UA69372C2 - Pharmaceutical compositions useful for treatment of bone disorders with decreasing mass of bone tissue (variants) and pharmaceutical kit for treatment (variants) - Google Patents
Pharmaceutical compositions useful for treatment of bone disorders with decreasing mass of bone tissue (variants) and pharmaceutical kit for treatment (variants) Download PDFInfo
- Publication number
- UA69372C2 UA69372C2 UA98073901A UA98073901A UA69372C2 UA 69372 C2 UA69372 C2 UA 69372C2 UA 98073901 A UA98073901 A UA 98073901A UA 98073901 A UA98073901 A UA 98073901A UA 69372 C2 UA69372 C2 UA 69372C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- phenyl
- cis
- composition according
- ethoxy
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 46
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 title claims description 134
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 23
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 title abstract description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 title 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims abstract description 53
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims abstract description 53
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 53
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 40
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 230
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical group C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 claims description 55
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 claims description 55
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 50
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 42
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 41
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 41
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 40
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 36
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 26
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 26
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 26
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 26
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 claims description 25
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 claims description 25
- -1 4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenyl Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 21
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 18
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 17
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 16
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 13
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 10
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 229950002248 idoxifene Drugs 0.000 claims description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000002089 prostaglandin antagonist Substances 0.000 claims description 8
- 239000002522 prostaglandin receptor stimulating agent Substances 0.000 claims description 8
- UMUPQWIGCOZEOY-JOCHJYFZSA-N 2-amino-2-methyl-n-[(2r)-1-(1-methylsulfonylspiro[2h-indole-3,4'-piperidine]-1'-yl)-1-oxo-3-phenylmethoxypropan-2-yl]propanamide Chemical compound C([C@@H](NC(=O)C(C)(N)C)C(=O)N1CCC2(C3=CC=CC=C3N(C2)S(C)(=O)=O)CC1)OCC1=CC=CC=C1 UMUPQWIGCOZEOY-JOCHJYFZSA-N 0.000 claims description 7
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 claims description 6
- 101710111255 Appetite-regulating hormone Proteins 0.000 claims description 6
- 239000003324 growth hormone secretagogue Substances 0.000 claims description 6
- 229940047889 isobutyramide Drugs 0.000 claims description 5
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 claims 2
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N lasofoxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 claims 2
- JWQYZECMEPOAPF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC=C2CC(O)CCC2=C1 JWQYZECMEPOAPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 abstract description 28
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 abstract description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 72
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 description 31
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 21
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 21
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 19
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 19
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 18
- 229940124325 anabolic agent Drugs 0.000 description 18
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 16
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 16
- DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N calcein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)=C(O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(O)=O)CC(=O)O)C(O)=C1 DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960002378 oftasceine Drugs 0.000 description 15
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 15
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 14
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 13
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 13
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 13
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 description 10
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 9
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 9
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 9
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 9
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 9
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 9
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 8
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 8
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 6
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 6
- 210000004349 growth plate Anatomy 0.000 description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000868151 Rattus norvegicus Somatotropin Proteins 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 5
- 230000018678 bone mineralization Effects 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 230000009916 joint effect Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 5
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 5
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 5
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 5
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 5
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 5
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000002617 bone density conservation agent Substances 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 4
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- 206010020100 Hip fracture Diseases 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 230000008416 bone turnover Effects 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 3
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 3
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 3
- 150000003440 styrenes Chemical class 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMOONIIMQBGTDU-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethenylbenzene Chemical class BrC=CC1=CC=CC=C1 YMOONIIMQBGTDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLYCPFXDDDMZNQ-UHFFFAOYSA-N Benzyne Chemical compound C1=CC#CC=C1 KLYCPFXDDDMZNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000882584 Homo sapiens Estrogen receptor Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000015433 Prostaglandin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010050183 Prostaglandin Receptors Proteins 0.000 description 2
- 244000236580 Psidium pyriferum Species 0.000 description 2
- 235000013929 Psidium pyriferum Nutrition 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 210000000501 femur body Anatomy 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000001009 osteoporotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 2
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940077150 progesterone and estrogen Drugs 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(1-aminoethyl)oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol;(2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(aminomethyl)oxan-2-yl]o Chemical compound OS(O)(=O)=O.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@@H](CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@H](O2)C(C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical class C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylnaphthalene Chemical group C1=CC=C2C(C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC=CC2=C1 ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKHBJYFFALMACQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-benzylphenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CC(CC=2C=CC=CC=2)=C1 UKHBJYFFALMACQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIOBGZDFMKCKGZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)(N)C(N)=O ZIOBGZDFMKCKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMYGFTJCQFEDST-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybutyl acetate Chemical group COC(C)CCOC(C)=O QMYGFTJCQFEDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 4-bromophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1 GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000002679 Alveolar Bone Loss Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241001614291 Anoplistes Species 0.000 description 1
- 229940078581 Bone resorption inhibitor Drugs 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008620 Cholesterol Assay Methods 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 1
- 208000001164 Osteoporotic Fractures Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011449 Rosa Nutrition 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010048049 Wrist fracture Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001334 alicyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007854 aminals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N chloramine T Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-]Cl)C=C1 VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001940 cyclopentanes Chemical class 0.000 description 1
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical class O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229940091249 fluoride supplement Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229940001490 fosamax Drugs 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011327 histological measurement Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005497 microtitration Methods 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- NRZWYNLTFLDQQX-UHFFFAOYSA-N p-tert-Amylphenol Chemical compound CCC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 NRZWYNLTFLDQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M phenobarbital sodium Chemical compound [Na+].C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC([O-])=NC1=O WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical class OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940063238 premarin Drugs 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004999 sex organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000414 sodium fluoride Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940019375 tiludronate Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical group C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical group COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/975—Kit
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Description
Опис винаходу
Згідно з винаходом запропоновано фармацевтичну комбінацію агоністів/антагоністів естрогену та засобів, що 2 стимулюють утворення кісток та зростання кісткової маси, комплекти, що містять такі комбінації, та використання таких комбінацій для лікування станів ссавців, включаючи людину, для яких характерна слабка кісткова маса.
Остеопороз - системне кісткове захворювання, для якого характерна слабка кісткова маса та деградація кісткової тканини, що призводить до зростання ламкості кісток та схильності до переломів. В США хвороба 70 вражає більше 25 мільйонів людей, викликаючи більше 1,3 мільйонів переломів кожного року, у т.ч. - 500000 переломів спини, 250000 - стегна та 240000 - зап'ястків. Переломи стегна найсерйозніші, з 5-2095 смертності пацієнтів протягом року, а біля 5095 виживших залишаються інвалідами.
Остеопороз має більший ступінь ризику для літніх людей і тому передбачають проблему значного його зростання з постарінням популяції. Передбачають, що в усьому світі число переломів зросте утричі протягом 12 наступних 60 років, і що в 2050 році в усьому світі число переломів стегна буде 4,5 мільйона щорічно.
Ризик для жінок більший, ніж для чоловіків. Жінки виявляють різке прискорення втрат кісткової тканини безпосередньо після менопаузи. Інші фактори, що сприяють остеопорозу - паління, алкогольна залежність, малорухомий спосіб життя та низьке надходження кальцію.
Естроген є засобом попередження остеопорозу або втрат кісткової тканини після менопаузи у жінок. Крім 20 того Віаск еї а). у ЕР 0605193А1 показали, що естроген, особливо при оральному вживанні, знижує рівень у плазмі ліпопротеїнів низької густини та підвищує вміст цілющих ліпопротеїнів високої густини. Довготриваюча естрогенна терапія, однак, призводить до різних розладів, включаючи зростання ризику раку матки, внутрішньоматочного раку та можливість раку молочних залоз, тому багато жінок уникають такого лікування або приймають ліки тільки короткий відрізок часу. Хоча відомо, що ризик внутрішньоматочного раку зменшують с 22 конкурентним використанням прогестерону та естрогену, але вони викликають у пацієнта неприйнятну Го) кровотечу. Крім того, комбінування прогестерону та естрогену, здається, притупляє зниження естрогеном сироваточого холестерину. Значні небажані побічні ефекти, що асоціюються з терапією естрогеном, викликають необхідність розвивати альтернативну терапію остеопорозу, що має бажаний цілющій вплив на сироваточні ліпопротеїни низької густини, але не викликає небажаних побічних ефектів. сч 30 Нещодавно було запропоновано кілька агоністів/антагоністів естрогену для лікування остеопорозу. Було - проінформовано (Овіеороговіз Сопіегепсе Зоспір Мо. 1812/13 АргіїЇ 16/20, 1993, р. 29), що ралоксифен, б-гідрокси-2(4-гідроксифеніл)-3-І4-(2-піперидинетокси)бензоїл|бензо|(р|тіофен імітує сприятливу дію естрогену о на кістки та ліпіди, але на відміну від естрогену має мінімальний стимулюючий вплив на матку. (ВіІаск!9У. еї ду аІ., КаїЇохіепе (ІУ139481 Неї) Ргемепіз Юопе І о55 апі Кедисез Зегит СпПпоїевіего! УМйпоці Саузіпд Міегіпе 3о Нурегігорпу іп Омагіесіотігей Каїв, .). Сііп. Іпмеві., 1994, 93:63-69). ее,
Антіестрогеном є також тамоксифен, 1-(4-р -диметиламіноетоксифеніл)-1,2-дифеніл-бут-1-ен, який пропонують як остеопорозний засіб, який виявляє паліативну дію на рак молочних залоз, але були повідомлення, що він має деякий естрогенний вплив на матку. С1ЇІ-Зпагта еї аї., у). Кергодисіоп апа Регпійу « (1993) 99 395 показали, що тамоксифен у дозі 200 та 400мг/кг на добу зменшує масу та вторинні статеві органи З7З у самців пацюків. с На додаток, патент США 5254594 (наданий як посилання) розкриває використання дролоксифену для "з лікування хвороб кісток, включаючи остеопороз.
Такі засоби, як дролоксифен попереджають втрату кісткової тканини і тому зменшують ризик переломів без побічної дії естрогену. Однак, від естрогену та його агоністів поодинці можна тільки чекати зменшення ризику 75 переломів приблизно на 5095, залишаючи приблизно 5095 жінок з остеопенією під загрозою переломів.
Ф Такі неестрогенні агоністи/антагоністи, як бісфосфонати, також запропоновано для лікування остеопорозу. (Се) Наприклад, фозамакс - бісросфонат, який широко вживається при лікуванні остеопорозу. Інші бісфосфонати, про які регулярно повідомляють, включають ризедронат, тилудронат та ібандронат. о Егові еї аї.,, "Тгеаітепіої Овіеороговіз ру Мапіршайоп ої СоПпегепі Вопе Сеї| Роршіаїйопве", Сііпіса -І 50 Опіпоредісв апа Кеїайей Кезеїтсп, 143, 227 (1979) розкрили теоретичну модель, яка підтверджує можливість синхронізації активності та метаболізму кісткових клітин при застосуванні сперше активатору кісткових клітин, їз а потім інгібуючим кісткову ресорбцію засобом, що далі призводить до нормального формування кісток.
Тапд еї аї., Кевіогіпд апа Маїпіаіпіпд Вопе іп Овіеодепіс Ретаіе Каї ЗКеїейоп; І/ Спапдез іп Вопе Мазв апа Сігисішге, 9). Вопе Міпега! Кезеагсп 7 (9) 1093-1104, 1992, розкрили загальні уявлення про втрату, 99 перетворення та утворення (ВПУ), практичний підхід до позбуття існуючого остеопорозу. Концепція ВПУ
ГФ) використовує анаболіки для відновлення кісткової маси та структури (фаза) а потім переходу до засобу з т стійкою здатністю до утворення кісткової маси для збереження нової кістки (ї/- фаза). При дослідженні пацюків використовували РОЕ» та ризедронат, бісфосфонат, побачивши, що більшість нових сітчастих та мозкових кісток, які індуковані РОЕ 5, можуть сформуватися щонайменше через 60 діб після припинення РОЕ 5 з 60 застосуванням ризедронату.
Комбінації бісфосфонатів та простагландинів для лікування розкрито у патентній заявці ЕР 0381296, де після періоду активації кісток або лікувального режиму використовували режим інгібування кісткової резорбції.
Приклади кісткових активаторів, наведених у цьому посиланні, включають паратиреоїдний гормон (ПТГ), неорганічні фосфати, гормон росту, фторид, тиреоїдний гормон (наприклад, тиреоксин) деякі метаболіти вітаміну 62 рта простагландини (РОЕ» у дозі 1Омг/кг на добу). Поліфосфонати розкриті як інгібітори кісткової резорбції.
РСТ/Ю593/08529 розкриває одночасне постачання такого кісткового активатора, як простагландин, який хімічно сполучено з інгібітором кісткової резорбції, який селективно постачає кістковий активатор у потрібне місце. При частковому гідролізі нової сполуки, продукти гідролізу здатні забезпечити інгібуючу активність по відношенню до кісткової резорбції (через бісфосфонати) та ріст кісток або стимулювання активності (через
РОЕ»).
Дію комбінації простанландину Е»о та ризедронату (бісфосфонату) вивчали І іп еї аі., ЕПесів ої Рговіадіапаїп Е» апа Кізедгопайїе Аатіпівігавйоп оп СапсеїПоиз Вопе іп ОІдег Ретаїйе Каїв, Вопе 15(5), 489-496 1994.
Сиці еї аї.,, Ехрегітепіаї 5їшау оп Апііатйегозсіегоїс Тгеайтепі Бу РОБ» Сімбіпей МУйй Міатіпе Е апа 70 Езігадіо!, Спіпезе Медіса! догпаї, 108(1) 33-36 1995, показали, що одинична доза РОЕ» у комбінації з вітаміном
Е та естрадіолом виявляє більш спрямоване інгібування атеросклеротичних пошкоджень аорти та серця, а також на агрегацію тромбоцитів, розмноження клітин гладких м'язів, пероксидацію ліпідів, ніж одинична доза
РОБ».
Реферат у "Моппогтопа! АКегпаймез їТог (Ше Мападетепі ої Еапу Мепррайвзе іп Моипдег Муотеп м/йй Вгеві 7/5 Сапсег Моподг. Май. Сапсег Іпві (16) 161-167, 1994, статті Те изе ої земега! попевігодеп арргоасі тюг (Ше ргемепіоп ап (ігеайтепі ої овіеорогозіз" є багатообіцяючим і дають такі традиційні рекомендації до підтримання скелетної цілісності, як вправи для зниження ваги, збагачена кальцієм дієта з обмеженням кофеїну, алкоголю та білків; відмова від паління; а заходи для мінімізації поширюються на використання або дослідження лікувальних засобів (поодинці чи у комбінації). Ці засоби включають прогестини, метаболіти вітаміну 0, інтраназальний чи для ін'єкцій синтетичнийлососевий кальцитонін, бісфосфонати, флуорид натрію, паратиреоїдний гормон, фактори росту, тамоксифен тощо.
Отже, незважаючи на існуючу різноманітність способів лікування остеопорозу, Існує постійна потреба та пошук альтернативної терапії, оскільки Існуючі способи мають тільки обмежений успіх у зменшенні остеопорозних переломів. с
Винахід спрямовано на фармацевтичні композиції, що включають агоністи/антагоністи естрогену та анаболіки, та використання таких композиції для лікування станів, які обумовлені слабкою масою кісток, (8) включаючи остеопороз у ссавців (наприклад людей, особливо жінок).
Комбінації включають терапевтично діючу кількість першої сполуки, яка є агоністом/антагоністом естрогену; та терапевтично діючу кількість другої сполуки, яка є простагландином чи агоністом/антагоністом с зо простагландину.
Кращі агоністи/антагоністи естрогену включають дролоксифен, ралоксифен, тамоксифен, - 4-гідрокситамоксифен, с
Цис-6-(4-флуорфеніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол; (-)-Цис-6-феніл-5-І4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-феніл|)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ол; ме)
Цис-6-феніл-5-І4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-феніл/)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол; «о
Цис-(6б'-піролідинетокси-3-піридил|2-феніл-б6-пдрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін; 1-(4-піролідинетоксифеніл)-2-(4-флуорфеніл)-6-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідрохінолін;
Цис-6-(4-гідроксифеніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл/|-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол; та 1-(4-піролідинетоксифеніл)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідрохінолін. «
Кращі анаболіки включають РхРОб)У, РхРОоб», РОБЕ., РОБ», РОБ», РОг»со та Ж: с 35-(3-гідрокси-4-фенілбутил)-2КІ6-(1Н-тетразол-5-іл)-гексил|-циклопентанон. й Другий аспект винаходу полягає у способі лікування станів ссавців, які обумовлені слабкою масою кісток, «» а) терапевтично діючою кількістю першої сполуки, яка є агоністом/антагоністом естрогену; та б) терапевтично діючою кількістю другої сполуки, яка є простагландином чи агоністом/антагоністом простагландину.
Ге»! Кращі агоністи/антагоністи естрогену у цьому способі включають дролоксифен, ралоксифен, тамоксифен, 4-гідрокситамоксифен, о Цис-6-(4-флуорфеніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол;
Ге) (-)-Цис-6-феніл-5-І4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-феніл|)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ол;
Цис-6-феніл-5-І4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-феніл/)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол;
Ше Цис-1-(6і-піролідинетокси-3'-піридилі|-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін; з 1-(4-піролідинетоксифеніл)-2-(4-флуорфеніл)-6-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідрохінолін;
Цис-6-(4-гідроксифеніл)-5-І4-(2-піперидин-1 -іл-етокси)-феніл)|-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол; та 1-(4-піролідинетоксифеніл)-2-фент-6-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідрохінолін.
Кращі оанаболіки у цьому способі включають РОЮ, РОЮ», РОЕї, РОБ», РОБ», РОБод та о 35-(3-гідрокси-4-фенілбутил)-2КІ6-(1Н-тетразол-5-іл)-гексил|-циклопентанон.
Кращий аспект цього способу передбачає, що стан, який обумовлений слабкою масою кісток, представлено ко остеопорозом.
Другий кращий аспект полягає у тому, що першу та другу сполуки вживають одночасно. во Інший кращий аспект полягає у тому, що другу сполуки вживають протягом від трьох місяців до трьох років.
Як варіант, застосування другої сполуки супроводжується вживанням першої сполуки протягом від трьох місяців до трьох років без вживання другої сполуки протягом від трьох місяців до трьох років.
Альтернативно, застосування другої сполуки супроводжується вживанням першої сполуки строком більшим, ніж від трьох місяців до трьох років, без вживання другої сполуки строком більшим, ніж від трьох місяців до 65 трьох років.
Інший аспект винаходу представлено синергетичною фармацевтичною композицією, що включає а) кількість першої сполуки, яка є агоністом/антагоністом естрогену; та б) кількість другої сполуки, яка є простагландином чи агоністом/антагоністом простагландину, де кількість першої сполуки поодинці та кількість другої сполуки поодинці недостатні для досягнення Терапевтичного впливу на посилення утворення кісток та зменшення резорбції кісток при їх одночасному використанні, а спільна дія першої та другої сполук більша за суму терапевтичної дії при окремому застосуванні першої та другої сполук та фармацевтично прийнятного розріджувача чи носія.
Подальший аспект винаходу представлено синергетичним способом лікування ссавців від станів, які обумовлені слабкою масою кісток, вживанням ссавцям зі станом, який обумовлено слабкою масою кісток, 70 а) кількості першої сполуки, яка є агоністом/антагоністом естрогену; та б) кількості другої сполуки, яка є простагландином чи агоністом/антагоністом простагландину, де кількість першої сполуки поодинці та кількість другої сполуки поодинці недостатні для досягнення терапевтичного впливу на посилення утворення кісток та зменшення резорбції кісток при їх одночасному використанні, а спільна дія першої та другої сполук більша за суму терапевтичної дії при окремому /5 Застосуванні першої та другої сполук та фармацевтично прийнятного розріджувача чи носія.
Подальший аспект винаходу представлено набором для лікування ссавців від станів, які обумовлені слабкою масою кісток, який включає а) терапевтично діючу кількість першої сполуки, яка є агоністом/антагоністом естрогену та фармацевтично прийнятного носія у першій одиничній дозованій формі; б) терапевтично діючу кількість другої сполуки, яка є простагландином чи агоністом/антагоністом простагландину та фармацевтично прийнятного носія у другій одиничній дозованій формі; в) упаковку для вказаних першої та другої одиничних дозованих форм. Подальший аспект винаходу представлено фармацевтичною композицією, яка включає а) терапевтично діючу кількість першої сполуки, якою є дролоксифен, ралоксифен, тамоксифен або сч ідоксифен; б) терапевтично діючу кількість другої сполуки, якою є флуорид натрію або і)
М-ГМ1(РО-(11,2-дигідро-1-метансульфонілспіро|ЗН-індол-3,4"-піперидин|-1"-іл)укарбоніл|-2-(фенілметилокси)етил!/|-2- аміно-2-метилпропанамід:МК-677.
Кращим аспектом композиції є дролоксифен в якості першої сполуки. с зо Подальший аспект винаходу представлено способом лікування ссавців від станів, які обумовлені слабкою масою кісток, вживанням ссавцям зі станом, який обумовлено слабкою масою кісток, - а) терапевтично діючої кількості першої сполуки, якою є дролоксифен, ралоксифен, тамоксифен або с ідоксифен; б) терапевтично діючої кількості другої сполуки, якою є флуорид натрію або ме)
М-ГМ1(РО-(11,2-дигідро-1-метансульфонілспіро|ЗН-індол-3,4"-піперидин|-1"-іл)укарбоніл|-2-(фенілметилокси)етил!/|-2- «о аміно-2-метилпропанамід:МК-677.
Кращим аспектом цього способу є дролоксифен в якості першої сполуки.
Другий кращий аспект цього способу полягає у тому, що станом, який обумовлено слабкою масою кісток, є остеопороз. «
Інший кращий аспект полягає у тому, що першу та другу сполуки вживають практично одночасно. в с Інший кращий аспект полягає у тому, що другу сполуки вживають протягом від трьох місяців до трьох років. . Як варіант, застосування другої сполуки супроводжується вживанням першої сполуки протягом від трьох и?» місяців до трьох років без вживання другої сполуки протягом від трьох місяців до трьох років.
Альтернативно, застосування другої сполуки супроводжується вживанням першої сполуки строком більшим,
Ніж від трьох місяців до трьох років, без вживання другої сполуки строком більшим, ніж від трьох місяців до б трьох років.
Інший аспект винаходу представлено синергетичною фармацевтичною композицією, що включає ік а) кількість першої сполуки, якою є дролоксифен, ралоксифен, тамоксифен або ідоксифен; оо б) кількість другої сполуки, якою є флуорид натрію або
М-ГМ1(РО-(11,2-дигідро-1-метансульфонілспіро|ЗН-індол-3,4"-піперидин|-1"-іл)укарбоніл|-2-(фенілметилокси)етил!/|-2- - аміно-2-метилпропанамід:МК-677,
Ге де кількість першої сполуки поодинці та кількість другої сполуки поодинці недостатні для досягнення терапевтичного впливу на посилення утворення кісток та зменшення резорбції кісток при їх одночасному використанні, а спільна дія першої та другої сполук більша за суму терапевтичної дії при окремому ов застосуванні першої та другої сполук та фармацевтично прийнятного розріджувача чи носія.
Кращим аспектом цієї синергетичної композицієї є дролоксифен в якості першої сполуки. (Ф) Подальший аспект винаходу представлено синергетичним способом лікування ссавців від станів, які ка обумовлені слабкою масою кісток, вживанням ссавцям зі станом, який обумовлено слабкою масою кісток, а) кількості першої сполуки, якою є дролоксифен, ралоксифен, тамоксифен або ідоксифен; 60 б) кількості другої сполуки, якою є флуорид натрію або
М-ГМ1(РО-(11,2-дигідро-1-метансульфонілспіро|ЗН-індол-3,4"-піперидин|-1"-іл)укарбоніл|-2-(фенілметилокси)етил!/|-2- аміно-2-метилпропанамід:МК-677, де кількість першої сполуки поодинці та кількість другої сполуки поодинці недостатні для досягнення терапевтичного впливу на посилення утворення кісток та зменшення резорбції кісток при їх одночасному 65 використанні, а спільна дія першої та другої сполук більша за суму терапевтичної дії при окремому застосуванні першої та другої сполук та фармацевтично прийнятного розріджувача чи носія.
Кращим аспектом цього синергетичного способу є дролоксифен в якості першої сполуки.
Подальший аспект винаходу представлено набором для лікування ссавців від станів, які обумовлені слабкою масою кісток, який включає а) терапевтично діючу кількість першої сполуки, якою є дролоксифен, ралоксифен, тамоксифен або ідоксифен, та фармацевтично прийнятного носія у першій одиничній дозованій формі; б) терапевтично діючу кількість другої сполуки, якою є флуорид натрію або
М-М(РО-(11,2-дигідро-1-метансульфонілспіро|ЗН-індол-3,4-піперидині-1"-іл)укарбоніл|-2--фенілметилокси)етил/і-2-а міно-2-метилпропанамід:МК-677, та фармацевтично прийнятного носія у другій одиничній дозованій формі; 70 в) упаковку для вказаних першої та другої одиничних дозованих форм.
Кращим аспектом цього набору є дролоксифен в якості першої сполуки.
Ще один аспект винаходу представлено фармацевтичною композицією, яка включає а) терапевтично діючу кількість першої сполуки, якою є
Цис-6-(4-флуорфеніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол; (-)-Цис-6-феніл-5-І4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-феніл|)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ол;
Цис-6-феніл-5-І4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-феніл/)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол;
Цис-1-(6і-піролідинетокси-3'-піридилі|-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін; 1-(4-піролідинетоксифеніл)-2-(4-флуорфеніл)-6-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідрохінолін;
Цис-6-(4-гідроксифеніл)-5-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл/)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ол; або 1-(4-піролідинетоксифеніл)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідрохінолін; та б) терапевтично діючу кількість другої сполуки, якою є флуорид натрію, паратиреоїдний гормон, гормон росту або посилюючий секрецію гормону росту засіб.
Ще один аспект винаходу представлено способом лікування ссавців від станів, які обумовлені слабкою масою кісток, вживанням ссавцям зі станом, який обумовлено слабкою масою кісток, с а) терапевтично діючої кількості першої сполуки, якою є
Цис-6-(4-флуорфеніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол; і) (-)-Цис-6-феніл-5-І4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-феніл|)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ол;
Цис-6-феніл-5-І4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-феніл/)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол;
Цис-1-(6і-піролідинетокси-3'-піридиліІ-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрапдронафталін; с зо 1-(4-піролідинетоксифеніл)-2-(4-флуорфеніл)-6-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідрохінолін;
Цис-6-(4-гідроксифеніл)-5-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл/)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ол; або - 1-(4-піролідинетоксифеніл)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідрохінолін; та с б) терапевтично діючої кількості другої сполуки, якою є флуорид натрію, паратиреоїдний гормон, гормон росту або посилюючий секрецію гормону росту засіб. Ме
Кращим аспектом цього способу є дролоксифен в якості першої сполуки. «о
Другий кращий аспект цього способу полягає у тому, що станом, який обумовлено слабкою масою кісток, є остеопороз.
Інший кращий аспект полягає у тому, що першу та другу сполуки вживають практично одночасно.
Інший кращий аспект полягає у тому, що другу сполуки вживають протягом від трьох місяців до трьох років. «
Як варіант, застосування другої сполуки супроводжується вживанням першої сполуки протягом від трьох з с місяців до трьох років без вживання другої сполуки протягом від трьох місяців до трьох років.
Альтернативно, застосування другої сполуки супроводжується вживанням першої сполуки строком більшим, ;» ніж від трьох місяців до трьох років, без вживання другої сполуки строком більшим, ніж від трьох місяців до трьох років.
Ще один аспект винаходу представлено синергетичною фармацевтичною композицією, яка включає
Ге» а) кількість першої сполуки, якою є
Цис-6-(4-флуорфеніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол; ік (-)-Цис-6-феніл-5-І4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-феніл|)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ол; 2) Цис-6-феніл-5-І4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-феніл/)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол;
Цис-1-(6і-піролідинетокси-3'-піридилі|-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін;
Ш- 1-(4-піролідинетоксифеніл)-2-(4-флуорфеніл)-6-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідрохінолін;
Ге Цис-6-(4-гідроксифеніл)-5-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл/|-5)6,7 8-тетрагідронафталін-2-ол; або 1-(4-піролідинетоксифеніл)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідрохінолін; та б) кількість другої сполуки, якою є флуорид натрію, паратиреоїдний гормон, гормон росту або посилюючий ов бекрецію гормону росту засіб, де кількість першої сполуки поодинці та кількість другої сполуки поодинці недостатні для досягнення
Ф) терапевтичного впливу на посилення утворення кісток та зменшення резорбції кісток при їх одночасному ка використанні, а спільна дія першої та другої сполук більша за суму терапевтичної дії при окремому застосуванні першої та другої сполук та фармацевтично прийнятного розріджувача чи носія. во Ще один аспект винаходу представлено синергетичним способом лікування ссавців від станів, які обумовлені слабкою масою кісток, вживанням ссавцям зі станом, який обумовлено слабкою масою кісток, а) кількістю першої сполуки, якою є
Цис-6-(4-флуорфеніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол; (-)-Цис-6-феніл-5-І4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-феніл|)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ол; 65 Цис-6-феніл-5-І4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-феніл/)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол;
Цис-1-(6і-піролідинетокси-3'-піридилі|-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін;
1-(4-піролідинетоксифеніл)-2-(4-флуорфеніл)-6-гідрокси-1,2,3,4-тетрапдрохінолін;
Цис-6-(4-гідроксифеніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенілі-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол; або 1-(4-піролідинетоксифеніл)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідрохінолін; та б) кількістю другої сполуки, якою є флуорид натрію, паратиреоїдний гормон, гормон росту або посилюючий секрецію гормону росту засіб, де кількість першої сполуки поодинці та кількість другої сполуки поодинці недостатні для досягнення терапевтичного впливу на посилення утворення кісток та зменшення резорбції кісток при їх одночасному використанні, а спільна дія першої та другої сполук більша за суму терапевтичної дії при окремому /о застосуванні першої та другої сполук та фармацевтично прийнятного розріджувача чи носія.
Подальший аспект винаходу представлено набором для лікування ссавців від станів, які обумовлені слабкою масою кісток, який включає а) терапевтично діючу кількість першої сполуки, якою є
Цис-6-(4-флуорфеніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол; (-)-Цис-6-феніл-5-І4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-феніл|)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ол;
Цис-6-феніл-5-І4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-феніл/)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол;
Цис-1-(6і-піролідинетокси-3'-піридилі|-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін; 1-(4-піролідинетоксифеніл)-2-(4-флуорфеніл)-6-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідрохінолін;
Цис-6-(4-гідроксифеніл)-5-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл/)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ол; або 1-(4-піролідинетоксифеніл)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідрохінолін; б) терапевтично діючу кількість другої сполуки, якою є флуорид натрію, паратиреоїдний гормон, гормон росту або посилюючий секрецію гормону росту засіб; та в) упаковку для вказаних першої та другої одиничних дозованих форм.
Інший аспект винаходу представлено фармацевтичною композицією, що включає с а) терапевтично діючу кількість першої сполуки, якою є ралоксифен, тамоксифен або ідоксифен; б) терапевтично діючу кількість другої сполуки, якою є паратиреоїдний гормон, гормон росту або посилюючий і) секрецію гормону росту засіб.
Ще один аспект винаходу представлено способами лікування фармацевтичним композиціями та наборами найближчої вищенаведеної композиції. с зо Спеціалістам ясно, що інші антирезорбтивні засоби (бісфосфонати, естроген, естрадіол, премарин, естрон, естріол або 175 - чи 173 -етинілестрадіол), а також інші кісткові анаболічні засоби (андроген, - агоніст/антагоніст андрогену) можна використовувати аналогічним чином разом або з будь-яким з вищеописаних (с засобів згідно з винаходом.
Наприклад, антирезорбтивний засіб дролоксифен можна комбінувати з таким окремим кістковим анаболічним о з5 засобом, як паратиреоїдний гормон, гормон росту або посилюючий секрецію гормону росту засіб. Ге)
Фраза "стани, які обумовлені слабкою масою кісток" відноситься до станів, при яких рівень кісткової маси нижчий за нормальний для цього віку, як це визначено рекомендаціями ВОЗ "Оцінка ризику переломів та її застосування до виявлення остеопорозу після менопаузи (1994), Доповіді пошукової групи ВОЗ. Технічна серія
ВОЗ 843". Також включено первинний остеопороз та дитячий остеопороз невідомого походження. Включеними « до лікування остеопорозу є попередження або пом'якшення таких довготривалих ускладнень, як викривлення 8 с хребта, втрата росту, хірургія простати та попередження порушень простати. Включено також прискорення й лікування переломів кісток та посилення успішно пересаджених кісток. Включено також періодонтальні "» захворювання та альвеолярну кісткову втрату.
Фраза "стани, які обумовлені слабкою масою кісток" відноситься також до ссавців, що мають значно більший за середній шанс розвитку таких захворювань з вищеописаних, як остеопороз (наприклад, після менопаузи у
Ге»! жінок, у чоловіків, старших за 60 років, та осіб яких лікували засобами, відомими як такі, що в якості побічної дії викликають остеопороз (такі, як глюкокортикоїди)). о Спеціалістам ясно, що термін кісткова маса фактично означає кісткову масу в одиничній області, який іноді
Ге) (хоча не завжди) означає мінеральну густину кісток.
Термін лікування включає попередження (наприклад, профілактику) та полегшуюче лікування.
Ше Під галогеном мають на увазі хлор, бром, йод чи флуор. з Під алкілом мають на увазі насичений вуглеводень з лінійним чи розгалуженим ланцюгом. Прикладами таких алкілів (що при визначеній довжині включають окремі приклади) є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил пентил, ізо-пентил, гексил та ізогексил.
Під алкоксилом мають на увазі насичений вуглеводень, приєднаній Через оксиген, з лінійним чи розгалуженим ланцюгом. Прикладами таких алкоксилів (що при визначеній довжині включають окремі приклади) іФ) є метоксил, етоксил, пропоксил, ізопропоксил, бутоксил, втор-бутоксил, трет-бутоксил, пентоксил, ко ізопентоксил, гексоксил та ізогексоксил.
Вираз "фармацевтично прийнятна катіонна сіль" означає таку нетоксичну катіонну сіль, як (але без бо обмеження) натрію, калію, кальцію, магнію, амонію чи протонованого бензатину (М,М-дибензилетилендіаміну), холіну, етаноламіну, діетаноламіну, етилендіаміну, мегламіну (М-метилглукаміну), бентаміну (М-бензилфенетиламіну), піперазину або трометаміну (2-аміно-2-гідроксиметил-1,3-пропандіолу).
Плюс та мінус у дужках у назвах означають напрям поляризації світла окремим стереоізомером.
Використаний вираз "Інертний розчинник" означає розчинник, що не реагує з вихідними матеріалами, 65 реагентами, інтермедіатами або продуктами способом, що суттєво впливає на вихід потрібного продукту.
Спеціалісти-хіміки розпізнають деякі сполуки згідно з винаходом, що містять один чи більше атомів, які можуть бути в окремих стереохімічних чи геометричних положеннях, утворюючи стереоізомери та конфігураційні ізомери. Усі такі ізомери та їх суміші, а також їх гідрати включено до рамок винаходу.
Спеціалісти-хіміки розпізнають деякі комбінації замісників, що містять гетероатоми, наведені у винаході, які менш стабільні у фізіологічних умовах (наприклад, ті, що містять ацетальні чи амінальні зв'язки).
Відповідно, такі сполуки менш придатні.
Фармацевтичні композиції згідно з винаходом призводять до швидшого та інтенсивнішого зростання кісткової маси, ніж при застосуванні тих же доз вищеописаних агоністів/(антагоністів естрогену поодинці або вищеописаного засобу, що стимулює зростання мінеральної кісткової густини поодинці. Отже, ці комбінації 7/0 виявляють синергетичну дію на зростання кісткової маси та зменшення можливості переломів у порівнянні з дією кожного засобу поодинці.
Винахід вносить значний вклад у практику, пропонуючи композиції та способи, що збільшують та підтримують кісткову масу, результатом чого є попередження, гальмування та/або послаблення остеопорозу та відповідних кісткових розладів.
Інші особливості та переваги стануть ясними з опису та формули винаходу.
Першою сполукою згідно з винаходом є агоніст/антагоніст естрогену ссавців. Як першу сполуку згідно з винаходом можна використовувати будь-який агоніст/антагоніст естрогену. Термін агоніст/антагоніст естрогену означає сполуку, яка приєднується до рецептору естрогену, інгібує кістковий обмін та попереджає кісткову втрату. Таку активність легко визначити спеціалісту стандартними аналізами, включаючи аналізи на визначення 2о Зв'язування рецепторів естрогену (див. наведений нижче дослід визначення зв'язування іп мійго рецепторів естрогену), стандартні способи кісткової гістоморфометрії та денситометрії (див. наведені нижче інструкції відносно агоністів/антагоністів естрогену та Егіквеп Е.Р. еї аі., Вопе Нівіотогрпотеїйгу, Камеп Ргевзв, Мем мог, 1994, 1-74; ОСгіег 5.3). ег аі, Те Ове ої ЮцаІ-Епегду Х-Кау Арзогрітеїйгу іп АпітаїК5, Іпу. Кадіо!., 1996, 31(1):50-62; УМУаппег Н.МУ. апа Родеітап !/., Тйе ЄЕмаїцайоп ої Овіеороговів: ЮцанІ Епегду Х-Кау сч
Арзогрітеїйгу іп СіїпісаІ Ргасіїсе, Магіп Юцпі: ЦЯ. Гопдоп 1994:1-296). Нижче описано та згадано деякі з цих сполук, спеціалістам відомі і інші агоністи/антагоністи естрогену. і)
Кращим агоністом/антагоністом естрогену є дролоксифен: (фенол, 3-11-І4(2-(диметиламіно)етокси|феніл/|-2-феніл-1-бутеніл|-, (Е)-) та асоційовані сполуки, які розкрито у патенті США 5047431, наданому як посилання. с зо Іншим кращим агоністом/антагоністом естрогену є тамоксифен: (етанамін,2-І-4-(1,2-дифеніл-1-бутеніл)фенокси)|-М,М-диметил, (2)-2-, 2-гідрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат - (1:11)) та асоційовані сполуки, які розкрито у патенті США 4536516, наданому як посилання. Іншою сполукою є с 4-гідрокситамоксифен, який розкрито у патенті США 46236606, наданому як посилання.
Іншим кращим агоністом/антагоністом естрогену є ралоксифен: ме) (метанон,|(б-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)бензо|б)гієн-3-іл)(4-(2-(1-піперидиніл)етокси|фенілі|-гідрохлорид та «о асоційовані сполуки, які розкрито у патенті США 4418-68, наданому як посилання.
Іншим кращим агоністом/антагоністом естрогену є тореміфен: (етанамін,2-І(4-(хлор-1,2-дифеніл-1-бутеніл)уфенокси|-М,М-диметил, (2)-, 2-гідрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат(1:1)) та асоційовані сполуки, які розкрито у патенті США 4996225, « 70 наданому як посилання. в с Іншим кращим агоністом/антагоністом естрогену є центхроман: 1-(2-(4-(-метокси-2,2, . диметил-З-фенілхроман-4-іл)-фенокси|-етил|-піролідин, та асоційовані сполуки, які розкрито у патенті США и? 3822287, наданому як посилання.
Іншим кращим агоністом/антагоністом естрогену є ідоксифен: піролідин, 1-І-І4-(1-(4-іодфеніл)-2-феніл-1-бутенілфеноксіїетил| та асоційовані сполуки, які розкрито у патенті США
Ге» 4839155, наданому як посилання.
Інші кращі агоністи/антагоністи-естрогену включають сполуки формули ї-о 721-6 (9) ! Ко -0.720 р но Ї се п в якій:
А вибирають з СН» та МК;
ІФ) В, О та Е незалежно вибирають з СН та М; де У - а) феніл, як варіант заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з В"; б) нафтил, як варіант заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з В"; 60 в) Сз-Св-циклоалкіл, як варіант заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними з в; г) Сз-Св-циклоалкеніл, як варіант заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними з В"; д) 5--ленний гетероцикл, що включає до двох гетероатомів, вибраних з групи, що включає -О-, -МБ2- та -В(О) -, як варіант заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з В"; 65 е) б-членний гетероцикл, що містить до двох гетероатомів, вибраних з групи, що включає -О-, -МБ2- та -5(0) 7; як варіант заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з в;
є) біциклічна система, що включає 5- чи б--ленний гетероцикл, який злитий з бензольним кільцем, який містить до двох гетероатомів, вибраних з групи, що включає -О-, -МК2- та -В(О)4-, як варіант заміщений 1-3 замісниками, незалежно вибраними з В"; 7 - а) «СНІ)рУК(СНа)д-; б) -О(Ссно)рсвер.; в) -"О(СНОрУКСН 2) д-; г) - оснЕ?СснНеЗ-; або о г) -"ВСНЕ?СНВ-; с -а)--Мв'/в8; б-
Ш Де (сне пен де п - 0,1 чи 2; т - 1, 2 чи 3; 22 - -МН-, -0-, -5- чи -СН2-; як варіант, злиті сусідніми атомами карбону з одним чи двома фенільними кільцями, та як варіант, заміщені по атому карбону 1-3 замісниками, а також, як варіант, заміщені по атому нітрогену хімічно придатним замісником, вибраним з К4; або 7 табу сполученні можуть бути є й св б ;
М - а) -СНО-; б) -СН-СН-; с в) -О-; 7 в мов (о о д)- в -2- ; е)-СВ"(ОН)-; сч є) -СОМА.; ж) -Мв2со-; - 3)- со чи -55- з чи Ге) ї) -С-СН-; (Се)
К - гідроген чи С.-Св-алкіл;
В2 та КУ, незалежно - а) гідроген; чи « ю я С.у-алкіл; З с а) гідроген; :з» б) галоген; в) Сі1-Св-алкіл; г) Сі-С;-алкоксил; й б д) Сі "Са-ацилоксил; е) С.-С,-алкілтіо; (Се) є) С1-С.-алкілсульфініл; с Ж) С1-Са-алкілсулфоніл; з) гідроксі-С.4-С.-алкіл; -о 70 ї) арил-С.-С,-алкіл; и) -СОЬН;
Іо й см л) -«СОМНОБ; ря м) -802МНОК; н) МН»;
ГФ) о) С.-С.-алкіламіно; 7 п) С41-Су/-діалкіламіно; р) -МНЗО»К; с) -арил; або 60 ту-он; 2? та 25, незалежно - Сі-Св-алкіл або разом утворюють Сз-Сіо-карбоцикл;
ВЕ та 28, незалежно - а) феніл; 65 б) С3-Сіо-карбоцикл, насичений чи ні; в) Сз-С1о-гетероцикл, що містить до 2 гетероатомів вибраних з -О-, -М- та -5-;
г) Н; д) С1-Св-алкіл; або е) разом з ЕЕ? чи В5 утворюють 3-8 членний гетероцикл з нітрогеном;
В та 28 у лінійній чи кільцевій формі можуть, як варіант, бути заміщеними замісниками кількістю до трьох, незалежно вибраними з С.-Св-алкіла, галогена алкоксила, гідроксила, та карбоксила; кідьце, що утворене В" та 28 може, як варіант, бути злитим з фенільним кільцем; е-0,1 чи2; т -1,2 чи З; п-0,1 чи 2; р-0,1,2 чи З; 4-0,1, 2 чи 3; а також їх оптичні та геометричні ізомери; нетоксичні фармакологічно придатні солі приєднання кислот,
М-оксиди, естери та четвертинні солі амонія.
Кращі сполуки згідно з винаходом мають формулу: оснаснав
Гах ! -
Й до но в дес- с в -31- о й ав'-нН, он, Е чи СІ; В та Е, незалежно вибирають з СН та М.
Найкращими сполуками є с
Цис-6-(4-флуорфеніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол; М (-)-Цис-6-феніл-5-І4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-феніл|)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ол;
Цис-6-феніл-5-І4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-феніл/)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол; ме)
Цис-1-(6і-піролідинетокси-3'-піридилі|-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін; Ге! 1-(4-піролідинетоксифеніл)-2-(4-флуорфеніл)-6-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідрохінолін;
Зо Цис-6-(4-гідроксифеніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл/|-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол; та ісе) 1-(4-піролідинетоксифеніл)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідрохінолін.
Вищезгадані сполуки згідно з винаходом легко виготовити ілюстрованими нижченаведеною схемою реакціями. «
Деякі сполуки формули І зручновиготовляти з ненасиченого інтермедіату 11-65 - с 1 ко ;» 2 75 Не-д тр (2) Се і, гідруванням з каталізаторами з благородних металів у інертному розчиннику. Тиск та температура не є оо критичними і гідрування звичайно завершують через кілька годин при кімнатній температурі при тиску водню 20-8Орві (138-552КПа). ш- Гідрогенований продукт виділяють, за бажанням очищають і віддеплюють етерну групу кислотним каталізом
Ге у інертному розчиннику при температурі 0-1007С в залежності від природи кислотного каталізатора. Було виявлено, що активними у цій реакції є гідрогенбромід при підвищеній температурі, трибромід бора та хлорид алюмінію при температурі від О"С до навколишньої.
Продукт формули І виділяють і очищають стандартними способами.
Інтермедіати формули ЇЇ, де А - СН», а В, О та Е - СН, описано у патенті США 3274213; У). Меа. Спет. 10 78
Ф) (1967); У. Мед. Спет. 10 138 (1967); та У. Мей. Спет. 12 881 (1969), що надані як посилання. Їх можна також ка виготовити нижчеописаним способом.
Виготовлення сполуки формули І, де е-1, А - СН», и1- ОСНоСН», о - циклоалкіламін, В - СН, показано на бо схемі 1. Сполуки 1-2, в яких О та Е - СН, отримано алкілуванням 4-бромфенолу відповідним М-хлоретиламіном з карбонатом калію в якості основи у полярному апротонному розчиннику типу диметилформаміду при підвищеній температурі, краще 100"С. Сполуки 1-2, в яких Ю чи Е, або обидва - М, синтезують з використанням нуклеофільного заміщення з дибромідом (1-1), використовуючи гідроксіетгилциклоалкіламіни в умовах міжфазного переносу, з утворенням бромамінів 1-2. Зупіпевзів, 77 573 (1980). Наступним обміном галогену на 65 Метал з використанням н-бутиллітію або металевого магнію бромаміни (1-2) перетворюються у відповідні літієві чи магнієві реагенти, які дозволяють реакцію при низькій температурі, краще у присутності хлориду цезію (у його відсутність реакція відбувається теж), з б-метокси-1-тетралоном, отримують або карбіноли (1-3), або стироли (1-4) після кислотної обробки. Обробкою або карбінолів (1-3), або стиролів (1-4) такими бромуючими засобами, як пербромід броміду піридину, отримують бромстироли (1-5). Арил- чи гетероарил-цинк-хлориди або арил- чи гетероарил-боронові кислоти реагують з бромідами (1-5) у присутності паладієвого каталізатора типу тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) з утворенням діарилстиролів (1-6). |Риге 5 Арріїей Спет. 63 419 (1991) та
Ви. Спет. бос. Урп. 61 3008-3010 (1988)). Для виготовлення кращих сполук у цих реакціях використовують заміщені феніл-динк-хлориди або заміщені феніл-боронові кислоти. Арил-цинк-хлориди виготовляють руйнуванням відповідних літієвих реагентів безводним хлоридом цинку. Арил-боронові кислоти, яких нема у 7/0 продажу, готують руйнуванням відповідних арил-літійових реагентів тріалкіл боратом, переважно триметил- чи тріззопропілборатом, з наступною обробкою водною кислотою. Асіа Спетіса! Зсап. 47 221-230 (1993). Літієві реагенти, яких нема у продажу, готують обміном галогену на метал у відповідних бромідах чи галідах з використанням н-бутиллітію або т-бутиллітію. Інакше літієві реагенти виготовляють гетероатомним полегшеним літіюванням, як описано у Огдапіс Кеасіопе,М. 27, Спаріег 1. Каталітичним гідруванням 1-6 у присутності гідроксиду паладію на активованому вугіллі, наприклад, отримано відповідні дигідрометокси-інтермедіати, які потім деметилують з використанням триброміду бора при 0"С у метиленхлориді або 4895 гідрогенброміду в оцтовій кислоті при 80-1007С, отримуючи потрібні структури (1-7), що є рацемічними і можуть бути розділеними на енантіомери високоефективною рідинною хроматографією на колонці з хіральною стаціонарною фазою типу колонок СпПігаІсе! 00. Інакше оптичне розділення можна провести перекристалізацією діастереомерних солей оптично чистих кислот типу 1,1-бінафтил-2,2'"-дііл(гідрогенфосфата). Цис-сполуки (1-7) можна ізомеризувати у транс-сполуки обробкою основами.
Коли О та/або Е - нітроген, інтермедіати формули ІІ та сполуки формули | можна виготовити з відповідних дигалогенпіридинів або піримідинів як показано на схемі 1.
Метиловий етер сполуки формули !, де е-1, А - СН», - ОСНоСН», б -піролідин, В, О тає -СН, М- с Ффеніл, можна також зручно приготувати на першій стадії гідруванням нафоксидину (Оріопп 85 Со.,700 Рогіаде о
Коад, Каїата?оо, МІ 49001) у інертному розчиннику з каталізом благородними металами. Тиск та температура не є критичними і гідрування в етанолі звичайно завершують через приблизно 20 годин при кімнатній температурі при 5Орзі (345кПа).
На другій стадії відщеплюють метоксил, що зручно проводити при кімнатній температурі з каталізом такими єс кислотами, як трибромід бора в інертному розчиннику або 4895 гідрогенбромід в оцтовій кислоті при 80-1007С.
Продукт далі виділяють звичайними способами і за бажанням перетворюють у сіль кислоти. -
Схема 1 со
Он
Є є Ф -В п" кон с Да а ве-К. У-Вг с з Ко ве-К 0-5 Ге)
Е 18-краув -6 Е 1-2 1-1 1. п-Вші г. о « с - с ою й пс . т РУК'НЯеВе : годи вно му о, са пе р (є) Ве во "ЛІ іш тзсо нзсо сно 1-5 1-3 о 1-4 - 50
Вегасі ок йеВсОН).. РОФСРІЗР),
Ко) ку, то, у 1. Не, Расою, Х іФ) й 2. ВВ ос НВе А. ко Е Б) ги й - нзсо но 1-6 1-2
Сполуки формули І, де В - М, готують способами, наведеними у схемах 2 та 3. бо Синтези сполук формули І, де В - М, наведені у схемі 2. Хлорангідриди арилових кислот (2-1) обробляють первинними амінами, одержуючи вторинні арилові аміди (2-2), які відновлюють алюмогідридом літію у етерному розчиннику, одержуючи вторинні аміни (2-3). Наступне ацилування (2-3) хлорангідридами ароїлових кислот дає третинні аміди (2-4), які циклізують у гарячому оксихлориді фосфору з утворенням солей дигідроізохіноліну (2-5). Відновлення борогідридом натрію до алкокситетрагідроізохіноліну; наступне деметилування трибромідом бора у метиленхлориді дають потрібну структуру.
Схема 2
УМ; ко - в о дссне», СОС дссна)СОКНУ 2-1 ще 2-е у «ТЕ о ілі, те ! 0 1 т Се зисноКу ша; С вже ДСН). СНоМНУ 2-4 вось 2-3 216 оиє - н-х 1) 18)
ГІ) 7 ? Сполука формули і де 2) ВВгз в-м Ге 2-5 (8)
Синтези сполук формули І, де В - М, також наведені нижче на схемі 3. Вторинні аміни (3-1) ацилуванням бензилоксіароїлхлоридами (3-2), одержуючи третинні аміди (3-3), які циклізацією гарячим оксихлоридом фосфору з перетворюють у солі дигідроізохіноліну (3-4), які далі відновлюють борогідридом натрію з наступним с зо дебензилуванням соляною кислотою до ізохінолінів (3-5), які алкілують прийнятно функціоналізованими хлоридами та деметилують трибромідом бора, одержуючи потрібну структуру. -
Схема З й СОС о вої - Є Ф
ЩА дССН;» Сноу у 3-2 ї-о 371 СнесСьнь о о - с ши ни фі ;» 3-3 07 Зоснес
РОС1з (22) он ОСНесень їй ще ще - 1» мавн, ще о п 2) НС Ж, -0070 Кк В. В М п дО. що) 3-5 3-4
Д|сіснкснь»е осн. сне аб о оче ке - ВВгз фо-- Сполука формули 1 в сф 60 де 3-6
Інші агоністи/антагоністи естрогену описано патентом США 4138814, що наданий як посилання і в якому розкрито похідні 2-феніл-3'-ароїл-бензотіофену та 2-феніл-З-ароїлбензотіофен-1 -оксиду. бо Ї едпісег еї а!., У. Мед. Спет. 12 881 (1969), описали антагоністи естрогену структури ов і що й сніо в якій В2 - феніл чи циклопентил, а БЕЗ - Н, 70 -снесна-К або СНАСНОНСНООН.
Патентом США 3234090, що наданий як посилання, описано агоністи/антагоністи естрогену формули
Пе
Я.
Ко Х СаНодп-г?
Кк в якій РА - 1,2-феніленовий радикал, Аг - моноциклічний арил, заміщений третиннім амін-нижчий алкілоксі, причому третинний амін відділено від окси щонайменше двома атомами карбона, К - гідроген, аліратичний радикал, арил, арилалірфатичний радикал, гетероарил або гетероарилаліфатичний радикал, -(СеНоп.2)- - нерозгалужений алкіленовий радикал з 3-5 атомами карбону, який несе на собі Аг та К, їх солі, М-оксиди, солі
М-оксидів, або четвертинні амонієві сполуки, а також способи одержання таких сполук.
Патентом США 3277106, що наданий як посилання, описано основні етери, що виявляють властивості агоністів/антагоністів естрогену, формули Га г-уйе (о)
РА (СеНав-г?
ШОВ в якій РА - 1,2-феніленовий радикал, Аг - моноциклічний арил, заміщений щонайменше одною амін-нижчий алкілоксигрупою, в якій атом нітрогена відділено від оксигена щонайменше двома атомами карбону, К - арил, а сч -( СаНовп.2)- - нижчий алкілен, що утворює з РІ 6-7--ленний цикл, в якому два атоми карбону несуть на собі Аг та К, їх солі, М-оксиди, солі М-оксидів та четвертинні амонієві сполуки.
Патентом США 3274213, що наданий як посилання, описано агоністи/антагоністи естрогену формули о і З осонні! Ф 2 (Се) (алкоксил), З фі « в якій Б! та В? вибрано з нижчого алкілу та нижчого алкілу, поєднаних разом з утворенням 5-7-ч-ленного - с насиченого гетероцикла. а Другою сполукою згідно з винаходом може бути будь-яка з нижчеописаних.що посилює кісткову масу до "» рівня, який є критичним для переломів згідно з рекомендаціями ВОЗ "Оцінка ризику переломів та її застосування до виявлення остеопорозу після менопаузи (1994), Доповіді пошукової групи ВОЗ. Технічна серія ВОЗ 843".
В якості другої сполуки згідно з винаходом можна використовувати будь-який простагландин чи (о) агоніст/антагоніст простагландину. Спеціалістам відомо, що можна також використовувати флуорид натрію, со паратиреоїдний гормон (ПТГ), активні фрагменти паратиреоїдного гормону, гормон росту або посилюючий секрецію гормону росту засіб. Наступні розділи детальніше описують приклади другої сполуки згідно з (95) винаходом. - 50 В якості другої сполуки згідно з винаходом можна використовувати будь-який простагландин. Термін простагландин означає сполуки, що є аналогами природних простагландинів РОЮ), РОЮ», РОЕ:, РОБ» та РОГго,
Ко) , які корисні при лікуванні остеопорозу. Ці сполуки приєднуються до рецепторів простагландину. Таке приєднання спеціалістам легко визначити стандартним аналізом (наприклад, Ап 5. еї аї., СІуіпд апа Ехргезвіоп ої Ше ЕР» ЗиБбіуре ої Нитап Кесеріогз ог Рговіадіапай Е», Віоспетіса! апа Віорпузіса! Кезеагсі 22 Соттипісайопв, 1993, 197(1):263-270).
ГФ) Простагландини - аліциклічні сполуки, що відносяться до основних простанових кислот. Атоми карбону основного простагландину нумерують послідовно від карбоксильного атома через циклопентильне кільце до о кінцевого атома карбону приєднаного бічного ланцюга. Звичайно приєднані бічні ланцюги знаходяться у транс-положенні. Присутність оксогрупи на С-9 циклопентила вказує на простагландин Е-класу, при цьому РОЕ» 60 містить транс-подвійний зв'язок між С13-С44 та цис-подвійний зв'язок між Св-Св.
Нижче описано деякі з простагландинів, однак, спеціалістам відомі і інші простагландини. Приклади простагландинів розкрито у патентах США 4171331 та 3927197, що надані як посилання.
Моггаї еф аЇ, (Ше Коїе ої РговіадіапДдіпйв іп Вопе іп Мімо, Ргозвіадіападіпе ІеиКкоїіеп Еззепііа! Рану
Асіаз 41, 139-150, 1990, наводить огляд кісткової активності простагландинів. бо Будь-який з агоністів/антагоністів простагландину можна використовувати в якості другої сполуки згідно з винаходом. Термін агоніст/антагоніст простагландину означає сполуки, що приєднуються до рецепторів простагландину (наприклад, Ап 5. еї аї., СІуіпд апа Ехргезвіоп ої (Ше ЕР» Зи(ЇиБіуре ої Нитап Кесеріогв5 ог
Ргозіадіапаіїп ЕЕ», Віоспетіса! апа Віорпузіса! Кезеагсй Соттипісайопв, 1993, 197(1):263-270) та імітують дію простагландину іп мімо (наприклад, стимулюють утворення кісток та зростання кісткової маси). Таку дію легко визначити спеціалістам стандартним аналізом (див., наприклад, Апаброїїс Адепі РгоїосоЇ, описаний нижче, та
ЕгпіКвеп Е.Р. еї аіІ., Вопе Нізіотогрпотеїйгу, Камеп Ргевзв, Мем/ Могк, 1994, 1-74; Сгпег 5.9. еї аіЇ.,, Те Ове ої
ОмаІ-Епегду Х-Кау АбБзогрііотейгу іп АпітаїЇК5, Іпу. Кадіоі., 1996, 31(1):50-62; МУаппег Н.МУ. апа Родеїтап І1.,
Те Емаїцайоп ої Овіеорогозів: ЮцаІ Епегду Х-Кау АБзогрііотейгу іп Сіїпіса! Ргасіїсе, Магпіп ЮОицпі: Це,., 70 "Гопдоп 1994:1-296). Нижче описано та згадано деякі з цих сполук, спеціалістам відомі і інші агоністи/антагоністи простагландину. Приклади агоністів/(антагоністів простагландину надано у нижченаведених посиланнях.
Патентом США 3932389, що наданий як посилання, описано 2-дезкарбокси-2-(тетразол-5-іл)-11-дезокси-15-заміщені-омега-пентанорпростагландини, що корисні як активні /5 при утворенні кісток.
Патентом США 4018892, що наданий як посилання, описано п-біфенілові естери 16-арил-13,14-дигідроР СЕ 5, що корисні як активні при утворенні кісток.
Патентом США 4219483, що наданий як посилання, описано 2,3,6-заміщені-4-пірони, що корисні як активні при утворенні кісток.
Патентом США 4132847, що наданий як посилання, описано 2,3,6-заміщені-4-пірони, що корисні як активні при утворенні кісток.
Патентом США 4000309, що наданий як посилання, описано п-біфенілові естери 16-арил-13,14-дигідроР СЕ 5, що корисні як активні при утворенні кісток.
Патентом США 3982016, що наданий як посилання, описано п-біфенілові естери сч дв 16-арил-13,14-дигідроРСЕ 2, що корисні як активні при утворенні кісток.
Патентом США 4621100, що наданий як посилання, описано заміщені циклопентани, що корисні як активні і) при утворенні кісток.
Патентом США 5216183, що наданий як посилання, описано циклопентанони, що корисні як активні при утворенні кісток. с зо В якості другої сполуки згідно з винаходом можна використовувати флуорид натрію. Термін флуорид натрію означає флуорид натрію в усіх його формах (наприклад, флуорид натрію, що повільно вивільняється, флуорид - натрію, що постійно вивільняється). Флуорид натрію, що постійно вивільняється, розкрито у патенті США с 4904478, який наданий як посилання. Активність флуориду натрію спеціалістам легко визначити згідно з біологічними інструкціями (див., наприклад, Апаброїїс Адепі РгоїосоІЇ, описаний нижче, та Егіквеп Е.Р. еї аї., (22)
Вопе Нівіотогрпотеїйгу, Камеп Ргевзв, Мем/ МогК, 1994, 1-74; Сгіег 5.3). еї аі;, Те Ове ої ЮцаІ-Епегду Х-Кау «о
Арзогріотеїйгу іп АпітаїЇК5, Іпу. Кадіо!І.,, 1996, 31(1):50-62; Муапйпег Н.МУ. апа РодеІтап І., Те Емаїншайоп ої
Овіеорогозів: Юца!| Епегду Х-Кау Арзогрііотеїгу іп Сіїіпіса! Ргасіісе, Мапіп Оп: Це. Гопаоп 1994:1-296).
В якості другої сполуки згідно з винаходом можна використовувати будь-який паратиреоїдний гормон (ПТ).
Термін паратиреоїдний гормон означає паратиреоїдний гормон, його фрагменти чи метаболіти, а також « структурні аналоги, які можуть стимулювати утворення кісток та зростання кісткової маси. Таку функціональну з с активність спеціалістам легко визначити згідно з біологічними інструкціями (див., наприклад, Апаброїїс Адепі . Ргоїсої, описаний нижче, та Егікзеп Е.Б. еї аіІ., Вопе Нізіотогрпотеїйгу, Камеп Ргез5з, Мем Могк, 1994, 1-74; и?» Сгіег 5.9. ег аі. Те Ове ої ЮцаІ-Епегду Х-Кау Арзогрітеїйгу іп АпітаїК5, Іпу. Кадіої., 1996, 31(1):50-62;
УУаппег НОМУ. апа Родеітап І., Те Емаїцайоп ої Овіеороговів: Юца! Епегду Х-Кау Арзогрііотеїйгу іп Сіїпіса!
Ргасіїсе, Мапіп ЮОципі: Ца., І опдоп 1994:1-296). Нижче описано та згадано деякі з цих сполук, спеціалістам
Ге» відомі і інші агоністи/антагоністи простагландину. Приклади агоністів/антагоністів простагландину надано у нижченаведених посиланнях. ік "Нитап Рагаїпугоїд Рерііде Тгеаітепі ої Мепербга! Овіеороговів", Овіеороговів Іпі., З, (Зирр 1): 199-203. 2) "РТН 1-34 Тгеаітепі ої Овіеороговів мййп Аддей Ногтопе Керіасетепі ТПегару: Віоспетісаї!, Кіпейіс апа
Нівіоіодіса! Кезропзев" Озвіеороговів Іпі., 1:162-170. ш- В якості другої сполуки згідно з винаходом можна використовувати будь-який гормон росту або посилюючий
Ге секрецію гормону росту засіб. Термін - посилюючий секрецію гормону росту засіб означає сполуки, що стимулюють вивільнення гормону росту, або імітують дію гормону росту (наприклад, посилення утворення кісток, що призводить до зростання кісткової маси). Таку функціональну активність спеціалістам легко визначити згідно дв Зі стандартними аналізами (як наприклад, вищеописаними). Деякі з цих сполук включено у нижченаведені опубліковані патентні заявки РСТ УУО 95/14666, МО 95/13069, МО 94/19367, МО 94/13696 та МО 95/34311.
Ф) Однак, спеціалістам відомі і інші гормони росту або посилюючі секрецію гормону росту засоби. ка Зокрема, кращий посилюючий секрецію гормону росту засіб представлено
М-М(Р)-011,2-дигідро-1-метансульфонілспіро|ЗН-індол-3,4"-піперидин|)-1"-іл)укарбоніл|-2-(фенілметилокси)етилі-2- во аміно-2-метилпропанамідом: МК-67 7.
Інші кращі посилюючі секрецію гормону росту засоби включають 2-аміно-М-(2-(За-(К)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідро-піразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1-(К)-бензилокс иметил-2-оксоетил|-ізобутирамід або його тартрат; 2-аміно-М-(1-(«К)-бензилоксиметил-2-|ІЗа-(«К)-(4-флуорбензил)-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідро-піразолі 65 4,3-с|Іпіридин-5-іл)-2-оксоетил-ізобутирамід; та 2-аміно-М-(2-(За-(К)-бензил-3-оксо-2,3,За,4,6,7-гексагідро-піразоліІ4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1--"К)-бензилоксимет ил-2-оксо-етил/|-ізобутирамід.
Взагалі, сполуки згідно з винаходом можна виготовити способами, включаючи відомі у хімії, особливо у світлі описаних тут способів.
Деякі зі способів приготування, корисні для отримання сполук згідно з винаходом, можуть потребувати захисту віддалених функціональних груп, наприклад, первинних та вторинних амінів, карбоксильних.
Необхідність у такому захисті залежить від природи віддаленої функціональної групи та умов виготовлення і легко визначається спеціалістами. Використання таких способів протектування/депротектування добре знайоме спеціалістам. Загальний опис протектуючих груп та їх використання див. у Т.МУ. Сгееп, Ргоїесіїме (гоирз іп 70 Огдапіс Зупіпевзів, допйп УМПеу б Бопв, Мем/ МогКк, 1991. Вихідні матеріали та реагенти для сполук згідно з винаходом також легко доступні або можуть бути легко синтезовані спеціалістами з використанням звичайних способів органічного синтезу. Наприклад, багато використаних тут сполук відносяться до природних сполук, що дуже цікаві у науковому плані і в яких є комерційна потреба, або є похідними від них. Відповідно, багато таких сполук є у продажу, описано у літературі або їх легко приготувати зі звичайних доступних речовин /5 описаними у літературі способами. Такі сполуки, наприклад, включають простагландини.
Деякі зі сполук згідно з винаходом мають асиметричні атоми карбону і тому є енантіомерами чи діастереомерами. Діастереомерну суміш можна розділити на окремі діастереомери на базі їх фізико-хімічних відмінностей відомими способами, наприклад, хроматографією або фракційною кристалізацією. Енантіомери можна розділити перетворенням енантіомерної суміші реакцією з прийнятною оптично активною сполукою 2о (наприклад, спиртом), розділенням діастереомерів та перетворенням (наприклад, гідролізом) окремих діастереомерів у відповідні чисті енантіомери. Всі такі ізомери, включаючи діастереомери та енантіомери, а також їх суміші включено у рамки винаходу.
Хоча багато сполук згідно з винаходом не здатні іонізуватися у фізіологічних умовах, деякі сполуки згідно з винаходом можуть у фізіологічних умовах іонізуватися. Отже, наприклад, деякі сполуки згідно з винаходом є сч об Кислотними і утворюють солі з фармацевтично прийнятними катіонами. Всі такі солі включено у рамки винаходу, виготовити їх можна звичайними способами. Наприклад, це можна зробити просто сполученням кислих та і) основних реагентів звичайно, у стехіометричних співвідношеннях, у водних, неводних та змішаних придатних розчинниках. Солі відокремлюють фільтруванням, осадженням у нерозчиняючому їх середовищі з наступним фільтруванням, випарюванням розчинника, або у випадку водних розчинів - ліофілізацією, як зручно. с зо Крім того, деякі сполуки згідно з винаходом є основними і утворюють солі з фармацевтично прийнятними аніонами. Всі такі солі включено у рамки винаходу, виготовити їх можна звичайними способами. Наприклад, це - можна зробити просто сполученням кислих та основних реагентів звичайно, у стехіометричних співвідношеннях, (у у водних, неводних та змішаних придатних розчинниках. Солі відокремлюють фільтруванням, осадженням у нерозчиняючому їх середовищі з наступним фільтруванням, випарюванням розчинника, або у випадку водних Ме розчинів - ліофілізацією, як зручно. «о
Крім того, деякі сполуки згідно з винаходом утворюють гідрати чи сольвати, які теж включено у рамки винаходу.
Фармацевтичні композиції та способи згідно з винаходом адаптовано для терапевтичного використання як засобів, які активують перетворення кісток, попереджають кісткову резорбцію або посилюють утворення кісток у « бсавців, зокрема, людини. Оскільки ці функції тісно пов'язані з розвитком остеопорозу та кісткових розладів, з с ці комбінації завдяки їх дії на кістки попереджують, зупиняють, зменшують та відвертають остеопороз.
Корисність сполук згідно з винаходом як засобів для лікування станів, обумовлених слабкою кістковою масою ;» (наприклад, остеопороз), тварин (наприклад, людини, особливо жінок), продемонстровано їх активністю у звичайних дослідах іп мйго та іп мімо, які описано нижче. Такі досліди також забезпечують можливість
Порівняння активності сполук згідно з винаходом між собою та з активністю інших відомих сполук. Результати б таких порівнянь корисні для визначення дозування для тварин, включаючи людину, при лікуванні таких захворювань. се) Способи комбінованого та послідовного лікування Звичайно, нижченаведене може варіюватися 2) спеціалістами. Наприклад, можна використовувати незайманих самців чи самиць пацюків, самців з 5р Гормональною недостатністю (видаленими яєчками) або самиць (з видаленим яєчником). Крім того, можна
Ш- використовувати самців чи самиць пацюків різного віку (такого, як 12 місяців). Пацюки можуть бути незайманими
Із чи кастрованими (з видаленими яєчками чи яєчником) з застосуванням до них таких анаболіків, як простагландин Е» (РОЕ») у різних дозах (1, З чи бмг/кг на добу) протягом деякого періоду (від 2 тижнів до 2 місяців) з наступним прийомом таких антирезорбтивних засобів, як дролоксифен у різних дозах (1, 5, 1Омг/кг на добу) протягом деякого періоду (від 2 тижнів до 2 місяців), або комбінованого лікування анаболіками та антирезорбтивними засобами у різних дозах протягом деякого періоду (від 2 тижнів до 2 місяців). Лікування
Ф) кастрованих пацюків можна починати у наступну добу після операції (щоб попередити кісткові втрати), або коли ка кісткові втрати вже відбулися (щоб відновити кісткову масу).
Нижче описано використання РОЕ 2 в якості анаболічного засобу та дролоксифену як антирезорбтивного во засобу, але згідно з інструкціями можна використовувати і інші анаболічні та антирезорбтивні засоби.
У 104 самиць пацюків З5ргадцие Юаулеу (Спагевз Кімег, УМітіпдіюоп, МА) віком 12 місяців видаляли яєчники (ВЯ) або симулювали це у місяць 0. Через З місяці пацюки (ВЯ) отримували або відомий кістковий анаболік простагландин Е» (РОЕ») у дозі Змг/кг на добу (підшкірною ін'єкцією), або РОБ» у дозі Змг/кг на добу (підшкірною ін'єкцією) у комбінації з дролоксифеном (ДОФ) у дозі 1Омг/кг на добу (орально) протягом 2 65 місяців. Після цього лікування РОЕ » припиняли і пацюкам давали або середовище (1095 спирт у фізіологічному розчині), або (ДОФ) у дозі 1Омг/кг на добу (орально) протягом наступних 1,5 місяців, як нижчеописано.
Гр. І: 8 пацюків розтинали у місяць 0 для базового контролю.
Гр. ІІ: 8 імітовано оперованих пацюків розтинали у місяць З для контролю лікування.
Гр. ІІ: 8 імітовано оперованим пацюкам орально давали середовище (1095 спирт у фізіологічному розчині) у місяці від З до 5 і розтинали у місяць 5.
Гр. ІМ: 8 імітовано оперованим пацюкам орально давали середовище (1095 спирт у фізіологічному розчині) у місяці від З до 6,5 і розтинали у місяць 6,5.
Гр. М: 8 пацюків ОЯ розтинали у місяць З як контроль до лікування.
Гр. МІ: 8 пацюкам СОЯ орально давали середовище (1095 спирт у фізіологічному розчині) у місяці відЗ до 5 і /о розтинали у місяць 5.
Гр. МІ: 8 пацюкам СОЯ орально давали середовище (1095 спирт у фізіологічному розчині) у місяці від З до 6,5 і розтинали у місяць 6,5.
Гр. МІ: 8 пацюкам СЯ підшкірно уводили РОЕ» у дозі Змг/кг на добу у місяці від З до 5 і розтинали у місяць 5.
Гр. ІХ: 8 пацюкам СОЯ підшкірно уводили РОЕ» у дозі Змг/кг на добу у місяці від З до 5 та середовище у місяці від 5 до 6,5 і розтинали у місяць 6,5.
Гр. Х: 8 пацюкам ОЯ підшкірно уводили РОЕЗ у дозі Змг/кг на добу у місяці від З до 5 та ДОФ перорально у дозі 1Омг/кг на добу у місяці від 5 до 6,5 і розтинали у місяць 6,5.
Гр. ХІ: 8 пацюкам СОЯ підшкірно уводили РОЕ» у дозі Змг/кг на добу та ДОФ перорально у дозі 1Омг/кг на добу у місяці від З до 5 і розтинали у місяць 5.
Гр. ХІЇ: 8 пацюкам СОЯ підшкірно уводили РОЕ» у дозі Змг/кг на добу та ДОФ перорально у дозі 1Омг/кг на добу у місяці від З до 5 та середовище у місяці від 5 до 6,5 і розтинали у місяць 6,5.
Гр. ХІІ: 8 пацюкам СОЯ підшкірно уводили РОЕ» у дозі Змг/кг на добу та ДОФ перорально у дозі 1Омг/кг на добу у місяці від З до 5 та ДОФ перорально у дозі 1Омг/кг на добу у місяці від 5 до 6,5 і розтинали у місяць 6,5.
РОЕ» (Саутап Спетіса! Со., Апп Агрог, МІ) та дролоксифен (Рійнег Іпс. Сгоїоп, СТ) у порошку спочатку сч ов розчиняли у 10095 етанолі і розбавляли фізіологічним розчином до потрібної концентрації (кінцева концентрація етанолу 1095). тмл/кг розчину РОЕ» кожної доби підшкірно уводили у спину. тІмл/пацюка розчину ДОФ кожної і) доби давали перорально. Усім пацюкам підшкірно уводили 1Омг/кг кальцеїну (флуорохромний кістковий маркер,
Зідта Спетіса! Со. 51. І оців МО) за 12 та 2 доби до розтину для визначення динаміки змін у кістковій тканині.
Тварин умертвляли під анестезією кетаміном. Було визначено такі показники: с зо Виміри кісткової мінералізації на стегні: Праве стегно кожного пацюка видаляли при розтинанні та сканували, використовуючи подвійний абсорбціометр енергії рентгенівських променів (ХА, ОЮК 1000ЛМУ, Ноїіодіс -
Іпс., МУак(птап, МА), опоряджений програмним забезпеченням "Кедіопа! підп Кезоїшіоп Зсап" (Ноіодіс Іпс., с
УУакттап, МА). Розмір поля сканування 5,08х1,902см, розділення 0,0254х0,0127см та швидкість сканування 7,25мм/с. Зображення стегна аналізували і визначали розмір кістки, кістковий мінеральний вміст (МВ), кісткову ме) мінеральну густину (МГ) для усього стегна (УС), периферійного метафізу стегна (ПМС), тіла стегна (ТС) та «о середини стегна (СС).
Виміри кісткової мінералізації на поперековому хребці: Розмір кістки, кістковий мінеральний вміст (МВ), кісткову мінеральну густину (МГ) усього поперекового хребта та кожного з шести поперекових хребців (ПХ1-6) визначали за допомогою подвійного абсорбціометра енергії рентгенівських променів (ОХА, ОЮК 1000ЛМУ, Ноіодіс « пс, Майтап, МА), опорядженого програмним забезпеченням "Кедіопа! підп Кезоїшіоп Зсап" (Ноіодіс Іпс., з с Ууакттап, МА). Розмір поля сканування 6хХ1,9см, розділення 0,0254х0,0127см та швидкість сканування 7,25мМм/с. . Зображення усього поперекового хребта отримували і аналізували. Визначали розмір кістки (РК) та кістковий и?» мінеральний вміст (МВ), а кісткову мінеральну густину розраховували (МВ/РК) для усього поперекового хребта та кожного з шести поперекових хребців (ПХ 1-6).
Гістоморфометричний аналіз серединної метафізуальної губчастої великої гомілкової кістки: Праву гомілку
Ге» видаляли при розтинанні, звільняли від м'язів і розрізали на три частини. Середину гомілки фіксували у 7090 етанолі, дегідрували при зростаючій концентрації етанолу, обезжирювали ацетоном, потім умуровували у ік метилметакрилат (Еазітап Огдапіс Спетіса!в, Коспевіег, МУ). Фронтальні зрізи серединних метафізів гомілки 2) одержували на мікротомі КеїспегіУипуд Роїусці 5. Для гістоморфометрії губчастої кістки використовували по 5о одному зрізу товщиною 4 та 10у м від кожного пацюка. Зрізи товщиною 4 м фарбували модифікованим
Ше барвником Маззоп'з Тгіспготе, а зрізи товщиною 10у м залишали непофарбованими.
ІЗ Для статичних та динамічних гістоморфометричних вимірів вторинного спонгіозу серединних метафізів гомілки між 1,2 та З,бмм до епіфізальної платівки зони росту використовували гістоморфометрічну систему
Віодоапі О5/2 (КМ бБіотеїгісв, Іпс., Мазпмжм/Ше, ТМ). Першими 1,2мм зони метафізу гомілки потрібно нехтувати, щоб обмежити виміри вторинним спонгіозом. Зрізи товщиною 4), м використовували для визначення о ознак, що відносяться до об'єму кісток, а зрізи товщиною 10 у м використовували для визначення ознак, що відносяться до утворення та перетворення кісток. їмо) Ї. Виміри та розрахунки стосовно об'ємів та структур трабекулярних кісток: 1. Загальна площа метафізу (ЗП, мм): площа метафізу між 1,2 та З,бмм до епіфізальної платівки зони росту. 60 2. Площа трабекул кістки (ТП, мм): загальна площа трабекул у ЗП. 3. Периметр трабекул кістки (ПТК, мм): довжина загального околу трабекул. 4. Частка трабекул кістки (ТП/ЗП,95, мм): ТП/ЗП х 100. 5. Число трабекул кістки (ЧТ, М/мм): 1,199/2 х ПТК/ЗП. 6. Товщина трабекул кістки (ТКТ, у м): 2000/1,199 х ТП/ПТК. бо 7. Відокремлення трабекул кістки (ВТК, у м): 2000 х 1,199 х ЗП/ТП.
ІІ. Виміри та розрахунки стосовно кісткової резорбції: 1. Число остеокластів (ЧОК, М): загальне число остеокластів в усій площі метафізу. 2. Периметр остеокластів (ПОК, мм): довжина загального периметру остеокластів. 3. Густина остеокластів (ГОК, М/мм): ЧОК/ ПТК. 4. Процент периметру остеокластів (ППО,9Ув): ПОК/ПТК.
І. Виміри та розрахунки стосовно кісткового утворення та перетворення: 1. Одинично маркірований кальцеїном периметр (ОМП, мм): загальна довжини периметру трабекул, позначена одним маркером кальцеїну. 70 2. Подвійно маркірований кальцевном периметр (ПМП, мм): загальна довжини периметру трабекул, позначена двома маркерами кальцеїну.
З. Внутрішньомаркерна ширина (ВМШ, у м): середня відстаь між двома кальцеїновими маркерами. 4. Процент мінералізованого периметру (ПМ, 965): (ОМП/2-ПМПУПТК х 100. 5. Швидкість мінерального нанесення (ШМ, у, м/добу): ВМШ/маркерний інтервал. 6. Швидкість утворення кісток (ШУК/ПТК, у, мг/л, м): (ОМП/24ПМП) х ШМІ1О/ПТК. 7. Швидкість перетворення кісток (ШПК, Фо/у): (ОМП/24ПМП) х ШМ/ТП х 100.
Статистичні дані можна розрахувати, використовуючи БіаїМіемж 4,0 расКадез (АБасиз Сопсерів, Іпс.,
ВегкеїІеу, СА). Для визначення різниці між групами можна використати аналіз відмінностей за Різпегз РІ 50.
Визначення для агоністів/антагоністів естрогену Агоністи/антагоністи естрогену належать до класу сполук, що інгібують кісткове перетворення та попереджають викликані дефіцитом естрогену кісткові втрати. В якості моделі кісткових втрат після менопаузи широко використовують кісткові втрати пацюків з видаленими яєчниками.
Використовуючи цю модель можна визначати ефективність сполук агоністів/антагоністів естрогену у попередженні кісткових втрат та інгібування кісткової резорбції.
В цьому досліді використовували самиць пацюків Зргадое ЮаулЛеу (Спагпез Кімег, ММітіпдіоп, МА) різного С віку (такого, як 5 місяців). Пацюків поодинці тримали у клітинах 20см х 3З2см х 20см протягом періоду о експерименту. Усі тварини досхочу отримували воду та покупний корм (Адугау Ргої аб 3000, Аджмау Сошпіу Роса,
Іпс., Зугасизе, МУ), що містив 0,979о5 кальцію, 0,859 фосфору та 1,05 одиниць/г вітаміну Оз.
Групі з 8-10 пацюків імітували операцію і вони перорально отримували середовище (1095 спирту та 9090 фізіологічного розчину, по Тмл/добу), а іншим пацюкам з двох боків видаляли яєчники (ВЯ) і давали або с середовище (перорально), 17р -естрадіол (Зідта, Е-8876, Є», ЗОц ог/кс на добу, підшкірно) або їч- агоніст/антагоніст естрогену (такий, як дролоксифен, перорально, 5, 10 чи 20мг/кг на добу) протягом деякого періоду (такого, як 4 доби). Усі пацюки отримували підшкірно кальцеїн (флуорохромний кістковий маркер) по о 10мг/кг за 12 та 2 доби перед умертвлюванням, щоб визначити динаміку змін у тканині кісток. Через 4 доби б досліду пацюків розтинали. Визначали показники:
Зо Приріст маси тіла: різниця маси тіла при розтині та маси тіла при видаленні. ісе)
Гістологія та маса матки: матку кожного пацюка видаляли при розтині та негайно зважували. Потім матку піддавали таким гістологічним вимірам, як поперечне площина тканини матки, товщина основи та товщина порожнинного епітелію. «
Загальний сироваточний холестерин: Кров отримували серцевою пункцією та давали їй спектися при 4С,а потім центрифугували 20 хвилин при 20009. Зразки сироватки аналізували на загальний сироваточний З с холестерин з використанням калориметричного високопродуктивного аналізу на холестерин (Воепйгіпдег "» Маппвпеїт Віоспетісаї, Іпаіапароїїв, ІМ). " Виміри кісткової мінералізації стегна: Праве стегно кожного пацюка видаляли при розтинанні та сканували, використовуючи подвійний абсорбціометр енергії рентгенівських променів (ХА, ОК ЛО00ЛИУ, Ноіодіс Іпс., Макттап, МА), опоряджений програмним забезпеченням "Кедіопа! підп Кезоїшіоп Зсап" (Ноіодіс Іпс., УМакАтап, (2) МА). Розмір поля сканування 5,08х1,902см, розділення 0,0254х0,0127см та швидкість сканування 7,25мМм/с. со Зображення стегна аналізували і визначали розмір кістки, кістковий мінеральний вміст (МВ), кісткову мінеральну густину (МГ) для усього стегна (УС), периферійного метафізу стегна (ПМС), тіла стегна (ТС) та о середини стегна (СС). -1 50 Гістоморфометричний аналіз серединної метафізуальної губчастої великої гомілкової кістки: Праву гомілку видаляли при розтинанні, звільняли від м'язів і розрізали на три частини. Середину гомілки фіксували у 7090 о) етанолі, дегідрували при зростаючій концентрації етанолу, обезжирювали ацетоном, потім умуровували у метилметакрилат (Еазітап Огдапіс Спетіса!в, Коспевіег, МУ). Фронтальні зрізи серединних метафізів гомілки одержували на мікротомі КеїспегіУипуд Роїусці 5. Для гістоморфометрії губчастої кістки використовували по 5о одному зрізу товщиною 4 та 10 м від кожного пацюка. Зрізи товщиною 41 м фарбували модифікованим
ГФ) барвником Маззоп'з Тгіспготе, а зрізи товщиною 10у м залишали непофарбованими.
Для статичних та динамічних гістоморфометричних вимірів вторинного спонгіозу серединних метафізів о гомілки між 1,2 та З,бмм до епіфізальної платівки зони росту використовували гістоморфометрічну систему
Віодоапі О5/2 (КМ бБіотеїгісв, Іпс., Мазпмжм/Ше, ТМ). Першими 1,2мм зони метафізу гомілки потрібно 60 нехтувати, щоб обмежити виміри вторинним спонгіозом. Зрізи товщиною 4 м використовували для визначення ознак, що відносяться до об'єму кісток, а зрізи товщиною 10 у м використовували для визначення ознак, що відносяться до утворення та перетворення кісток.
І: Виміри та розрахунки стосовно об'ємів та структур тоабекулярних кісток: ве 1. Загальна площа метафізу (ЗП, мм): площа метафізу між 1,2 та З,бмм до епіфізальної платівки зони росту. 2. Площа трабекул кістки (ТП, мм): загальна площа трабекул у ЗП.
3. Периметр трабекул кістки (ПТК, мм): довжина загального околу трабекул. 4. Частка трабекул кістки (ТП/ЗПоОо9о, мм): ТП/ЗП х 100. 5. Число трабекул кістки (ЧТ, М/мм): 1,199/2 х ПТК/ЗП. 6. Товщина трабекул кістки (ТКТ, у м): 2000/1,199 х ТП/ПТК. 7. Відокремлення трабекул кістки (ВТК, и м): 2000 х 1,199 х ЗП/ТП.
ІІ. Виміри та розрахунки стосовно кісткової резорбції: 1. Число остеокластів (ЧОК, М): загальне число остеокластів в усій площі мета-фізу. 2. Периметр остеокластів (ПОК, мм): довжина загального периметру остеокластів. 3. Густина остеокластів (ГОК, М/мм): ЧОК/ ПТК. 4. Процент периметру остеокластів (ППО,9Ув): ПОК/ПТК.
І. Виміри та розрахунки стосовно кісткового утворення та перетворення: 1. Одинично маркірований кальцеїном периметр (ОМП, мм): загальна довжини периметру трабекул, позначена одним маркером кальцеїну. 2. Подвійно маркірований кальцевном периметр (ПМП, мм): загальна довжини периметру трабекул, позначена двома маркерами кальцеїну.
З. Внутрішньомаркерна ширина (ВМШ, у, м): середня відстань між двома кальцеїновими маркерами. 4. Процент мінералізованого периметру (ПМ, 965): (ОМП/2-ПМПУПТК х 100. 5. Швидкість мінерального нанесення (ШМ, у м/добу): ВМШ/маркерний інтервал. 6. Швидкість утворення кісток (ШУК/ПТК, м, маг, м): (ОМП/24ПМП) х ШМІ1О/ПТК. 7. Швидкість перетворення кісток (ШПК, Фо/у): (ОМП/24ПМП) х ШМ/ТП х 100.
Статистичні дані можна розрахувати, використовуючи БіаїМіемж 4,0 расКадез (АБасиз Сопсерів, Іпс.,
ВегкеїІеу, СА). Для визначення різниці між групами можна використати аналіз відмінностей за Різпегз РІ 50.
Визначення для анаболічних засобів. Активність анаболічних засобів стосовно стимулювання утворення с кісток та зростання кісткової маси можна визначати на незайманих самцях та самицях пацюків, самцях з о гормональною недостатністю (видаленими яєчками) або самицях (з видаленим яєчником). Крім того, використовували самців чи самиць пацюків різного віку (такого, як З місяці). Пацюки можуть бути незайманими чи кастрованими (з видаленими яєчками чи яєчником) з застосуванням до них перорально чи підшкірно таких анаболіків, як простагландин Е» (РОЕ») у різних дозах (1, З чи бмг/кг на добу) протягом деякого періоду (від с 2 тижнів до 2 місяців). Лікування кастрованих пацюків починали у наступну добу після операції (щоб попередити М кісткові втрати), або коли кісткові втрати вже відбулися (щоб відновити кісткову масу). Усі тварини досхочу отримували воду та покупний корм (ТеКіад Кодепі Оівеї 258064, Нагіап Текіад, Мадізоп, М/), що містив 1,4690 о кальцію, 0,9995 фосфору та 4,96 одиниць/г вітаміну Оз. Усі пацюки отримували підшкірно кальцеїн по 1Омг/кгза ду 12 та 2 доби перед умертвлюванням. Визначали показники:
Зо Виміри кісткової мінералізації стегна: Праве стегно кожного пацюка видаляли при розтинанні та сканували, ісе) використовуючи подвійний абсорбціометр енергії рентгенівських променів (ХА, ОК ЛО00ЛИУ, Ноіодіс Іпс.,
Ууайкпттап, МА), опоряджений програмним забезпеченням "Кедіопа! підп КезоїІшіоп Зсап" (Ноіодіс Іпс., УМакптап,
МА). Розмір поля сканування 5,08х1,902см, розділення 0,0254х0,0127см та швидкість сканування 7,25мМм/с. «
Зображення стегна аналізували і визначали розмір кістки, кістковий мінеральний вміст (МВ), кісткову мінеральну густину (МГ) для усього стегна (УС), периферійного метафізу стегна (ПМС), тіла стегна (ТС) та З с середини стегна (СС). "» Гістоморфометричний аналіз серединної метафФізуальної губчастої великої гомілкової кістки: Праву гомілку " видаляли при розтинанні, звільняли від м'язів і розрізали на три частини. Середину гомілки фіксували у 7090 етанолі, дегідрували при зростаючій концентрації етанолу, обезжирювали ацетоном, потім умуровували у метилметакрилат (Еавітап Огдапіс Спетіса!з, Коспезіег, МУ). Фронтальні зрізи серединних метафізів гомілки
Ме. одержували на мікротомі КеїспегіУипуд Роїусці 5. Для гістоморфометрії губчастої кістки використовували по
Ге) одному зрізу товщиною 4 та 10 м від кожного пацюка. Зрізи товщиною 4 м фарбували модифікованим барвником Маззоп'з Тгіспготе, а зрізи товщиною 10у м залишали непофарбованими.
Мамі Для статичних та динамічних гістоморфометричних вимірів вторинного спонгіозу серединних метафізів -І 20 гомілки між 1,2 та З,бмм до епіфізальної платівки зони росту використовували гістоморфометрічну систему
Віодоапі О5/2 (КМ бБіотеїгісв, Іпс., Мазпмжм/Ше, ТМ). Першими 1,2мм зони метафізу гомілки потрібно їз нехтувати, щоб обмежити виміри вторинним спонгіозом. Зрізи товщиною 4), м використовували для визначення ознак, що відносяться до об'єму кісток, а зрізи товщиною 10 у м використовували для визначення ознак, що відносяться до утворення та перетворення кісток. І. Виміри та розрахунки стосовно об'ємів та структур трабекулярних кісток: (Ф) 1. Загальна площа метафізу (ЗП, мм): площа метафізу між 1,2 та З,бмм до епіфізальної платівки зони росту. ко 2. Площа трабекул кістки (ТП, мм): загальна площа трабекул у ЗП. 3. Периметр трабекул кістки (ПТК, мм): довжина загального околу трабекул. во 4. Частка трабекул кістки (ТП/ЗП,95, мм): ТП/ЗП х 100. 5. Число трабекул кістки (ЧТ, М/мм): 1,199/2 х ПТК/ЗП. 6. Товщина трабекул кістки (ТКТ, у м): 2000/1,199 х ТП/ ПТК. 7. Відокремлення трабекул кістки (ВТК, ц.м): 2000 х 1,199 х ЗП/ТП.
ІІ. Виміри та розрахунки стосовно кісткової резорбції: 65 1. Число остеокластів (ЧОК, М): загальне число остеокластів в усій площі метафізу. 2. Периметр остеокластів (ПОК, мм): довжина загального периметру остеокластів.
3. Густина остеокластів (ГОК, М/мм): ЧОК/ ПТК. 4. Процент периметру остеокластів (ППО,9Ув): ПОК/ПТК.
І. Виміри та розрахунки стосовно кісткового утворення та перетворення: 1. Одинично маркірований кальцеїном периметр (ОМП, мм): загальна довжини периметру трабекул, позначена одним маркером кальцеїну. 2. Подвійно маркірований кальцевном периметр (ПМП, мм): загальна довжини периметру трабекул, позначена двома маркерами кальцеїну.
З. Внутрішньомаркерна ширина (ВМШ, у, м): середня відстань між двома кальцеїновими маркерами. 4. Процент мінералізованого периметру (ПМ, 965): (ОМП/2-ПМПУПТК х 100. 5: Швидкість мінерального нанесення (ШМ, у м/добу): ВМШ/маркерний інтервал. 6. Швидкість утворення кісток (ШУК/ПТК, м, маг, м): (ОМП/24ПМП) х ШМІ1О/ПТК. 7. Швидкість перетворення кісток (ШПК, Фо/у): (ОМП/24ПМП) х ШМ/ТП х 100.
Статистичні дані можна розрахувати, використовуючи БіаїМіемж 4,0 расКадез (АБасиз Сопсерів, Іпс., 75 Вегкеїеу, СА). Для визначення різниці між групами можна використати аналіз відмінностей за Різпегз РІ 50.
Визначення зв'язування рецепторів естрогену іп міго: Аналізом зв'язування рецепторів естрогену іп міго визначали здатність агоністів/антагоністів естрогену згідно з винаходом заміщувати |(|ЗНІестрадіол на рецепторах естрогену людини, отриманих рекомбінантними способами з дріжджів. Використовували такі матеріали: (1) буфер ТО-0,3 (вміст ТРИС 1ОНм, рН 7,6, 0,3М хлорид калія та 5мММ дитіотреїтол (ДТ) (Зідта Со)3, рН 7,6); (2) радіолігандом є ІЗНІ-естрадіол, отриманий від Мем Епдіапа Мисіеаг; холодним лігандом - естрадіол, отриманий від Зідта, (4) рекомбінантний рецептор естрогену людини (РЕЛ).
Розчин тестуємо! сполуки готували у ТО-0,3 з 4906 ДМСО та 1695 етанолу. Тритійований естрадіол розчиняли у ТО-0,3 так, щоб кінцева концентрація у зразку була НМ. РЕЛ також розбавляли ТО-0,3 так, щоб у кожній дослідній комірці було 4-10, г загального білку. При використанні плат для мікротитрування кожний інкубат се містив 50 л холодного естрадіолу (неспецифічне зв'язування) або розчин сполуки, 20 у л тритійованого о естрадіолу та ЗОу л розчину РЕЛ. Кожна пелета включала потрійне загальне зв'язування та різні концентрації сполуки, лати протягом ночі інкубували при 4"С. Реакцію зв'язування далі зупиняли додаванням при перемішуванні 100мл гідроксиапатиту у Л0ММ ТРИС, рН 7,6 та інкубацією протягом 15 хвилин при 4"С. Суміш центрифугували і промивали пелету 4 рази 195 Тгтйоп х 100 у 10мММ ТРИС, рН 7,6. Пелету гідроксиапатиту сч суспендували в Есовсіпі А та визначали радіоактивність бета-сцинтиграфією. Визначали результат потрійних вимірювань (число/хвилину, Ч/Х). Специфічне зв'язування розраховували як різницю між Ч/Х при загальному зв'язуванні (визначеному підрахунками після розділення реакційної суміші з вмістом тільки рекомбінантного і. рецептора, радіоліганду) та Ч/Х при неспецифічому зв'язуванні (визначеному підрахунками після розділення Ф реакційної суміші з вмістом рекомбінантного рецептора, радіоліганду, та надлишку немаркірованого ліганду).
Потужність сполуки визначали за величинами ІКсо (концентрація сполуки, що необхідна для 5090 інгібування ее, загального специфічного зв'язування тритійованого естрадіолу) Специфічне зв'язування при різних концентраціях сполуки визначали та розраховували як процент специфічного зв'язування від загального специфічного зв'язування радіоліганда. Результати представлено як процент інгібування сполуки (лінійна шкала) « в залежності від концентрації сполуки (логарифмічна шкала). 50 Визначення для гормону росту/лосилюючого секрецію гормону росту засобу: Сполуки, що здатні З с стимулювати секрецію ГР, з культивованих клітин гіпофізу пацюків ідентифікували як описано нижче. Це "» визначення корисно також у порівнянні зі стандартами стосовно визначення рівнів дозування. Клітини виділяли з " гіпофізів б-тижневих самців пацюків МУУїзіаг. Після обезголовлювання передні частки гіпофіза видаляли у холодний стерильний збалансований сольовий розчин Ханка без кальцію та магнію (ЗСРХ). Тканини було дрібно покришено і піддано двом циклам ферментативного диспергування з механічною допомогою і використанням 10
Фо одиниць/мл бактеріальної протеази (ЕС 3.4.24.4, бідта Р-6141) у ЗСРХ. Суміш тканини та ферменту (Те) перемішували у колбі з втулкою при Збоб/хв. у атмосфері з 595 СО» при 37"С приблизно ЗО хвилин, ручним розтиранням через приблизно 15 хвилин та протягом приблизно ЗО хвилин, використовуючи 10-мл піпетку. о Суміш центрифугували при 2009 приблизно 5 хвлин. До супернатанту додавали кінську сироватку для -І 20 нейтралізації надлишку протеази. Пелету ресуспендували у свіжій протеазі, перемішували приблизно на 30 хвилин більше за попередні умови та розтирали вручну, а інакше голкою 23 розміру. Знов додавали кінську і» сироватку, потім клітини після обох обробок комбінували, пелету (2009, приблизно 15 хвилин) промивали, ресуспендували у середовищі для культури та підраховували. Клітини у кількості 6-6,5хХ104 клітин/см? розміщали на 48-коміркових пластинах Созіаг та культивували 3-4 доби у середовищі Юцрессоз Модайеа Еадіеє Меадіит 99 ІОМЕМ), з добавкою 4,5г/л глюкози, 1095 кінської сироватки, 2,595 сироватки зародку теляти, 195 замінних
ГФ) амінокислот, 100од./мл ністатину та 5Омг/мл гентаміцинсульфату перед випробуванням стосовно секреції ГР. т Безпосередньо перед випробуванням культуру клітин двічі промивали, урівноважували протягом приблизно 30 хвилин у секретуючому субстраті (ОМЕМ, буферований 25мММ ГЕПЕС, рн 74, що містив 0,595 альбуміну бичачої сироватки при 37"С). Тестуємі сполуки розчиняли у ДМСО і розбавляли попередньо нагрітим секретуючим бо субстратом. Аналіз здійснювали чотири рази. Визначення починали додаванням 0,5мл секретуючого субстрату (з середовищем чи тестуємою сполукою) до кожної культури клітин. Інкубацію проводили при 377"С приблизно 30 хвилин, потім зупиняли видаленням середовища культури центрифугуванням при 20009 приблизно 15 хвилин для відокремлення клітинного матеріалу. Концентрацію гормону росту пацюків у супернатанті визначали стандартним радіомунним аналізом, використовуючи препарат порівняння гормону росту пацюків бо (МІОК-гОН-КР-2) та антисироватку гормону росту пацюків, вироблену з мавп (МІСОК-апіі-т Н-5-5), отриману від Др. А. Парлоу (Нагрог- ОСІ А Меадіса! Сепіег, Тогпепсе, СА). Додатковий гормон росту пацюків (1,5од./мг,
Жо2414, Зсгіррв Гар., Зап Оіедо, СА) іодували до специфічної активності приблизно ЗО) Кі/ю) г способом з хлораміном Т для використання як міченої сполуки. Імунні комплекси отримували додаванням козиної антисироватки до мавп'ячого ДС (Огдапоп Текпіка, ЮОигпат, МС) з поліетиленгліколем молекулярної маси 10000-20000 до кінцевої концентрації 4,395; відокремлення досягали центрифугуванням. Робочі межі цього аналізу на 0,08-2,5и г гормону росту пацюків перевищували базовий рівень. Активні сполуки звичайно стимулювали секрецію гормону росту більше, ніж в 1,4 рази. (Посилання: Спепо К., Спап МУ.5., Ваїтей Уг., А.,
Сопмеу, ЕМ, Зтіїй К.О. 1989).
Визначення екзогенно стимульованої секреції гормону росту у пацюків після внутрішньовенного введення тестуємих сполук. Самиць пацюків Зргадцие Юаміеу (Спагіез Кімег І арогайогу, УМітіпдіоп, МА) віком 21 доба акліматизували в умовах віварію (247С, 12 годин на світлі, 12 годин у темряві) приблизно один тиждень перед тестуванням сполук. Усі тварини досхочу отримували воду та покупний корм (Адул"ау Соцшпіу Росд, Зугасизе, МУ).
У день досліду тестуємі сполуки розчиняли у середовищі з 196 етанолу, 1ММ оцтовою кислотою та 0,190 75 бичачим сироваточним альбуміном у фізіологічному розчині. Кожну сполуку тестували з п-3. Пацюків зважували та анестезували інтраперитональною ін'єкцією фенобарбіталу натрію (нембутал 5Омг/кг маси тіла). Через 14 хвилин після анестезії відбирали зразки крові обрізанням кінчика хвоста, дозволяючи крові стікати у тубу для мікроцентрифугування (базовий зразок крові, приблизно 100, г). Через 15 хвилин після анестезії у хвостову вену ін'єкцією вводять тестуєму сполуку при об'ємі ін'єкції тмл/кг маси тіла. Додаткові зразки крові беруть з хвоста через 5, 10 та 15 хвилин після введення сполуки. Зразки крові витримують на льоді до відділення сироватки центрифугуванням (14309, 15 хвилин, 1072). Сироватку зберігають при -80"С до визначення радіоїмунним аналізом, описаним вище та нижче, гормону росту.
Оцінка екзогенно стимульованої секреції гормону росту у собак після орального введення тестуємих сполук.
У день досліду тестуємі сполуки дозували та розчиняли у воді. Дозування проводили з розрахунку О,5мл/кг для Ге 4-х собак у кожному режимі дозування. Зразки крові по 2мл відбирали з яремної вени прямою венозною пункцією о перед дозою та через 0,08, 0,17, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2,4,6 та 8 годин після прийому дози, використовуючи 2-мл вакуумовані контейнери з літієвим гепарином. Одержану плазму зберігали при -207С до проведення аналізу.
Визначення гормону росту собак Концентрацію гормону росту собак визначали стандартним радіоїмунним аналізом, використовуючи гормон росту собак (антиген іодованого та препарату порівняння АЕР-19838) та Ге антисироватку гормону росту собак (АЕР-21452578), отримані від Др. А. Парлоу (Нагрог-ОСІ А Медаіса! Сепіег,
Тотепсе, СА). Мічену сполуку отримували іодуванням до специфічної активності приблизно 20-40 у Кі/д г з - хлораміном Т. Імунні комплекси отримували додаванням козиної антисироватки до мавп'ячого ІДС (Огдапоп (зе)
Текпіка, Оигпат, МС) з поліетиленгліколем молекулярної маси 10000-20000 до кінцевої концентрації 4,390; ФУ відокремлення досягали центрифугуванням. Робочі межі цього аналізу складали 0,08-2,5 у г гормону росту собак/тубу. (Се)
Застосування сполук згідно з винаходом можна здійснювати будь-яким шляхом розподілу сполуки згідно з винаходом системно та/або локально, включаючи оральні. парентеральні, інтрадуоденальні тощо. Взагалі, сполуки згідно з винаходом застосовують орально, але може використовуватися парентеральне застосування « (наприклад, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, підшкірно або інтрамедулярно), наприклад, коли оральне вживання непридатне для швидкої дії або коли пацієнт нездатний прийняти ліки. Дві різні сполуки згідно з - с винаходом можна вживати разом одночасно чи послідовно у будь-якому порядку, або як одиничну в фармацевтичну композицію, що містить першу описану вище сполуку та другу описану вище сполуку, у » фармацевтично прийнятному носії.
Наприклад, кістковий анаболічний засіб можна використовувати поодинці або у сполученні з антирезорбтивним засобом від 3-х місяців до 3-х років, з наступним використанням антирезорбтивного засобу (2) від 3-х місяців до 3-х років з довільним повторенням повного лікувального циклу. З іншого боку, наприклад, со кістковий анаболічний засіб можна використовувати поодинці або у сполученні з антирезорбтивним засобом від 3-х місяців до 3-х років, з наступним використанням антирезорбтивного засобу протягом подальшого життя о пацієнта. Наприклад, в одному з кращих способів вживання другої описаної вище сполуки (наприклад, РОЕ 5) - 50 її застосовують один раз на добу, а першу описану вище сполуку (наприклад, агоніст/антагоніст естрогену) - один чи кілька разів. Альтернативно, наприклад, у другому з кращих способів вживання обидві сполуки кі» приймають послідовно, причому другу описану вище сполуку (наприклад, РОЕ») застосовують один раз на добу протягом періоду, достатнього для збагачення кісткової маси до рівня, що вище за критичний для переломів кісток (рекомендації ВОЗ "Оцінка ризику переломів та її застосування до виявлення остеопорозу після 22 менопаузи (1994), Доповіді пошукової групи ВОЗ. Технічна серія ВОЗ 843"), а першу описану вище сполуку
Ге! (наприклад, агоніст/антагоніст естрогену) - один чи кілька разів на добу. Бажано другу описану вище сполуку (наприклад, РОЕ») застосовувати один раз на добу з таким швидким розподілом, як оральний (наприклад де кращою є форма для постійного вивільнення).
У будь-якому випадку кількість та строк вживання сполук залежить, безумовно, від лікуємої особи, 60 суворості положення, способу вживання, а також досвіду лікаря. Отже, внаслідок відмін між пацієнтами нижченаведені дози є директивними, а лікар може підбирати дози для забезпечення активності (наприклад, збагачення кісткової маси), яку він вважає прийнятною для конкретного пацієнта. Підбираючи бажаний ступінь активності лікар повинен зважати на такі різні фактори, як початковий рівень кісткової маси, вік пацієнта, наявність попередніх, а також інших захворювань (наприклад, серцевосудинних). Наприклад, застосування 65 агоністів/антагоністів естрогену може призвести до серцевосудинного поліпшення, особливо у жінок після менопаузи. У наступних розділах запропоновано кращі межі дозування для різних сполук згідно з винаходом.
Кількість використовуємого антирезорбтивного засобу визначають за його активністю відносно інгібування кісткових втрат. Цю активність визначають фармако-кінетичними засобами, мінімальні та максимальні дози при інгібуванні кісткових втрат визначають як вище описано (Інструкції стосовно агоністів/антагоністів естрогену).
Взагалі, ефективне дозування активності згідно з винаходом, наприклад, активності кісткової резорбції першої сполуки згідно з винаходом характеризується межами 0,01-200мг/кг на добу, краще - 0,5-100мг/кг на добу.
Зокрема, ефективна доза дролоксифену - 0,1-40мг/кг на добу, краще - 0,1-5мг/кг на добу.
Зокрема, ефективна доза ралоксифену - 0,1-100мг/кг на добу, краще - 0,1-10мг/кг на добу. 70 Зокрема, ефективна доза тамоксифену - 0,1-100мг/кг на добу, краще - 0,1-5мг/кг на добу.
Зокрема, ефективні дози
Цис-6-(4-флуорфеніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл|)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-олу; (-У-Цис-6-феніл-5-І(4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-феніл|)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-олу;
Цис-6-феніл-5-І4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-феніл/)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол;
Цис-(6б'-піролідинетокси-3'-піридил|2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталіну; 1-(4-піралідинетоксифеніл)-2-(4-флуорфеніл)-6-пдрокси-1,2,3,4-тетрагідрохіноліну;
Цис-6-(4-гідроксифеніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл/)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-олу; або 1-(4-піролідинетоксифеніл)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідрохіноліну 0,0001-100мг/кг на добу, краще - 0,001-1Омг/кг на добу.
Зокрема, ефективна доза 4-гідрокситамоксифену - 0,0001-10Омг/кг на добу, краще - 0,001-1Омг/кг на добу.
Взагалі, кількість анаболічного засобу (наприклад, РОЕ») використовують, щоб досягти збагачення кісткової маси до рівня, що вище за критичний для переломів кісток (як деталізовано у вищеописаних рекомендацях ВОЗ).
Взагалі, ефективна доза вищеописаного анаболічного засобу - 0,001-100мг/кг на добу, краще - 0,01-10мг/кг на добу. с
Зокрема, ефективна доза РОЕ» - 0,001-10мг/кг на добу, краще - 0,01-1мг/кг на добу.
Зокрема, ефективна доза 35-(3-гідрокси-4-фенілбутил)-2КІ6-(1Н-тетразол-5-іл)-гексил|-циклопентанону -- і) 0,001-20мг/кг на добу, краще - 0,01-1Омг/кг на добу.
Зокрема, ефективна доза флуориду натрію - 0,001-20мг/кг на добу, краще -0,01-10мг/кг на добу.
Зокрема, ефективна доза паратиреоїдного гормону та його метаболітів та фрагментів - 0,00001-1мг/кг на с зо добу, краще - 0,001-0,5мг/кг на добу.
Зокрема, ефективна доза гормону росту або посилюючих його секрецію сполук - 0,0001-10Омг/кг на добу, - краще - 0,01-5мг/кг на добу. с
Сполуки згідно з винаходом взагалі застосовують у формі фармацевтичних композицій, що містять щонайменше одну зі сполук згідно з винаходом, разом з фармацевтично прийнятними середовищами чи Ме з5 розріджувачами. Отже, сполуки згідно з винаходом можна застосовувати разом або окремо у будь якій звичайній (ау оральній, парентеральній або трансдермальній дозованій формі.
Для орального вживання фармацевтичні композиції можуть мати форму розчинів, суспензій, таблеток, пілюль, капсул, порошків тощо. Таблетки містять такі допоміжні речовини, як цитрат натрію, карбонат чи фосфат кальцію, разом з такими дезінтегруючими засобами, як крохмаль, краще картопляний або для тапіоки, та деякі « бкладні силікати, разом з такими зв'язуючими засобами, як полівінілпіролідон, цукор, желатин та гуміарабік. з с Крім того, часто корисні такі змащувачі, як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію, тальк. Тверді композиції такого типу також застосовують як наповнювачі м'яких та твердих капсул; бажані у цих сполученнях матеріали ;» включають також лактозу чи молочний цукор, а також поліетиленгліколі високої молекулярної маси. Коли для орального вживання бажані водні суспензії або елексири, сполуки згідно з винаходом можна сполучати з різними
Підсолоджуючими, смаковими, забарвлюючими, емульгуючими та/або суспендуючими засобами, а також з
Ге» такими розріджувачами, як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин та їх комбінації.
Для парентерального вживання можна застосовувати розчини у кунжутній чи арахісовій олії або у водному се) пропіленгліколі, а також стерильні розчини у воді відповідних водорозчинних солей. Такі водні розчини може 2) бути необхідно буферувати, а рідкий розріджувач робити ізотонічним сіллю чи глюкозою. Ці водні розчини особливо придатні для внутрішньовенного, внутрішньом'язового, підшкірного або інтраперитоального введення. ш- У цих сполученнях стерильне водне середовище легко отримати способами, відомими спеціалістам.
Ге Для трансдермального (наприклад, за місцем) використання готують подібні до парентеральних розбавлені стерильні водні чи частково водні розчини (звичайно концентрації 0,1-595).Способи виготовлення різних фармацевтичних композицій з дея-коюкількістю активного інгредієнту відомі або стануть ясними з описаного спеціалістам. Див., наприклад, Кетіпдіоп'є РпаїтасеціїсаІ! Зсіепсе, Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, Еавіег, РА., 15(й
Еайоп (1975).
Ф) Фармацевтичні композиції згідно з винаходом можуть містити 0,1-9595 сполук згідно з винаходом, краще ка 1-7095. В усіх випадках композиції чи рецептури для вживання повинні містити сполуки згідно з винаходом у кількості, достатній для лікування захворювань/станів лікуємої особи. во Таким чином, винахід відноситься до збагачення та підтримки кісткової маси лікуванням комбінацією активних інгредієнтів, які можна застосовувати окремо, а також до комбінацій окремих фармацевтичних композицій у складі наборів. Набір включає дві окремих фармацевтичних композиції: агоністів/антагоністів естрогену та анаболічних засобів. Набір включає таку упаковку для зберігання окремих фармацевтичних композиції, як окремі скляночки, або окремі пакети з фольги. Звичайно набір включає інструкцію по вживанню 65 окремих компонентів. Набір має особливу перевагу, коли окремі компоненти краще застосовувати у різних дозованих формах, наприклад, оральній та парентеральній, при різних інтервалах між прийомами, або коли необхідний підбір окремих компонентів комбінації за рекомендаціями лікаря.
Прикладом такого набору є так звана блістерна упаковка, що добре відома у виробництві упаковок і яку широко використовують для упаковки фармацевтичних одиничних доз (таблетки, капсули тощо). Блістерні упаковки звичайно включають лист відносно жорсткого матеріалу, покритого фольгою з переважно прозорого пластичного матеріалу, в якому у процесі виготовлення утворюють порожнини, що мають розмір та форму таблеток чи капсул. Далі таблетки чи капсули розміщують у порожнинах і покривають включають листом відносно жорсткого матеріалу з протилежного напряму порожнин боку. В результаті таблетки чи капсули залишаються у порожнинах між жорсткою та пластичною плівками. Краще, щоб міцність листа була такою, щоб /р0 Можна було видалити таблетки та капсули вручну, надавлюючи на порожнини так, щоб отвори на листі утворилися над порожнинами. Таблетки та капсули видаляють через ці отвори.
Для запам'ятовування бажано забезпечити позначки на пластинах, наприклад, номерами таблеток чи капсул, які відповідають добі прийому таблетки чи капсули. Іншим прикладом є календарні позначки, наприклад, "перша доба, понеділок, вівторок і т.д., друга доба, понеділок, вівторок..." і т.д. Можливі і інші позначки для /5 пам'яті. Добова доза може бути одною таблеткою чи капсулою, або кількома пілюлями чи капсулами для прийому у певну добу. Крім того, добова доза кісткового анаболіка може бути одною таблеткою чи капсулою, у той час як добова доза антирезорбтивного засобу може бути кількома пілюлями чи капсулами, що треба відображувати у позначках для пам'яті.
Згідно з іншим окремим втіленням винаходу передбачено розподільник для роздачі добових доз поодинці під 2о час їх вживання. Краще, щоб розподільник було опоряджено позначальниками для пам'яті. Прикладом такого позначальника є механічний рахувальний пристрій, що показує номер добової дози, яку треба прийняти. ІншИмМ прикладом такого позначальника є мікрочип пам'яті, сполучений з рідкокристалічним зображенням або джерело виразного сигналу, який наприклад, позначає дату, коли було прийнято останню дозу і треба прийняти наступну.
Приклади. У 104 самиць пацюків Зргадое ЮОаулеу (Спагієв Кімег, УМіІтіпдіоп, МА) віком 12 місяців видаляли сч ов ЯЄЧНИКИ (ВЯ) або симулювали це у місяць 0. Через З місяці пацюки (ВЯ) отримували або відомий кістковий анаболік простагландин Е» (РОЕ») у дозі Змг/кг на добу (підшкірною ін'єкцією), або РОЕ» у дозі Змг/кг на добу і) (підшкірною ін'єкцією) у комбінації з дролоксифеном (ДОФ) у дозі 1Омг/кг на добу (орально) протягом 2 місяців. Після цього лікування РОЕ » припиняли і пацюкам давали або середовище (1095 спирт у фізіологічному розчині), або (ДОФ) у дозі 1Омг/кг на добу (орально) протягом наступних 1,5 місяців, як нижчеописано. с зо Гр. І: 8 пацюків розтинали у місяць 0 для базового контролю.
Гр. ІІ: 8 імітовано оперованих пацюків розтинали у місяць З для контролю лікування. -
Гр. І: 8 їмітовано оперованим пацюкам орально давали середовище (1095 спирт у фізіологічному розчині)У с місяці від З до 5 і розтинали у місяць 5.
Гр. ІМ: 8 імітовано оперованим пацюкам орально давали середовище (1095 спирт у фізіологічному розчині) у Ме місяці від З до 6,5 і розтинали у місяць 6,5. «о
Гр. М: 8 пацюків ОЯ розтинали у місяць З як контроль до лікування.
Гр. МІ: 8 пацюкам СОЯ орально давали середовище (1095 спирт у фізіологічному розчині) у місяці відЗ до 5 і розтинали у місяць 5.
Гр. МІ: 8 пацюкам СОЯ орально давали середовище (1095 спирт у фізіологічному розчині) у місяці від З до « 40. 8,5 І розтинали у місяць 6,5. з с Гр. МІ: 8 пацюкам СЯ підшкірно уводили РОЕ» у дозі Змг/кг на добу у місяці від З до 5 і розтинали у місяць 5.
Гр. ІЇХ: 8 пацюкам СОЯ підшкірно уводили РОЕ» у дозі Змг/кг на добу у місяці від З до 5 та середовище у з місяці від 5 до 6,5 і розтинали у місяць 6,5.
Гр. Х: 8 пацюкам ОЯ підшкірно уводили РОЕ» у дозі Змг/кг на добу у місяці від З до 5 та ДОФ перорально
У дозі 1Омг/кг на добу у місяці від 5 до 6,5 і розтинали у місяць 6,5.
Ге» Гр. ХІ: 8 пацюкам СОЯ підшкірно уводили РОЕ» у дозі Змг/кг на добу та ДОФ перорально у дозі 1Омг/кг на добу у місяці від З до 5 і розтинали у місяць 5. ік Гр. ХІЇ: 8 пацюкам СОЯ підшкірно уводили РОЕ» у дозі Змг/кг на добу та ДОФ перорально у дозі 1Омг/кг на 2) добу у місяці від З до 5 та середовище у місяці від 5 до 6,5 і розтинали у місяць 6,5.
Гр. ХІІ: 8 пацюкам СОЯ підшкірно уводили РОЕ» у дозі Змг/кг на добу та ДОФ перорально у дозі 1Омг/кг на
Ш- добу у місяці від З до 5 та ДОФ перорально у дозі 1Омг/кг на добу у місяці від 5 до 6,5 і розтинали у місяць 6,5.
Ге РОЕ» (Саутап Спетіса! Со., Апп Агрог, МІ) або дролоксифен (Ріїйнпег Іпс. Сгоїоп, СТ) у порошку спочатку розчиняли у 10095 етанолі і розбавляли фізіологічним розчином до потрібної концентрації (кінцева концентрація етанолу 1095). тмл/кг розчину РОЕ» кожної доби підшкірно уводили у спину. тІмл/пацюка розчину ДОФ кожної доби давали перорально.
Виміри кісткової мінералізації на поперековому хребті: Розмір кістки, кістковий мінеральний вміст (МВ),
Ф) кісткову мінеральну густину (МГ) усього поперекового хребта та кожного з шести поперекових хребців (ПХ1-6) ка анестезованих пацюків визначали з а допомогою подвійного абсорбціометра енергії рентгенівських променів (ОХА, ОК ТО00ЛМУ, Ноіодіс Іпс., УУакпттап, МА), опорядженого програмним забезпеченням "Кедіопа! підп во Кезоїшіоп Зсап" (Ноіодіс Іпс., ММакпттап, МА). Розмір поля сканування 6х1,9см, розділення 0,0254х0,0127см та швидкість сканування 7,25мм/с. Зображення усього поперекового хребта отримували і аналізували. Визначали розмір кістки (РК) та кістковий мінеральний вміст (МВ), а кісткову мінеральну густину розраховували (МВ/РК) для усього поперекового хребта та кожного з шести поперекових хребців (ПХ 1-6).
Через 3, 5 або 6 місяців після операції МВ та МГ для усього поперекового хребта та кожного з шести б5 поперекових хребців значно знизилися на 15-2795 у ВЯ-пацюків порівняно з удавано оперованими. Пацюки, яких
З місяці після ВЯ лікували одним РОЕ», а 2 місяці у сполученні з ДОФ повністю зберегли МВ та МГ порівняно з удавано оперованими. Не було різниці у МВ та МГ ВЯ-пацюків, яких лікували одним РОЕ 5, або РОЕ» у сполученні з ДОФ, що показало відсутність притуплення ДОФ анаболічної дії РОЕ». Після припинення лікування
РОЕ» спостерігали значне зменшення МГ ПХ1, ПХ2 та ПХЗ та МВ ПХ2. З іншого боку, коли цих ВЯ-пацюків лікували ДОФ після перерви РОЕ», кісткове збереження за рахунок РОЕ» підтримувалося. Аналогічно, перерва
РОЕ» та ДОФ на 1,5 місяці викликало значне зменшення МГ ПХЗ. Однак, після відміни РОЕ 5 та продовження
ДОФ протягом інших 1,5 місяці кісткових втрат на поперековому хребті цих ВЯ-пацюків не знайшли. Зроблено висновок, що антирезорбтивний засіб ДОФ не притупляє анаболічний вплив РОЕ» на остеогенних пацюків. Крім того, ДОФ виявився ефективним при підтриманні збережених РОЕ 5 кісток після його відміни. Це підтримує 7/0 Стратегію використання анаболіків для збереження кісткової маси остеопорозного скелету з наступним застосуванням антирезорбтивного засобу для підтримки збереженої кісткової маси.
Повинно бути зрозуміло, що винахід не лімітовано окремими описаними тут втіленнями, тобто різні зміни та модифікації можна зробити без виходу за рамки та суть цієї концепції, що позначена у наступній формулі винаходу.
Claims (29)
1. Фармацевтична композиція для лікування зниженої кісткової маси, що включає: а) терапевтично діючу кількість першої сполуки, яка є агоністом/антагоністом естрогену; та б) терапевтично діючу кількість другої сполуки, яка є простагландином чи агоністом/антагоністом простагландину.
2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що включає, крім того, фармацевтичний носій.
З. Композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що агоністом/антагоністом естрогену є дролоксифен, сч ралоксифен, тамоксифен, 4-гідрокситамоксифен, цис-6-(4-флуорфеніл)-5-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл/)-5,6,7,8- о тетрагідронафталін-2-ол; (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-феніл/)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол; цис-б-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-феніл/|-5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ол; с зо цис-1-(6'-піролідинетокси-3'-піридил|2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін; 1-(4-піролідинетоксифеніл)-2-(4"-фрлуорфеніл)-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін; о цис-6-(4-гідроксифеніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл/)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ол; со або 1-(4-піролідинетоксифеніл)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін. (є)
4. Композиція за п. З, яка відрізняється тим, що другою сполукою є РОЮ), РОЮ», РОЕ., РОЕ», РОБ», РОГ» со або 35-(3-гідрокси-4-фенілбутил)-2КІ6-(1Н-тетразол-5-іл)-гексил|-циклопентанон.
5. Композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що агоністом/антагоністом естрогену є дролоксифен.
6. Композиція за п. 5, яка відрізняється тим, що другою сполукою є РОЕЄ».
7. Композиція за п. 5, яка відрізняється тим, що другою сполукою є « 20 35-(3-гідрокси-4-фенілбутил)-2КІ6-(1Н-тетразол-5-іл)-гексил|-циклопентанон. з с
8. Композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що агоністом/антагоністом естрогену є цис-6-(4-рлуорфеніл)-5-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл/)|-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол; ; т (-)-цис-б-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-феніл/|-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол; цис-б-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-феніл/|-5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ол; цис-1-(6'-піролідинетокси-3'-піридил|-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін; ФО 1-(4-піролідинетоксифеніл)-2-(4"-фрлуорфеніл)-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін; цис-6-(4-гідроксифеніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл/)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ол; со або с 1-(4-піролідинетоксифеніл)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін.
9. Композиція за п. 8, яка відрізняється тим, що другою сполукою є РОЕЄ». -
10. Композиція за п. 5, яка відрізняється тим, що другою сполукою (є ГЕ 35-(3-гідрокси-4-фенілбутил)-2КІ6-(1Н-тетразол-5-іл)-гексил|-циклопентанон.
11. Набір, який вміщує ліки на курс лікування зниженої кісткової маси, що містить: а) терапевтично діючу кількість першої сполуки, яка є агоністом/антагоністом естрогену, та фармацевтично прийнятний носій у першій стандартній лікарській формі; б) терапевтично діючу кількість другої сполуки, яка є простагландином чи агоністом/антагоністом (Ф) простагландину, та фармацевтично прийнятний носій у другій стандартній лікарській формі; та ГІ в) упаковку для першої та другої лікарських форм.
12. Фармацевтична композиція для лікування зниженої кісткової маси, що включає: во а) терапевтично діючу кількість першої сполуки, якою є дролоксифен, ралоксифен, тамоксифен або ідоксифен; та б) терапевтично діючу кількість другої сполуки, якою є флуорид натрію або М-ГМ1(РО-(11,2-дигідро-1-метансульфонілспіро|ЗН-індол-3,4"-піперидин|-1"-іл)укарбоніл|-2-(фенілметилокси)етил!/|-2- аміно-2-метилпропанамід (МК-677). 65
13. Композиція за п. 12, яка відрізняється тим, що включає, крім того, фармацевтичний носій.
14. Композиція за п. 12, яка відрізняється тим, що першою сполукою є дролоксифен.
15. Набір, який вміщує ліки на курс лікування зниженої кісткової маси, що містить: а) терапевтично діючу кількість дролоксифену, ралоксифену, тамоксифену або ідоксифену та фармацевтично прийнятний носій у першій стандартній лікарській формі; б) терапевтично діючу кількість флуориду натрію або М-ГМ1(РО-(11,2-дигідро-1-метансульфонілспіро|ЗН-індол-3,4"-піперидин|-1"-іл)укарбоніл|-2-(фенілметилокси)етил!/|-2- аміно-2-метилпропанаміду (МК-677), та фармацевтично прийнятний носій у другій стандартній лікарській формі; та в) упаковку для першої та другої лікарських форм. 70
16. Набір за п. 15, який відрізняється тим, що першою сполукою є дролоксифен.
17. Фармацевтична композиція для лікування зниженої кісткової маси, що включає: а) терапевтично діючу кількість першої сполуки, якою є цис-6-(4-рлуорфеніл)-5-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл/)|-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол; (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-феніл/)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол; цис-б-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-феніл/|-5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ол; цис-1-(6'-піролідинетокси-3'-піридил|-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін; 1-(4-піролідинетоксифеніл)-2-(4"-фрлуорфеніл)-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін; цис-6-(4-гідроксифеніл)-5-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл/)-5,6,7 8-тетрагідронафталін-2-ол; або 1-(4-піролідинетоксифеніл)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін; та б) терапевтично діючу кількість другої сполуки, якою є флуорид натрію, паратиреоїдний гормон, гормон росту або посилюючий секрецію гормону росту засіб.
18. Композиція за п. 17, яка відрізняється тим, що включає крім того фармацевтичний носій.
19. Композиція за п. 18, яка відрізняється тим, що другою сполукою є флуорид натрію. сч
20. Композиція за п. 18, яка відрізняється тим, що другою сполукою є паратиреоїдний гормон.
21. Композиція за п. 18, яка відрізняється тим, що другою сполукою є гормон росту. і)
22. Композиція за п. 18, яка відрізняється тим, що другою сполукою є посилюючий секрецію гормону росту засіб.
23. Набір, який вміщує ліки на курс лікування зниженої кісткової маси, що містить: с зо а) терапевтично діючу кількість цис-6-(4-флуорфеніл)-5-І(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл)|-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-олу; - (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-феніл/)|-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-олу; с цис-б-феніл-5-І4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-феніл/|-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-олу; цис-1-(6'-піролідинетокси-3'-піридил|-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідронафталіну; ме) 1-(4-піролідинетоксифеніл)-2-(4"-флуорфеніл)-6-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну; «о цис-6-(4-гідроксифеніл)-5-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-феніл/)|-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-олу; або 1-(4-піролідинетоксифеніл)-2-феніл-б-гідрокси-1,2,3,4-тетрагідроїзохіноліну та фармацевтично прийнятний носій у першій стандартній лікарській формі; « б) терапевтично діючу кількість флуориду натрію, паратиреоїдного гормону, гормону росту або посилюючого -птв) с секрецію гормону росту засобу та фармацевтично прийнятний носій у другій стандартній лікарській формі; та . в) упаковку для першої та другої лікарських форм. и?»
24. Фармацевтична композиція для лікування зниженої кісткової маси, що включає: а) терапевтично діючу кількість першої сполуки, якою є ралоксифен, тамоксифен або ідоксифен; та Ге» б) терапевтично діючу кількість другої сполуки, якою є паратиреоїдний гормон, гормон росту або посилюючий секрецію гормону росту засіб, за умови, коли першою сполукою є ралоксифен, другою сполукою може бути і, будь-яка сполука, яка вибрана з вищезазначених сполук, за виключеннням паратиреоїдного гормону. 2)
25. Композиція за п. 24, яка відрізняється тим, що включає, крім того, фармацевтичний носій.
26. Композиція за п. 25, яка відрізняється тим, що першою сполукою є ралоксифен. Ш-
27. Композиція за п. 25, яка відрізняється тим, що другою сполукою є паратиреоїдний гормон. Ге
28. Композиція за п. 25, яка відрізняється тим, що другою сполукою є гормон росту.
29. Композиція за п. 25, яка відрізняється тим, що другою сполукою є посилюючий секрецію гормону росту засіб.
З0. Композиція за п. 24, яка відрізняється тим, що перша сполука є ралоксифен, а друга сполука є посилюючий секрецію гормону росту засіб. Ф) З1. Композиція за п. ЗО, яка відрізняється тим, що другою сполукою є ка 2-аміно-М-(2-(За-(К)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразоло-|4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1-(К)-бензилок симетил-2-оксо-етил|-ізобутирамід або його сіль І -винної кислоти. во 32. Композиція за п. 30 або 31, яка відрізняється тим, що першою сполукою є (-У-цис-6-феніл-5-І4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-феніл)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-олу або його фармацевтично прийнятна сіль, а посилюючий секрецію гормону росту засіб є 2-аміно-М-(2-(За-(К)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразоло-|4,3-с|Іпіридин-5-іл)-1-(К)-бензилок симетил-2-оксо-етил|-ізобутирамід або його сіль І -винної кислоти. 65 33. Набір, який вміщує ліки на курс лікування зниженої кісткової маси, що містить: а) терапевтично діючу кількість ралоксифену, тамоксифену або ідоксифену та фармацевтично прийнятний носій у першій стандартній лікарській формі; б) терапевтично діючу кількість паратиреоїдного гормону, гормону росту або посилюючого секрецію гормону росту засобу та фармацевтично прийнятний носій у другій стандартній лікарській формі; та в) упаковку для першої та другої стандартних лікарських форм, за умови, коли першою сполукою є ралоксифен, другою сполукою може бути будь-яка сполука, яка вибрана з вищезазначених сполук, за виключенням паратиреоїдного гормону. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних /о0 Мікросхем", 2004, М 9, 15.09.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) с ї- (зе) (о) (Се) -
с . и? (о) се) (95) - 50 Ко) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1241296P | 1996-02-28 | 1996-02-28 | |
PCT/IB1996/001462 WO1997031640A1 (en) | 1996-02-28 | 1996-12-23 | Combination therapy for osteoporosis |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA69372C2 true UA69372C2 (en) | 2004-09-15 |
Family
ID=21754846
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA98073901A UA69372C2 (en) | 1996-02-28 | 1996-12-23 | Pharmaceutical compositions useful for treatment of bone disorders with decreasing mass of bone tissue (variants) and pharmaceutical kit for treatment (variants) |
Country Status (45)
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5552412A (en) * | 1995-01-09 | 1996-09-03 | Pfizer Inc | 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis |
HN1996000101A (es) * | 1996-02-28 | 1997-06-26 | Inc Pfizer | Terapia combinada para la osteoporosis |
AR008155A1 (es) * | 1996-09-06 | 1999-12-09 | Smithkline Beecham Corp | Uso de un compuesto de formula i para preparar un medicamento util para tratar y prevenir la enfermedad cardiovascular post menopausica en mujeres. |
GB2324726A (en) * | 1997-05-01 | 1998-11-04 | Merck & Co Inc | Combination Therapy for the Treatment of Osteoporosis |
SE9702401D0 (sv) * | 1997-06-19 | 1997-06-19 | Astra Ab | Pharmaceutical use |
AU7349298A (en) * | 1997-06-23 | 1999-01-04 | Pfizer Inc. | Prostaglandin agonists |
CN1269720A (zh) * | 1997-09-09 | 2000-10-11 | 普罗克特和甘保尔公司 | 增加骨容量的方法 |
UA67754C2 (uk) | 1997-10-10 | 2004-07-15 | Пфайзер, Інк. | Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти) |
EP0950417A3 (en) * | 1998-02-23 | 2000-02-23 | Pfizer Products Inc. | Treatment of skeletal disorders |
CN1303379A (zh) * | 1998-06-03 | 2001-07-11 | 辉瑞产品公司 | 作为氧化氮合酶抑制剂的含稠环取代基的2-氨基吡啶 |
PA8471201A1 (es) * | 1998-06-16 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Combinaciones terapeuticas que comprenden un modulador del receptor de estrogenos selectivo y hormona paratiroidea |
AU3342099A (en) * | 1998-06-16 | 2000-01-05 | Pfizer Products Inc. | Therapeutic combinations of (selective) estrogen receptor modulators (serm) and growth hormone secretagogues (ghs) for treating musculoskeletal frailty |
DK0966968T3 (da) | 1998-06-16 | 2004-08-30 | Pfizer Prod Inc | Terapeutiske kombinationer, der omfatter en selektiv östrogenreceptormodulator og prostaglandin E2 |
PA8475901A1 (es) * | 1998-06-16 | 2000-05-24 | Pfizer Prod Inc | Terapia de combinacion para la fragilidad musculoesqueletica |
EP1004306A3 (en) * | 1998-08-06 | 2000-06-07 | Pfizer Products Inc. | Estrogen agonists/antagonists |
US6414006B1 (en) | 1998-10-15 | 2002-07-02 | Merck Frosst Canada & Co. | Methods for inhibiting bone resorption |
HUP0104192A3 (en) | 1998-11-03 | 2003-12-29 | Pfizer Prod Inc | Novel macrolide antibiotics |
NZ513827A (en) * | 1999-03-05 | 2001-09-28 | Procter & Gamble | Methods of increasing bone volume using non-naturally-occurring FP selective agonists and antiresorptive compounds |
GB9913649D0 (en) * | 1999-06-11 | 1999-08-11 | Karobio Ab | Estrogen receptor |
EP1113007A1 (en) * | 1999-12-24 | 2001-07-04 | Pfizer Inc. | Tetrahydroisoquinoline compounds as estrogen agonists/antagonists |
CO5251465A1 (es) | 2000-01-26 | 2003-02-28 | Pfizer Prod Inc | Composiciones y procedimientos para tratar la osteoporosis y reducir el colesterol |
KR100795870B1 (ko) * | 2000-06-01 | 2008-01-21 | 왓슨 파머수티컬즈, 인코포레이티드 | 라소폭시펜의 경피적 송달 |
EP1192945A3 (en) * | 2000-09-21 | 2004-03-03 | Pfizer Products Inc. | Use of an estrogen agonist/antagonist for treating osteoarthritis |
IL145876A0 (en) * | 2000-10-17 | 2002-07-25 | Pfizer Prod Inc | Methods and kits for improving vascular health |
EP1210951B1 (en) * | 2000-11-30 | 2005-02-02 | Pfizer Products Inc. | Composition containing estrogen agonists/antagonists and testosterone for treating a decline in the level of the hormone testosterone |
PL367094A1 (en) * | 2001-07-31 | 2005-02-21 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions, kits and methods comprising combinations of estrogen agonists/antagonists, estrogens and progestins |
MY143244A (en) | 2002-11-26 | 2011-04-15 | Smithkline Beecham Corp | Calcilytic compounds |
US8853423B2 (en) | 2010-06-17 | 2014-10-07 | Seragon Pharmaceuticals, Inc. | Indane estrogen receptor modulators and uses thereof |
WO2013049507A1 (en) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Perio Sciences, Llc | Antioxidant compositions for treatment of inflammation or oxidative damage |
CN103142644B (zh) * | 2013-03-21 | 2014-07-23 | 青岛正大海尔制药有限公司 | 骨化三醇和氟化钠的混悬颗粒及其制备方法 |
KR102623130B1 (ko) | 2016-10-11 | 2024-01-10 | 듀크 유니버시티 | Er+ 유방암의 라소폭시펜 치료 |
CN117771239A (zh) | 2018-04-10 | 2024-03-29 | 杜克大学 | 乳腺癌的拉索昔芬治疗 |
CN112384634B (zh) * | 2018-04-24 | 2024-04-16 | 深圳华大生命科学研究院 | 骨质疏松生物标志物及其用途 |
CN110412289B (zh) * | 2019-07-25 | 2022-08-02 | 北京美迪阿姆科技发展有限公司 | 抑制性t细胞及筛选方法和抑制自身免疫反应中的应用 |
Family Cites Families (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3274213A (en) | 1961-09-05 | 1966-09-20 | Upjohn Co | Alkoxy-substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy)phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes |
US3234090A (en) | 1962-09-10 | 1966-02-08 | Ciba Geigy Corp | Pharmaceutical compositions comprising saturated basic ethers |
BE637389A (uk) | 1962-09-13 | |||
US3522319A (en) | 1964-01-23 | 1970-07-28 | Ciba Geigy Corp | Phenol substituted tetrahydronaphthalenes useful as estrogenics |
US3822287A (en) | 1969-04-17 | 1974-07-02 | Rexall Drug Chemical | Process for preparation of substituted 3,4-(diphenyl)chromans |
US3927197A (en) | 1974-04-19 | 1975-12-16 | Pfizer | Tertiary alcohol stabilized E-series prostaglandins |
US3932389A (en) | 1974-12-11 | 1976-01-13 | Pfizer Inc. | 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-15-substituted-.omega.-pentanorprostaglandins |
US3982016A (en) | 1975-08-06 | 1976-09-21 | Pfizer Inc. | Bone deposition by 16-aryl-13,14-dihydro-PGE2 p-biphenyl esters |
US4000309A (en) | 1975-08-06 | 1976-12-28 | Pfizer Inc. | Bone deposition by 16-aryl-13,14-dihydro-PGE2 p-biphenyl esters |
US4018892A (en) | 1975-08-06 | 1977-04-19 | Pfizer Inc. | Bone deposition by 16-aryl-13,14-dihydro-PGE2 p-biphenyl esters |
US4133814A (en) | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
US4132847A (en) | 1977-07-22 | 1979-01-02 | Pfizer Inc. | 4-Pyrone prostaglandin antagonists |
DE2860900D1 (en) | 1977-08-22 | 1981-11-05 | Ici Plc | Triphenylalkene derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4097601A (en) | 1977-08-26 | 1978-06-27 | Pfizer Inc. | Bone deposition by 2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-dexosy-16-aryl prostaglandins |
US4171331A (en) | 1978-06-05 | 1979-10-16 | Miles Laboratories, Inc. | 1 And 2-substituted analogues of certain prostaglandins |
US4219483A (en) | 1978-09-11 | 1980-08-26 | Pfizer Inc. | 4-Pyrone prostaglandin antagonists |
DE3046719C2 (de) | 1980-12-11 | 1983-02-17 | Klinge Pharma GmbH, 8000 München | 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
US4418068A (en) | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
US4621100A (en) | 1981-09-25 | 1986-11-04 | The Upjohn Company | Treatment of osteoporosis with prostaglandins |
GB2126576B (en) | 1982-06-25 | 1985-06-19 | Farmos Group Limited | Alkane and alkene derivatives |
US4904478A (en) | 1983-08-11 | 1990-02-27 | Mission Pharmacal Company | Slow-release sodium fluoride tablet and method for treatment of osteoporosis |
DE3587956T2 (de) | 1984-04-30 | 1995-05-24 | Procter & Gamble | Ausrüstung für die Verwendung bei der Behandlung von Osteoporose. |
US4729999A (en) | 1984-10-12 | 1988-03-08 | Bcm Technologies | Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency |
GB2196003A (en) | 1986-09-11 | 1988-04-20 | Nat Res Dev | Iodo-and bromo-tamoxifen derivatives |
US5216183A (en) | 1988-04-19 | 1993-06-01 | Teijin Limited | Cyclopentanone/cyclopentenone derivative |
JP2557779B2 (ja) | 1990-11-26 | 1996-11-27 | アール. レッカー,ロバート | 2成分型骨粗鬆症用薬剤 |
JPH04312526A (ja) * | 1991-04-09 | 1992-11-04 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 骨疾患治療剤 |
US5118667A (en) | 1991-05-03 | 1992-06-02 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Bone growth factors and inhibitors of bone resorption for promoting bone formation |
US5180720A (en) | 1991-05-03 | 1993-01-19 | G. D. Searle & Co. | 2- and 3-alkoxy or hydroxy-8-substituted-dibenz[b,f]-[1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, substituted hydrazides and methods for treating pain |
US5409911A (en) | 1992-09-11 | 1995-04-25 | Merck & Co., Inc. | Prostaglandin analog for treating osteoporosis |
RU2168512C2 (ru) | 1992-12-11 | 2001-06-10 | Мерк Энд Ко., Инк. | Спиропиперидины, способы их получения (варианты) |
US5536716A (en) | 1992-12-11 | 1996-07-16 | Merck & Co., Inc. | Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone |
TW383306B (en) | 1992-12-22 | 2000-03-01 | Lilly Co Eli | New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol |
TW303299B (uk) | 1993-07-22 | 1997-04-21 | Lilly Co Eli | |
EP0813414A4 (en) * | 1993-10-19 | 1999-07-21 | Merck & Co Inc | COMBINATION OF BISPHOSPHONATES AND THE GROWTH HORMONE SECRETION PROMOTING SUBSTANCES |
SK56296A3 (en) | 1993-11-09 | 1997-02-05 | Merck & Co Inc | Piperidinal, pyrrolidinal and hexahydro-1h-azepinal derivatives, manufacturing process thereof and pharmaceutical compositions containing them |
US5492916A (en) | 1993-12-23 | 1996-02-20 | Merck & Co., Inc. | Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone |
EP0730578A4 (en) | 1993-11-24 | 1997-10-08 | Merck & Co Inc | COMPOUNDS CONTAINING AN INDOLYL GROUP AND THEIR USE FOR PROMOTING THE RELEASE OF GROWTH HORMONES |
US5441966A (en) | 1993-12-21 | 1995-08-15 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting Turner's syndrome |
WO1995034311A1 (en) | 1994-06-13 | 1995-12-21 | Merck & Co., Inc. | Piperazine compounds promote release of growth hormone |
CA2199251A1 (en) * | 1994-09-09 | 1996-03-14 | Ann Dunbar Geddes | Phosphonates and parathyroid hormone for osteoporosis |
US5552412A (en) | 1995-01-09 | 1996-09-03 | Pfizer Inc | 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis |
US5767124A (en) | 1995-10-27 | 1998-06-16 | Merck & Co., Inc. | Polymorphic forms of a growth hormone secretagogue |
TW432073B (en) * | 1995-12-28 | 2001-05-01 | Pfizer | Pyrazolopyridine compounds |
HN1996000101A (es) | 1996-02-28 | 1997-06-26 | Inc Pfizer | Terapia combinada para la osteoporosis |
IL120270A0 (en) | 1996-02-28 | 1997-06-10 | Pfizer | Combination therapy to treat osteoporosis |
US6100301A (en) | 1996-02-28 | 2000-08-08 | Pfizer Inc | Combination therapy to treat osteoporosis-polyphosphonates and estrogen agonists |
TW491847B (en) | 1996-05-07 | 2002-06-21 | Pfizer | Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one |
AU730856C (en) | 1996-05-07 | 2001-11-15 | Pfizer Inc. | Mesylate trihydrate salt of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol- 3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1H)- indol-2-one(=ziprasidone),it's preparation and it's use as dopamine D2 antagonist |
PL330239A1 (en) | 1996-05-31 | 1999-05-10 | Novo Nordisk As | Growt hormone constituent and bone reserption preventing factor in cyclic (coherent) treatment |
GB2324726A (en) | 1997-05-01 | 1998-11-04 | Merck & Co Inc | Combination Therapy for the Treatment of Osteoporosis |
UA53716C2 (uk) * | 1997-06-25 | 2003-02-17 | Пфайзер Продактс Інк. | Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або профілактики захворювань (варіанти) |
BR9803596A (pt) | 1997-09-23 | 2000-04-25 | Pfizer Prod Inc | Derivados do resorcinol. |
PA8471201A1 (es) * | 1998-06-16 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Combinaciones terapeuticas que comprenden un modulador del receptor de estrogenos selectivo y hormona paratiroidea |
-
1996
- 1996-12-19 HN HN1996000101A patent/HN1996000101A/es unknown
- 1996-12-20 TW TW085115770A patent/TW464496B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 BR BR9612533A patent/BR9612533A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-23 WO PCT/IB1996/001462 patent/WO1997031640A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-23 JP JP9530738A patent/JPH11504352A/ja active Pending
- 1996-12-23 PL PL96328831A patent/PL187219B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 CZ CZ0271898A patent/CZ297452B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 SI SI9630762T patent/SI0883404T1/sl unknown
- 1996-12-23 IL IL12549396A patent/IL125493A0/xx unknown
- 1996-12-23 AT AT96941153T patent/ATE405273T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 CN CNA2003101202356A patent/CN1515317A/zh active Pending
- 1996-12-23 CN CNA2003101202360A patent/CN1515258A/zh active Pending
- 1996-12-23 KR KR1019980706746A patent/KR19990087337A/ko active Search and Examination
- 1996-12-23 CN CNA2003101202341A patent/CN1515316A/zh active Pending
- 1996-12-23 IL IL15438096A patent/IL154380A0/xx unknown
- 1996-12-23 RU RU98117620/14A patent/RU2190395C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 ES ES96941153T patent/ES2312169T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 EP EP08002426A patent/EP1932543A3/en not_active Withdrawn
- 1996-12-23 DE DE69637651T patent/DE69637651D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 PT PT96941153T patent/PT883404E/pt unknown
- 1996-12-23 CN CNA2003101202337A patent/CN1515254A/zh active Pending
- 1996-12-23 CN CNB961800585A patent/CN1242813C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-23 UA UA98073901A patent/UA69372C2/uk unknown
- 1996-12-23 CA CA2247420A patent/CA2247420C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-23 US US09/117,972 patent/US6323232B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-23 HU HU9904123A patent/HUP9904123A3/hu unknown
- 1996-12-23 EP EP96941153A patent/EP0883404B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 PL PL35998796A patent/PL187962B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 AU AU10398/97A patent/AU703285B2/en not_active Ceased
- 1996-12-23 SK SK1183-98A patent/SK118398A3/sk unknown
- 1996-12-23 IL IL15437996A patent/IL154379A0/xx unknown
- 1996-12-23 TR TR1998/01679T patent/TR199801679T2/xx unknown
- 1996-12-23 DK DK96941153T patent/DK0883404T3/da active
- 1996-12-23 NZ NZ323456A patent/NZ323456A/xx unknown
- 1996-12-23 EP EP02010920A patent/EP1236475A3/en not_active Ceased
-
1997
- 1997-01-16 GT GT199700009A patent/GT199700009A/es unknown
- 1997-02-13 CO CO97007548A patent/CO4761063A1/es unknown
- 1997-02-24 PE PE1997000128A patent/PE58998A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-02-24 AR ARP970100746A patent/AR005987A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-02-24 PE PE2001000871A patent/PE20011302A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-02-26 ID IDP970570A patent/ID19886A/id unknown
- 1997-02-26 TN TNTNSN97040A patent/TNSN97040A1/fr unknown
- 1997-02-26 DZ DZ970032A patent/DZ2186A1/fr active
- 1997-02-26 MA MA24508A patent/MA26420A1/fr unknown
- 1997-02-27 HR HR60/012,412A patent/HRP970118A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-02-27 ZA ZA971719A patent/ZA971719B/xx unknown
- 1997-02-27 AP APAP/P/1997/000934A patent/AP974A/en active
- 1997-02-27 YU YU7797A patent/YU7797A/sh unknown
- 1997-02-27 AP APAP/P/2000/001962A patent/AP975A/en active
- 1997-02-27 UY UY2447224472A patent/UY24472A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-08-01 GT GT199700009AK patent/GT199700009AA/es unknown
-
1998
- 1998-07-28 IS IS4812A patent/IS4812A/is unknown
- 1998-08-14 OA OA9800142A patent/OA10837A/en unknown
- 1998-08-26 BG BG102726A patent/BG64582B1/bg unknown
- 1998-08-27 NO NO19983936A patent/NO323648B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-28 HK HK99103244A patent/HK1018210A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-12-13 US US09/736,051 patent/US7255984B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-02-28 JP JP2002054756A patent/JP2002308771A/ja active Pending
- 2002-11-07 AP APAP/P/2002/002661A patent/AP1179A/en active
-
2004
- 2004-01-27 CL CL200400119A patent/CL2004000119A1/es unknown
-
2006
- 2006-08-29 NO NO20063853A patent/NO20063853L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-05-03 AR ARP070101915A patent/AR060853A2/es unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA69372C2 (en) | Pharmaceutical compositions useful for treatment of bone disorders with decreasing mass of bone tissue (variants) and pharmaceutical kit for treatment (variants) | |
FI116525B (fi) | Estrogeeniagonisteja/antagonisteja, niitä sisältäviä farmaseuttisia koostumuksia, niiden käyttö ja välituote | |
CZ20022401A3 (cs) | Farmaceutický prostředek a souprava pro snížení nebo eliminaci výskytu symptomů menopauzy | |
KR20010098650A (ko) | 여성 성기능장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법 | |
HRP980356A2 (en) | Prostaglandin agonists | |
KR20010052818A (ko) | 선택적인 에스트로겐 수용체 조절제 및 부갑상선 호르몬을포함하는 치료적 혼합물 | |
JP2000080038A (ja) | エストロゲンアゴニスト及びアンタゴニスト | |
Ruenitz | Drugs for osteoporosis prevention: mechanisms of bone maintenance | |
MXPA98007004A (en) | Combined therapy for osteoporo | |
EP0966968B1 (en) | Therapeutic combinations comprising a selective estrogen receptor modulator and prostaglandin E2 | |
US20020045664A1 (en) | Estrogen mimetics lacking reproductive tract effects | |
MXPA97006424A (en) | Use of moxonidine for the treatment of the aterosclero |