ES2312169T3 - Terapia combinada para osteoporosis. - Google Patents
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Abstract
SE DESCRIBEN COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE INCLUYEN CIERTOS AGONISTAS/ANTAGONISTAS DE ESTROGENOS, Y PROSTAGLANDINAS O AGONISTAS/ANTAGONISTAS DE PROSTAGLANDINA. LAS COMPOSICIONES RESULTAN UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS OSEOS, INCLUYENDO LA OSTEOPOROSIS.
Description
Terapia combinada para osteoporosis.
Esta invención se refiere a una combinación
farmacéutica de agonistas/antagonistas de estrógeno y agentes que
estimulan la formación ósea y aumentan la masa ósea y al uso de
dichas combinaciones en la preparación de un medicamento para
tratar afecciones que presentan una baja masa ósea en mamíferos,
incluyendo seres humanos.
La osteoporosis es una enfermedad sistémica
esquelética, caracterizada por una baja masa ósea y deterioro del
tejido óseo, con un aumento consecuente en la fragilidad ósea y
susceptibilidad a fractura. En Estados Unidos, la afección afecta a
más de 25 millones de personas y provoca más de 1,3 millones de
fracturas cada año, incluyendo 600.000 fracturas de médula espinal,
250.000 de cadera y 240.000 de muñeca anualmente. Las fracturas de
cadera son las más graves, muriendo un 5-20% de los
pacientes en un año, y sobre el 50% de los supervivientes quedan
incapacitados.
Los ancianos tienen un mayor riesgo de
osteoporosis y, por lo tanto, se pronostica que el problema
aumentará significativamente con el envejecimiento de la población.
La frecuencia mundial de fractura se prevé que aumente tres veces
en los próximos 60 años, y un estudio estima que habrá 4,5 millones
de fracturas de cadera en todo el mundo en 2050.
Las mujeres tienen mayor riesgo de osteoporosis
que los hombres. Las mujeres experimentan una brusca aceleración de
pérdida ósea inmediatamente después de la menopausia. Otros factores
que aumentan la pérdida ósea que conducen a osteoporosis incluyen
fumar, abuso del alcohol, un estilo de vida sedentario y una baja
ingesta de calcio.
El estrógeno es el agente elegido para prevenir
la osteoporosis o la pérdida ósea post-menopáusica
en mujeres. Además, Black, et al. en el documento EP 0605193
A1 informa de que el estrógeno, particularmente cuando se toma por
vía oral, disminuye los niveles en plasma de LDL y eleva los de las
lipoproteínas de alta densidad beneficiosas (HDL). La terapia con
estrógeno a largo plazo, sin embargo, se ha visto implicada en
diversos trastornos, incluyendo un aumento del riesgo de cáncer de
útero, cáncer del endometrio y posiblemente cáncer de mama,
haciendo que muchas mujeres eviten este tratamiento o tomen la
medicación sólo durante un corto periodo de tiempo. Aunque se cree
que el riesgo de cáncer del endometrio se reduce mediante un uso
simultáneo de una progesterona, aún hay una preocupación sobre un
posible aumento del riesgo de cáncer de mama con el uso de
estrógeno. Recientemente se han sugerido regímenes terapéuticos que
pretenden reducir el riesgo de cáncer, tal como administrar
combinaciones de progesterona y estrógeno, que provocan que el
paciente experimente una hemorragia inaceptable. Adicionalmente,
combinar progesterona con estrógeno parece mitigar los efectos de
disminución de colesterol en suero del estrógeno. Los efectos
secundarios significativos indeseables asociados con la terapia con
estrógeno respaldan la necesidad de desarrollar terapias
alternativas para osteoporosis que tienen el efecto beneficioso
deseable sobre LDL en suero pero que no provocan efectos secundarios
indeseables.
Recientemente, se han propuesto numerosos
agonistas/antagonistas de estrógeno para el tratamiento de
osteoporosis. Se ha informado (Osteoporosis Conference Scrip Nº
1812/13 Abril 16/20,1993, pág., 29) de que raloxifeno,
6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno,
mimetiza la acción favorable del estrógeno sobre hueso y lípidos
pero, a diferencia del estrógeno, tiene un efecto estimulador
uterino mínimo. [Black, L. J., et al., Raloxifene (LY139481
Hcl) Prevents Bone Loss and Reduces Serum Cholesterol Without
Causing Uterine Hypertrophy in Ovariectomized Rats, J. Clin.
Invest., 1994, 93:63-69].
También, tamoxifeno,
1-(4-\beta-dimetilaminoetoxifenil)-1,2-difenil-but-1-eno,
es un antiestrógeno que se propone como un agente para osteoporosis
que tiene un efecto paliativo sobre el cáncer de mama, pero del que
se informa que tiene alguna actividad estrogénica en el útero.
Gill-Sharma, et al., J. Reproduction and
Fertility (1993) 99, 395, describen que tamoxifeno a 200 y 400
mg/kg/día reduce el peso de los testículos y órganos sexuales
secundarios en ratas macho.
Además, la Patente de Estados Unidos Nº
5.254.594 describe el uso de droloxifeno para el tratamiento de
enfermedades óseas incluyendo osteoporosis.
Los agentes tales como droloxifeno previenen la
pérdida ósea y, de esta manera, reducen el riesgo de fractura sin
los efectos secundarios del estrógeno. Sin embargo, el estrógeno y
los agonistas de estrógeno en solitario solo se espera que reduzcan
el riesgo de fractura en aproximadamente un 50% dejando
aproximadamente un 50% de mujeres ostepénicas aún en riesgo de
fractura osteoporótica.
Los agonistas/antagonistas que no son de
estrógeno tales como bisfosfonatos se proponen también para el
tratamiento de osteoporosis. Por ejemplo, Fosamax® es un
bisfosfonato que se comercializa actualmente para el tratamiento de
osteoporosis. Otros bisfosfonatos sometidos actualmente a una
revisión reguladora incluyen risedronato, tiludronato, e
ibandronato.
\newpage
Frost et al. en "Treatment of
Osteoporosis by Manipulation of Coherent Bone Cell Populations",
Clinical Orthopedics and Related Research, 143, 227 (1979)
describen un modelo teórico que sugiere que sería posible
sincronizar la actividad y metabolismo de las células óseas
administrando un agente activante de célula ósea, seguido de un
agente que inhibe la resorción ósea y después se permite que ocurra
la formación ósea normal.
Tang et al., Restoring and Maintaining
Bone in Osteogenic Female Rat Skeleton: I. Changes In Bone Mass
and Structure, J. Bone Mineral Research 7 (9), pág.
1093-1104, 1992 describen datos para el concepto de
pérdida, restauración y mantenimiento (LRM), un enfoque práctico
para invertir la osteoporosis existente. El concepto LRM usa
agentes anabólicos para restaurar la masa y arquitectura ósea (fase
+) y después cambia a un agente con la capacidad establecida de
mantener la masa ósea, mantener el nuevo hueso (fase +/-). El
estudio con ratas utilizaba PGE_{2} y risedronato, un
bisfosfonato, para demostrar que la mayoría de los nuevos huesos
esponjosos y corticales inducidos por PGE_{2} pueden mantenerse
durante al menos 60 días después de interrumpir el tratamiento con
PGE_{2} administrando risedronato.
Las combinaciones de bisfosfonatos y
prostaglandinas para el tratamiento de osteoporosis se describen en
el documento E.P. App. Nº 0 381 296 que muestra el uso de un kit en
el que periodo de activación ósea o régimen de tratamiento va
seguido de un régimen de inhibición de la resorción ósea. Los
ejemplos de compuestos de activación ósea citados en esta
referencia incluyen hormona paratiroidea (PTH), fosfato inorgánico,
hormona del crecimiento, fluoruro, hormona tiroidea (por ejemplo,
tiroxina), ciertos metabolitos de vitamina D y prostaglandinas
(PGE_{2} en un régimen de dosificación de 10 mg/kg por día). Los
polifosfonatos se describen como agentes que inhiben la resorción
ósea.
El documento PCT/US93/08529 describe el
suministro simultáneo de un agente de activación ósea tal como una
prostaglandina que está acoplada químicamente a un compuesto
inhibidor de la resorción ósea que suministra selectivamente el
agente de activación ósea al área diana. Tras la hidrólisis gradual
del nuevo compuesto, los productos hidrolizados son capaces de
proporcionar la actividad inhibidora de la resorción ósea (mediante
los bisfosfonatos) y la actividad de crecimiento o estimulante de
los huesos (mediante PGE_{2}).
Los efectos de una combinación de prostaglandina
E2 y risedronato (un bisfosfonato) se estudiaron en Lin et al.,
Effects of prostaglandina E2 and Risedronate Administration on
Cancellous Bone in Older Female Rats. Bone 15 (5), pág.
489-496, 1994.
Qiu et al., Experimental Study on
Antiatherosclerotic Treatment by PGE_{2} Combined With Vitamin E
and Estradiol, Chinese Medical Journal, 108 (1) pág.
33-36, 1995 describen que una sola dosis de
PGE_{2} combinada con vitamina E y con estradiol tenía más
inhibición sobre las lesiones ateroscleróticas coordinativa aórtica
y coronaria, así como sobre la agregación plaquetaria,
proliferación de células del músculo liso y peroxidación lipídica
que la de una sola dosis de PGE_{2}.
El resumen para "Nonhormonal Alternatives for
the Management of Early Menopause in Younger Women with Breast
Cancer", Monogr. Natl. Cancer Inst (16) 161-167,
1994, expone "El uso de diversos enfoques que no son estrógeno
para la prevención y tratamiento de osteoporosis ha sido prometedor.
Las recomendaciones tradicionales para mantener la integridad del
esqueleto, tales como ejercicio para controlar el peso; una dieta
rica en calcio y limitada en cafeína, alcohol, y proteína; evitar
fumar; y medidas para minimizar los traumatismos se han ampliado
para incluir el uso o investigación de fármacos (solos o en
combinación). Estos fármacos incluyen progestinas, metabolitos de
vitamina D, calcitonina de salmón inyectable e intranasal,
bisfosfonatos, fluoruro sódico, hormona paratiroidea, factores de
crecimiento, tamoxifeno, etc.".
El documento EP 0635 270 describe un
procedimiento para aumentar la masa ósea en un sujeto por
administración de hormona paratiroidea y raloxifeno. Se afirma que
esta combinación da como resultado una tasa potenciada de formación
ósea y un aumento de la masa ósea.
Bone Vol 17, Nº 2, 1995 pág.
23S-29S analiza los estudios antifractura
resultantes de la osteoporosis e incluye un análisis detallado de
diversos factores que conducen a la reducción de osteoporosis. Se
describen diversos agentes para reducir la velocidad de pérdida ósea
incluyendo etidronato, parche de estrógeno, calcitonina, y
1,25-dihidroxivitamina D.
Se ha observado que el uso de prostaglandina
E_{2} mejora la formación ósea aunque experimenta desventajas al
aumentar la porosidad cortical y reducir la resistencia del
esqueleto del sujeto. Estrógeno y bisfosfonato se consideran los
mejores tratamientos.
Por lo tanto, aunque existen diversas terapias
para la osteoporosis hay una necesidad continua y una búsqueda
continua en este campo de la técnica de terapias alternativas debido
solo al éxito limitado de las terapias actuales a la hora de reducir
las fracturas osteoporóticas.
\newpage
Esta invención se refiere en general a una
composición farmacéutica que incluye agonistas/antagonistas de
estrógeno A y agentes anabólicos y al uso de dichas composiciones
para el tratamiento de afecciones que presentan una baja masa ósea,
incluyendo osteoporosis en mamíferos (por ejemplo, seres humanos,
particularmente mujeres).
De acuerdo con la invención, se proporciona una
composición farmacéutica que comprende:
a. una cantidad terapéuticamente eficaz de un
primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un
agonista/antagonista de estrógeno; y
b. una cantidad terapéuticamente eficaz de un
segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto una prostaglandina
seleccionada entre PGD_{1}, PGD_{2}, PGE_{2}, PGE_{1},
PGF_{2} o PGF_{2}\alpha y un vehículo farmacéutico;
en la que el agonista/antagonista de estrógeno
es
Cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-{2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol;
(-)-Cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol;
Cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol;
Cis-1-[6'-pirrolodinoetoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;
1-(4'-Pirrolidinoetoxifenil)-2-(4''-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
Cis-6-(4-hidroxifenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol;
o
1-(4'-Pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
También de acuerdo con la invención, se
proporciona el uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la
invención para preparar un medicamento útil para tratar a un
mamífero que tiene una afección que presenta baja masa ósea.
Un aspecto preferido es en el que la afección
que presenta baja masa ósea es osteoporosis.
Otro aspecto preferido es en el que el primer
compuesto y el segundo compuesto se administran sustancialmente
simultáneamente.
Otro aspecto preferido es en el que el segundo
compuesto se administra durante un periodo de aproximadamente tres
meses a aproximadamente tres años.
Opcionalmente la administración del segundo
compuesto va seguida de la administración del primer compuesto
durante un periodo de aproximadamente tres meses a aproximadamente
tres años sin la administración del segundo compuesto durante el
segundo periodo de aproximadamente tres meses a aproximadamente tres
años.
Como alternativa, la administración del segundo
compuesto va seguida de la administración del primer compuesto
durante un periodo mayor de aproximadamente tres años sin la
administración del segundo compuesto durante un periodo de más de
aproximadamente tres años.
Los especialistas en la técnica reconocerán que
pueden usarse otros agentes anti-resortivos
(bisfosfonato, estrógeno, estradiol, premarina, estrona, estriol o
17\alpha- o 17\beta-etinil estradiol) y otros
agentes anabólicos óseos (andrógeno, agonista/antagonista de
andrógeno) junto o con cualquiera de los agentes descritos en este
documento en esta invención de una manera análoga.
La expresión "afección que presenta baja masa
ósea" se refiere a una afección en la que el nivel de masa ósea
está por debajo el normal específico para la edad como se define en
los patrones de la Organización Mundial de la Salud "Assessment
of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal
Osteoporosis (1994), Report of a World Health Organization Study
Grupo. World Health Organization Technical Series 843". Se
incluyen también osteoporosis infantil idiopática y primaria. En el
tratamiento de la osteoporosis se incluye la prevención o
atenuación de complicaciones a largo plazo tales como la curvatura
de la médula espinal, pérdida de altura, cirugía protésica, y
prevención de fallo de la próstata. Se incluye también el aumento de
velocidad de curado de fracturas óseas y la potenciación de la tasa
de injertos óseos exitosos. Se incluye también la enfermedad
periodontal y pérdida ósea alveolar.
\newpage
La expresión "afección que presenta una baja
masa ósea" se refiere también a un mamífero que se sabe que tiene
una oportunidad significativamente mayor que la media de
desarrollar dichas enfermedades como se ha descrito anteriormente
incluyendo osteoporosis (por ejemplo, mujeres
post-menopáusicas, hombres mayores de 60 años, y
personas tratadas con fármacos que se sabe que provocan osteoporosis
como efecto secundario (tales como glucocorticoides).
Los especialistas en la técnica reconocerán que
el término masa ósea actualmente se refiere a masa ósea por unidad
de área que en ocasiones (aunque esto no es estrictamente correcto)
se denomina densidad mineral ósea.
El término "tratando", "tratar" o
"tratamiento" como se usa en este documento incluye el
tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico) y paliativo.
Por halo se entiende cloro, bromo, yodo, o
fluoro.
Por alquilo se entiende hidrocarburo saturado de
cadena lineal o ramificada. Son ejemplares de dichos grupos alquilo
(suponiendo que la longitud designada incluye el ejemplo particular)
metilo, etilo, propilo, isopropil, butilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
isopentilo, hexilo e isohexilo.
Por alcoxi se entiende un alquilo saturado de
cadena lineal o ramificada unido a través de un oxi. Son ejemplares
de dichos grupos alcoxi (suponiendo que la longitud designada
incluye el ejemplo particular) metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi,
butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentoxi, isopentoxi,
hexoxi e isohexoxi.
La expresión "sal aniónica farmacéuticamente
aceptable" se refiere a sales aniónicas no tóxicas que contiene
aniones tales como (aunque sin limitación) cloruro, bromuro, yoduro,
sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, maleato, fumarato, oxalato,
lactato, tartrato, citrato, gluconato, metanosulfonato y
4-tolueno-sulfonato.
La expresión "sal catiónica farmacéuticamente
aceptable" se refiere a sales catiónicas no tóxicas tales como
(aunque sin limitación) sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio o
benzatina protonada (N,N'-dibenciletilendiamina),
colina, etanolamina, dietanolamina, etilendiamina, meglamina
(N-metil-glucamina), benetamina
(N-bencilfenetilamina), piperazina o trometamina
(2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol).
El signo negativo o positivo entre paréntesis en
este documento en la nomenclatura denota la dirección del plano de
luz polarizada que hace girar el estereoisómero particular.
Como se usa en este documento, las expresiones
"disolvente inerte para la reacción" y "disolvente inerte"
se refieren a un disolvente que no interacciona con los materiales
de partida, reactivos, intermedios o productos de una manera que
afecta negativamente al rendimiento del producto deseado.
El farmacéutico especialista habitual reconocerá
que ciertos compuestos de esta invención contendrá uno o más átomos
que pueden estar en una configuración estereoquímica o geométrica
particular, dando lugar a estereoisómeros e isómeros
configuracionales. Todos estos isómeros y mezclas de los mismos se
incluyen en esta invención. Se incluyen también los hidratos de los
compuestos de esta invención.
El farmacéutico especialista habitual reconocerá
que ciertas combinaciones de sustituyentes que contienen
heteroátomos mostradas en esta invención definen compuestos que
serán menos estables en condiciones fisiológicas (por ejemplo
aquellos que contienen uniones acetal o aminal). Por consiguiente,
dichos compuestos son menos
preferidos.
preferidos.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención dan como resultado una ganancia de magnitud de masa ósea
mayor y más rápida que la que puede conseguirse con las mismas dosis
de agonistas/antagonistas de estrógeno como se ha descrito
anteriormente solo o con un agente que estimula un aumento en la
densidad mineral ósea como se ha descrito anteriormente solo. Por
lo tanto, estas combinaciones tienen una acción sinérgica,
aumentando la masa ósea y disminuyendo las tasas de fractura en un
mayor grado que el que puede conseguirse usando cualquier agente
solo. Esta invención hace una contribución significativa a la
técnica proporcionando composiciones y tratamientos que aumentan y
mantienen la masa ósea dando como resultado la prevención, retraso,
y/o regresión de osteoporosis y trastornos óseos relacionados.
Otras características y ventajas resultarán
evidentes a partir de la memoria descriptiva y las reivindicaciones
que describen la invención.
El primer compuesto de esta invención es un
agonista/antagonista de estrógeno de mamífero. El término
agonista/antagonista de estrógeno se refiere a compuestos que se
unen con el receptor de estrógeno, inhiben la renovación ósea y
evitan la pérdida ósea. Dichas actividades las determinan fácilmente
los especialistas en la técnica de acuerdo con ensayos
convencionales incluyendo ensayos de unión del receptor de estrógeno
(véase el Ensayo de Unión del Receptor de Estrógeno In
Vitro, posteriormente en este documento), procedimientos
convencionales histomofométricos y densitométricos óseos (véase,
Protocolo de Agonista/Antagonista de Estrógeno, posteriormente en
este documento, y Eriksen E.F. et al., Bone Histomorphometry,
Raven Press, Nueva York, 1934, páginas 1-74; Grier
S.J. et al. The Use of Dual-Energy
X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol,
1996,31 (1): 50-62; Wahner H.W. y Fogelman l., The
Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray
Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunrtz Ltd., Londres
1994, páginas 1-296). Varios de estos compuestos se
describen y referencian a continuación, sin embargo, los
especialistas en la técnica conocerán otros agonistas/antagonistas
de estrógeno.
Los agonistas/antagonistas de estrógeno están
comprendidos dentro de los compuestos de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
A se selecciona entre CH_{2} y NR;
B, D y E se seleccionan independientemente entre
CH y N;
Y es
(a) fenilo, opcionalmente sustituido con
1-3 sustituyentes seleccionados independientemente
entre R^{4};
(b) naftilo, opcionalmente sustituido con
1-3 sustituyentes seleccionados independientemente
entre R^{4};
(c) cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, opcionalmente sustituido con
1-2 sustituyentes seleccionados independientemente
entre R^{4};
(d) cicloalquenilo
C_{3}-C_{8}, opcionalmente sustituido con
1-2 sustituyentes seleccionados independientemente
entre R^{4};
(e) heterociclo de cinco miembros que contiene
hasta dos heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por
-O-, -NR^{3}- y -S(O)_{n}-, opcionalmente
sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre R^{4};
(f) un heterociclo de seis miembros que contiene
hasta dos heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por
-O-, -NR^{3}- y -S(O)_{n}- opcionalmente
sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre R^{4}; o
(g) un sistema de anillo bicíclico constituido
por un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros condensado a un
anillo de fenilo, conteniendo dicho anillo heterocíclico hasta dos
heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por -O-,
-NR^{3}- y -S(O)_{n}-, opcionalmente sustituido
con 1-3 sustituyentes seleccionados
independientemente entre R^{4};
\vskip1.000000\baselineskip
Z^{1}
es
- (a)
- -(CH_{2})_{p} W(CH_{2})q-;
- (b)
- -O(CH_{2})_{p} CR^{5}R^{6}-;
- (c)
- -O(CH_{2})_{p}W(CH_{2})_{q};
- (d)
- -OCHR^{2}CHR^{3}-; o
- (e)
- -SCHR^{2}CHR^{3}-;
\newpage
G
es
- (a)
- -NR^{7}R^{8};
(b)
en la que n es 0, 1 o 2, m es 1, 2
o 3; Z^{2} es -NH-, -O- -S- o -CH_{2}-; opcionalmente condensado
en átomos de carbono adyacentes con uno o dos anillos de fenilo y,
opcionalmente independientemente sustituido en el carbono con de
uno a tres sustituyentes y, opcionalmente, independientemente en el
nitrógeno con un sustituyente químicamente adecuado seleccionado
entre R^{4};
o
- (c)
- una amina bicíclica que contiene de cinco a doce átomos de carbono, enlazados o condensados y opcionalmente sustituida con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{4}; o
Z^{1} y G en combinación pueden ser
W
es
- (a)
- -CH_{2}-;
- (b)
- -CH=CH-;
- (c)
- -O-;
- (d)
- -NR^{2}-;
- (e)
- -S(O)_{n}-;
(f)
- (g)
- -CR^{2}(OH)-;
- (h)
- -CONR^{2}-;
- (i)
- -NR^{2}CO-;
(j)
- (k)
- -C\equivC-
R es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{2} y R^{3} son
independientemente
- (a)
- hidrógeno; o
- (b)
- alquilo C_{1}-C_{4};
R^{4}
es
- (a)
- hidrógeno;
- (b)
- halógeno;
- (c)
- alquilo C_{1}-C_{6};
- (d)
- alcoxi C_{1}-C_{4};
- (e)
- aciloxi C_{1}-C_{4};
- (f)
- alquiltio C_{1}-C_{4};
- (g)
- alquil C_{1}-C_{4} sulfinilo;
- (h)
- alquil C_{1}-C_{4} sulfonilo;
- (i)
- hidroxi alquilo (C_{1}-C_{4});
- (j)
- aril alquilo (C_{1}-C_{4});
- (k)
- -CO_{2}H;
- (l)
- -CN;
- (m)
- -CONHOR;
- (n)
- -SO_{2}NHR;
- (o)
- -NH_{2};
- (p)
- alquil C_{1}-C_{4} amino;
- (q)
- dialquil C_{1}-C_{4} amino;
- (r)
- -NHSO_{2}R;
- (s)
- -NO_{2};
- (t)
- -arilo; o
- (u)
- -OH;
R^{5} y R^{8} son
independientemente alquilo C_{1}-C_{8} o juntos
forman un anillo carbocíclico
C_{3}-C_{10};
R^{7} y R^{8} son
independientemente
- (a)
- fenilo;
- (b)
- anillo carbocíclico C_{3}-C_{10}, saturado o insaturado;
- (c)
- un anillo heterocíclico C_{3}-C_{10} que contiene hasta dos heteroátomos, seleccionado entre -O-, -N- y -S-;
- (d)
- H;
- (e)
- alquilo C_{1}-C_{6}; o
- (f)
- forma un anillo que contiene nitrógeno de 3 a 8 miembros con R^{5} o R^{6};
R^{7} y R^{8} en forma lineal o de anillo
pueden estar sustituidos opcionalmente con hasta tres sustituyentes
seleccionados independientemente entre alquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi, hidroxi y
carboxi;
un anillo formado por R^{7} y R^{8} puede
estar condensado opcionalmente a un anillo de fenilo;
e es 0, 1 o 2;
m es 1, 2 o 3;
n es 0, 1 o 2;
p es 0, 1, 2 o 3;
q es 0, 1, 2 o 3;
y los isómeros ópticos y geométricos de los
mismos; sales de adición de ácidos farmacológicamente aceptables no
tóxicas, N-óxidos, ésteres y sales de amonio cuaternario de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos agonistas/antagonistas de
estrógeno de la invención están comprendidos dentro de la
fórmula:
en la que G
es
R^{4} es H, OH, F, o Cl; y B y E se
seleccionan independientemente entre CH y N.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos usados como el primer compuesto
de la invención son:
Cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol;
(-)-Cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol;
Cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol;
Cis-1-[6'-pirrolodinoetoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;
1-(4'-Pirrolidinoetoxifenil)-2-(4'-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
Cis-6-(4-hidroxifenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol;
y
1-(4'-Pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos anteriores de esta invención se
preparan fácilmente mediante las reacciones ilustradas en los
esquemas a continuación.
Ciertos compuestos de fórmula I se preparan
convenientemente a partir de un intermedio insaturado
por hidrogenación con un
catalizador de metal noble en un disolvente inerte para la reacción.
La presión y la temperatura no son críticas y la hidrogenación se
realiza normalmente en unas pocas horas a temperatura ambientes a
0,14-0,55 MPa (20-80 psi) de
hidrógeno de
presión.
El producto hidrogenado se aísla, se purifica si
se desea y el grupo éter se escinde con un catalizador ácido en un
disolvente inerte para la reacción a una temperatura entre 0ºC y
100ºC dependiendo del catalizador ácido usado. Se ha descubierto
que el bromuro de hidrógeno a elevadas temperaturas, tribromuro de
boro y cloruro de aluminio de 0ºC a temperatura ambiente son
eficaces para esta reacción.
El producto, de Fórmula I, se aísla y purifica
por procedimientos convencionales.
Los intermedios de Fórmula II en los que A es
CH_{3}, y B, D y E son CH se describen en la Patente de Estados
Unidos 3.274.213; J. Med. Chem. 10, 78 (1967); J. Med. Chem.
10, 138 (1967); y J. Med. Chem. 12, 881 (1969). Pueden
prepararse también por los procedimientos descritos a
continuación.
La preparación de los compuestos de Fórmula I en
los que e = 1, A = CH_{2}, Z^{1} = OCH_{2}CH_{2}, G =
cicloalquilamina, B = CH se muestra en el Esquema 1. Los compuestos
1-2, donde D y B son CH se prepararon por
alquilación de 4-bromofenol con la
N-cloroetilamina correspondiente usando carbonato
potásico como base en un disolvente aprótico polar tal como
dimetilformamida a elevadas temperaturas. Una temperatura preferida
es 100ºC. Los compuestos 1-2 donde D o E o ambos son
N se sintetizan usando una reacción de desplazamiento nucleófilo
realizada en dibromuros (1-1) usando hidroxi etil
cicloalquilaminas en condiciones de transferencia de fase para dar
bromo aminas (1-2). Synthesis, 77, 573
(1980). Después del intercambio halógeno metal usando
n-butillitio o magnesio metálico, las bromo aminas
(1-2) produjeron los reactivos de litio o magnesio
correspondientes a los que se permitió reaccionar a baja
temperatura en presencia de cloruro de cesio preferiblemente (sin
cloruro de cesio la reacción también transcurre) con
6-metoxi-1-tetralona
para dar cualquiera de carbinoles (1-3) o estirenos
(1-4) después del tratamiento ácido. El tratamiento
de cualquiera de los carbinoles (1-3) o estirenos
(1-4) con un agente de bromación tal como perbromuro
de bromuro de piridinio da bromo estirenos (1-5).
Aril o heteroaril cloruros de zinc o ácidos aril o heteroaril
bóricos reaccionan con los bromuros (1-5) en
presencia de un catalizador metálico de paladio tal como tetraquis
trifenil fosfina paladio (0) para producir diaril estirenos
(1-6). [Pure & Applied Chem. 63, 419, (1991) y
Bull. Chem. Soc. Jpn. 61, 3003-3010, (1988)].
Para preparar los compuestos preferidos los cloruros de fenil zinc
sustituidos o ácidos fenilbóricos sustituidos se usan en esta
reacción. Los cloruros de aril zinc se preparan inactivando el
reactivo de litio correspondiente con cloruro de zinc anhidro. Los
ácidos aril bóricos, que no están disponibles en el mercado, se
preparan inactivando el reactivo de aril litio correspondiente con
borato de trialquilo, preferiblemente el borato de trimetilo o
triisopropilo, seguido de tratamiento con ácido acuoso. Acta Chemica
Scan. 47, 221-230 (1993). Los reactivos de
litio que no están disponible en el mercado se preparan por
intercambio halógeno metal del bromuro o haluro correspondiente con
n-butil o t-butillitio. Como
alternativa, el reactivo de litio se prepara por litiaciones
facilitadas por heteroátomo como se describe en Organic Reactions,
Volumen 27, Capítulo 1. La hidrogenación catalítica de
1-6 en presencia de hidróxido de paladio sobre
carbono, por ejemplo, da los intermedios dihidro metoxi
correspondientes que se desmetilaron posteriormente usando
tribromuro de boro a 0ºC en cloruro de metileno o bromuro de
hidrógeno al 48% en ácido acético a 80-100ºC para
dar la estructura diana (1-7). Estos compuestos son
racémicos y pueden resolverse en los enantiómeros mediante
cromatografía de líquidos de alta presión usando una columna con
una fase estacionaria quiral como las columnas Chiralcel OD. Como
alternativa, la resolución óptica puede realizarse por
recristalización de las sales diastereoméricas con ácidos
ópticamente puros tales como
1,1'-binaftil-2,2'-diil
hidrogenofosfato.
Los compuestos cis (1-7) pueden
isomerizarse a los compuestos trans por tratamiento con una
base.
Cuando D y/o E es nitrógeno los intermedios
(Fórmula II) y compuestos de Fórmula I pueden prepararse a partir
de las dihalopiridinas o pirimidinas correspondientes como se
ilustra en el Esquema 1.
El metil éter del compuesto de Fórmula I donde e
= 1, A = CH_{2}, Z^{1} = OCH_{2}CH_{2}, G = pirrolidina, D,
E, B = CH, Y = Ph pueden prepararse también convenientemente
mediante una primera etapa de hidrogenación de nafoxidina (Upjohn
& Co., 700 Portage Road, Kalamazoo, Ml 49001) en un disolvente
inerte para la reacción en presencia de un catalizador de metal
noble. La presión y temperatura no son críticas; la reacción se
ejecuta convenientemente en etanol a temperatura ambiente durante
aproximadamente 20 horas a 0,34 MPa (50 psi).
La segunda etapa es la escisión del grupo metoxi
que se consigue convenientemente a temperatura ambiente con un
catalizador ácido tal como tribromuro de boro en un disolvente
inerte para la reacción o a 80-100ºC con bromuro de
hidrógeno en ácido acético. El producto se aísla después por
procedimientos convencionales y se convierte en una sal de ácido si
se desea.
Esquema
1
Los compuestos de fórmula I en la que B es
nitrógeno se preparan mediante los procedimientos ilustrados en los
Esquemas 2 y 3.
La síntesis de compuestos de Fórmula I donde B =
N se muestra en el Esquema 2. Cloruros de arilo ácidos
(2-1) se tratan con aminas primarias dando aril
amidas secundarias (2-2), que se reducen con hidruro
de litio y aluminio en disolventes etéreos para producir aminas
secundarias (2-3). La acilación posterior de
(2-3) con cloruros de aroílo ácidos conduce a
amidas terciarias (2-4), que se ciclan oxicloruro de
fósforo caliente para producir sales de dihidro isoquinolinio
(2-5). La reducción con borohidruro sódico a
alcoxitetrahidro isoquinolinas; seguido de desmetilación con
tribromuro de boro en cloruro de metileno da la estructura
diana.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis de los compuestos de Fórmula I donde
B = N también se describe a continuación en el Esquema 3. Las
aminas secundarias (3-1) por acilación con cloruros
de benciloxiaroílo (3-2) dan amidas terciarias
(3-3) que tras ciclación con oxicloruro de fósforo
caliente producen sales de dihidro isoquinolina (34). La reducción
con borohidruro sódico de (3-4) seguido de
desbencilación con ácido clorhídrico acuoso da isoquinolinas
(3-5), que se alquilan con los cloruros
funcionarizados apropiadamente y se desmetilan con tribromuero de
boro para producir la estructura diana deseada.
\newpage
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otros agonistas/antagonistas de estrógeno se
describen en la Patente de Estados Unidos 4.133.814. La Patente de
Estados Unidos 4.133.814 describe derivados de
2-fenil-3-aroil-benzotiofeno
y
2-fenil-3-aroilbenzotiofeno-1-óxido.
\newpage
Lednicer, et al., J. Med. Chem.,
12, 881 (1969) describen antagonistas de estrógeno con la
estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} es fenilo o
ciclofenilo y R^{3} es
H,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
-CH_{2}CHOHCH_{2}OH.
\vskip1.000000\baselineskip
La Patente de Estados Unidos Nº 3.234.090
describe antagonistas de estrógeno de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Ph es un radical
1,2-fenileno, Ar es un grupo arilo carbocíclico
monocíclico sustituido con amino terciario-alquilo
inferior-oxi, en el que el amino terciario está
separado del oxi por al menos dos átomos de carbono, R es
hidrógeno, un radical alifático, un radical
aril-alifático carbocíclico, un radical aril
heterocíclico o un radical aril alifático heterocíclico,
representando el grupo de fórmula
-(C_{n}H_{2n-2})- un radical alquileno no
ramificado que tiene de tres a cinco átomos de carbono y que lleva
los grupos Ar y R, sales, N-óxidos, sales de N-óxidos o compuestos
de amonio cuaternario de los mismos, así como un procedimiento para
la preparación de dichos
compuestos.
La Patente de Estados Unidos Nº 3.277.106
describe éteres básicos con efectos agonista/antagonista de
estrógeno que son de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Ph es un radical
1,2-fenileno, Ar es un radical arilo monocíclico
sustituido con al menos un grupo amino-alquilo
inferior-oxi en el que el átomo de nitrógeno está
separado del átomo de oxígeno por al menos dos átomos de carbono, R
es un radical arilo, y la parte porción
-(C_{n}H_{2n-2})- se refiere a un alquileno
inferior que forma con Ph un anillo de seis o siete miembros, dos de
los átomos de carbono del anillo llevan los grupos Ar y R, sales,
N-óxidos, sales de N-óxidos y compuestos de amonio cuaternario de
los
mismos.
\newpage
La Patente de Estados Unidos Nº 3.274.213
describe compuestos agonistas/antagonistas de estrógeno de
fórmula
en la que R_{1} y R_{3} se
seleccionan entre la clase constituida por alquilo inferior y
alquilo inferior unidos juntos para formar un radical heterocíclico
saturado con anillo de 5 a 7
miembros.
El segundo compuesto de esta invención puede ser
cualquier compuesto como se describe a continuación que aumente la
masa ósea a un nivel que está por encima del umbral de fractura ósea
(como se detalla en World Health Organization Study World Health
Organization, "Assessment of Fracture Risk and Its Application to
Screening for Postmenopausal Osteoporosis (1994). Report of a WHO
Study Group. World Health Organization Technical Series
843").
Las prostaglandinas usadas como el segundo
compuesto de esta invención son las prostaglandinas naturales
PGD_{1}, PGD_{2}, PGE_{2}, PGE, y PGF_{2} \alpha que son
útiles en el tratamiento de osteoporosis. Estos compuestos se unen
a los receptores de prostaglandina. Dicha unión la determinan
fácilmente los especialistas en la técnica de acuerdo con ensayos
convencionales (por ejemplo, An. S. et al., Cloning and
Expression of the EP_{2} Subtype of Human Receptors for
Prostaglandin E_{2} Biochemical and Biophysical Research
Communications, 1993, 197(1): 263-270).
Las prostaglandinas son compuestos alicíclicos
relacionados con el compuesto básico de ácido prostanoico. Los
átomos de carbono de la prostaglandina básica se numeran
secuencialmente desde el átomo de carbono carboxílico alrededor del
anillo de ciclopentilo hasta el átomo de carbono terminal en la
cadena secundaria adyacente. Normalmente, las cadenas secundarias
adyacentes están en la orientación trans. La presencia de un grupo
oxo en C-9 del resto ciclopentilo es Indicativa de
una prostaglandina de la clase E mientras que PGE_{2} contiene un
doble enlace insaturado trans en el
C_{13}-C_{14} y un doble enlace cis en la
posición C_{5}-C_{6}.
A continuación se describen y referencian
diversas prostaglandinas, sin embargo, los especialistas en la
técnica conocerán otras prostaglandinas. Las prostaglandinas se
describen en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.171.331 y
3.927.197
Norrdin et al., The Role of Prostaglandins in
Bone In Vivo. Prostaglandins Leukotriene Essential Fatty Acids
41, 139-150, 1990 es una revisión de las
prostaglandinas activas óseas.
En general, los compuestos de esta invención
pueden prepararse por procedimientos que incluyen procedimientos
conocidos en las técnicas químicas, particularmente a la luz de la
descripción contenida en este documento.
Algunos de los procedimientos de preparación
útiles para fabricar los compuestos de esta invención pueden
requerir la protección de una funcionalidad remota (es decir, amina
primaria, amina secundaria, carboxilo). La necesidad de dicha
protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad
remota y de las condiciones de los procedimientos de preparación.
La necesidad de dicha protección la determina fácilmente un
especialista en la técnica. El uso de dichos procedimientos de
protección/desprotección está también dentro de las habilidades de
la técnica. Para una descripción general de los grupos protectores y
su uso, véase T.W. Greene, Protective Grupos in Organic
Synthesis. John Wiley & Sons, Nueva York, 1991. Los
materiales de partida y reactivos para los compuestos de esta
invención son también fácilmente disponibles o los especialistas en
la técnica pueden sintetizarlos fácilmente usando procedimientos
convencional de síntesis orgánica. Por ejemplo, muchos de los
compuestos usados en este documento son, están relacionados con, o
se derivan de compuestos hallados en la naturaleza, en los que hay
un gran interés científico y necesidad comercial y, por consiguiente
muchos de dichos compuestos están disponibles en el mercado o se
presentan en la bibliografía o se preparan fácilmente a partir de
otras sustancias fácilmente disponibles por procedimientos de los
que se informa en la bibliografía. Dichos compuestos incluyen, por
ejemplo, prostaglandinas.
Algunos de los compuestos de esta invención
tienen átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, son
enantiómeros o diastereómeros. Las mezclas diastereoméricas pueden
separarse en sus diastereómeros individuales en base a sus
diferencias químico-físicas por procedimientos
conocidos de por sí, por ejemplo, por cromatografía y/o
cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse
convirtiendo la mezcla enantioméricas en una mezcla diastereomérica
por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por
ejemplo, alcohol), separando los diastereómeros y convirtiendo (por
ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales en los
enantiómeros puros correspondientes. Todos estos isómeros,
incluyendo diastereómeros, enantiómeros y mezclas de los mismos se
consideran como parte de esta invención.
Aunque muchos compuestos de esta invención no
son ionizables en condiciones fisiológicas, algunos de los
compuestos de esta invención son ionizables en condiciones
fisiológicas. Por lo tanto, por ejemplo, algunos de los compuestos
de esta invención son ácidos y forman una sal con un catión
farmacéuticamente aceptable. Todas estas sales están dentro del
alcance de esta invención y pueden prepararse por procedimientos
convencionales. Por ejemplo, pueden prepararse simplemente poniendo
en contacto las entidades ácida y básica, normalmente en una
proporción estequiométrica, en un medio acuoso, no acuoso o
parcialmente acuoso, según sea apropiado. Las sales se recuperan
por filtración, por precipitación con un no disolvente seguido de
filtración, por evaporación del disolvente, o, en el caso de
soluciones acuosas, por liofilización, según sea apropiado.
Además, algunos de los compuestos de esta
invención son básicos y forman una sal con un anión
farmacéuticamente aceptable. Todas estas sales están dentro del
alcance de esta invención y pueden prepararse por procedimientos
convencionales. Por ejemplo, pueden prepararse simplemente poniendo
en contacto las entidades ácida y básica, normalmente en una
proporción estequiométrica, en un medio acuoso, no acuoso o
parcialmente acuoso, según sea apropiado. Las sales se recuperan
por filtración, por precipitación con un no disolvente seguido de
filtración, por evaporación del disolvente, o, en el caso de
soluciones acuosas, por liofilización, según sea apropiado.
Además, cuando los compuestos de esta invención
forman hidratos o solvatos están también dentro del alcance de la
invención.
Las combinaciones farmacéuticas de esta
invención están todas adaptadas al uso terapéutico como agentes que
activan la renovación ósea o previenen la resorción ósea o aumentan
la formación ósea en mamíferos, particularmente seres humanos. Como
estas funciones están muy relacionadas con el desarrollo de
osteoporosis y trastornos óseos relacionados, estas combinaciones,
gracias a su acción sobre el hueso, previenen, detienen, hacen
retroceder o invierten la osteoporosis.
La utilidad de los compuestos de la presente
invención como agentes médicos en el tratamiento de afecciones que
presentan una baja masa ósea (por ejemplo, osteoporosis) en
mamíferos (por ejemplo, seres humanos, particularmente en mujeres)
se demuestra mediante la actividad de los compuestos de esta
invención en ensayos convencionales y en los ensayos in
vitro e in vivo descritos a continuación (PROTOCOLO DE
COMBINACIÓN Y TRATAMIENTO SECUENCIAL; PROTOCOLO DE
AGONISTA/ANTAGONISTA DE ESTRÓGENO; PROTOCOLO DE AGENTE ANABÓLICO;
ENSAYO DE UNIÓN DEL RECEPTOR DE ESTRÓGENO IN VITRO; Y
PROCOLO DE HORMONA DEL CRECIMIENTO/SECRETAGOGO DE LA HORMONA DEL
CRECIMIENTO). Dichos ensayos proporcionan también un medio mediante
el cual las actividades de los compuestos de esta invención pueden
compararse entre sí y con las actividades de otros compuestos
conocidos. Los resultados de estas comparaciones son útiles para
determinar niveles de dosificación en mamíferos, incluyendo seres
humanos, para el tratamiento de dichas enfermedades.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes protocolos, por su puesto, pueden
variarlos los especialistas en la técnica. Por ejemplo, pueden
usarse ratas macho o hembra intactas, ratas deficientes en hormona
sexual macho (orquidectomía) o hembra (ovariectomía). Además,
pueden usase ratas macho o hembra de diferentes edades (tales como
12 meses de edad) en los estudios. Las ratas pueden estar intactas
o castradas (ovariectomizadas o orquidectomizadas), y administrarse
con agentes anabólicos tales como prostaglandina E2 (PGE2) a
diferentes dosis (tales como 1, 3 o 6 mg/kg/día) durante un cierto
periodo (tal como de dos semanas a dos meses), y seguido de la
administración de un agente anti-resortivo tal como
droloxifeno a diferentes dosis (tales como 1, 5, 10 mg/kg/día)
durante un cierto periodo (tal como de dos semanas a dos meses), o
un tratamiento combinado con ambos agente anabólico y agente
anti-resortivo a diferentes dosis durante un cierto
periodo (tal como de dos semanas a dos meses). En las ratas
castradas, el tratamiento puede iniciarse al día siguiente después
de la cirugía (con el propósito de prevenir la pérdida ósea) o en el
momento en el que la pérdida ósea ya ha ocurrido (con el propósito
de restaurar la masa ósea).
Los siguientes protocolos se describen como que
usan la combinación (no de acuerdo con la invención) de PGE2 como el
agente anabólico óseo y droloxifeno como el agente
anti-resortivo, sin embargo, otros agentes
anabólicos y agentes anti-resortivos pueden
ensayarse en el protocolo.
Ciento cuatro ratas
Sprague-Dawley hembra (Charles River, Wilmington,
MA) de 12 meses de edad se operan de forma simulada o se
ovariectomizan (OVX) en el mes 0. Tres meses después de la cirugía,
las ratas OVX reciben prostaglandina E, (PGE_{2}), un agente
anabólico óseo conocido, a 3 mg/kg/día (inyección subcutánea), o
PGE_{2} a 3 mg/kg/día (inyección subcutánea) combinada con
droloxifeno (DRO) a 10 mg/kg/día (por vía oral) durante 2 meses.
Posteriormente, el tratamiento con PGE_{2} se retira y las ratas
se tratan con vehículo (alcohol al 10% en solución salina) o DRO
(10 mg/kg/día, por vía oral) durante un mes y medio más como se
describe a continuación.
Grupo I: Ocho ratas se someten a autopsia en el
mes 0 como controles iniciales
Grupo II: Ocho ratas operadas de forma simulada
se someten a autopsia en el mes 3 como controles de
pre-tratamiento
Grupo III: Ocho ratas operadas de forma simulada
se tratan por vía oral con vehículo (etanol al 10% en solución
salina) de los meses 3 a 5, y se someten a autopsia en el mes 5.
Grupo IV: Ocho ratas operadas de forma simulada
se tratan por vía oral con vehículo (etanol al 10% en solución
salina) de los meses 3 a 6,5, y se someten a autopsia en el 6,5.
Grupo V: Ocho ratas OVX se someten a autopsia en
el mes 3 como controles de pre-tratamiento.
Grupo VI: Ocho ratas OVX se tratan por vía oral
con vehículo (etanol al 10% en solución salina) de los meses 3 a 5,
y se les realiza la autopsia en el mes 6.
Grupo VII: Ocho ratas OVX se tratan por vía oral
con vehículo (etanol al 10% en solución salina) de los meses 3 a
6,5, y se les realiza la autopsia en el mes 6,5.
Grupo VIII: Ocho ratas OVX se inyectan por vía
subcutánea con 3 mg/kg/día de PGE2 de los meses 3 a 5, y se les
realiza la autopsia en el mes 6.
Grupo IX: Ocho ratas OVX se inyectan por vía
subcutánea con 3 mg/kg/día de PGE2 de los meses 3 a 5, y vehículo de
los meses 5 a 6,5, y después se les realiza la autopsia en el mes
6,5.
Grupo X: Ocho ratas OVX se inyectan por vía
subcutánea con 3 mg/kg/día de PGE2 de los meses 3 a 5, y 10
mg/kg/día de DRO por vía oral de los meses 5 a 6,5, y después se les
realiza la autopsia en el mes 6,5.
Grupo XI: Ocho ratas OVX se inyectan por vía
subcutánea con 3 mg/kg/día de PGE2 y 10 mg/kg/día de DRO por vía
oral de los meses 3 a 5, y después se les realiza la autopsia en el
mes 5.
Grupo XII: Ocho ratas OVX se inyectan por vía
subcutánea con 3 mg/kg/día de PGE2 y 10 mg/kg/día de DRO por vía
oral de los meses 3 a 6, y vehículo de los meses 5 a 6,5, y después
se les realiza la autopsia en el mes 6,5.
Grupo XIII: Ocho ratas OVX se inyectan por vía
subcutánea con 3 mg/kg/día de PGE2 y 10 mg/kg/día de DRO por vía
oral de los meses 3 a 5, y DRO solo de los meses 6 a 6,5, después se
les realiza la autopsia en el mes 6,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ambos PGE2 (Cayman Chemical Co., Ann Arbor, Ml)
o droloxifeno (Pfizer Inc. Groton, CT) en polvo se disuelven en
primer lugar en etanol al 100% y se diluyen adicionalmente con
solución salina a las concentraciones deseadas (la concentración
final de etanol era del 10%). La solución de PGE se inyecta
diariamente por vía subcutánea en el lomo a 1 ml/kg. La solución de
droloxifeno se da diariamente p.o. a 1 ml/rata. Se da a todas las
ratas inyecciones subcutáneas de 10 mg/kg de kalceína (marcador
óseo fluorocromo, Sigma Chemical Co. St Louis MO) doce y dos días
antes de su muerte para examinar los cambios dinámicos en los
tejidos óseos.
Las ratas se sacrifican con anestesia a base de
ketamina. Se determinan los siguientes criterios de valoración:
Medidas de Mineral en el Hueso Femoral:
el fémur derecho de cada rata se retira para realizar la autopsia y
se escanea usando absortimetría de rayos x de energía doble (DXA,
QDR 1000/W, Hologic Inc., Waltham, MA) equipado con el programa
"Regional High Resolution Scan" (Hologic Inc., Waltham, MA). El
tamaño del campo de exploración es 5,08 x 1,902 cm, la resolución
es 0,0254 x 0,0127 cm y la velocidad de exploración es 7,25
mm/segundo. Las imágenes de exploración femoral se analizan y se
determina el área ósea, contenido mineral del hueso (BMC), y
densidad mineral ósea (BMD) de los fémures enteros (WF), metáfisis
femoral distal (DFM), diáfisis femoral (FS), y fémures proximales,
(PF).
Medidas de Mineral en el Hueso Vertebral
Lumbar: se usó absortimetría de rayos x de energía doble (QDR
1000/W, Hologic, Inc., Waltham, MA) equipado con un programa
"Regional High Resolution Scan" (Hologic, Inc., Waltham, MA)
para determinar el área ósea, contenido mineral del hueso (BMC), y
densidad mineral ósea (BMD) de columna lumbar entera y cada una de
las seis vértebras lumbares (LV1-6) en las ratas
anestesiadas. Las ratas se anestesian por inyección (i.p.) de 1
ml/kg de una mezcla de ketamina/rompun (proporción de 4 a 3), y
después se ponen en la plataforma para rata. El tamaño del campo de
exploración es 6 x 1,9 cm, la resolución es 0,0254 x 0,0127 cm, y
la velocidad de exploración es 7,25 mm/s. La imagen de exploración
de la columna lumbar entera se obtiene y se analiza. Se determina
el área ósea (BA), y el contenido mineral del hueso (BMC), y se
calcula la densidad mineral ósea (MBC dividido por BA) para la
columna lumbar entera y cada una de las seis vértebras lumbares
(LV1-6).
Análisis Histomorfométricos del Hueso
Esponjoso Metafíseo Tibial Proximal: La tibia derecha se retira
para realizar la autopsia, se disecciona sin músculo, y se corta en
tres partes. La tibia proximal se fija en etanol al 70%, se
deshidrata en concentraciones graduadas de etanol, se desengrasa en
acetona, después se embebe en metacrilato de metilo (Eastman
Organic Chemicals, Rochester, NY). Las secciones frontales de
metáfisis tibiales proximales a 4 y 10 \mum de espesor se cortan
usando un micrótomo Reichert-Jung Polycut S. Una
sección de 4 \mum y una de 10 \mum de cada rata se usan para
histomorfometría de hueso esponjoso. Las secciones de 4 \mum se
tiñen con tinte Tricromo de Masson modificado mientras que las
secciones de 10 \mum permanecen sin teñir.
Un sistema de histomorfometría Bioquant OS/2
(R&M biometrics, Inc., Nashville, TN) se usa para las medidas
histomorfométricas estáticas y dinámicas de la esponjosa secundaria
de la metáfisis tibiales proximales entre 1,2 y 3,6 mm distal a la
junta de la placa de crecimiento-epifisiario. Es
necesario omitir los primeros 1,2 mm de la región metafísea tibial
para restringir las medidas a la esponjosa secundaria. Las secciones
de 4 \mum se usan para determinar índices relacionados con
volumen óseo, estructura ósea, y resorción ósea, mientras que las
secciones de 10 \mum se usan para determinar índices relacionados
con la formación y renovación ósea.
\vskip1.000000\baselineskip
1. Área metafísea total (TV, mm^{2}): área
metafísea entre 1,2 y 3,6 mm distal a la junta de la placa de
crecimiento-epifisiario.
2. Área ósea trabecular (BV, mm^{2}): área
total de las trabéculas dentro de TV.
3. Perímetro óseo trabecular (BS, mm): la
longitud del perímetro total de las trabéculas.
4. Volumen óseo trabecular (BV/TV, %): BV/TV x
100.
5. Número óseo trabecular (TBN, Nº/mm): 1,199/2
x BS/TV.
6. Espesor óseo trabecular (TBT, \mum);
(2000/1,199) x (BV/BS).
7. Separación ósea trabecular (TBS, \mum);
(2000 x 1,199) x (TV-BV).
\vskip1.000000\baselineskip
1. Número de osteoclastos (OCN, Nº): número
total de osteoclastos dentro del área metafísea total.
2. Perímetro de osteoclastos (OCP, mm): longitud
del perímetro trabecular cubierto por osteoclastos.
3. Número de osteoclastos/mm (OCN/mm, Nº/mm):
OCN/BS.
4. Porcentaje del perímetro de osteoclastos
(%OCP, %): OCP/BS x 100.
\vskip1.000000\baselineskip
1. Perímetro marcado por una sola calceína (SIS,
mm): longitud total del perímetro trabecular marcado con un marcador
de calceína.
2. Perímetro marcado por doble calceína (DLS,
mm): longitud total del perímetro trabecular marcado con dos
marcadores de calceína.
3. Anchura inter-marcada (ILW,
\mum): distancia media entre dos marcadores de calceína.
4. Porcentaje del perímetro de mineralización
(PMS, %): (SLS/2 + DLS)/BS x 100.
5. Velocidad de yuxtaposición mineral (MAR,
\mum/día): ILW/intervalo marcado.
6. Velocidad de formación ósea/superficie ref.
(BFR/BS, \mum^{2}/d/\mum): (SLS/2 + DLS) x MAR/BS.
7. Velocidad de renovación ósea (BTR, %/y):
(SLS/2 + DLS) x MAR/BV X 100.
\vskip1.000000\baselineskip
Las estadísticas pueden calcularse usando
paquetes StatView 4.0 (Abacus Concepts, Inc., Berkeley, CA). El
análisis del ensayo de varianza (ANOVA) seguido de PLSD de Fisher
puede usarse para comparar las diferencias entre los grupos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los agonistas/antagonistas de estrógeno son una
clase de compuestos que inhiben la renovación ósea y previenen la
pérdida ósea inducida por deficiencia de estrógeno. El modelo de
pérdida ósea de rata ovariectomizada se ha usado ampliamente como
modelo de pérdida ósea postmenopáusica. Usando este modelo, puede
ensayarse la eficacia de un compuesto agonista/antagonista de
estrógeno en la prevención de pérdida ósea y en la inhibición de la
resorción ósea.
Ratas hembra Sprague-Dawley
(Charles River, Wilmington, MA) de diferentes edades (ce 5 meses de
edad) se usan en estos estudios. Las ratas se alojan
individualmente en jaulas de 20 cm x 32 cm x 20 cm durante el
periodo experimental. Se permite a todas las ratas el acceso libre
a agua y a una dieta de granulados comerciales (Agway ProLab 3000,
Agway County Food, Inc., Syracuse, NY) que contiene 0,97% de calcio,
0,86% de fósforo, y 1,05 lU/g de Vit. D_{3}.
Un grupo de ratas (8 a 10) se operan de forma
simulada y se tratan p.o. con vehículo (etanol al 10% y solución
salina al 90%, 1 ml/día), mientras que las ratas restantes se
ovariectomizan bilateralmente (OVX) y se tratan con vehículo
(p.o.), 17\beta-estradiol (Sigma,
E-8876, E_{2}, 30 \mug/kg, inyección subcutánea
diaria), o agonistas/antagonistas de estrógeno (tales como
droloxifeno a 5, 10, o 20 mg/kg, diariamente p.o.) durante un
cierto periodo (tal como 4 semanas). A todas las ratas se les den
inyecciones subcutáneas de 10 mg/kg de calceína (marcador óseo
fluorocromo) 12 y 2 días antes de sacrificarlas para examinar los
cambios dinámicos en el tejido óseo. Después de 4 semanas de
tratamiento, las ratas se someten a autopsia. Se determinan los
siguientes criterios de valoración:
Ganancia de Peso Corporal: peso corporal
en la autopsia menos peso corporal en la cirugía.
Peso Uterino e Histología: el útero se
retira de cada rata durante la autopsia, y se pesa inmediatamente.
Posteriormente, el útero se procesa para medidas histológicas tales
como área de tejido transversal uterino, espesor estromal, y espesor
del epitelio luminal.
Colesterol en Suero Total: la sangre se
obtiene por punción cardiaca y se permite coagular a 4ºC, y después
se centrifuga a 2.000 g durante 10 min. Las muestras de suero se
analizan para colesterol en suero total usando un ensayo
calorimétrico de colesterol de alto rendimiento (Boehringer Mannheim
Biochemicals, Indianapolis, IN).
Medidas de Mineral en el Hueso Femoral:
el fémur derecho de cada rata se retira para realizar la autopsia y
se escanea usando absortimetría de rayos x de energía doble (DEXA,
QDR 100Q/W, Hologic Inc., Waltham, MA) equipado con el programa
"Regional High Resolution Scan" (Hologic Inc., Waltham, MA). El
tamaño del campo de exploración es 5,08 x 1,902 cm, la resolución
es 0,0254 x 0,0127 cm y la velocidad de exploración es 7,25
mm/segundo. Las imágenes de exploración femoral se analizan y se
determina el área ósea, contenido mineral del hueso (BMC), y
densidad mineral ósea (BMD) de fémures enteros (WF), metáfisis
femoral distal (DFM), diáfisis femoral (FS), y fémures proximales
(pF).
Análisis Histomorfométricos de Hueso
Esponjoso Metafíseo Tibial Proximal: la tibia derecha se retira
para realizar la autopsia, se disecciona sin músculo, y se corta en
tres partes. La tibia proximal se fija en etanol al 70%, se
deshidrata en concentraciones degradadas de etanol, se desengrasa en
acetona, después se embebe en metacrilato de metilo (Eastman
Organic Chemicals, Rochester, NY). Las secciones frontal de
metáfisis tibiales proximales de 4 y 10 \mum de espesor se cortan
usando un micrótomo Reichert-Jung Polycut S. Una
sección de 4 \mum y una de 10 \mum de cada rata se usan
histomorfometría de hueso esponjoso. Las secciones de 4 \mum se
tiñen con tinte de Masson Tricromo modificado mientras que las
secciones de 10 \mum permanecen sin teñir.
Un sistema de histomorfometría Bioquant OS/2
(R&M biometrics, Inc., Nashville, TN) se usa para las medidas
histomorfométricas estáticas y dinámicas de la esponjosa secundaria
de las metáfisis tibiales proximales entre 1,2 y 3,6 mm de
distancia a la junta de la placa de
crecimiento-epifisiario. Los primeros 1,2 mm de la
región metafísea tibial se omiten para restringir las medidas a la
esponjosa secundaria. Las secciones de 4 \mum se usan para
determinar índices relacionados con el volumen óseo, estructura
ósea, y resorción ósea, mientras que las secciones de 10 \mum se
usan para determinar índices relacionados con formación ósea y
renovación ósea.
\vskip1.000000\baselineskip
1. Área metafísea total (TV, mm^{2}); área
metafísea entre 1,2 y 3,6 mm de distancia a la junta de la placa e
crecimiento-epifisiario.
2. Área ósea trabecular (BV, mm^{3}): área
total de los trabéculos dentro de TV.
3. Perímetro óseo trabecular (BS, mm): la
longitud del perímetro total de los trabéculos.
4. Volumen óseo trabecular (BV/TV, %): BV/TV x
100.
5. Número óseo trabecular (TBN, Nº/mm): 1,199/2
x BS/TV.
6. Espesor óseo trabecular (TBT, \mum):
(2000/1,199) x (BV/BS).
7. Separación ósea trabecular (TBS, \mum):
(2000 x 1,199) x (TV-BV).
\global\parskip0.950000\baselineskip
1. Número de osteoclastos (OCN, Nº): número
total de osteoclastos dentro del área metafísea total.
2. Perímetro de osteoclastos (OCP, mm): longitud
del perímetro trabecular cubierto por osteoclastos.
3. Número de osteoclastos/mm (OCN/mm, Nº/mm):
OCN/BS.
4. Porcentaje perímetro de osteoclastos (%OCP,
%): OCP/BS x 100.
\vskip1.000000\baselineskip
1. Perímetro marcado con una sola calceína (SLS,
mm): longitud total del perímetro trabecular marcado con un marcador
de calceína.
2. Perímetro marcado con doble calceína (DLS,
mm): longitud total del perímetro trabecular marcado con dos
marcadores de calceína.
3. Anchura inter-marcada (ILW,
\mum): distancia media entre dos marcadores de calceína.
4. Porcentaje del perímetro de mineralización
(PMS, %): (SLS/2 + DLS)/BS x 100.
5. Velocidad de yuxtaposición mineral (MAR,
\mum/día): ILW/intervalo marcado.
6. Velocidad de formación ósea/superficie ref.
(BFR/BS, \mum^{2}/d/\mum): (SLS/2 + DLS) x MAR/BS.
7. Velocidad de renovación ósea (BTR, %/y):
(SLS/2 + DLS) x MAR/BV x 100.
\vskip1.000000\baselineskip
Las estadísticas se calculan usando paquetes
StatView 4.0 (Abacus Concepts, Inc., Berkeley, CA). El ensayo del
análisis de varianza (ANOVA) seguido de PISD de Fisher se usa para
comparar las diferencias entre grupos.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad de los agentes anabólicos óseos
para estimular la formación ósea y aumentar la masa ósea pueden
ensayarse en ratas macho o hembra intactas, ratas deficientes en
hormona sexual macho (orquiectomía) o hembra (ovariectomía).
Se usan ratas macho o hembra de diferentes
edades (tales como 3 meses de edad) en el estudio. Las ratas son
intactas o castradas (ovariectomizadas o orquidectomizadas), y se
les inyecta por vía subcutánea o se tratan por vía oral con agentes
anabólicos tales como prostaglandina E2 (PGE2) a diferentes dosis
(tales como 1, 3, o 6 mg/kg/día) durante ciertos periodos (tales
como de 2 semanas a 2 meses). En las ratas castradas, el
tratamiento se inicial al día siguiente después de la cirugía (con
el fin de prevenir la pérdida ósea) o en el momento en el que la
pérdida ósea ya ha ocurrido (con el fin de restaurar la masa ósea).
Durante el estudio, se permite a todas las ratas el acceso libre al
agua y a una dieta de granulados comerciales (Teklad Rodent Diet
Nº8064, Harian Teklad, Madison, Wl) que contiene 1,46% de calcio,
0,99% de fósforo y 4,96 lU/g de Vit. D_{3}. A todas las ratas se
les dan inyecciones subcutáneas de 10 mg/kg de calceína en los días
12 y 2 antes del sacrificio.
Las ratas se sacrifican. Se determinan los
siguientes criterios de valoración:
Medidas de Mineral en el Hueso Femoral:
el fémur derecho de cada rata se retira para realizar la autopsia y
se escanea usando absortimetría de rayos x de energía doble (DEXA,
QDR 1000/W, Hologic Inc., Waltham, MA) equipado con el programa
"Regional High Resolution Scan" (Hologic Inc., Waltham, MA). El
tamaño del campo de exploración es 5,08 x 1,902 cm, la resolución
es 0,0254 x 0,0127 cm y la velocidad de exploración es 7,25
mm/segundo. Las imágenes de exploración femoral se analizan y se
determinan el área ósea, contenido mineral del hueso (BMC), y
densidad mineral ósea (BMD) de fémures enteros (WF), metáfisis
femoral distal (DFM), diáfisis femoral (FS), y fémures proximales
(PF).
Análisis Histomorfométricos de Hueso
Esponjoso Metafíseo Tibial Proximal: la tibia derecha se retira
para realizar la autopsia, se disecciona sin músculo, y se corta en
tres partes. La tibia proximal se fija en etanol al 70%, se
deshidrata en concentraciones degradadas de etanol, se desengrasa en
acetona, después se embebe en metacrilato de metilo (Eastman
Organic Chemicals, Rochester, NY). Las secciones frontales de
metáfisis tibiales proximales a 4 y 10 \mum de espesor se cortan
usando un micrótomo Reichert-Jung Polycut S. Una
sección de 4 \mum y una de 10 \mum de cada rata se usan para
histomorfometría de hueso esponjoso. Las secciones de 4 \mum se
tiñen con tinte Tricromo de Masson modificado mientras que las
secciones de 10 \mum permanecen sin teñir.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Un sistema de histomorfometría Bioquant OS/2
(R&M biometrics, Inc., Nashville, TN) se usa para las medidas
histomorfométricas estáticas y dinámicas de la esponjosa secundaria
de metáfisis tibiales proximales entre 1,2 y 3,6 mm de distancia a
la junta de la placa de crecimiento-epifisiario. Es
necesario omitir los primeros 1,2 mm de la región metafísea tibial
para restringir las medidas a la esponjosa secundaria. Las secciones
de 4 \mum se usan para determinar índices relacionados con
volumen óseo, estructura ósea, y resorción ósea, mientras que las
secciones de 10 \mum se usan para determinar índices relacionados
con la formación y renovación ósea.
\vskip1.000000\baselineskip
1. Área metafísea total (TV, mm^{2}): área
metafísea entre 1,2 y 3,6 mm distal a la junta de la placa de
crecimiento-epifisiario.
2. Área ósea trabecular (BV, mm^{2}): área
total de las trabéculas dentro de TV.
3. Perímetro óseo trabecular (BS, mm): la
longitud del perímetro total de las trabéculas.
4. Volumen óseo trabecular (BV/TV, %): BV/TV x
100.
5. Número óseo trabecular (TBN, Nº/mm): 1,199/2
x BS/TV.
6. Espesor óseo trabecular (TBT, \mum);
(2000/1,199) x (BV/BS).
7. Separación ósea trabecular (TBS, \mum);
(2000 x 1,199) x (TV-BV).
\vskip1.000000\baselineskip
1. Número de osteoclastos (OCN, Nº): número
total de osteoclastos dentro del área metafísea total.
2. Perímetro de osteoclastos (OCP, mm): longitud
del perímetro trabecular cubierto por osteoclastos.
3. Número de osteoclastos/mm (OCN/mm, Nº/mm):
OCN/BS.
4. Porcentaje del perímetro de osteoclastos
(%OCP, %): OCP/BS x 100.
\vskip1.000000\baselineskip
1. Perímetro marcado por una sola calceína (SIS,
mm): longitud total del perímetro trabecular marcado con un marcador
de calceína.
2. Perímetro marcado por doble calceína (DLS,
mm): longitud total del perímetro trabecular marcado con dos
marcadores de calceína.
3. Anchura inter-marcada (ILW,
\mum): distancia media entre dos marcadores de calceína.
4. Porcentaje del perímetro de mineralización
(PMS, %): (SLS/2 + DLS)/BS x 100.
5. Velocidad de yuxtaposición mineral (MAR,
\mum/día): ILW/intervalo marcado.
6. Velocidad de formación ósea/superficie ref.
(BFR/BS, \mum^{2}/d/\mum): (SLS/2 + DLS) x MAR/BS.
7. Velocidad de renovación ósea (BTR, %/y):
(SLS/2 + DLS) x MAR/BV X 100.
\vskip1.000000\baselineskip
Las estadísticas pueden calcularse usando
paquetes StatView 4.0 (Abacus Concepts, Inc., Berkeley, CA). El
análisis del ensayo de varianza (ANOVA) seguido de PLSD de Fisher
puede usarse para comparar las diferencias entre los grupos.
\vskip1.000000\baselineskip
Un ensayo de unión al receptor de estrógeno
in vitro, que mide la capacidad de los compuestos
agonistas/antagonis-
tas de estrógeno de la presente invención para desplazar [3H]-estradiol del receptor de estrógeno humano obtenido por procedimientos recombinantes en levadura, se usa para determinar la afinidad de unión al receptor de estrógeno de los compuestos de esta invención. Los materiales usados en este ensayo son: (1) Tampón de ensayo, TD-0.3 (que contiene Tris 10 Nm, pH 7,6, cloruro potásico 0,3 M y Ditiotreitol 5 mM (DTT) (Sigma Co.), pH 7,6); (2) El radioligando usado es [3H]-estradiol obtenido de New England Nuclear; (3) el ligando frío usado es estradiol obtenido de Sigma; (4) receptor de estrógeno humano recombinante, hER.
tas de estrógeno de la presente invención para desplazar [3H]-estradiol del receptor de estrógeno humano obtenido por procedimientos recombinantes en levadura, se usa para determinar la afinidad de unión al receptor de estrógeno de los compuestos de esta invención. Los materiales usados en este ensayo son: (1) Tampón de ensayo, TD-0.3 (que contiene Tris 10 Nm, pH 7,6, cloruro potásico 0,3 M y Ditiotreitol 5 mM (DTT) (Sigma Co.), pH 7,6); (2) El radioligando usado es [3H]-estradiol obtenido de New England Nuclear; (3) el ligando frío usado es estradiol obtenido de Sigma; (4) receptor de estrógeno humano recombinante, hER.
Una solución del compuesto a ensayar se prepara
en TD-0.3 con DMSO al 4% y etanol al 16%. El
estradiol tritiado se disuelve en TD-0.3 de manera
que la concentración final en el ensayo es 5 nM. El hER se diluye
también con TD-0.3 de manera que hay
4-10 \mug de la proteína total en cada pocillo de
ensayo. Usando placas de microtitulación, cada incubado recibe 50
ul de estradiol frío (unión no específica) o la solución de
compuesto, 20 ul del estradiol tritiado y 30 ul de las soluciones
de hER. Cada placa contiene por triplicado unión total y
concentraciones variables del compuesto. Las placas se incuban
durante una noche a 4ºC. La reacción de unión se termina entonces
mediante adición y mezcla de 100 ml de hidroxilapatita al 3% en tris
10 mM, pH 7,6 e incubación durante 15 minutos a 4ºC. Las mezclas se
centrifugan y el sedimento se lava cuatro veces con
Triton-X100 al 1% en Tris 10 mM, pH 7,6. Los
gránulos de hidroxilapatita se suspenden en Ecoscint A y se evalúa
la radiactividad usando escintigrafía beta. Se determina la media
de todos los datos puntales por triplicado (recuentos por minuto,
cpm). La unión específica se calcula restando los cpm no específicos
(definido como recuentos que quedan después de la separación de la
mezcla de reacción que contiene receptor recombinante, radioligando,
y exceso de ligando sin marcar) de los cpm unidos totales (definido
como recuentos que permanecen después de la separación de la mezcla
de reacción que contiene solo receptor recombinante y radioligando).
La potencia del compuesto se determina mediante determinaciones de
CI50 (la concentración de un compuesto necesaria para inhibir el
50% del estradiol tritiado específico unido total). La unión
específica en presencia de concentraciones variables de compuesto
se determina y calcula como porcentaje de la unión específica del
radioligando específico unido total. Los datos se representan como
porcentaje de inhibición del compuesto (escala lineal) frente a la
concentración de compuesto (escala logarítmica).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos que tienen la capacidad de
estimular la secreción de GH a partir de células de pituitaria de
rata cultivadas se identifican usando el siguiente protocolo. Este
ensayo también es útil para comparación con patrones para
determinar niveles de dosificación. Las células se aíslan de
pituitarias de ratas Wistar macho de 6 semanas de edad. Después de
la decapitación, los lóbulos anteriores de la pituitaria se retiran
y se ponen en solución salina equilibrada de Hank estéril, fría sin
calcio o magnesio (HBSS). Los tejidos se trocean finamente, después
se someten a dos ciclos de dispersión enzimática asistida
mecánicamente usando 10 U/ml de proteasa bacteriana (EC 3.4.24.4,
Sigma P-6141) en HBSS. La mezcla
tejido-enzima se agita en un matraz agitador a 30
rpm en una atmósfera de CO_{2} al 5% a aproximadamente 37ºC
durante aproximadamente 30 min, con trituración manual después de
aproximadamente 15 min y aproximadamente 30 min usando una pipeta
de 10 ml. Esta mezcla se centrifuga a 200 x g durante
aproximadamente 5 min. Se añade suero de caballo al sobrenadante
para neutralizar el exceso de proteasa. El sedimento se resuspende
en proteasa reciente, se agita durante aproximadamente 30 min más
en las condiciones anteriores, y se tritura manualmente, finalmente
a través de una aguja de calibre 23. De nuevo, se añade suero de
caballo, después las células de ambos digeridos se combinan,
sedimentan (200 x g durante aproximadamente 15 min), se lavan, se
resuspenden en medio de cultivo y se cuentan. Las células se ponen
en placas a 6,0-6,5x10^{4} células por cm^{2} en
platillos Costar de 48 pocillos y se cultivan durante 34 días en
Medio de Eagle Modificado por Dulbecco (D-MEM)
complementado con 4,5 g/l de glucosa, suero de caballo al 10%,
suero bovino fetal al 2,5%, aminoácidos no esenciales al 1%, 100
U/ml de niastatina y 50 mg/ml de sulfato de gentamicina antes de
ensayar la secreción de GH.
Justo antes del ensayo, los pocillos de cultivo
se enjuagan dos veces, después se equilibran durante aproximadamente
30 minutos en medio de liberación (O-MEM tamponado
con Hepes 25 mM, pH 7,4 y que contiene albúmina de suero bovina al
0,5% a 37ºC). Los compuestos de ensayo se disuelven en DMSO, después
se diluyen en medio de liberación pre-calentado.
Los ensayos se realizan por cuadruplicado. El ensayo se inicia
añadiendo 0,5 ml de medio de liberación (con vehículo o compuesto
de ensayo) a cada pocillo de cultivo. La incubación se realiza a
aproximadamente 37ºC durante aproximadamente 15 minutos, después se
termina por retirada del medio de cultivo, que se centrifuga a 2000
x g durante aproximadamente 15 minutos para retirar el material
celular. Las concentraciones de hormona del crecimiento de rata en
los sobrenadantes se determinan mediante un protocolo de
radioinmunoensayo convencional usando una preparación de referencia
de hormona del crecimiento de rata
(NIDDK-rGH-RP-2) y
antisuero de hormona del crecimiento de rata elevado en mono
(NIDDK-anti-rGH-S-5)
obtenido de Dr. A. Pariow (Harbor-UCLA Medical
Center, Torrence, CA). Hormona del crecimiento de rata adicional
(1,5 U/mg, NºG2414, Scripps Labs, San Diego, CA) se yoda a una
actividad específica de aproximadamente 30 \muCi/\mug mediante
el procedimiento de cloramina T para usar como trazador. Se
obtienen complejos inmunes añadiendo antisuero de cabra a mono IgG
(Organon Teknika, Durham, NC) más polietilenglicol, PM
10.000-20.000 hasta una concentración final del
4,3%; la recuperación se consigue por centrifugación. Este ensayo
tiene un intervalo de trabajo de 0,08-2,5 \mug de
hormona del crecimiento de rata por tubo por encima de los niveles
basales. Los compuestos activos típicamente estimulan la liberación
de hormona del crecimiento en más de 1,4 veces. Referencia: Cheng,
K., Chan, W. S., Barreto, Jr., A., Convey, E.M., Smith, R.G.
1989.
Ratas Sprague-Dawley hembra de
veintiún días de edad (Charles River Laboratory, Wilmington, MA) se
permite que se aclimaten a condiciones de vivario locales (24ºC,
ciclo de 12 horas de luz, 12 horas de oscuridad) durante
aproximadamente 1 semana antes de ensayar el compuesto. Se permite a
todas las ratas el acceso al agua y a una dieta de granulados
comerciales (Agway Country Food, Syracuse NY) a discreción.
En el día del experimento, los compuestos de
ensayo se disuelven en vehículo que contiene etanol al 1%, ácido
acético 1 mM y albúmina de suero bovina al 0,1% en solución salina.
Cada compuesto se ensaya con n=3. Las ratas se pesan y se
anestesian por inyección intraperitoneal de pentobarbital sódico
(Nembutol, 50 mg/kg de peso corporal). Catorce minutos después de
la administración anestésica, se toma una muestra de sangre
realizando una muesca en la punta de la cola y permitiendo que la
sangre gotee en un tubo de microcentrífuga (muestra de sangre de
referencia, aproximadamente 100 \mul). Quince minutos después de
la administración anestésica, el compuesto de ensayo se suministra
por inyección intravenosa en la vena de la cola, con un volumen
total de inyección de 1 ml/kg de peso corporal. Se toman muestras
de sangre adicionales de la cola a los 5, 10 y 15 minutos después
de la administración del compuesto. Las muestras de sangre se
mantienen en hielo hasta la separación del suero por centrifugación
(1430 x g durante 10 minutos a 10ºC). El suero se almacena a -80ºC
hasta la determinación de la hormona del crecimiento en suero por
radioinmunoensayo como se ha descrito anteriormente y a
continuación.
En el día de la experimentación, el compuesto de
ensayo se pesa para la dosis apropiada y se disuelve en agua. Las
dosis se suministran a un volumen de 0,5 ml/kg por sonda a 4 perros
para cada régimen de dosificación. Las muestras de sangre (2 ml) se
recogen de la vena yugular, por punción directa de la vena antes de
la dosis y a 0,08, 0,17, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 4, 6, y 8 horas
después de la dosis usando tubos Vacutainer de 2 ml que contiene
heparina con litio. El plasma preparado se almacena a -20ºC hasta su
análisis.
Las concentraciones de hormona del crecimiento
canina se determinan por un protocolo de radioinmunoensayo
convencional usando hormona del crecimiento canina (antígeno para
yodación y preparación de referencia AFP-1983B) y
antisuero de hormona del crecimiento canina elevado en mono
(AFP-21452578) obtenido de Dr. A. Parlow
(Harbor-UCLA Medical Center, Torrence, CA). El
trazador se produce por T-yodación con cloramina de
hormona del crecimiento canina a una actividad específica de
20-40 \muCi/\mug. Se obtienen complejos inmunes
añadiendo antisuero de cabra a IgG de mono (Organon Teknika,
Durham, NC) más polietilenglicol, PM 10.000-20.000
hasta una concentración final del 4,3%; la recuperación se consigue
por centrifugación. Este ensayo tiene un intervalo de trabajo de
0,08-2,5 \mug de HC canina/tubo.
La administración de los compuestos de esta
invención puede realizarse por cualquier procedimiento que
suministre un compuesto de esta invención sistémica y/o localmente.
Estos procedimientos incluyen las vías oral, parenteral,
intraduodenal, etc. Generalmente, los compuestos de esta invención
se administran por vía oral, aunque la administración parenteral
(por ejemplo, intravenosa, intramuscular, subcutánea o intramedular)
pueden utilizarse, por ejemplo, cuando la administración oral es
inapropiada para la presente diana o cuando el paciente es incapaz
de ingerir el fármaco. Los dos compuestos diferentes de esta
invención pueden co-administrarse simultánea o
secuencialmente en cualquier orden o una sola composición
farmacéutica que comprende un primer compuesto como se ha descrito
anteriormente y un segundo compuesto como se ha descrito
anteriormente en un vehículo farmacéuticamente aceptable puede
administrarse.
Por ejemplo, el agente anabólico óseo puede
usarse solo o en combinación con un agente
anti-resortivo durante de tres meses a tres años,
seguido de un agente anti-resortivo solo durante de
tres meses a tres años, con repetición opcional de todo el ciclo de
tratamiento. Como alternativa, por ejemplo, el agente anabólico óseo
puede usarse solo o en combinación con un agente
anti-resortivo durante de tres meses a tres años,
seguido de un agente anti-resortivo solo durante el
resto de la vida del paciente. Por ejemplo, un modo de
administración preferido un segundo compuesto como se ha descrito
anteriormente (por ejemplo, PGE_{2}) puede administrarse una vez
al día y un primer compuesto como se ha descrito anteriormente (por
ejemplo, un agonista/antagonista de estrógeno) puede administrarse
diariamente en una sola dosis o en múltiples dosis. Como
alternativa, por ejemplo, en otro modo de administración preferido
los dos compuestos pueden administrarse secuencialmente con lo que
el segundo compuesto como se ha descrito anteriormente (por ejemplo,
PGE_{2}) puede administrarse una vez al día durante un periodo de
tiempo suficiente para aumentar la masa ósea a un nivel que está por
encima del umbral de fractura ósea (World Health Organization Study
"Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for
Postmenopausal Osteoporosis (1934). Report of a World Health
Organization Study Group. World Health Organization Technical
Series 843") seguido de la administración de un primer compuesto,
como se ha descrito anteriormente (por ejemplo, un
agonista/antagonista de estrógeno), diariamente en una sola dosis o
múltiples dosis. Se prefiere que el segundo compuesto como se ha
descrito anteriormente (por ejemplo, PGE_{2}) se administre una
vez al día en una forma de suministro rápido tal como suministro
oral (por ejemplo, una forma de suministro de liberación sostenida
se evita preferiblemente).
En cualquier caso, la cantidad y temporización
de compuestos administrados, por supuesto, dependerá del sujeto a
tratar, de la gravedad de la aflicción, de la forma de
administración y del juicio del médico que lo prescribe. Por lo
tanto, debido a la variabilidad de paciente a paciente, las
dosificaciones dadas a continuación son una guía y el médico puede
valorar las dosis del fármaco para conseguir la actividad (por
ejemplo, aumento de masa ósea) que el médico considere apropiado
para el paciente individual. Al considerar el grado de actividad
deseado, el médico debe equilibrar diversos factores tales como
nivel de partida de la masa ósea, edad del paciente, presencia de
enfermedad preexistente, así como presencia de otras enfermedades
(por ejemplo, cardiovasculares). Por ejemplo, la administración de
un agonista/antagonista de estrógeno puede proporcionar beneficios
cardiovasculares particularmente, para mujeres
post-menopáusicas. Los siguientes párrafos
proporcionan intervalos de dosificación preferidos para os diversos
componentes de esta invención.
La cantidad del agente
anti-resortivo a usar se determina mediante su
actividad como un agente inhibidor de la pérdida ósea. Esta
actividad se determina mediante la farmacocinética de un compuesto
individual y su dosis eficaz mínima máxima en la Inhibición de la
pérdida ósea usando un protocolo como se ha descrito anteriormente
(PROTOCOLO DE AGONISTA/ANTAGONISTA DE ESTRÓGENO).
En general una dosificación eficaz para las
actividades de esta invención, por ejemplo las actividades de
resorción ósea de esta invención, para los primeros compuestos de
esta invención está en el intervalo de 0,01 a 200 mg/kg/día,
preferiblemente de 0,5 a 100 mg/kg/día.
En particular, una dosificación eficaz para
Cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol;
(-)-Cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7_{,}8-tetrahidro-naftaleno-2-ol;
Cis-6-fenil-6-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol;
Cis-1-[6'-pirrolodinoetoxi-3'-piridil[-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;
1-(4'-pirrolidinoetoxifenil}-2-(4''-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
Cis-6-(4-hidroxifenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol;
o
1-(4'-Pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
está en el intervalo de 0,0001 a 100 mg/kg/día, preferiblemente de
0,001 a 10 mg/kg/día.
En general, se usa una cantidad de un agente
anabólico óseo (por ejemplo, PGE_{2}) que es suficiente para
aumentar la masa ósea a un nivel que está por encima del umbral de
fractura ósea (como se detalla en el Estudio de la Organización
Mundial de la Salud citado previamente en este documento).
En general, una dosificación eficaz para el
agente anabólico óseo descrito anteriormente está en el intervalo de
0,001 a 100 mg/kg/día, preferiblemente de 0,1 a 10 mg/kg/día.
En particular, una dosificación eficaz para
PGE_{2} está en el intervalo de 0,001 a 10 mg/kg/día,
preferiblemente de 0,01 a 1 mg/kg/día.
Los compuestos de la presente invención
generalmente se administran en forma de una composición farmacéutica
que comprende al menos uno de los compuestos de esta invención
junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. De
esta manera, los compuestos de esta invención pueden administrarse
individualmente o juntos en cualquier forma de dosificación oral,
parenteral o transdérmica convencional.
Para administración oral una composición
farmacéutica puede tomar la forma de soluciones, suspensiones,
comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, y similares. Los
comprimidos que contienen diversos vehículos tales como citrato
sódico, carbonato cálcico y fosfato cálcico se emplean junto con
diversos disgregantes tales como almidón y preferiblemente almidón
de patata o tapioca y ciertos silicatos complejos, junto con agentes
aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y
goma arábiga. Adicionalmente, agentes lubricantes tales como
estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco a menudo son
muy útiles con fines de formación de comprimidos. Las composiciones
sólidas de un tipo similar se emplean también en forma de cargas en
cápsulas de gelatina rellenas duras y blandas; los materiales
preferidos en relación con esto incluyen también lactosa o azúcar
de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular.
Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para
administración oral, los compuestos de esta invención pueden
combinarse con diversos agentes edulcorantes, agentes
aromatizantes, agentes colorantes, agentes emulsionantes y/o agentes
de suspensión, así como diluyentes tales como agua, etanol,
propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los
mismos.
Para los fines de administración parenteral,
pueden emplearse soluciones en aceite de sésamo o cacahuete o en
propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas estériles de las
sales solubles en agua correspondientes. Dichas soluciones acuosas
pueden tamponarse adecuadamente, si fuera necesario, y el diluyente
líquido primero se hace isotónico con suficiente solución salina o
glucosa. Estas soluciones acuosas son especialmente adecuadas para
fines de inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea e
intraperitoneal. En relación con esto, los medios acuosos estériles
empleados pueden obtenerse todos fácilmente por técnicas
convencionales bien conocidas por los especialistas en la
técnica.
Para los fines de administración transdérmica
(por ejemplo, tópica), se preparan soluciones estériles diluidas,
acuosas o parcialmente acuosas (normalmente en una concentración de
aproximadamente el 0,1% al 5%), por lo demás similar a las
soluciones parenteral.
Se conocen procedimientos de preparación de
diversas composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de
ingrediente activo, o resultarán evidentes a la luz de esta
descripción para los especialistas en esta técnica. Para ejemplos,
véase Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company,
Easter, Pa., 15ª Edición (1975).
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención pueden contener el 0,1%-95% del compuesto o compuestos
de esta invención, preferiblemente el 1%-70%. En cualquier caso, la
composición o formulación a administrar contendrá una cantidad un
compuesto o compuestos de acuerdo con la invención en una cantidad
eficaz para tratar la enfermedad/afección del sujeto a tratar.
Como la presente invención se refiere al aumento
y mantenimiento de la masa ósea por tratamiento con una combinación
de ingredientes activos que puede administrarse por separado, la
invención puede referirse también a combinar distintas
composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención en forma de
kit. El kit incluye dos composiciones farmacéuticas diferentes: un
agonista/antagonista de estrógeno y un agente anabólico. El kit
incluye un medio contenedor que contiene las distintas
composiciones tales como un frasco dividido o un envase de papel de
aluminio dividido. Típicamente, el kit incluye orientaciones para la
administración de los diferentes componentes. La forma del kit es
particularmente ventajosa cuando los distintos componentes se
administran preferiblemente en diferentes formas de dosificación
(por ejemplo, oral y parenteral), se administran a diferentes
intervalos de dosificación, o cuando el médico que lo prescribe
desea la valoración de los componentes individuales de la
combinación.
Un ejemplo de dicho kit es el denominado envase
tipo blíster. Los envases blíster se conocen bien en la industria
de envasado y se usan ampliamente para el envasado de formas
farmacéuticas de dosificación unitaria (comprimidos, cápsulas, y
similares). Los envases blíster generalmente consisten en una lámina
de un material relativamente duro cubierto con una lámina de un
material plástico preferiblemente transparente. Durante el
procedimiento de envasado se forman huecos en la lámina de
plástico. Los huecos tienen el tamaño y forma de los comprimidos o
cápsulas a envasar. A continuación, los comprimidos o cápsulas se
ponen en los huecos y la lámina de material relativamente duro se
sella contra la lámina de plástico en la cara de la lámina que es
opuesta a la dirección en la que se formaron los huecos. Como
resultado, los comprimidos o cápsulas se sellan en los huecos entre
la lámina de plástico y la otra lámina. Preferiblemente, la
resistencia de la lámina es tal que los comprimidos o cápsulas
pueden retirarse del envase blíster aplicando presión manualmente
sobre los huecos con lo que se forma una apertura en la lámina en
el lugar del hueco. El comprimido o cápsula puede retirarse después
a través de dicha apertura.
Es deseable proporcionar un recordatorio en una
tarjeta, por ejemplo, en forma de números cerca de los comprimidos
o cápsulas donde los números corresponden a los días del régimen en
los que deben ingerirse los comprimidos o cápsulas así
especificados. Otro ejemplo de dicho recordatorio es un calendario
impreso en la tarjeta, por ejemplo, como sigue 'Primera Semana,
lunes, martes, ...etc.... Segunda Semana, lunes, martes,../etc.
Otras variaciones de recordatorios resultarán fácilmente evidentes.
Una "dosis diaria" puede ser un solo comprimido o cápsula o
varias píldoras o cápsulas que deben tomarse en un día dado. También
una dosis diaria de agente anabólico óseo puede consistir en un
comprimido o cápsula mientras que una dosis diaria de un agente
anti-resortivo puede consistir en varios
comprimidos o cápsulas. El recordatorio debe reflejar esto.
En otra realización específica de la invención
puede proporcionarse un dosificador diseñado para dosificar las
dosis diarias una cada vez en el orden de su uso pretendido.
Preferiblemente, el dosificador está equipado con un recordatorio,
para facilitar adicionalmente la conformidad con el régimen. Un
ejemplo de dicho recordatorio es un contador mecánico que indica el
número de dosis diarias que se han suministrado. Otro ejemplo de
dicho recordatorio es una memoria de tipo
micro-chip a pilar acoplada con una pantalla de
cristal líquido, o una señal de aviso audible que, por ejemplo, lee
la fecha en que se tomó la última dosis diaria y/o recuerda cuándo
debe tomarse la siguiente dosis.
Ejemplo de
referencia
(Comparativo)
Ciento cuatro ratas
Sprague-Dawley hembra (Charles River, Wilmington,
MA) de 12 meses de edad se operaron de forma simulada o se
ovariectomizaron (OVX) en el mes 0. Tres meses después de la
cirugía, las ratas OVX se trataron con prostaglandina E_{2}
(PGE_{2}), un agente anabólico óseo conocido, a 3 mg/kg/día
(inyección subcutánea), o PGE_{2} a 3 mg/kg/día (inyección
subcutánea) combinada con droloxifeno (DRO) a 10 mg/kg/día (por vía
oral) durante 2 meses. Posteriormente, el tratamiento con PGE_{2}
se retiró y las ratas se trataron después con vehículo (alcohol al
10% en solución salina) o DRO (10 mg/kg/día, por vía oral) durante
un mes y medio más como se describe a continuación.
Grupo I: Ocho ratas se sometieron a autopsia en
el mes 0 como controles iniciales.
Grupo II: Ocho ratas operadas de forma simulada
se sometieron a autopsia en el mes 3 como controles de
pre-tratamiento.
Grupo III: Ocho ratas operadas de forma simulada
se trataron por vía oral con vehículo (etanol al 10% en solución
salina) de los meses 3 a 5, y se les realiza la autopsia en el mes
5.
Grupo IV: Ocho ratas operadas de forma simulada
se trataron por vía oral con vehículo (etanol al 10% en solución
salina) de los meses 3 a 6,5, y se les realiza la autopsia en el mes
6,5.
Grupo V: Ocho ratas OVX se sometieron a autopsia
en el mes 3 como controles de pre-tratamiento.
Grupo VI: Ocho ratas OVX se trataron por vía
oral con vehículo (etanol al 10% en solución salina) de los meses 3
a 6, y se les realiza la autopsia en el mes 5.
Grupo VII: Ocho ratas OVX se trataron por vía
oral con vehículo (etanol al 10% en solución salina) de los meses 3
a 6,5, y se les realiza la autopsia en el mes 6,5.
Grupo VIII: Ocho ratas OVX se inyectaron por vía
subcutánea con 3 mg/kg/día de PGE_{2} de los meses 3 a 5, y se les
realiza la autopsia en el mes 5.
Grupo IX: Ocho ratas OVX se inyectaron por vía
subcutánea con 3 mg/kg/día de PGE_{2} de los meses 3 a 5, y
vehículo de los meses 5 a 6,5, y después se les realiza la autopsia
en el mes 6,5.
Grupo X Ocho ratas OVX se inyectaron por vía
subcutánea con 3 mg/kg/día de PGE_{2} de los meses 3 a 5, y 10
mg/kg/día de DRO por vía oral de los meses 5 a 6,5, y después se les
realiza la autopsia en el mes 6,5.
Grupo XI: Ocho ratas OVX se inyectaron por vía
subcutánea con 3 mg/kg/día de PGE_{2} y 10 mg/kg/día de DRO por
vía oral de los meses 3 a 6, y después se les realiza la autopsia en
el mes 5.
Grupo XII: Ocho ratas OVX se inyectaron por vía
subcutánea con 3 mg/kg/día de PGE_{2} y 10 mg/kg/día de DRO por
vía oral de los meses 3 a 5, y vehículo de los meses 5 a 6,5, y
después se les realiza la autopsia en el mes 6,5.
Grupo XIII: Ocho ratas OVX se inyectaron por vía
subcutánea con 3 mg/kg/día de PGE_{2} y 10 mg/kg/día de DRO por
vía oral de los meses 3 a 5, y DRO solo de los meses 5 a 6,5, y
después se les realiza la autopsia en el mes 6,5.
Ambos PGE_{2} (Cayman Chemical Co., Ann Arbor,
Ml) o droloxifeno (Pfizer Inc. Groton, CT) en polvo se disolvieron
en primer lugar en etanol al 100% y se diluyeron adicionalmente con
solución salina a las concentraciones deseadas (la concentración
final de etanol era del 10%). Una solución de PGE_{2} se inyectó
diariamente por vía subcutánea en el lomo a 1 ml/kg. Una solución de
droloxifeno se dio diariamente p.o. a 1 ml/rata.
Se usó absortimetría de rayos x de energía doble
(QDR 1000/W, Hologic, Inc., Waltham, MA) equipado con un programa
'Regional High Resolution Scan' (Hologic, lnc., Wattham, MA) para
determinar el área ósea, contenido mineral del hueso (BMC), y
densidad mineral ósea (BMD) de la columna lumbar entera y de cada
una de las seis vértebras lumbares (LV1-6) en las
ratas anestesiadas. Las ratas se anestesiaron por inyección (i.p.)
de 1 ml/kg de una mezcla de ketamina/rompun (proporción de 4 a 3),
y después se pusieron en la plataforma para ratas. El tamaño del
campo de exploración era 6 x 1,9 cm, la resolución era 0,0254 x
0,0127 cm, y la velocidad de exploración era 7,25 mm/s. La imagen
de exploración de la columna lumbar entera se obtuvo y se analizó.
El área ósea (BA), y el contenido mineral del hueso (BMC) se
determinaron, y la densidad mineral ósea se calculó (MBC dividido
por BA) para la columna lumbar entera y cada una de las seis
vértebras lumbares (LV1-6).
A los 3, 5, o 6,5 meses después de la cirugía,
BMC y BMD de columna lumbar entera y cada una de las vértebras
lumbares había disminuido significativamente del 15% al 27% en ratas
OVX comparado con controles simulados. Las ratas 3 meses
post-OVX tratadas PGE_{2} solo o combinada con DRO
durante 2 meses habían restablecido completamente BMC y BMD de
nuevo a los niveles de control simulados. No hubo diferencia en BMC
y BMD de ratas OVX tratadas con PGE_{2} sola o PGE_{2}
combinada con DRO, lo que indica que el DRO no mitiga los efectos
anabólicos de PGE_{2}. Tras el ceso del tratamiento con PGE_{2},
se observó una disminución significativa en BMD de LV1, LV2, y LV3,
y en BMC de LV2. Por otro lado, cuando se dio el tratamiento con DRO
a estas ratas OVX después de interrumpir el de PGE_{2}, el hueso
restaurado con PGE_{2} se mantuvo completamente. De forma
similar, la interrupción de ambos PGE_{2} y DRO durante 1,5 meses
produjo una disminución significativa en BMD de LV3. Sin embargo,
cuando PGE_{2} se retiró y el tratamiento con DRO continuó durante
1,5 meses más, no se encontró pérdida ósea en la médula lumbar de
estas ratas OVX. Se concluye que DRO, un agente
anti-resortivo, no mitiga los efectos anabólicos de
PGE_{2} en ratas osteogénicas. Además, DRO era eficaz para
mantener el hueso restaurado por PGE_{2} después de la
interrupción de PGE_{2}. Estos datos respaldan la estrategia de
usar un agente anabólico para restituir la masa ósea en el esqueleto
osteoporótico seguido de un agente anti-resortivo
para mantener la masa ósea restituida.
Claims (11)
1. Una composición farmacéutica que
comprende:
a. una cantidad terapéuticamente eficaz de un
primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un
agonista/antagonista de estrógeno; y
b. una cantidad terapéuticamente eficaz de un
segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto una prostaglandina
seleccionada entre PGD_{1}, PGD_{2}, PGE_{2}, PGE_{1},
PGF_{2} o PGF_{2}\alpha y un vehículo farmacéutico;
en la que el agonista/antagonista de estrógeno
es
Cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol;
(-)-Cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol;
Cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol;
Cis-1-[6'-pirrolodinoetoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;
1-(4'-Pirrolidinoetoxifenil)-2-(4''-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
Cis-6-(4-hidroxifenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol;
o
1-(4'-Pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1 en la que el segundo compuesto es PGE_{2}.
3. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1 en la que el agonista/antagonista de estrógeno
es
Cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol;
(-)-Cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol;
Cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol;
Cis-1-[6'-pirrolodinoetoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;
Cis-6-(4-hidroxifenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
4. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 3 en la que el segundo compuesto es PGE2.
5. El uso de
a. una cantidad terapéuticamente eficaz de un
primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un
agonista/antagonista de estrógeno; y
b. una cantidad terapéuticamente eficaz de un
segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto una
prostaglandina;
en el que el agonista/antagonista de estrógeno
es
Cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol;
(-)-Cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol;
Cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol;
Cis-1-[6'-pirrolodinoetoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;
1-(4'-Pirrolidinoetoxifenil)-2-(4''-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
Cis-6-(4-hidroxifenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol;
o
1-(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y en el que el
segundo compuesto es PGD_{1}, PGD_{2}, PGE_{1}, PGF_{2} o
PGF_{2}\alpha,
para preparar un medicamento útil para tratar a
un mamífero que tiene una afección que presenta baja masa ósea.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El uso indicado en la reivindicación 5 en el
que el agonista/antagonista de estrógeno es
Cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol;
(-)-Cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol;
Cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol;
Cis-1-[6'-pirrolodinoetoxi-3'-piridil]-2-fenil-6-hidroxi-1,,2,3,4-tetrahidronaftaleno;
Cis-6-(4-hidroxifenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El uso indicado en la reivindicación 6 en el
que el segundo compuesto es PGD_{1}, PGD_{2}, PGE_{2},
PGE_{1}, o PGF_{2}.
8. El uso indicado en la reivindicación 7 en el
que el segundo compuesto es PGE_{2}.
9. El uso indicado en la reivindicación 5 en el
que la afección que presenta una baja masa ósea es osteoporosis.
10. El uso indicado en la reivindicación 9 en el
que el agonista/antagonista de estrógeno es
Cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol;
(-)-Cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-2-ol;
Cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol;
Cis-1-[6'-pirrolodinoetoxi-3'-piridil]-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;
Cis-6-(4-hidroxifenil)-5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El uso indicado en la reivindicación 10 en
el que el segundo compuesto es PGE_{2}.
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