に許容することのできるカチオンと塩を形成すること
が認められるであろう。前記塩の全部が本発明の範囲内
であり、それらは従来の方法で調製することができる。
前記のカチオン性塩を形成するのに用いられる典型的な
塩基としては、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、カリウ
ムメトキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウ
ム、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、ピペラ
ジン、及びトロメタミンを挙げることができる。前記カ
チオン性塩は、例えば、前記の酸と塩基物質とを、適当
な場合には水性、非水性、又は部分的水性媒体中で、通
常、化学量論的割合で接触させることによって簡単に調
製することができる。前記塩を、適当な場合には、ろ過
するか、非溶媒で沈殿させて続いてろ過するか、溶媒を
留去するか、あるいは水溶液の場合には凍結乾燥するこ
とによって回収する。

【００３５】更に、本発明の組成物及び方法において用
いる前記化合物及び薬剤学的に許容することのできるそ
の塩が水和物又は溶媒和物を形成する場合には、前記水
和物又は溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。本発明の
医薬組成物及び方法は、哺乳動物（特にヒト）におい
て、骨交代（ターンオーバー）を活性化するか、骨吸収
を予防するか、又は骨形成を増加するいずれかの試薬と
しての治療用途に適している。これらの機能は骨粗しょ
う症及び骨関連障害の発展に密接に関係しているので、
前記化合物の本発明の組合せは、骨におけるそれらの作
用の効能によって、骨粗しょう症を予防、停止、後退、
又は逆転する。

【００３６】哺乳動物（例えばヒト）での筋骨格脆性
（例えば、骨粗しょう症を含む、低骨質量の状態又は低
筋肉質量の状態）の治療における、本発明の組成物及び
方法の薬剤としての有用性は、従来のアッセイ（例え
ば、米国特許第５５５２４１２号明細書に記載のアッセ
イ）における本発明の化合物の活性によって示される。
本組合せの有用性の更なる証拠を、後記の実施例１に記
載する。また、前記アッセイは、本発明の化合物の活性
をそれらの間で比較することができ、そして別の公知の
化合物とも比較することができる方法も提供する。これ
らの比較結果は、哺乳動物（ヒトを含む）において前記
疾病を治療するための投与量レベルを決定するのに有用
である。

【００３７】本発明の各化合物は、本発明の組合せの化
合物を全身的及び／又は局所的にデリバリーする任意の
方法で投与することができる。前記の方法としては、経
口経路、非経口経路、十二指腸内経路などを挙げること
ができる。一般的に、本発明の化合物は、経口で投与さ
れるが、しかし例えば、その対象にとって経口投与が不
適当な場合、又は患者が薬剤を経口摂取不可能な場合
に、非経口投与（例えば、静脈内投与、筋肉内投与、経
皮投与、皮下投与、又は骨髄内投与）を用いることもで
きる。本発明の２種の化合物は、同時に又は任意の順序
で連続して、一緒に投与することができる。あるいは、
薬剤学的に許容することのできる担体又は希釈剤中に前
記第１の化合物及び前記第２の化合物を含む単一の医薬
組成物を投与することができる。

【００３８】当然のことながら、どのような場合におい
ても、化合物の投与量及び投与時期は、治療対象、病気
の重篤度、投与方法、及び処方する医師の判断に依存す
る。従って、患者には多様性があるので、後述する投与
量はガイドラインであり、そして医師は、個々の患者に
適当であるとその医師が考える治療（例えば、骨質量の
増大）を達成することための前記薬剤の投与量を決定す
ることができる。所望の活性程度をふまえて、医師は、
多様な要素［例えば、骨質量出発レベル、患者の年齢、
先に存在している疾病の存在、及び他の疾病（例えば、
心臓血管疾病）の存在］のバランスをとる必要がある。
例えば、（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２
−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
の投与は、特に月経終了後の女性に対して、心臓血管の
利益を提供することができる。以下の段落は、本発明の
種々の成分の好ましい投与量範囲を提供する。

【００３９】（−）−シス−６−フェニル−５−［４−
（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］
−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オー
ルの有効投与量は、０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／
日、好ましくは０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲
である。ＰＧＥ２の有効投与量は、０．０００１〜１０
ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．００１〜１．０ｍｇ／
ｋｇ／日の範囲である。

【００４０】本発明において、前記のいずれかの化合物
のＤ−タルトレート塩又は薬剤学的に許容することので
きる別の塩を用いる場合に、当業者は、塩形態の分子量
を計算し、単純な化学量論的割合とすることによって有
効投与量を計算することができる。本発明において、薬
剤学的に許容することのできるＰＧＥ２の塩を用いる場
合に、当業者は、塩形態の分子量を計算し、単純な化学
量論的割合とすることによって、有効投与量を計算する
ことができる。本発明の化合物は、一般的に、本発明の
化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩少な
くとも１種類、及び薬剤学的に許容することのできる担
体又は希釈剤を含む医薬組成物の形態で投与される。す
なわち、本発明の化合物及び薬剤学的に許容することの
できるその塩は、別々に又は一緒に、任意の従来の経
口、非経口、又は経皮投与形態で投与することができ
る。別々に投与する場合の、本発明のもう一方の化合物
又は薬剤学的に許容することのできるその塩の投与は、
後から行う。

【００４１】経口投与用に、医薬組成物は、溶液、懸濁
液、錠剤、丸剤（ピル）、カプセル、及び粉剤などの形
態にすることができる。種々の賦形剤、例えば、クエン
酸ナトリウム、炭酸カルシウム、及びリン酸カルシウム
を含む錠剤を、種々の崩壊剤、例えば、デンプン（好ま
しくは、ポテト又はタピオカのデンプン）、及び或る種
のコンプレックスシリケート（ｃｏｍｐｌｅｘｓｉｌ
ｉｃａｔｅ）、並びに結合剤、例えば、ポリビニルピロ
リドン、スクロース、ゼラチン、及びアラビアゴムと一
緒に用いることができる。更に、潤滑剤、例えば、ステ
アリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及び
タルクが、錠剤化の目的に、しばしば非常に有用であ
る。また、同様のタイプの固体組成物は、軟質及び硬質
充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもで
きる；また、これに関連する好ましい材料には、ラクト
ース（又は乳糖）及び高分子ポリエチレングリコールも
挙げることができる。経口投与用に水性懸濁液及び／又
はエリキシルが望ましい場合には、種々の甘味料、香味
料、着色剤、乳化剤及び／又は懸濁剤、並びに希釈剤
（例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グ
リセリン、及び種々のそれらの組合せ）と本発明の化合
物又は薬剤学的に許容することのできるその塩とを組み
合わせることができる。

【００４２】非経口投与用に、ゴマ油若しくはピーナッ
ツ油、又は水性プロピレングリコール中の溶液、あるい
は相当する水溶性塩の滅菌水溶液を用いることができ
る。前記の水溶液は、必要に応じて適当に緩衝化するこ
とができ、そして液体希釈剤は、充分な塩水又はグルコ
ースで最初に等張にする。これらの水溶液は、静脈注
射、筋肉内注射、皮下注射、及び腹腔内注射の目的に適
している。これに関連して使用する前記の滅菌水性媒体
は、当業者に周知の標準的技術によって容易に得ること
ができる。経皮（例えば局所）投与の目的に、希釈滅菌
した水溶液又は部分水性溶液（通常は、約０．１％〜５
％の濃度）（その他は前記の非経口投与用溶液と同じで
ある）を調製する。

【００４３】それぞれの活性成分を或る量で有する種々
の医薬組成物の調製方法は、公知であるか、又は本明細
書による開示内容を鑑みれば、当業者に対して明らかに
なるであろう。例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃ
ｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔ
ｏｎ，ペンシルバニア州，１９版（１９９０）」を参照
されたい。本発明による医薬組成物は、本発明の化合物
又は薬剤学的に許容することのできるその塩の組合せを
０．１％〜９５％、好ましくは１％〜７０％の量で含む
ことができる。いずれにしても、投与する組成物又は製
剤は、治療される対象の疾病／状態の治療に有効な量
で、本発明の化合物又は薬剤学的に許容することのでき
るその塩を含む。

【００４４】本発明は、別々に投与することのできる２
種類の活性成分の組合せによる治療に関するので、本発
明は、キット形態の分割医薬組成物の組合せにも関す
る。前記キットは、２つに分かれた医薬組成物：すなわ
ち、（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピ
ロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール又は
薬剤学的に許容することのできるその塩、及びＰＧＥ２
又は薬剤学的に許容することのできるその塩を含む。前
記キットは、前記の分かれた組成物を収容する容器（例
えば、分割瓶又は分割ホイルパケット）を含有するが、
前記の分かれた組成物は、単独の分割していない容器に
収容することもできる。典型的には、前記のキットに
は、前記の分かれた成分の投与に関する指示書も含まれ
る。前記キット形態が特に有利な場合は、前記の分かれ
た成分を、異なる投与形態（例えば、経口的及び非経口
的）若しくは異なる投与間隔で投与することが好ましい
場合、又は組合せの個々の成分の決定（ｔｉｔｒａｔｉ
ｏｎ）を処方医が行うことが望ましい場合である。

【００４５】前記キットの例としては、いわゆるブリス
ターパック（ｂｌｉｓｔｅｒｐａｃｋ）を挙げること
ができる。ブリスターパックは、包装産業において周知
であり、医薬的単位投与形態（錠剤、及びカプセルな
ど）の包装用に広く使用されている。一般的に、ブリス
ターパックは、ホイル（好ましくは透明プラスチック材
料製）で覆われた比較的硬い材料製のシートからなる。
前記の包装工程の間に、前記プラスチックホイル中に窪
みが形成される。前記の窪みは、包装される錠剤又はカ
プセルの大きさ及び形状を有している。次に、前記の錠
剤又はカプセルを前記窪みの中に置き、そして前記の比
較的硬い材料製のシートを、前記の窪みが形成されてい
るのと反対方向のホイルの面において、前記プラスチッ
クホイルで密封する。その結果、前記の錠剤又はカプセ
ルは、前記プラスチックホイルと前記シートとの間の窪
み中に密封される。前記シートの強度は、好ましくは、
手で窪みに圧力を加えることによって、シートの窪みの
位置に開口部を形成して、ブリスターパックから錠剤又
はカプセルを取り出すことができる強度である。こうし
て、錠剤又はカプセルは、前記の開口孔から取り出すこ
とができる。

【００４６】前記キットは、カード挿入物上に、記憶補
助（ｍｅｍｏｒｙａｉｄ）、例えば、錠剤又はカプセ
ルに隣接する数字を提供することが望ましい。この数字
は、それによって特定された錠剤又はカプセルを摂取す
べき日にに相当する。前記記憶補助の他の例は、カード
上に印刷したカレンダー、例えば「第１週：月曜日、火
曜日、・・・中略・・・・第２週：月曜日、火曜日、・
・・」などである。記憶補助の別のバリエーションは、
自明であろう。「１日の投与量」は、その日に摂取べき
単独の錠剤若しくはカプセル、又はいくつかの丸剤若し
くはカプセルであることができる。また、ＳＥＲＭの１
日の投与量を、１つの錠剤又はカプセルからなるように
して、ＰＧＥ２又は薬剤学的に許容することのできるそ
の塩の１日の投与量を、複数の錠剤又はカプセルからな
るようにすることもできる。前記記憶補助は、このこと
を反映することが好ましい。

【００４７】他の本発明の特定の態様では、意図した用
途順に、１日の投与量を１回ずつ、１度で調薬するよう
に設計した調薬器（ディスペンサー）を提供する。前記
ディスペンサーに、記憶補助を装備させると、より容易
にレジメンに従うことができるので好ましい。前記記憶
補助は、例えば、調薬された１日の投与量の数を表示す
る機械的計数機である。前記記憶補助の他の例は、例え
ば、最後の「１日の投与量」が摂取される日を読み取
り、及び／又はいつ次の投与量を摂取すべきかを通知す
る、液晶読取装置又は可聴通知信号と組み合わせた、電
池で作動するマイクロチップメモリーである。

【００４８】

【実施例】

【実施例１】３ヶ月齢の雌性Ｓ−Ｄラットを、疑似手術
（２２匹）又は卵巣摘出（ＯＶＸ，４２匹）した。手術
の５週間後から、ＯＶＸラットを、ベヒクル、プロスタ
グランジンＥ２〔ＰＧＥ２，２０％エタノール／水の中
１ｍｇ／ｋｇ／ｄ（皮下投与）〕、（−）−シス−６−
フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エ
トキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ
ナフタレン−２−オール〔０．１ｍｇ／ｋｇ／ｄ（経口
投与）〕、又はＰＧＥ２〔１ｍｇ／ｋｇ／ｄ（皮下投
与）〕と（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２
−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール
〔０．１ｍｇ／ｋｇ／ｄ（経口投与）〕との組合せを用
いて、５週間治療した。標準的静的及び動的組織形態計
測技術（ＰａｒｆｉｔｔＡ．Ｍ．ら，Ｂｏｎｅｈｉ
ｓｔｏｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｙ：Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚ
ａｔｉｏｎｏｆｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ，ｓｙｍ
ｂｏｌｓ，ａｎｄｕｎｉｔｓ．ＪＢｏｎｅＭｉｎ
ｅｒＲｅｓ２：５９５−６１０，１９９７）によっ
て、近位脛骨骨幹端中で、小柱骨容量（ＴＢＶ）、パー
セント標識周囲長（Ｌ．Ｐｍ）、骨表面（ｍｍ）当たり
の破骨細胞数（Ｏｃ．Ｎ）を決定した。遠位大腿骨骨幹
端小柱骨の初期最大負荷及び堅牢度を、公知の方法（Ｍ
ｅｎｇ，Ｘ．Ｗ．ら，Ｔｅｍｐｏｒａｌｅｘｐｒｅｓ
ｓｉｏｎｏｆｔｈｅａｎａｂｏｌｉｃａｃｔｉ
ｏｎｏｆＰＴＨｉｎｃａｎｃｅｌｌｏｕｓｂ
ｏｎｅｏｆｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄｒａｔ
ｓ，Ｊ．ＢｏｎｅＭｉｎｅｒＲｅｓ１１：４２１
−４２９，１９９６）に従って、１０週間の時点で殺し
たラットに対するへこみ（ｉｎｄｅｎｔａｔｉｏｎ）試
験によって決定した。

【００４９】

【実験結果及び検討】手術後５週間の時点で、卵巣摘出
ラットは、疑似手術対照と比較すると、ＴＢＶが有意に
減少（−３３％）し、そしてＬ．Ｐｍ及びＯｃ．Ｎが有
意に増加（それぞれ＋４８％及び＋３９％）していた。
手術後５週間〜１０週間にかけて、ＴＢＶの継続的な減
少が、卵巣摘出ラットにおいて示された（−２０％）。
１ｍｇ／ｋｇ／ｄのＰＧＥ２は、ＴＢＶを有意に、すな
わち予備治療卵巣摘出対照と比較して＋２２％、そして
卵巣摘出対照と比較して＋５４％増加した。しかしなが
ら、ＰＧＥ２で治療した卵巣摘出ラットにおけるＴＢＶ
は、疑似手術対照におけるＴＢＶよりも有意に低かった
（−２２％）。

【００５０】（−）−シス−６−フェニル−５−［４−
（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］
−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オー
ルによる治療は、卵巣摘出対照と比較して、Ｌ．Ｐｍ及
びＯｃ．Ｎが有意に減少した。（−）−シス−６−フェ
ニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキ
シ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
タレン−２−オールで治療したラットにおけるＴＢＶ
は、卵巣摘出対照におけるＴＢＶよりも有意に高く、予
備治療卵巣摘出対照と変わらない。このことは、（−）
−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−
１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−
テトラヒドロナフタレン−２−オールが、手術後５週間
〜１０週間の間に卵巣摘出によって誘発される小柱骨の
更なる欠損を予防することを示している。ＰＧＥ２と
（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリ
ジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールとの組合
せは、疑似手術対照のレベルまでＴＢＶを増加した。こ
れは、ＰＧＥ２又は（−）−シス−６−フェニル−５−
［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェ
ニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２
−オール単独で治療した群におけるＴＢＶよりも有意に
高かった。組合せ治療群では、ＰＧＥ２単独群と比較し
て、Ｌ．Ｐｍが有意に１５％減少し、そしてＯｃ．Ｎが
６９％減少した。このことは、（−）−シス−６−フェ
ニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキ
シ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
タレン−２−オールが、卵巣摘出及びＰＧＥ２に関連す
る骨形成よりも更に骨の吸収を阻害し、その結果、ＰＧ
Ｅ２単独な場合と比較して、卵巣摘出ラットにおける骨
質量が更に増加することを示している。

【００５１】１０週間の時点で、卵巣摘出ラットにおけ
る遠位大腿骨の初期最大負荷及び堅牢度は、疑似手術対
照におけるものと比べたところ、有意に減少（それぞれ
−６６％及び−５６％）していた。ＰＧＥ２又は（−）
−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−
１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−
テトラヒドロナフタレン−２−オール単独では、骨の強
度を、卵巣摘出対照と比較すると有意に増加させるが、
それでも疑似手術対照よりも有意に低い。しかしなが
ら、ＰＧＥ２と（−）−シス−６−フェニル−５−［４
−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニ
ル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−
オールとの組合せ治療を用いると、疑似手術対照のレベ
ルまで完全に骨の強度が回復した。

【００５２】これらのデータは、（−）−シス−６−フ
ェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エト
キシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フタレン−２−オールが、卵巣摘出ラットにおいて、骨
の吸収及び骨交代（ｔｕｒｎｏｖｅｒ）を阻害し、更な
る骨の欠損を予防し、そして骨の強度を保つことを示し
ている。更に、（−）−シス−６−フェニル−５−［４
−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニ
ル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−
オールは、確立されているオステオペニック卵巣摘出ラ
ットにおけるＰＧＥ２の骨回復効果を向上する。従っ
て、（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピ
ロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールとＰ
ＧＥ２との組合せは、閉経後骨欠損の治療に有用であ
る。本発明は、本明細書に記載した特定の態様に限定さ
れるものでなく、本明細書の特許請求の範囲に記載の新
規コンセプトの幅及び範囲内で、種々の変更及び変形を
行うことができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/40 ６０１Ａ６１Ｋ 31/40 ６０１

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（ａ）（−）−シス−６−フェニル−５
−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フ
ェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−
２−オール又は薬剤学的に許容することのできるその塩
である第１の化合物；及び（ｂ）ＰＧＥ２又は薬剤学的に許容することのできるそ
の塩である第２の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２】更に、薬剤学的に許容することのできる
担体又は希釈剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】第１の化合物が（−）−シス−６−フェ
ニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキ
シ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
タレン−２−オールＤ−タルトレートであり、そして第
２の化合物がＰＧＥ２である、請求項１に記載の医薬組
成物。
【請求項４】筋骨格脆性に罹病した哺乳動物治療用
の、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】第１の化合物が（−）−シス−６−フェ
ニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキ
シ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
タレン−２−オールＤ−タルトレートであり、そして第
２の化合物がＰＧＥ２である、請求項４に記載の医薬組
成物。
【請求項６】骨粗しょう症に罹病した哺乳動物治療用
の、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】前記哺乳動物が骨切り術、小児期特発
骨、又は歯周炎に関係する骨欠損に罹病している、請求
項４に記載の医薬組成物。
【請求項８】骨折、又は顔の再建、上顎骨の再建、若
しくは下顎骨の再建後の骨治癒の治療；脊髄骨結合の誘
発若しくは長骨伸長の向上；骨移植の治癒速度の向上；
又は補てつ内部成長の向上用の、請求項４に記載の医薬
組成物。
【請求項９】ヒトにおける骨折治療用の、請求項８に
記載の医薬組成物。
【請求項１０】ヒトにおける骨粗しょう症治療用の、
請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１１】第１の化合物及び第２の化合物を、実
質的に同時に投与する、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１２】第２の化合物を約３ヶ月間〜約３年間
投与する、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１３】請求項１２に記載の投与に続いて、第
１の化合物を約３ヶ月間〜約３年間投与し、その約３ヶ
月間〜約３年間の期間は第２の化合物を投与しない、請
求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】請求項１２に記載の投与に続いて、第
１の化合物を約３年間より長い期間投与し、その約３年
間より長い期間に第２の化合物を投与しない、請求項１
２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】（ａ）第１単位投与形態の、（−）−
シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１
−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−２−オール又は薬剤学的に許容
することのできるその塩、及び薬剤学的に許容すること
のできる担体又は希釈剤；（ｂ）第２単位投与形態の、ＰＧＥ２又は薬剤学的に許
容することのできるその塩、及び薬剤学的に許容するこ
とのできる担体又は希釈剤；及び（ｃ）容器を含むキット。
【請求項１６】前記第１単位投与形態が（−）−シス
−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イ
ル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラ
ヒドロナフタレン−２−オールＤ−タルトレートを含
み、そして前記第２単位投与形態がＰＧＥ２を含む、請
求項１５に記載のキット。
【請求項１７】筋骨格脆性に罹病した哺乳動物治療用
の医薬調製への、請求項１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１８】第１の化合物が（−）−シス−６−フ
ェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エト
キシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フタレン−２−オールＤ−タルトレートであり、そして
第２の化合物がＰＧＥ２である、請求項１７に記載の使
用。
【請求項１９】前記哺乳動物が、骨粗しょう症に罹病
している、請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】前記哺乳動物が、骨切り術、小児期特
発骨、又は歯周炎に関係する骨欠損に罹病している、請
求項１７に記載の使用。
【請求項２１】骨折、又は顔の再建、上顎骨の再建、
若しくは下顎骨の再建後の骨治癒の治療；脊髄骨結合の
誘発若しくは長骨伸長の向上；骨移植の治癒速度の向
上；又は補てつ内部成長の向上に対する、請求項１７に
記載の使用。
【請求項２２】ヒトにおける骨折治療に対する、請求
項２１に記載の使用。
【請求項２３】ヒトにおける骨粗しょう症治療に対す
る、請求項１９に記載の使用。