JPH11504352A

JPH11504352A - 骨粗鬆症のための多剤併用療法

Info

Publication number: JPH11504352A
Application number: JP9530738A
Authority: JP
Inventors: ケ，フア，ズウ; トンプソン，デイビット，ディー．
Original assignee: ファイザーインク．
Priority date: 1996-02-28
Filing date: 1996-12-23
Publication date: 1999-04-20
Also published as: HK1018210A1; NO20063853L; CZ297452B6; ATE405273T1; PT883404E; PL187219B1; SI0883404T1; HRP970118A2; IL154379A0; CN1515317A; BG102726A; EP1236475A2; EP1932543A3; CL2004000119A1; PE20011302A1; EP0883404A1; AR005987A1; CO4761063A1; AP9700934A0; US20010009920A1

Abstract

(57)【要約】特定のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストおよびプロスタグランジン類またはプロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストを含む医薬混合組成物。本組成物は、骨粗鬆症を含む骨疾患の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】骨粗鬆症のための多剤併用療法発明の背景本発明は、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストと骨形成を促進し骨量を増加させる薬物との医薬混合物、このような混合物を含むキット、およびヒトを含む哺乳類における低骨量を呈する症状を治療するためのこのような混合物の使用法に関する。骨粗鬆症は、低骨量および骨組織の老化、その結果としての骨の脆弱さ及び骨折しやすさの増加により特徴付けられる骨系統疾患である。合衆国では、この症状は、２５００万人の人々を苦しめ、毎年５００，０００の脊椎、２５０，０００の股関節および２４０，０００の手関節骨折を含む、毎年１３０万を超える骨折の原因となっている。股関節骨折は、最も深刻であり、５−２０％の患者が一年以内に死亡し、５０％以上の生存者が不能状態になる。老齢者は、最も骨粗鬆症の危険があり、従って、この問題は、住民の高齢化に伴って顕著に増加することが予想される。世界中の骨折発生率は、これからの６０年にわたり３倍に増加することが予見され、ある研究は、２０５０年には４５０万の股関節骨折があると推定している。女性は、男性よりも骨粗鬆症の危険が高い。女性は、閉経直後、骨損失の際立った加速現象を経験する。骨粗鬆症に導く骨損失を増加させる他の因子としては、喫煙、アルコール乱用、座りがちな生活様式および低カルシウム摂取が挙げられる。エストロゲンは、骨粗鬆症または女性の閉経後の骨損失の予防における最良の薬物である。更に、ブラック(Black)等は、ＥＰ０６０５１９３Ａ１で、特に経口的に摂取した場合、エストロゲンが、ＬＤＬの血漿水準を低下させ、有益な高濃度リポ蛋白質（ＨＤＬ'ｓ）のそれを上昇させることを報告している。しかしながら、長期のエストロゲン治療は、子宮癌、子宮内膜癌及び、おそらく乳癌の危険の増加を含む種々の疾患に関係し、そのため多くの女性が、この治療を避けるか又は短期間のみの投薬を受けるかのいずれかである。子宮内膜癌の危険は、プロゲステロンの併用により減少すると考えられるが、エストロゲンの使用による乳癌の増大した危険性の可能性が、尚も気がかりである。プロゲステロンとエストロゲンの混合物を投与するような、癌の危険性を小さくすることを追求する最近示唆された治療法は、許容することのできない出血を患者に経験させる。更に、プロゲステロンとエストロゲンを合わせることは、エストロゲンの血清コレステロール低下作用を弱めると考えられる。エストロゲン治療と関係がある望ましくない顕著な副作用は、血清ＬＤＬに対する望ましい薬効を有するが望ましくない副作用は起こさない、骨粗鬆症の代替療法を開発する必要性を支持する。近年、多数のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストが、骨粗鬆症の治療のため提案されてきた。ラロキシフェン(raloxifene)、即ち６−ヒドロキシ−２ −（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンが、骨および脂質に対しエストロゲンの好ましい作用を真似るが、エストロゲンに似ず、最小の子宮刺激作用を有することが報告された（骨粗鬆症会議要旨集第１８１２／１３４月１６／２０、１９９３年、２９ページ）。［ブラックＬ．Ｊ．等、ラロキシフェン（ＬＹ１３９４８１Ｈｃｌ）が、卵巣摘出したラットに子宮肥大を引き起こすことなく、骨損失を予防し血清コレステロールを減少させる、J．Clin．Invest.，1994，93:63-69］。また、タモキシフェン(tamoxifen)、即ち１−（４−β−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１，２−ジフェニル−ブテ−１−エンは、乳癌に対する緩和効果を有する骨粗鬆症剤として提案されている抗エストロゲン薬であるが、子宮におけるエストロゲン活性を有することが報告されている。ジル−シャルマ(Gill- Sharma)等，J ．Reproduction and Fertility（1993）99，395は、２００および４００ｍｇ／ｋｇ／日でのタモキシフェンが、雄性ラットの睾丸および二次性器の重量を減少させることを開示している。更に、米国特許第５，２５４，５９４（この開示物は、参照により本明細書に含めるものとする）は、骨粗鬆症を含む骨疾患の治療のためのドロロキシフェン (droloxifene)の使用法を開示している。ドロロキシフェンのような薬物は、骨損失を防ぎ、それによりエストロゲンの副作用無しに骨折の危険を減少させる。しかしながら、エストロゲンおよびエストロゲンアゴニストのみでは、骨折の危険を約５０％減少させることが予想されるのみであり、約５０％の骨減少症の女性が、骨粗鬆症性骨折の危険に尚もさらされたままである。ビスホスホネート類のような非エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト骨粗鬆症の治療のため現在市販されているビスホソホネートである。現在取り締まり検査を受けている他のビスホスホネート類としては、リセドロネート(rised ronate)、チルドロネート(tiludronate)、およびイバンドロネート(ibandronate )が挙げられる。フロスト(Frost)等は、“凝集性骨細胞集団の操作による骨粗鬆症の治療”臨床整形外科学および関連研究(CliniCal Orthopedics and Related Research)，1 43，227(1979)で、まず骨細胞活性化剤、続いて骨吸収阻害剤を投与することにより骨細胞の活性および代謝を同調させることが可能であるはずであり、次いで通常の骨形成を起こさせることを示唆する理論モデルを開示している。タング(Tang)等，骨原性雌性ラット骨格における骨の回復および維持：Ｉ．骨量および構造の変化(Restoring and Maintaining Bone in Osterogenic Female Rat Skeleton: I ．Changes in Bone Mass and Structure )，J．Bone Mineral Re search 7(9)，1093-1104ページ，1992は、喪失(lose)、回復(restore)および維持(maintain)（ＬＲＭ）概念のためのデータ、実存する骨粗鬆症を逆転させる実際的アプローチを開示している。ＬＲＭ概念は、同化薬を用いて骨量および構造を回復させ（＋期）、次いで、骨量を維持する証明された能力を有する薬物に切り替えて新しい骨を維持する（＋／−期）。ラット研究は、ＰＧＥ₂およびリセドロネート、即ちビスホスホネートを用いて、ＰＥＧ₂により誘導された大部分の新規の海綿および皮質骨が、リセドロネートを投与することことによりＰＧＥ₂ 停止後少なくとも６０日間維持することができることを示した。骨粗鬆症の治療のためのビスホスホネート類とプロスタグランジン類の組み合わせが開示されている。Ｅ．Ｐ．出願第０３８１２９６は、骨活性化期間または治療法に続いて骨吸収阻害療法を行うキットの使用法を教示している。この参考文献で言及された骨活性化化合物の例としては、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、無機燐酸塩、成長ホルモン、フッ化物、甲状腺ホルモン（例えばチロキシン）、特定のビタミンＤ代謝物およびプロスタグランジン類（１日当たり１０ｍｇ／ｋｇの薬剤投与計画のＰＧＥ₂）が挙げられる。ポリホスホネート類は、骨吸収阻害剤として開示されている。ＰＣＴ／ＵＳ９３／０８５２９は、標的領域に骨活性化剤を選択的に送達する、骨吸収阻害化合物に化学的に結合しているプロスタグランジンのような骨活性化剤の同時送達を開示している。新規な化合物の緩やかな加水分解により、加水分解生成物は、骨吸収阻害活性（ビスホスホネート類を経て）および骨成長または刺激活性（ＰＧＥ₂を経て）を提供することができる。プロスタグランジンＥ２とリセドロネート（ビスホスホネート）の組み合わせの効果は、リン(Lin)等，老年雌性ラットの海綿骨に対するプロスタグランジンＥ２およびリセドロネート投与の効果(Effects of Prostaglandin E2 and Rised ronate Administration on Cancellous Bone in Older Female Rats )，Bone 15( 5)，489-496ページ，1994で研究された。キウ(Qiu)等，ビタミンＥおよびエストラジオールと組み合わせたＰＧＥ₂による抗アテローム動脈硬化症薬治療に関する実験研究(Experimental Study on Ant iatherosclerotic Treatment by PGE2 Combined With Vitamin E and Estradiol ，Chinese Medical Journal，108（1）33-36ページ，1995は、ビタミンＥおよびエストラジオールと組み合わせた１回量のＰＧＥ₂は、１回量のＰＧＥ₂のそれと比較して、大動脈および冠状アテローム硬化型疾患、ならびに血小板凝集、平滑筋細胞増殖および脂質過酸化に対して高い協調阻害を有したことを開示している。 “乳癌の若い女性における早期閉経の管理のための非ホルモン系代替物”の要約は、“骨粗鬆症の予防および治療のためのいくつかの非エストロゲンの利用アプローチが有望であると述べている。体重支持運動；カルシウムに富みカフェイン、アルコールおよび蛋白質を制限した食事；喫煙の回避のような骨格を完全な状態で維持するための伝統的指針ならびに外傷を最小にする手段は、薬物（単独または組み合わせのいずれか）の使用または研究を含めて膨らんできた。これらの薬物としては、プロゲスチン類、ビタミンＤ代謝物、注射用および鼻腔内用合成鮭カルシトニン、ビスホスホネート類、フッ化ナトリウム、副甲状腺ホルモン、成長ホルモン、タモキシフェン等が挙げられる。” 従って、種々の骨粗鬆症治療法が存在するが、骨粗鬆症性骨折を減少させる現在の治療法の単に限られた成功のため、この技術分野における代替療法の継続的必要性および継続的探求が存する。発明の概要本発明は、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストおよび同化薬を含む医薬組成物および哺乳類（例えば、ヒト、特に女性）における骨粗鬆症を含む低骨量を呈する症状を治療するためのこのような組成物の使用法に関する。混合物は、治療上効果的な量の第一化合物（この第一化合物は、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストである）および治療上効果的な量の第二化合物（この第二化合物は、プロスタグランジンまたはプロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストである）を含む。好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストとしては、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、４−ヒドロキシ−タモキシフェン、シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１− イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−オール；（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）− フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１−［６´−ピロロジノエトキシ−３´−ピリジル］−２−フェニル− ６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；１−（４´−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４´´−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１− イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−オール；および１−（４´−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンが挙げられる。好ましい同化薬としては、ＰＧＤ₁、ＰＧＤ₂、ＰＧＥ₂、ＰＧＥ₁、ＰＧＦ₂、ＰＧＦ₂αおよび３Ｓ−（３−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−２Ｒ−［６ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシル］−シクロペンタノンが挙げられる。本発明の別の態様は、低骨量を呈する症状を有する哺乳類に、ａ．治療上効果的な量の第一化合物（この第一化合物は、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストである）；およびｂ．治療上効果的な量の第二化合物（この第二化合物は、プロスタグランジンまたはプロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストである）を投与することを含む、低骨量を呈する哺乳類を治療する方法である。この方法における好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストとしては、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、４−ヒドロキシ−タモキシフェン、シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１− イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−オール；（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）− フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１−［６´−ピロロジノエトキシ−３´−ピリジル］−２−フェニル− ６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；１−（４´−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４´´−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１− イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−オール；および１−（４´−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンが挙げられる。この方法における好ましい同化薬としては、ＰＧＤ₁、ＰＧＤ₂、ＰＧＥ₂、ＰＧＥ₁、ＰＧＦ₂、ＰＧＦ₂αおよび３Ｓ−（３−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−２Ｒ−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシル］−シクロペンタノンが挙げられる。この方法の好ましい態様は、低骨量を呈する症状が骨粗鬆症であるそれである。この方法の別の好ましい態様は、第一化合物と第二化合物を実質的に同時に投与するそれである。この方法の別の好ましい態様は、第二化合物を約３ヶ月から約３年間投与するそれである。任意に、約３ヶ月から約３年の第二期間中第二化合物を投与することなく、約３ヶ月から約３年間、第二化合物の投与に続いて第一化合物を投与する。あるいは、約３年を超える期間中第二化合物を投与することなく、約３年を超える期間、第二化合物の投与に続いて第一化合物を投与する。本発明の別の態様は、ａ．一定量の第一化合物（この第一化合物は、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストである）；およびｂ．一定量の第二化合物（この第二化合物は、プロスタグランジンまたはプロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストである）（ここで、所定量の第一化合物単独および所定量の第二化合物単独では、骨形成の増加および骨吸収の減少という治療効果を達成するのに不十分であり、同時に投与する場合、それらの量の第一および第二化合物を合わせた効果は、それらの個別の量の第一および第二化合物で達成可能な治療効果の合計より大きい）、ならびに薬学的に許容することのできる希釈剤または担体を含む、相乗作用医薬組成物である。本発明の更に別の態様は、低骨量を呈する症状を有する哺乳類にａ．一定量の第一化合物（この第一化合物は、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストである）；およびｂ．一定量の第二化合物（この第二化合物は、プロスタグランジンまたはプロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストである）（ここで、所定量の第一化合物単独および所定量の第二化合物単独では、骨形成の増加および骨吸収の減少という治療効果を達成するのに不十分であり、同時に投与する場合、それらの量の第一および第二化合物を合わせた効果は、それらの個別の量の第一および第二化合物で達成可能な治療効果の合計より大きい）、ならびに薬学的に許容することのできる希釈剤または担体を投与することを含む、低骨量を呈する哺乳類を治療するための相乗作用法である。本発明の別の態様は、ａ．第一単位剤形の、治療上効果的な量のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストおよび薬学的に許容することのできる担体；ｂ．第二単位剤形の、治療上効果的な量のプロスタグランジンまたはプロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストおよび薬学的に許容することのできる担体；およびｃ．これらの第一および第二剤形を入れるための容器部品を含む、低骨量を呈する症状の治療薬を入れたキットである。本発明の別の態様は、ａ．治療上効果的な量の第一化合物（この第一化合物は、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェンまたはイドキシフェンである）；およびｂ．治療上効果的な量の第二化合物（この第二化合物は、フッ化ナトリウムまたはＮ−［１（Ｒ）−［１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ −インドール−３，４´−ピペリジン］−１´−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド：ＭＫ −６７７である）を含む医薬組成物に関する。この組成物の好ましい態様は、第一化合物がドロロキシフェンであるものである。本発明の別の態様は、低骨量を呈する症状を有する哺乳類にａ．治療上効果的な量の第一化合物（この第一化合物は、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェンまたはイドキシフェンである）；およびｂ．治療上効果的な量の第二化合物（この第二化合物は、フッ化ナトリウムまたはＮ−［１（Ｒ）−［１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ −インドール−３，４´−ピペリジン］−１´−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド：ＭＫ −６７７である）を投与することを含む、低骨量を呈する哺乳類を治療する方法に関する。この方法の好ましい態様は、第一化合物がドロロキシフェンであるものである。この方法の別の好ましい態様は、低骨量を呈する症状が、骨粗鬆症であるものである。この方法の別の好ましい態様は、第一化合物と第二化合物を実質的に同時に投与するものである。この方法の別の好ましい態様は、第二化合物を約３ヶ月から約３年間投与するものである。任意に、約３ヶ月から約３年の期間、第二化合物を投与することなく、約３ケ月から約３年間、第二化合物の投与に続いて第一化合物を投与する。あるいは、約３年を超える期間中第二化合物を投与することなく、約３年を超える期間、第二化合物の投与に続いて第一化合物を投与する。本発明の別の態様は、ａ．一定量の第一化合物（この第一化合物は、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェンまたはイドキシフェンである）；およびｂ．一定量の第二化合物（この第二化合物は、フッ化ナトリウムまたはＮ−［１（Ｒ）−［１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４´−ピペリジン］−１´−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド：ＭＫ−６７７である）（ここで、所定量の第一化合物単独および所定量の第二化合物単独では、骨形成の増加および骨吸収の減少という治療効果を達成するのに不十分であり、同時に投与する場合、それらの量の第一および第二化合物を合わせた効果は、それらの個別の量の第一および第二化合物で達成可能な治療効果の合計より大きい）、ならびに薬学的に許容することのできる希釈剤または担体を含む、相乗作用医薬組成物である。この相乗作用組成物の好ましい態様は、第一化合物がドロロキシフェンであるものである。本発明の更に別の態様は、低骨量を呈する症状を有する哺乳類にａ．一定量の第一化合物（この第一化合物は、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェンまたはイドキシフェンである）；およびｂ．一定量の第二化合物（この第二化合物は、フッ化ナトリウムまたはＮ−［１（Ｒ）−［１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４´−ピペリジン］−１´−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド：ＭＫ−６７７である）（ここで、所定量の第一化合物単独および所定量の第二化合物単独では、骨形成の増加および骨吸収の減少という治療効果を達成するのに不十分であり、同時に投与する場合、それらの量の第一および第二化合物を合わせた効果は、それらの個別の量の第一および第二化合物で達成可能な治療効果の合計より大きい）、ならびに薬学的に許容することのできる希釈剤または担体を投与することを含む、低骨量を呈する哺乳類を治療する相乗作用法である。この相乗作用法の好ましい態様は、第一化合物がドロロキシフェンであるものである。本発明の別の態様は、ａ．第一単位剤形の、治療上効果的な量のドロロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェンまたはイドキシフェンおよび薬学的に許容することのできる担体；ｂ．第二単位剤形の、治療上効果的な量のフッ化ナトリウムまたはＮ−［１（Ｒ）−［１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール− ３，４´−ピペリジン］−１´−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド：ＭＫ−６７７および薬学的に許容することのできる担体；およびｃ．これらの第一および第二剤形を入れるための容器部品を含む、低骨量を呈する症状の治療薬を入れたキットである。このキットの好ましい態様は、第一化合物がドロロキシフェンであるものである。本発明の更に別の態様は、ａ．治療上効果的な量の第一化合物（この第一化合物は、シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１− イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−オール；（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）− フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１−［６´−ピロロジノエトキシ−３´−ピリジル］−２−フェニル− ６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；１−（４´−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４´´−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１− イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−オール；または１−（４´−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである）；およびｂ．治療上効果的な量の第二化合物（この第二化合物は、フッ化ナトリウム、副甲状腺ホルモン、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌物質である）を含む、医薬組成物である。本発明の更に別の態様は、低骨量を呈する症状を有する哺乳類にａ．治療上効果的な量の第一化合物（この第一化合物は、シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１− イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−オール；（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）− フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１−［６´−ピロロジノエトキシ−３´−ピリジル］−２−フェニル− ６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；１−（４´−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４´´−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１− イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−オール；または１−（４´−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである）；およびｂ．治療上効果的な量の第二化合物（この第二化合物は、フッ化ナトリウム、副甲状腺ホルモン、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌物質である）を投与することを含む、低骨量を呈する哺乳類を治療する方法である。この方法の別の好ましい態様は、低骨量を呈する症状が、骨粗鬆症であるものである。この方法の別の好ましい態様は、第一化合物と第二化合物を実質的に同時に投与するものである。この方法の別の好ましい態様は、第二化合物を約３ヶ月から約３年間投与するものである。任意に、約３ヶ月から約３年の期間中、第二化合物を投与することなく、約３ヶ月から約３年の期間、第二化合物の投与に続いて第一化合物を投与する。あるいは、約３年を超える期間中第二化合物を投与することなく、約３年を超える期間、第二化合物の投与に続いて第一化合物を投与する。本発明の更に別の態様は、ａ．一定量の第一化合物（この第一化合物は、シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１− イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−オール；（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）− フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１−［６´−ピロロジノエトキシ−３´−ピリジル］−２−フェニル− ６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；１−（４´−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４´´−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１− イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−オール；または１−（４´−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである）；ｂ．一定量の第二化合物（この第二化合物は、フッ化ナトリウム、副甲状腺ホルモン、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌物質である）（ここで、所定量の第一化合物単独および所定量の第二化合物単独では、骨形成の増加および骨吸収の減少という治療効果を達成するのに不十分であり、同時に投与する場合、それらの量の第一および第二化合物を合わせた効果は、それらの個別の量の第一および第二化合物で達成可能な治療効果の合計より大きい）、ならびに薬学的に許容することのできる希釈剤または担体を含む、相乗作用医薬組成物である。本発明の更に別の態様は、低骨量を呈する症状を有する哺乳類にａ．一定量の第一化合物（この第一化合物は、シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１− イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−オール；（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）− フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１−［６´−ピロロジノエトキシ−３´−ピリジル］−２−フェニル− ６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；１−（４´−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４´´−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１− イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−オール；または１−（４´−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）；およびｂ．一定量の第二化合物（この第二化合物は、フッ化ナトリウム、副甲状腺ホルモン、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌物質である）（ここで、所定量の第一化合物単独および所定量の第二化合物単独では、骨形成の増加および骨吸収の減少という治療効果を達成するのに不十分であり、同時に投与する場合、それらの量の第一および第二化合物を合わせた効果は、それらの個別の量の第一および第二化合物で達成可能な治療効果の合計より大きい）、ならびに薬学的に許容することのできる希釈剤または担体を投与することを含む、低骨量を呈する哺乳類を治療する相乗作用法である。本発明の更に別の態様は、ａ．第一単位剤形の、治療上効果的な量のシス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１− イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−オール；（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）− フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１−［６´−ピロロジノエトキシ−３´−ピリジル］−２−フェニル− ６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；１−（４´−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４´´−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１− イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−オール；または１−（４´−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび薬学的に許容することのできる担体；ｂ．第二単位剤形の、治療上効果的な量のフッ化ナトリウム、副甲状腺ホルモン、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌物質および薬学的に許容することのできる担体；ならびにｃ．これらの第一および第二剤形を入れるための容器部品を含む、低骨量を呈する症状の治療薬を入れたキットである。本発明の更に別の態様は、ａ．治療上効果的な量の第一化合物（この第一化合物は、ラロキシフェン、タモキシフェンまたはイドキシフェンである）；およびｂ．治療上効果的な量の第二化合物（この第二化合物は、副甲状腺ホルモン、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌物質である）を含む、医薬組成物である。本発明の更に別の態様は、治療法、相乗作用組成物および前記の組成物のキットである。本発明において、同様の方法で、他の抗−吸収薬（ビスホスホネート、エストロゲン、エストラジオール、プレマリン(premarin)、エストロン、エストリオールまたは１７α−もしくは１７β−エチニルエストラジオール）および他の骨同化薬（アンドロゲン、アンドロゲンアゴニスト／アンタゴニスト）を、共に、または本明細書で述べたいずれの薬物とも共に用いることができることは、当業者等の認めるところである。例えば、抗−吸収薬ドロロキシフェンは、甲状腺ホルモン、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌物質のような個々の骨同化薬と組み合わせることができる。 “低骨量を呈する症状”とは、骨量の水準が、世界保健機構“骨折の危険の評価および閉経後骨粗鬆症のスクリーニングへのその応用（１９９４）、世界保健機構研究グループの報告、世界保健機構テクニカルシリーズ８４３”による標準で定義されたような年齢別標準未満である症状を指す。小児突発性および原発性骨粗鬆症も含まれる。骨粗鬆症の治療に含まれるのは、脊椎の弯曲、伸長の減少、補綴手術のような長期合併症の予防または緩和、および前立腺機能不全の予防である。やはり含まれるのは、骨折治癒速度の増大および成功した骨移植率の増強である。やはり含まれるのは、歯周病および歯槽骨減少である。また、“低骨量を呈する症状”とは、骨粗鬆症を含む上述のような疾患を患う平均より著しく高い機会を有することが知られている哺乳類（例えば、閉経後の女性、６０歳を超えた男性、および副作用として骨粗鬆症を引き起こすことが知られている薬物（グルココルチコイドのような）を用いた治療を受けたヒト）も指す。骨量という用語が、実際には、しばしば（厳密には正確ではないが）骨塩濃度と呼ばれる単位面積当たりの骨量を指すことは、当業者等の認めるところである。本明細書で用いる“治療”、“治療法”または“治療薬”とは、予防的（例えば、予防）および待機的療法を含んでいる。ハロとは、クロロ、ブロモ、ヨード、またはフルオロを意味する。アルキルとは、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を意味する。このようなアルキル基の例（示した鎖長は、特定の例を含むと考える）には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびイソヘキシルがある。アルコキシとは、オキシを介して結合した直鎖または分枝鎖の飽和したアルキルを意味する。このようなアルコキシ基の例（示した鎖長は、特定の例を含むと考える）には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、三級ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシおよびイソヘキソキシがある。 “薬学的に許容することのできるアニオン塩”という表現は、塩化物、臭化物、沃化物、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、蓚酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩および４−トルエン−スルホネン酸塩のような（これらに限定される訳ではないが）アニオンを含有する非毒性のアニオン塩を指す。 “薬学的に許容することのできるカチオン塩”という表現は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムまたはプロトン化ベンザチン（Ｎ，Ｎ´−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグラミン(meglamine)（Ｎ−メチル−グルカミン）、ベネタミン(benethamine)（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ピペラジンまたはトロメタミン(tromethamine)（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）のような（これらに限定される訳ではないが）非毒性のカチオン塩を指す。本明細書で用いた学術用語の挿入語句の負または正符号は、平面偏光が、特定の立体異性体により回転する方向を示す。本明細書で用いる場合、“反応に不活性な溶媒”および“不活性な溶媒”という表現は、所望の生成物の収率に不利に影響しない様式で、出発物質、試薬、中間物質または生成物と相互作用しない溶媒を指す。本発明の特定の化合物が、特定の立体化学的または幾何学的立体配置で存在してもよい１個以上の原子を含有し、立体異性体および立体配置異性体を生じさせることは、通常の能力の化学者の認めるところである。このような異性体及びその混合物の全てが、本発明に含まれる。本発明の化合物の水和物も含まれる。本発明でリストアップしたヘテロ原子を含む置換基の特定の組み合わせが、生理的条件下で、より安定性が小さくなる化合物（例えば、アセタールまたはアミノ結合を含むもの）を規定することは、通常の能力の化学者の認めるところである。よって、このような化合物は、それほど好ましくない。本発明の医薬組成物は、上述したのと同じ量のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト単独または上述の骨塩濃度の増加を刺激する薬物単独で達成できるものより早くてより高度の骨量増加に帰する。従って、これらの組み合わせは、相乗作用を有し、いずれかの薬物単独の使用を通じて達成できるものより非常に大きく骨量を増加させ骨折率を減少させる。本発明は、骨粗鬆症および関連した骨疾患の予防、遅延、および／または回帰に帰する骨量を増加させ維持する組成物および方法を提供することにより、当業界に著しく寄与する。他の特徴および有利性は、本発明を述べる明細書および請求の範囲から明白である。発明の詳細な説明本発明の第一化合物は、哺乳類のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストである。いずれのエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストも、本発明の第一化合物として用いることができる。エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストとは、エストロゲンレセプターと結合し、骨のターンオーバーを阻害し、そして骨損失を防止する化合物を指す。このような活性は、エストロゲンレセプター結合測定法（下文のインビトロエストロゲンレセプター結合測定参照）、標準骨組織形態計測法およびデンシトメーター法（下文のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストプロトコール、およびエリクセンＥ.Ｆ.(Eriksen E． F.)等，Bone Histomorphometry，Raven Press,ニューヨーク，1994，1-74ページ；グリエルＳ．Ｊ．(Grier S．J.)等，The Use of Dual-Energy X-Ray Absorpti ometry In Animals，Inv．Radiol.，1996，31(1): 50-62; ワーナーＨ．Ｗ．（W ahner H.W.）およびフォーゲルマンＩ．（Fogelman I.），The Evaluation of O steoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice.,Mart in Dunitz Ltd.,ロンドン 1994，1-296ページ参照）を含む標準測定法により当業者等によって容易に測定される。これら種々の化合物について、下記に説明および論及するが、しかしながら、他のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、当業者等に公知である。好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、ドロロキシフェン：（フェノール、３［１−［４［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−フェニル］ −２−フェニル−１−ブテニル］−、（Ｅ）−）および米国特許５，０４７，４３１（この開示物は、参照により本明細書に含めるものとする）に開示されている関連化合物である。他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、タモキシフェン：（エタンアミン、２−［−４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル、（Ｚ）−２−、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート(１：１)）および米国特許４，５３６，５１６（この開示物は、参照により本明細書に含めるものとする）に開示されている関連化合物である。他の関連化合物は、米国特許４，６２３，６６０（この開示物は、参照により本明細書に含めるものとする）に開示されている４−ヒドロキシタモキシフェンである。他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、ラロキシフェン：(メタノン、[６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ[ｂ]チエン−３−イル]［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−、塩酸塩)および米国特許４，４１８，０６８（この開示物は、参照により本明細書に含めるものとする）に開示されている関連化合物である。他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、トレミフェン(t oremifene)：（エタンアミン、２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル− １−ブテニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−、（Ｚ）−、２−ヒドロキシ −１，２，３−プロパントリカルボキシレート（１：１）および米国特許４，９９６，２２５（この開示物は、参照により本明細書に含めるものとする）に開示されている関連化合物である。他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、セントクロマン (centchroman)：１−［２−［４−（−メトキシ−２，２，ジメチル−３−フェニル−クロマン−４−イル）−フェノキシ］−エチル］−ピロリジンおよび米国特許３，８２２，２８７（この開示物は、参照により本明細書に含めるものとする）に開示されている関連化合物である。他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、イドキシフェン：ピロリジン，１−［−［４−［［１−（４−ヨードフェニル）−２−フェニル −１−ブテニル］フェノキシ］エチル］および米国特許４，８３９，１５５（この開示物は、参照により本明細書に含めるものとする）に開示されている関連化合物である。他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストとしては、下記一般式の化合物；その光学および幾何異性体；ならびに非毒性の薬理学的に許容することのできるそれらの酸付加塩、Ｎ−酸化物、エステル類および四級アンモニウム塩が挙げられる［ここで、Ａは、ＣＨ₂およびＮＲから選ばれ；Ｂ、ＤおよびＥは、独立にＣＨおよびＮから選ばれ；Ｙは、 (ａ) Ｒ⁴から独立に選ばれる１−３個の置換基で任意に置換されたフェニル； (ｂ) Ｒ⁴から独立に選ばれる１−３個の置換基で任意に置換されたナフチル； (ｃ) Ｒ⁴から独立に選ばれる１−２個の置換基で任意に置換されたＣ₃ −Ｃ₈シクロアルキル； (ｄ) Ｒ⁴から独立に選ばれる１−２個の置換基で任意に置換されたＣ₃ −Ｃ₈シクロアルケニル； (ｅ) Ｒ⁴から独立に選ばれる１−３個の置換基で任意に置換された、− Ｏ−、−ＮＲ²−および−Ｓ（Ｏ）_n−から成る群から選ばれる２個までのヘテロ原子を含有する５員の複素環； (ｆ) Ｒ⁴から独立に選ばれる１−３個の置換基で任意に置換された、一Ｏ−、−ＮＲ²−および−Ｓ（Ｏ）_n−から成る群から選ばれる２個までのヘテロ原子を含有する６員の複素環；または (ｇ) フェニル環に縮合した５または６員の複素環式環から成る二環式環系｛この複素環式環は、Ｒ⁴から独立に選ばれる１−３個の置換基で任意に置換された、−Ｏ−、−ＮＲ²−および−Ｓ（Ｏ）_n−から成る群から選ばれる２個までのヘテロ原子を含有する｝であり；Ｚ¹は、 (ａ) −（ＣＨ₂）_pＷ（ＣＨ₂）_q−； (ｂ) −Ｏ（ＣＨ₂）_pＣＲ⁵Ｒ⁶−； (ｃ) −Ｏ（ＣＨ₂）_pＷ（ＣＨ₂）_q−； (ｄ) −ＯＣＨＲ₂ＣＨＲ³−；または (ｅ) −ＳＣＨＲ²ＣＨＲ³−であり；Ｇは、 (ａ) −ＮＲ⁷Ｒ⁸； (ｂ) ｛ここで、ｎは、０、１または２であり；ｍは、１、２または３であり；Ｚ²は、−ＮＨ−，−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＨ₂−であり；隣接した炭素原子上で１または２個のフェニル環と任意に縮合し、炭素上で１個から３個の置換基で任意に独立に、およびＲ⁴から選ばれる化学的に適切な置換基で窒素上で任意に独立に置換される｝；または (ｃ) 架橋または縮合のいずれかで、且つＲ⁴から独立に選ばれる１−３個の置換基で任意に置換された、５個から１２個の炭素原子を含有する二環式アミンである；か又はＺ¹およびＧの組み合わせは、Ｗは、 (ａ) −ＣＨ₂−； (ｂ) −ＣＨ＝ＣＨ−； (ｃ) −Ｏ−； (ｄ) −ＮＲ²−； (ｅ) −Ｓ（Ｏ）_n−； (ｆ) (ｇ) −ＣＲ²（ＯＨ）−； (ｈ) −ＣＯＮＲ²−； (ｉ) −ＮＲ²ＣＯ−； (ｊ) (ｋ) −Ｃ≡Ｃ−であり；Ｒは、水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；Ｒ²およびＲ³は、独立に (ａ) 水素；または (ｂ) Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ⁴は、 (ａ) 水素； (ｂ) ハロゲン； (ｃ) Ｃ₁−Ｃ₆アルキル； (ｄ) Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ； (ｅ) Ｃ₁−Ｃ₄アシルオキシ； (ｆ) Ｃ₁−Ｃ₄アルキルチオ； (ｇ) Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルフィニル； (ｈ) Ｃ₁−Ｃ₄アルキルスルホニル； (ｉ) ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル； (ｊ) アリール（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル； (ｋ) −ＣＯ₂Ｈ； (ｌ) −ＣＮ； (ｍ) −ＣＯＮＨＯＲ； (ｎ) −ＳＯ₂ＮＨＲ； (ｏ) −ＮＨ₂； (ｐ) Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ； (ｑ) Ｃ₁−Ｃ₄ジアルキルアミノ； (ｒ) −ＮＨＳＯ₂Ｒ； (ｓ) −ＮＯ₂； (ｔ) −アリール；または (ｕ) −ＯＨであり；Ｒ⁵およびＲ⁶は、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルであるか又は共にＣ₃−Ｃ₁₀炭素環式環を形成し；Ｒ⁷およびＲ⁸は、独立に (ａ) フェニル； (ｂ) 飽和または未飽和のＣ₃−Ｃ₁₀炭素環式環； (ｃ) −Ｏ−、−Ｎ−および−Ｓ−から選ばれる２個までのヘテロ原子を含有するＣ₃−Ｃ₁₀複素環式環； (ｄ) Ｈ； (ｅ) Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであるか；または (ｆ) Ｒ⁵またはＲ⁶と共に３から８員の窒素含有環を形成し；直鎖または環形のいずれかのＲ⁷およびＲ⁸は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシおよびカルボキシから独立に選ばれる３個までの置換基で任意に置換することができ；Ｒ⁷およびＲ⁸により形成された環は、フェニル環に任意に縮合することができ；ｅは、０、１または２であり；ｍは、１、２または３であり；ｎは、０、１または２であり；ｐは、０、１、２または３であり；ｑは、０、１、２または３である］。本発明の好ましい化合物は、下記一般式を有する：（ここで、Ｇは、Ｒ⁴は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、またはＣｌであり；ＢおよびＥは、ＣＨおよびＮから独立に選ばれる）。特に好ましい化合物は：シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１− イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−オール；（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）− フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１−［６´−ピロロジノエトキシ−３´−ピリジル］−２−フェニル− ６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；１−（４´−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４´´−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１− イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−オール；および１−（４´−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである。本発明の上記化合物は、下記の模式図で具体的に説明する反応により容易に調製される。一般式Ｉの特定の化合物は、反応に不活性な溶媒中で貴金属触媒を用いた水素化により、未飽和の中間物質から容易に調製される。圧力および温度は、重要ではなく、水素化は、通常、室温で２０−８０ｐｓｉの水素圧で数時間で達成される。水素化生成物を、単離し、所望であれば精製し、反応に不活性な溶媒中の酸性触媒で、用いる酸性触媒に依存して０℃から１００℃の温度で、エーテル基を分離する。高温での臭化水素、０℃から室温での三臭化硼素および塩化アルミニウムが、この反応に効果的であることが分かっている。一般式Ｉである生成物を、単離し、標準手法により精製する。ＡがＣＨ₂であり、Ｂ、ＤおよびＥが、ＣＨである一般式ＩＩの中間物質は、米国特許３，２７４，２１３；J.Med．Chem 10，78(1967)；J．Med．Chem 10，1 38(1967)；およびJ．Med．Chem．12，881(1969)に記載があり、これらの開示物は、参照により本明細書に含めるものとする。これらは、下記に述べる手法によっても調製することができる。ｅ＝１、Ａ＝ＣＨ₂、Ｚ¹＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂、Ｇ＝シクロアルキルアミン、Ｂ＝ＣＨである一般式Ｉの化合物の調製法を模式図１に示す。ＤおよびＥがＣＨである化合物１−２は、高温でジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中で塩基として炭酸カリウムを用い、４−ブロモフェノールの相当するＮ−クロロエチルアミンでのアルキル化により調製する。好ましい温度は、１００℃である。ＤもしくはＥまたは両方ともが、Ｎである化合物１−２は、相間移動条件下でヒドロキシエチルシクロアルキルアミン類を用い二臭化物（１−１）上で実施する求核置換反応を用いて合成してブロモアミン類(１−２)を得る。Synthesis，7 7 ，573(1980)。ｎ−ブチルリチウムまたはマグネシウム金属を用いたハロゲン金属交換後、ブロモアミン類（１−２）は、相当するリチウムまたはマグネシウム試薬をもたらし、定温で、塩化セシウムの存在下、好ましくは（塩化セシウム無しで反応を、やはり続行する）６−メトキシ−１−テトラロンと反応させて酸性仕上げ後カルビノール類（１−３）またはスチレン類（１−４）のいずれかを得る。カルビノール類（１−３）またはスチレン類（１−４）のいずれかのピリジニウムブロミドペルブロミドのような臭素化剤での処理によりブロモスチレン類（１−５）を得る。塩化アリールもしくはヘテロアリール亜鉛またはアリールもしくはヘテロアリールボロン酸は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）のようなパラジウム金属触媒の存在下で臭化物（１−５）と反応してジアリールスチレン類（１−６）を得る。[Pure & Applied Chem．63， 419，(1991)およびBull．Chem．Soc．Jpn．61，3008-3010，(1988)]。好ましい化合物を調製するためには、置換した塩化フェニル亜鉛または置換したフェニルボロン酸を、この反応に用いる。塩化アリール亜鉛は、相当するリチウム試薬の無水塩化亜鉛でのクエンチにより調製する。商業的に入手できないアリールボロン酸は、相当するアリールリチウム試薬の硼酸トリアルキル、好ましくは硼酸トリメチルまたはトリイソプロピルでのクエンチ、続いて水性酸仕上げにより調製する。Acta Chemica Scan．47，221-230(1993)。商業的に入手できないリチウム試薬は、相当する臭化物またはハロゲン化物のｎ−ブチルまたはｔ−ブチルリチウムでのハロゲン金属交換により調製する。あるいは、リチウム試薬は、有機反応、２７巻、１章に記載されているようなヘテロ原子が容易にするリチオ化により調製する。例えば、木炭担持水酸化パラジウムの存在下での１−６の接触水素化により、相当するジヒドロメトキシ中間物質を得、引き続き、これを、塩化メチレン中で０℃で三臭化硼素、または８０−１００℃で酢酸中の４８％臭化水素を用いて脱メチル化標的構造物（１−７）を得る。これらの化合物は、ラセミ体であり、キラルセル(Chiralcel)ＯＤカラムのようなキラル固定相を有するカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを通じて鏡像異性体に分割することができる。あるいは、光学分割は、燐酸水素１，１´−ビナフチル−２，２´−ジイルのような光学的に純粋な酸と共に形成したジアステレオマー塩の再結晶化により行うことができる。シス化合物（１−７）は、塩基での処理によりトランス化合物に異性化することができる。Ｄおよび／またはＥが窒素である場合、中間物質（一般式ＩＩ）および一般式Ｉの化合物は、模式図１に具体的に説明するようなジハロピリジン類またはピリミジン類から調製することができる。ｅ＝１、Ａ＝ＣＨ₂、Ｚ¹＝ＯＣＨ₂ＣＨ₂、Ｇ＝ピロリジン、Ｄ，Ｅ，Ｂ＝ＣＨ、Ｙ＝Ｐｈである、一般式Ｉの化合物のメチルエーテルは、貴金属触媒の存在下、反応に不活性な溶媒中でのナホキシジン(nafoxidine)(Upjohn & Co.，700 Por tage Road，Kalamazoo，MI 49001)の第一工程の水素化によっても容易に調製することができる。圧力および温度は、重要ではなく、反応は、便宜上、エタノール中で室温で約２０時間５０ｐｓｉで行う。第二工程は、室温で反応に不活性な溶媒中の三臭化硼素のような酸性触媒を用いて、または８０−１００℃で酢酸中の臭化水素を用いて容易に達成されるメトキシ基の開裂である。生成物を、次いで、常法により単離し、所望であれば酸塩に変換する。Ｂが窒素である一般式Ｉの化合物は、模式図２および３に具体的に説明する手法により調製する。Ｂ＝Ｎである一般式Ｉの化合物の合成法を、模式図２に示す。アリール酸塩化物（２−１）の一級アミン類での処理によりアリール二級アミド類（２−２）を得、これを、エーテル性溶媒中の水素化アルミニウムリチウムで還元して二級アミン類（２−３）を得る。引き続く（２−３）のアロイル酸塩化物でのアシル化は、三級アミド類（２−４）をもたらし、これを、熱オキシ塩化燐中で環化してジヒドロイソキノリニウム塩（２−５）を得る。水素化硼素ナトリウムを用いたアルコキシテトラヒドロイソキノリン類への還元、続いて塩化メチレン中での三臭化硼素脱メチル化により、標的構造物を得る。Ｂ＝Ｎである一般式Ｉの化合物の合成も、下記の模式図３に述べる。二級アミン類（３−１）の塩化ベンジルオキシアロイル（３−２）でのアシル化により三級アミド（３−３）を得、これの、熱オキシ塩化燐での環化によりジヒドロイソキノリン塩（３−４）を得る。（３−４）の水素化硼素ナトリウム還元、続いて水性塩酸での脱ベンジル化によりイソキノリン類（３−５）を得、これを、適切な官能基化塩化物でアルキル化し、三臭化硼素で脱メチル化して所望の標的構造物を得る。他のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、米国特許４，１３３，８１４（この開示物は、参照により本明細書に含めるものとする）に記載がある。米国特許４，１３３，８１４は、２−フェニル−３−アロイル−ベンゾチオフェンおよび２−フェニル−３−アロイルベンゾチオフェン−１−オキサイドの誘導体を開示している。レドニサー(Lednicer)等，J ．Med．Chem．12，881(1969)は、下記の構造のエストロゲンアンタゴニストについて述べている（ここで、Ｒ²は、フェニルまたはシクロフェニルであり、Ｒ³は、Ｈ、または−ＣＨ₂ＣＨＯＨＣＨ₂ＯＨである）。米国特許第３，２３４，０９０（この開示物は、参照により本明細書に含めるものとする）は、下記一般式のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト、ならびにこのような化合物の調製法を開示している（ここで、Ｐｈは、１，２−フェニレン基であり、Ａｒは、三級アミノが少なくとも２個の炭素原子によりオキシから離れている三級アミノ−低級アルキル−オキシにより置換された単環式炭素環式アリール基であり、Ｒは、水素、脂肪族基、炭素環式アリール基、炭素環式アリール−脂肪族基、複素環式アリール基または複素環式アリール脂肪族基であり、一般式−（Ｃ_nＨ_2n-2）−の基は、３個から５個の炭素原子を有し、且つ基ＡｒおよびＲ、塩、Ｎ−酸化物、Ｎ−酸化物の塩またはその四級アンモニウム化合物を支えている未分枝のアルキレン基を表す）。米国特許３，２７７，１０６（この開示物は、参照により本明細書に含めるものとする）は、下記一般式のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト作用を有する塩基性エーテル類を開示している（ここで、Ｐｈは、１，２−フェニレン基であり、Ａｒは、窒素原子が少なくとも２個の炭素原子により酸素原子から離れている少なくとも１個のアミノ−低級アルキル−オキシ基により置換された単環式アリール基であり、Ｒは、アリール基であり、−（Ｃ_nＨ_2n-2）−部分は、Ｐｈと共に６−または７−員環を形成する低級アルキレンを表し、この環の炭素原子の内２個は、基ＡｒおよびＲ、塩、Ｎ−酸化物、Ｎ−酸化物の塩並びにその四級アンモニウム化合物を支えている）。米国特許第３，２７４，２１３（この開示物は、参照により本明細書に含めるものとする）は、下記一般式のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト化合物を開示している（ここで、Ｒ₁およびＲ₂は、低級アルキルから成る系から選ばれ、低級アルキルは、共に結合して５個から７個の環構成員の飽和複素環式基を形成する）。本発明の第二化合物は、（世界保健機構“骨折の危険の評価および閉経後骨粗鬆症のスクリーニングへのその応用（１９９４）、世界保健機構研究グループの報告、世界保健機構テクニカルシリーズ８４３”に詳細に述べられているような）骨量を骨折の閾値以上の水準に増加させる下記に述べるいずれの化合物であってもよい。いずれのプロスタグランジン、またはプロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストも、本発明の第二化合物として用いることができる。フッ化ナトリウム、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、副甲状腺ホルモンの活性断片、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌物質も用いることができることは、当業者等の認めるところである。以下のパラグラフは、本発明の例示的第二化合物を、より非常に詳細に説明する。いずれのプロスタグランジンも、本発明の第二化合物として用いることができる。プロスタグランジンとは、骨粗鬆症の治療に有用である天然のプロスタグランジンＰＧＤ₁、ＰＧＤ₂、ＰＧＥ₂、ＰＧＥ₁およびＰＧＦ₂αの類似体である化合物を指す。これらの化合物は、プロスタグランジンレセプターに結合する。このような結合は、標準測定法（例えば、アン(An)Ｓ．等，プロスタグランジンＥ₂のヒトレセプターのＥＰ₂サブタイプのクローニングおよび発現、バイオケミカルアンドバイオフィジカルリサーチコミュニケーションズ(Biochem ical and Biophysical Research Communications)，1993，197(1): 263-270)に従い当業者等により容易に測定される。プロスタグランジン類は、基本的化合物プロスタン酸に関係する脂環式化合物である。基本的プロスタグランジンの炭素原子は、カルボン酸の炭素原子からシクロペンチル環を経て隣接する側鎖上の鎖端の炭素原子まで連続して番号を付けられている。通常、隣接する側鎖は、トランス方向である。シクロペンチル部分のＣ−９の位置のオキソ基の存在は、Ｅクラス内のプロスタグランジンを表し、一方、ＰＧＥ₂は、Ｃ₁₃−Ｃ₁₄の位置にトランス未飽和の二重結合およびＣ₅−Ｃ₆ の位置にシス二重結合を有する。種々のプロスタグランジンを、下記に説明および論及するが、しかしながら、他のプロスタグランジンは、当業者等に公知である。例示的プロスタグランジンは、米国特許第４，１７１，３３１（この開示物は、参照により本明細書に含めるものとする）に開示されている。ノルディン(Norrdin)等，インビボにおける骨のプロスタグランジン類の役割、プロスタグランジンズロイコトリエンエッセンシャルファッティアシッズ(Prostaglandins Leukotriene Essential Fatty Acids)41，139-150，1990 は、骨活性プロスタグランジンの概説書である。いずれのプロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストも、本発明の第二化合物として用いることができる。プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストとは、プロスタグランジンレセプターに結合し（例えば、アン(An)Ｓ．等，プロスタグランジンＥ₂のヒトレセプターのＥＰ₂サブタイプのクローニングおよび発現、Biochemical and Biophysical Research Communications，1993 ，197(1): 263-270）、且つインビボでプロスタグランジンの作用を模する（例えば、骨形成を刺激し、骨量を増加させる）化合物を指す。このような作用は、標準測定法（例えば、以下に説明する同化薬プロトコール、およびエリクセンＥ．Ｆ．等，Bone Histomorphometry，Raven Press,ニューヨーク，1994，1-74ページ；グリエルＳ．Ｊ．等，The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In A nimals，Inv．Radiol.，1996，31(1): 50-62；ワーナーＨ．Ｗ．およびフォーゲルマンＩ．，The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiom etry in Clinical Practice.，Martin Dunitz Ltd.，ロンドン 1994，1-296ページ参照）により当業者等によって容易に測定される。これら種々の化合物について、下記に説明および論及するが、しかしながら、他のプロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストは、当業者等に公知である。例示的プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストは、以下の通りに開示される。普通に譲渡された米国特許第３，９３２，３８９（この開示物は、参照により本明細書に含めるものとする）は、骨形成活性に有用な２−デスカルボキシ−２ −（テトラゾール−５−イル）−１１−デスオキシ−１５−置換−オメガ−ペンタノルプロスタグランジン類を開示する。普通に譲渡された米国特許第４，０１８，８９２（この開示物は、参照により本明細書に含めるものとする）は、骨形成活性に有用な１６−アリール−１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＥ₂ ｐ−ビフェニルエステル類を開示する。普通に譲渡された米国特許第４，２１９，４８３（この開示物は、参照により本明細書に含めるものとする）は、骨形成活性に有用な２，３，６−置換−４− ピロン類を開示する。普通に譲渡された米国特許第４，１３２，８４７（この開示物は、参照により本明細書に含めるものとする）は、骨形成活性に有用な２，３，６−置換−４− ピロン類を開示する。米国特許第４，０００，３０９（この開示物は、参照により本明細書に含めるものとする）は、骨形成活性に有用な１６−アリール−１３，１４−ジヒドロ− ＰＧＥ₂ ｐ−ビフェニルエステル類を開示する。米国特許第３，９８２，０１６（この開示物は、参照により本明細書に含めるものとする）は、骨形成活性に有用な１６−アリール−１３，１４−ジヒドロ− ＰＧＥ₂ ｐ−ビフェニルエステル類を開示する。米国特許第４，６２１，１００（この開示物は、参照により本明細書に含めるものとする）は、骨形成活性に有用な置換シクロペンタン類を開示する。米国特許第５，２１６，１８３（この開示物は、参照により本明細書に含めるものとする）は、骨形成活性に有用なシクロペンタノン類を開示する。フッ化ナトリウムを、本発明の第二化合物として用いることができる。フッ化ナトリウムとは、その全ての形態のフッ化ナトリウム（例えば、徐放フッ化ナトリウム、持続放出フッ化ナトリウム）を指す。徐放フッ化ナトリウムは、米国特許第４，９０４，４７８に開示されており、この開示物は、参照により本明細書に含めるものとする。フッ化ナトリウムの活性は、生物学的プロトコール（例えば、以下に説明する同化薬プロトコール、およびエリクセンＥ．Ｆ．等，Bone H istomorphometry，Raven Press,ニューヨーク，1994，1-74ページ；グリエルＳ．Ｊ．等，The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals，Inv.Ra diol.，1996，31(1): 50-62；ワーナーＨ．Ｗ．およびフォーゲルマンＩ．，The Evaluation of Osteoporosls: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinica l Practice.，Martin Dunitz Ltd.,ロンドン1994，1-296ページ参照）により当業者等によって容易に測定される。いずれの副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）も、本発明の第二化合物として用いることができる。副甲状腺ホルモンとは、骨形成を刺激し骨量を増加させることのできる、副甲状腺ホルモン、その断片または代謝物及びその構造的類似体を指す。このような機能的活性は、標準測定法（例えば、以下に説明する同化薬プロトコール、およびエリクセンＥ．Ｆ．等，Bone Histomorphometry，Raven Press,ニューヨーク，1994，1-74ページ；グリエルＳ．Ｊ．等，The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals，Inv．Radiol.，1996，31(1): 50-62；ワーナーＨ.Ｗ.およびフォーゲルマンＩ.，The Evaluation of Osteoporosis:Dual E nergy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice.，Martin Dunitz Ltd.，ロンドン 1994，1-296ページ参照）により当業者等によって容易に測定される。これら種々の化合物について、下記に説明および論及するが、しかしながら、他の副甲状腺ホルモンは、当業者等に公知である。例示的副甲状腺ホルモンは、以下の参考文献に開示されている。 “脊椎動物の骨粗鬆症のヒト副甲状腺ペプチド治療”、Osteoporosis Int.，3 ，(Supp 1): 199-203。 “添加ホルモン置換療法を伴う骨粗鬆症のＰＴＨ１−３４治療：生化学、速度論および組織学的応答”Osteoporosis Int．1:162-170。いずれの成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌物質も、本発明の第二化合物として用いることができる。成長ホルモン分泌物質とは、成長ホルモンの放出を刺激するか又は成長ホルモンの作用を模する（例えば、増加した骨量をもたらす骨形成を増大させる）化合物を指す。このような作用は、標準測定法（例えば、以下に述べるような）に従い当業者等により容易に測定される。これらの種々の化合物は、以下の公開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９５／１４６６６；ＷＯ９５／１３０６９；ＷＯ９４／１９３６７；ＷＯ９４／１３６９６；およびＷＯ９５／３４３１１に記載されている。しかしながら、他の成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌物質は、当業者等に公知である。特に好ましい成長ホルモン分泌物質は、Ｎ−［１（Ｒ）−［１，２−ジヒドロ −１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４´−ピペリジン］− １´−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド：ＭＫ−６７７である。他の好ましい成長ホルモン分泌物質としては、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ −２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］− イソブチルアミド又はそのＬ−酒石酸塩；２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［３ａ−（Ｒ） −（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２− オキソ−エチル｝イソブチルアミド；および２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］イソブチルアミドが挙げられる。概ね、本発明の化合物は、化学業界で公知の方法を含む方法により、特に本明細書に記載の説明に照らして製造することができる。本発明の化合物を製造するのに有用な調製法のいくつかは、離れた官能性（即ち、一級アミン、二級アミン、カルボキシル）の保護を必要としてもよい。このような保護の必要性は、離れた官能性の性質および調製法の条件に依存して変化する。このような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。このような保護／脱保護法の使用法は、やはり当業界の技術の中に入っている。保護基及びその用途の一般的説明については、Ｔ．Ｗ．グリーン(Greene),有機合成における保護基，John Wiley & Sons，New York，1991参照のこと。本発明の化合物の出発物質および試薬は、やはり容易に入手可能であるか又は、有機合成の常法を用いて当業者等により容易に合成することができる。例えば、本明細書で用いる化合物の多くは、自然界で見い出される化合物であるか、それに関係があるか、又はそれから誘導され、それには、多大な科学的興味および商業的要求があり、よって、このような多数の化合物が、商業的に入手可能であるか、または文献に報告され、または文献に報告された方法により他の普通に入手可能な物質から容易に調製される。このような化合物としては、例えば、プロスタグランジン類が挙げられる。本発明の化合物のいくつかは、不整炭素原子を有し、従って、鏡像異性体またはジアステレオマーである。ジアステレオマー混合物は、それ自体公知の方法により、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によりその物理的化学的差異に基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、光学的に活性な適切な化合物（例えば、アルコール）との反応により鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを相当する純粋な鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することにより、分離することができる。ジアステレオマー、鏡像異性体及びその混合物を含むこのような異性体の全てが、本発明の一部であると考えられる。本発明の多くの化合物は、生理学的条件でイオン化することができないが、本発明の化合物のいくつかは、生理学的条件でイオン化することができる。従って、例えば、本発明の化合物のいくつかは酸性であり、薬学的に許容することのできるカチオンと共に塩を形成する。このような塩の全てが、本発明の範囲内にあり、常法により調製することができる。例えば、これらは、適宜、水性、非水性または部分的に水性のいずれかの媒体中で、通常、化学量論的比率で、単純に酸性および塩基性物質を接触させることにより調製することができる。塩は、適宜、濾過、非溶媒を用いた沈殿に続く濾過、溶媒の蒸発、または水溶液の場合、凍結乾燥により回収する。更に、本発明の化合物のいくつかは、塩基性であり、薬学的に許容することのできるアニオンと共に塩を形成する。このような塩の全てが、本発明の範囲内にあり、常法により調製することができる。例えば、これらは、適宜、水性、非水性または部分的に水性のいずれかの媒体中で、通常、化学量論的比率で、単純に酸性および塩基性物質を接触させることにより調製することができる。塩は、適宜、濾過、非溶媒を用いた沈殿に続く濾過、溶媒の蒸発、または水溶液の場合、凍結乾燥により回収する。更に、本発明の化合物が、水和物または溶媒和物を形成する場合、これらも、本発明の範囲内にある。本発明の医薬混合物および方法は、全て、哺乳類、特にヒトにおける、骨のターンオーバーを活性化させるか又は骨の吸収を防止するか又は骨形成を増加させるかのいずれかである薬物としての治療用途に適合する。これらの機能は、骨粗鬆症および骨関連疾患の発症と密接に関係することから、これらの混合物は、骨に対するその作用により、骨粗鬆症を予防、進行停止、軽快または逆転させる。哺乳類（例えば、ヒト、特に女性）の低骨量を呈する症状（例えば、骨粗鬆症）の治療における本発明の化合物の薬剤としての効用は、従来の測定法ならびに下記で説明するインビトロおよびインビボ測定法（多剤併用及び連続治療プロトコール；エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストプロトコール；同化薬プロトコール；；インビトロエストロゲンレセプター結合測定；および成長ホルモン／成長ホルモン分泌物質プロトコール）での本発明の化合物の活性により示される。このような測定法は、本発明の化合物の活性を、それらの間で、および他の公知の化合物の活性と比較することのできる手段も提供する。これらの比較の結果は、このような疾患の治療に対するヒトを含む哺乳類の用量水準の決定に有用である。多剤併用および連続治療プロトコール以下のプロトコールは、当然、当業者等によって変えることができる。例えば、自然のままの雄性または雌性ラット、性ホルモン欠乏雄性（除睾術）または雌性（卵巣摘出術）ラットを用いることができる。更に、異なる年齢（１２ヶ月齢のような）の雄性または雌性ラットを、この研究に用いることができる。ラットは、自然のままであるか又は去勢（卵巣摘出または除睾）されるかのいずれかであってもよく、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）のような同化薬を異なる用量（１、３または６ｍｇ／ｋｇ／日のような）で所定期間（２週から２ヶ月のような）投与し、続いてドロロキシフェンのような抗−吸収薬を異なる用量（１、５、１０ｍｇ／ｋｇ／日のような）で所定期間（２週から２ヶ月のような）投与するか又は、異なる用量で所定期間（２週から２ヶ月のような）同化薬および抗− 吸収薬の両方での多剤併用治療をする。去勢したラットでは、治療を、手術の翌日（骨損失防止の目的には）または骨損失が既に起こった時点（骨量回復の目的には）で開始することができる。以下のプロトコールは、骨同化薬としてＰＧＥ２および抗吸収薬としてドロロキシフェンを用いた場合を説明しているが、しかしながら、他の同化薬および抗吸収薬を、このプロトコールで試験することができる。１２ヶ月齢の１０４匹の雌性のスプラギュ−ドーリー（Sprague-Dawley）ラット(チャールズリバー（Charles River），Wilmington，MA)は、０ヶ月でみせかけの手術をするか又は卵巣摘出（ＯＶＸ）する。手術後３ヶ月で、ＯＶＸラットは、２ヶ月間、３ｍｇ／ｋｇ／日（皮下注射）で公知の同化骨薬であるプロスタグランジンＥ₂（ＰＧＥ₂）、または１０ｍｇ／ｋｇ／日（経口的に）のドロロキシフェン（ＤＲＯ）と組み合わせた３ｍｇ／ｋｇ／日（皮下注射）のＰＧＥ₂ のいずれかを受けとる。以後、ＰＧＥ₂治療を撤回し、ラットを、以下に述べる通りに更に１ヶ月半、賦形剤（生理的食塩水中の１０％アルコール）またはＤＲＯ（１０ｍｇ／ｋｇ／日、経口的に）のいずれかで治療する。Ｉ群：８匹のラットを、基本的対照として０ヶ月で検死する。ＩＩ群：８匹の見せかけの手術をしたラットを、治療前対照として３ヶ月で検死する。ＩＩＩ群：８匹の見せかけの手術をしたラットを、３から５ヶ月、賦形剤（生理的食塩水中の１０％エタノール）で経口的に治療し、５ヶ月で検死する。ＩＶ群：８匹の見せかけの手術をしたラットを、３から６．５ヶ月、賦形剤（生理的食塩水中の１０％エタノール）で経口的に治療し、６．５ヶ月で検死する。Ｖ群：８匹のＯＶＸラットを、治療前対照として３ヶ月で検死する。ＶＩ群：８匹のＯＶＸラットを、３から５ヶ月、賦形剤（生理的食塩水中の１０％エタノール）で経口的に治療し、５ヶ月で検死する。ＶＩＩ群：８匹のＯＶＸラットを、３から６．５ヶ月、賦形剤（生理的食塩水中の１０％エタノール）で経口的に治療し、６．５ヶ月で検死する。ＶＩＩＩ群：８匹のＯＶＸラットに、３から５ヶ月、３ｍｇ／ｋｇ／日のＰＧＥ２を皮下注射し、５ヶ月で検死する。ＩＸ群：８匹のＯＶＸラットに、３から５ヶ月３ｍｇ／ｋｇ／日のＰＧＥ２および５から６．５ヶ月賦形剤を皮下注射し、次いで６．５ヶ月で検死する。Ｘ群：８匹のＯＶＸラットに、３から５ヶ月３ｍｇ／ｋｇ／日のＰＧＥ２を皮下注射し、５から６．５ヶ月１０ｍｇ／ｋｇ／日のＤＲＯを経口的に投与し、次いで６．５ヶ月で検死する。ＸＩ群：８匹のＯＶＸラットに、３から５ヶ月、３ｍｇ／ｋｇ／日のＰＧＥ２を皮下注射し、１０ｍｇ／ｋｇ／日のＤＲＯを経口的に投与し、次いで５ヶ月で検死する。ＸＩＩ群：８匹のＯＶＸラットに、３から５ヶ月、３ｍｇ／ｋｇ／日のＰＧＥ２を皮下注射し、１０ｍｇ／ｋｇ／日のＤＲＯを経口的に投与し、そして５から６．５ヶ月賦形剤を投与し、次いで６．５ヶ月で検死する。ＸＩＩＩ群：８匹のＯＶＸラットに、３から５ヶ月、３ｍｇ／ｋｇ／日のＰＧＥ２を皮下注射し、１０ｍｇ／ｋｇ／日のＤＲＯを経口的に投与し、そして５から６．５ヶ月ＤＲＯのみを投与し、次いで６．５ヶ月で検死する。ＰＧＥ２（カイマンケミカル（Cayman Chemical Co.），Ann Arbor，MI）またはドロロキシフェン（ファイザー（Pfizer Inc.）Groton，CT）粉末の両方を、初めに、１００％エタノールに溶解し、更に生理的食塩水で所望の濃度に希釈する（最終的エタノール濃度は、１０％であった）。ＰＧＥ溶液を、１ｍｌ／ｋｇで背中に毎日皮下注射する。ドロロキシフェン溶液は、１ｍｌ／ラットで毎日経口的に与える。全てのラットは、骨組織の動態変化を調査するための死の１２および２日前に１０ｍｇ／ｋｇのカルセイン(kalcein)（蛍光色素骨マーカー、シグマケミカル(Sigma Chemical Co.)セントルイス MO）の皮下注射をされた。ラットを、ケタミン麻酔下で屠殺する。以下の終点を測定する：大腿骨塩測定：検死時に各ラットから右大腿を取り、“リージョナルハイリゾリューションスキャン(Regional High Resolution Scan)”ソフトウェア（ホロジック(Hologic Inc.)，Waltham，MA）を備えた複式エネルギーＸ線吸光光度計（ＤＸＡ，ＱＤＲ１０００／Ｗ、ホロジック，Waltham，MA）を用いて走査した。走査野サイズは、５．０８ｘ１．９０２ｃｍであり、解像は、０．０２５４ｘ０．０１２７ｃｍであり、走査速度は、７．２５ｍｍ／秒である。大腿の走査画像を分析し、全大腿（ＷＦ）、遠位の大腿の骨幹端（ＤＦＭ）、大腿骨幹（ＦＳ）、および近位の大腿（ＰＦ）の、骨面積、骨塩含量（ＢＭＣ）、および骨塩密度（ＢＭＤ）を測定する。腰椎骨骨塩測定： “リージョナルハイリゾリューションスキャン”ソフトウェア（ホロジック,Waltham,MA）を備えた複式エネルギーＸ線吸光光度計（ＱＤＲ１０００／Ｗ、ホロジック，Waltham,MA）を用いて、麻酔したラットにおける全腰椎柱および各６本の腰椎骨（ＬＶ１−６）の骨面積、骨塩含量（ＢＭＣ）、および骨塩密度（ＢＭＤ）を測定する。ラットを、１ｍｌ／ｋｇのケタミン／ロムプン(rompun)の混合物（４対３の比率）の注射（腹腔内）により麻酔し、次いで、ラット台上に置く。計測した走査野は、６ｘ１．９ｃｍであり、解像は、０．０２５４ｘ０．０１２７ｃｍであり、走査速度は、７．２５ｍｍ／秒である。全腰椎柱の走査画像を得、分析する。全腰椎柱および各６本の腰椎骨（ＬＶ１−６）の骨面積（ＢＡ）、および骨塩含量（ＢＭＣ）を測定し、骨塩密度を算定する（ＭＢＣをＢＡで割る）。近位の脛骨の骨幹端海綿骨の組織形態計測による分析：検死時に右脛骨を取り出し、切開して筋肉が無いようにし、３つの部分に切断する。近位の脛骨を、７０％エタノール中で固定し、濃度を変えたエタノール中で脱水し、アセトン中で脱脂し、次いで、メタクリル酸メチル（イーストマンオーガニックケミカルズ (Eastman Organic Chemicals)，Rochester，NY）中に埋める。近位の脛骨骨幹端の前面部分を、レイチャート−ユングポリカット(Reichert-Jung Polycut)Ｓミクロトームを用いて４および１０μｍ厚さに切断する。各ラットから得た１個の４μｍおよび１個の１０μｍの部分を、海綿骨組織形態計測に用いる。４μｍの部分をマッソンの改良三色染料で染色するが、一方１０μｍの部分は、未染色のままである。成長層一骨端接合部に対し１．２から３．６ｍｍ末梢の近位の脛骨骨幹端の続発性海綿状態の静的および動的組織形態計測による測定にバイオクワント(Bioqu ant)ＯＳ／２組織形態計測システム（Ｒ＆Ｍバイオメトリックス(biometirics， Inc.)，Nashvill，TN）を用いた。測定を続発性海綿状態に制限するために脛骨骨幹端領域の初めの１．２ｍｍを除く必要がある。４μｍの部分を用いて骨容量、骨構造、および骨吸収に関係する指数を測定し、一方、１０μｍの部分を用いて骨形成および骨のターンオーバーに関係する指数を測定する。Ｉ．小柱の骨容量および構造に関係した測定および計算：１．全骨幹端面積（ＴＶ、ｍｍ²）：成長層−骨端接合部に対し１．２から３．６ｍｍ末梢の骨幹端面積。２．小柱の骨面積（ＢＶ、ｍｍ²）：ＴＶ内の小柱の全面積。３．小柱の骨の周囲の長さ（ＢＳ、ｍｍ）：小柱の周囲の全長。４．小柱の骨容量（ＢＶ／ＴＶ、％）：ＢＶ／ＴＶｘ１００。５．小柱の骨数（ＴＢＮ、＃／ｍｍ）：１．１９９／２ｘＢＳ／ＴＶ。６．小柱の骨の厚さ（ＴＢＴ、μｍ）：（２０００／１．１９９）ｘ（ＢＶ／ＢＳ）。７．小柱の骨の分離（ＴＢＳ、μｍ）：（２０００ｘ１．１９９）ｘ（ＴＶ−ＢＶ）。ＩＩ．骨吸収に関係した測定および計算：１．破骨細胞数（ＯＣＮ、＃）：全骨幹端面積内の破骨細胞の合計数。２．破骨細胞の周囲の長さ（ＯＣＰ、ｍｍ）：破骨細胞によりおおわれる小柱の周囲の長さ。３．破骨細胞数／ｍｍ（ＯＣＮ／ｍｍ、＃／ｍｍ）：ＯＣＮ／ＢＳ。４．破骨細胞の周囲の長さのパーセント（％ＯＣＰ、％）：ＯＣＰ／ＢＳｘ１００。ＩＩＩ．骨形成およびターンオーバーに関係した測定および計算：１．単一のカルセイン標識した周囲の長さ（ＳＬＳ、ｍｍ）：１つのカルセイン標識で標識した小柱の周囲の全長。２．二重カルセイン標識した周囲の長さ（ＤＬＳ、ｍｍ）：２つのカルセイン標識で標識した小柱の周囲の全長。３．標識間の幅（ＩＬＷ、μｍ）：２つのカルセイン標識間の平均距離。４．石灰化している周囲の長さのパーセント（ＰＭＳ、％）：（ＳＬＳ／２＋ＤＬＳ）／ＢＳｘ１００。５．塩付着速度（ＭＡＲ、μｍ／日）：ＩＬＷ／標識間隔。６．骨形成速度／表面基準（ＢＦＲ／ＢＳ、μｍ²／ｄ／μｍ）：（ＳＬＳ／２＋ＤＬＳ）ｘＭＡＲ／ＢＳ。７．骨のターンオーバー速度（ＢＴＲ、％／ｙ）：（ＳＬＳ／２＋ＤＬＳ）ｘＭＡＲ／ＢＶｘ１００。統計統計は、スタットビュー(StatView)４．０パッケージ（アバクスコンセプツス(Abacus Concepts，Inc.)，Berkeley，CA）を用いて算定することができる。分散の分析（ＡＮＯＶＡ）調査に続くフィッシャー(Fisher)のＰＬＳＤを用いて群間の差異を比較することができる。エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストプロトコールエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、骨のターンオーバーを阻害しエストロゲン欠乏が誘導する骨損失を防止する化合物のクラスである。卵巣摘出したラットの骨損失モデルは、閉経後の骨損失のモデルとして広く用いられてきた。このモデルを用い、骨損失の防止および骨吸収の阻害におけるエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト化合物の効力を調査することができる。異なる年齢（５ヶ月齢のような）の雌性のスプラギュ−ドーリーラット(チャールズリバー，Wilmington，MA)を、これらの研究に用いる。ラットは、実験期間中２０ｃｍｘ３２ｃｍｘ２０ｃｍのケージで別々に飼っている。全てのラットは、自由に水ならびに０．９７％のカルシウム、０．８５％の燐、および１．０５ＩＵ／ｇのビタミンＤ₃を含有するペレット化した市販の食餌（アグウェイプロラボ(Agway ProLab)３０００，アグウェイカントリーフード（Agway Country Food，Inc.），Syracuse，NY）をとることが許されている。１群のラット（８から１０匹）にみせかけの手術をし、賦形剤（１０％エタノールおよび９０％生理食塩水、１ｍｌ／日）で経口的に治療し、一方、残りのラットは、左右両側の卵巣摘出をし（ＯＶＸ）、賦形剤（経口的）、１７β−エストラジオール（シグマ、Ｅ−８８７６、Ｅ₂、３０μｇ／ｋｇ、毎日皮下注射）、またはエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト（ドロロキシフェンのような、５、１０、もしくは２０ｍｇ／ｋｇ、毎日経口的）のいずれかで、所定期間（４週のような）治療する。全てのラットは、骨組織の動態変化を調査するために屠殺する１２および２日前に１０ｍｇ／ｋｇのカルセイン（蛍光色素骨マーカー）の皮下注射をされた。４週の治療後、ラットを検死する。以下の終点を測定する：体重増加：検死時体重から手術時体重を引く。子宮重量および組織学：検死中に各ラットから子宮を取り出し、直ちに計量する。その後、子宮の断面組織面積、間質の厚さ、および管腔の上皮の厚さのような組織学的測定のために、子宮を処理する。全血清コレステロール：血液を、心臓穿刺により得、４℃で凝血させ、次いで、２，０００ｇで１０分間遠心分離する。高性能コレステロール熱量測定機（ベーリンガーマンハイムバイオケミカルズ(Boehringer Mannheim Biochemical s)，Indianapolls，IN）を用いて血清試料の全血清コレステロールを分析する。大腿骨塩測定：検死時に各ラットから右大腿を取り、“リージョナルハイリゾリューションスキャン”ソフトウェア（ホロジック，Waltham，MA）を備えた複式エネルギーＸ線吸光光度計（ＤＥＸＡ，ＱＤＲ１０００／Ｗ、ホロジック，Waltham，MA）を用いて走査した。走査野サイズは、５．０８ｘ１．９０２ｃｍであり、解像は、０．０２５４ｘ０．０１２７ｃｍであり、走査速度は、７．２５ｍｍ／秒である。大腿の走査画像を分析し、全大腿（ＷＦ）、遠位の大腿の骨幹端（ＤＦＭ）、大腿骨幹（ＦＳ）、および近位の大腿（ＰＦ）の、骨面積、骨塩含量（ＢＭＣ）、および骨塩密度（ＢＭＤ）を測定する。近位の脛骨の骨幹端海綿骨の組織形態計測による分析：検死時に右脛骨を取り出し、切開して筋肉が無いようにし、３つの部分に切断する。近位の脛骨を、７０％エタノール中で固定し、濃度を変えたエタノール中で脱水し、アセトン中で脱脂し、次いで、メタクリル酸メチル（イーストマンオーガニックケミカルズ，Rochester，NY）中に埋める。近位の脛骨骨幹端の前面部分を、レイチャート −ユングポリカットＳミクロトームを用いて４および１０μｍ厚さに切断する。各ラットから得た１個の４μｍおよび１個の１０μｍの部分を、海綿骨組織形態計測に用いる。４μｍの部分をマッソンの改良三色染料で染色するが、一方１０μｍの部分は、未染色のままである。成長層−骨端接合部に対し１．２から３．６ｍｍ末梢の近位の脛骨骨幹端の続発性海綿状態の静的および動的組織形態計測による測定にバイオクワントＯＳ／２組織形態計測システム（Ｒ＆Ｍバイオメトリックス，Nashvill，TN）を用いた。測定を続発性海綿状態に制限するために脛骨骨幹端領域の初めの１．２ｍｍを除く必要がある。４μｍの部分を用いて骨容量、骨構造、および骨吸収に関係する指数を測定し、一方、１０μｍの部分を用いて骨形成および骨のターンオーバーに関係する指数を測定する。Ｉ．小柱の骨容量および構造に関係した測定および計算：１．全骨幹端面積（ＴＶ、ｍｍ²）：成長層−骨端接合部に対し１．２から３．６ｍｍ末梢の骨幹端面積。２．小柱の骨面積（ＢＶ、ｍｍ²）：ＴＶ内の小柱の全面積。３．小柱の骨の周囲の長さ（ＢＳ、ｍｍ）：小柱の周囲の全長。４．小柱の骨容量（ＢＶ／ＴＶ、％）：ＢＶ／ＴＶｘ１００。５．小柱の骨数（ＴＢＮ、＃／ｍｍ）：１．１９９／２ｘＢＳ／ＴＶ。６．小柱の骨の厚さ（ＴＢＴ、μｍ）：（２０００／１．１９９）ｘ（ＢＶ／ＢＳ）。７．小柱の骨の分離（ＴＢＳ、μｍ）：（２０００ｘ１．１９９）ｘ（ＴＶ−ＢＶ）。ＩＩ．骨吸収に関係した測定および計算：１．破骨細胞数（ＯＣＮ、＃）：全骨幹端面積内の破骨細胞の合計数。２．破骨細胞の周囲の長さ（ＯＣＰ、ｍｍ）：破骨細胞によりおおわれる小柱の周囲の長さ。３．破骨細胞数／ｍｍ（ＯＣＮ／ｍｍ、＃／ｍｍ）：ＯＣＮ／ＢＳ。４．破骨細胞の周囲の長さのパーセント（％ＯＣＰ、％）：ＯＣＰ／ＢＳｘ１００。ＩＩＩ．骨形成およびターンオーバーに関係した測定および計算：１．単一のカルセイン標識した周囲の長さ（ＳＬＳ、ｍｍ）：１つのカルセイン標識で標識した小柱の周囲の全長。２．二重カルセイン標識した周囲の長さ（ＤＬＳ、ｍｍ）：２つのカルセイン標識で標識した小柱の周囲の全長。３．標識間の幅（ＩＬＷ、μｍ）：２つのカルセイン標識間の平均距離。４．石灰化している周囲の長さのパーセント（ＰＭＳ、％）：（ＳＬＳ／２＋ＤＬＳ）／ＢＳｘ１００。５．塩付着速度（ＭＡＲ、μｍ／日）：ＩＬＷ／標識間隔。６．骨形成速度／表面基準（ＢＦＲ／ＢＳ、μｍ²／ｄ／μｍ）：（ＳＬＳ／２＋ＤＬＳ）ｘＭＡＲ／ＢＳ。７．骨のターンオーバー速度（ＢＴＲ、％／ｙ）：（ＳＬＳ／２＋ＤＬＳ）ｘＭＡＲ／ＢＶｘ１００。統計統計は、スタットビュー４.０パッケージ(アバクスコンセプツス，Berkeley ,CA)を用いて算定することができる。分散の分析（ＡＮＯＶＡ）調査に続くフィッシャーのＰＬＳＤを用いて群間の差異を比較することができる。同化薬プロトコール骨形成刺激および骨量増加における骨同化薬の活性を、自然のままの雄性または雌性ラット、性ホルモン欠乏雄性（除睾術）または雌性（卵巣摘出術）ラットで調査することができる。異なる年齢（３ヶ月齢のような）の雄性または雌性ラットを、この研究に用いる。ラットは、自然のままであるか又は去勢（卵巣摘出または除睾）されるかのいずれかであり、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）のような同化薬を異なる用量（１、３または６ｍｇ／ｋｇ／日のような）で所定期間（２週から２ヶ月のような）皮下注射するか又は経口的に治療する。去勢したラットでは、治療を、手術の翌日（骨損失防止の目的には）または骨損失が既に起こった時点（骨量回復の目的には）で開始する。研究期間中、全てのラットは、自由に水ならびに１．４６％のカルシウム、０．９９％の燐、および４．９６ＩＵ／ｇのビタミンＤ₃を含有するペレット化した市販の食餌（テクラッドロデントダイエット( Teklad Rodent Diet)＃８０６４，Harlan Teklad，Madison，WI）をとることが許されている。屠殺の１２および２日前に全てのラットに１０ｍｇ／ｋｇのカルセインの皮下注射をする。ラットを屠殺する。以下の終点を測定する：大腿骨塩測定：検死時に各ラットから右大腿を取り、“リージョナルハイリゾリューションスキャン”ソフトウェア（ホロジック，Waltham，MA）を備えた複式エネルギーＸ線吸光光度計（ＤＥＸＡ，ＱＤＲ１０００／Ｗ、ホロジック，Waltham，MA）を用いて走査した。走査野サイズは、５．０８ｘ１．９０２ｃｍであり、解像は、０．０２５４ｘ０．０１２７ｃｍであり、走査速度は、７．２５ｍｍ／秒である。大腿の走査画像を分析し、全大腿（ＷＦ）、遠位の大腿の骨幹端（ＤＦＭ）、大腿骨幹（ＦＳ）、および近位の大腿（ＰＦ）の、骨面積、骨塩含量（ＢＭＣ）、および骨塩密度（ＢＭＤ）を測定する。近位の脛骨の骨幹端海綿骨の組織形態計測による分析：検死時に右脛骨を取り出し、切開して筋肉が無いようにし、３つの部分に切断する。近位の脛骨を、７０％エタノール中で固定し、濃度を変えたエタノール中で脱水し、アセトン中で脱脂し、次いで、メタクリル酸メチル(イーストマンオーガニックケミカルズ，Rochester，NY)中に埋める。近位の脛骨骨幹端の前面部分を、レイチャート− ユングポリカットＳミクロトームを用いて４および１０μｍ厚さに切断する。各ラットから得た１個の４μｍおよび１個の１０μｍの部分を、海綿骨組織形態計測に用いる。４μｍの部分をマッソンの改良三色染料で染色するが、一方１０ μｍの部分は、未染色のままである。成長層−骨端接合部に対し１．２から３．６ｍｍ末梢の近位の脛骨骨幹端の続発性海綿状態の静的および動的組織形態計測による測定にバイオクワントＯＳ／２組織形態計測システム（Ｒ＆Ｍバイオメトリックス，Nashvill，TN）を用いた。測定を続発性海綿状態に制限するために脛骨骨幹端領域の初めの１．２ｍｍを除く必要がある。４μｍの部分を用いて骨容量、骨構造、および骨吸収に関係する指数を測定し、一方、１０μｍの部分を用いて骨形成および骨のターンオーバーに関係する指数を測定する。Ｉ．小柱の骨容量および構造に関係した測定および計算：１．全骨幹端面積（ＴＶ、ｍｍ²）：成長層−骨端接合部に対し１．２から３．６ｍｍ末梢の骨幹端面積。２．小柱の骨面積（ＢＶ、ｍｍ²）：ＴＶ内の小柱の全面積。３．小柱の骨の周囲の長さ（ＢＳ、ｍｍ）：小柱の周囲の全長。４．小柱の骨容量（ＢＶ／ＴＶ、％）：ＢＶ／ＴＶｘ１００。５．小柱の骨数（ＴＢＮ、＃／ｍｍ）：１．１９９／２ｘＢＳ／ＴＶ。６．小柱の骨の厚さ（ＴＢＴ、μｍ）：（２０００／１．１９９）ｘ（ＢＶ／ＢＳ）。７．小柱の骨の分離（ＴＢＳ、μｍ）：（２０００ｘ１．１９９）ｘ（ＴＶ−ＢＶ）。ＩＩ．骨吸収に関係した測定および計算：１．破骨細胞数（ＯＣＮ、＃）：全骨幹端面積内の破骨細胞の合計数。２．破骨細胞の周囲の長さ（ＯＣＰ、ｍｍ）：破骨細胞によりおおわれる小柱の周囲の長さ。３．破骨細胞数／ｍｍ（ＯＣＮ／ｍｍ、＃／ｍｍ）：ＯＣＮ／ＢＳ。４．破骨細胞の周囲の長さのパーセント（％ＯＣＰ、％）：ＯＣＰ／ＢＳｘ１００。ＩＩＩ．骨形成およびターンオーバーに関係した測定および計算：１．単一のカルセイン標識した周囲の長さ（ＳＬＳ、ｍｍ）：１つのカルセイン標識で標識した小柱の周囲の全長。２．二重カルセイン標識した周囲の長さ（ＤＬＳ、ｍｍ）：２つのカルセイン標識で標識した小柱の周囲の全長。３．標識間の幅（ＩＬＷ、μｍ）：２つのカルセイン標識間の平均距離。４．石灰化している周囲の長さのパーセント（ＰＭＳ、％）：（ＳＬＳ／２＋ＤＬＳ）／ＢＳｘ１００。５．塩付着速度（ＭＡＲ、μｍ／日）：ＩＬＷ／標識間隔。６．骨形成速度／表面基準（ＢＦＲ／ＢＳ、μｍ²／ｄ／μｍ）：（ＳＬＳ／２＋ＤＬＳ）ｘＭＡＲ／ＢＳ。７．骨のターンオーバー速度（ＢＴＲ、％／ｙ）：（ＳＬＳ／２＋ＤＬＳ）ｘＭＡＲ／ＢＶｘ１００。統計統計は、スタットビュー４.０パッケージ(アバクスコンセプツス，Berkeley ，CA）を用いて算定することができる。分散の分析（ＡＮＯＶＡ）調査に続くフィッシャーのＰＬＳＤを用いて群間の差異を比較することができる。インビトロエストロゲンレセプター結合測定法酵母中で組み換え法により得られたヒトのエストロゲンレセプターから［３Ｈ］−エストラジオールを置換する本発明のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト化合物の能力を測定するインビトロエストロゲンレセプター結合測定法を用いて、本発明の化合物のエストロゲンレセプター結合親和性を測定する。この測定に用いる物質は：（１）測定バッファーＴＤ−０．３（１０ＮｍのトリスｐＨ７．６、０３Ｍの塩化カリウムおよび５ｍＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ）（シグマ(Sigma Co.)ｐＨ７．６を含有）；（２）用いる放射性リガンドは、ニューイングランドヌクレア(New England Nuclear)から得られる［３Ｈ］−エストラジオールである；（３）用いる冷リガンドは、シグマから得られるエストラジオールである（４）組み換えヒトエストロゲンレセプターｈＥＲである。試験しようとする化合物の溶液を、４％ＤＭＳＯおよび１６％エタノール含有ＴＤ−０．３中に調製する。トリチウム導入エストラジオールを、測定の最終濃度が５ｎＭになるようにＴＤ−０．３に溶解する。ｈＥＲも、４−１０μｇの全蛋白質が各測定ウェル中に存在するようにＴＤ−０．３で希釈する。マイクロタイタープレートを用い、各インキュベート物は、５０ｕｌの冷エストラジオール（非特異的結合）または化合物溶液、２０ｕｌのトリチウム導入エストラジオールおよび３０ｕｌのｈＥＲ溶液を受け取る。各プレートは、３回重複して全結合および種々の濃度の化合物を含んでいる。プレートを、４℃で一晩インキュベートする。次いで、１０ｍＭのトリスｐＨ７．６中の３％ヒドロキシルアパタイト３００ｍＬの添加および混合および４℃で１５分間のインキュベーションにより結合反応を終了する。混合物を遠心分離し、ペレットを、１０ｍＭのトリスｐＨ７．６中の１％トリトン(Triton)−Ｘ１００で４回洗浄する。ヒドロキシルアパタイトペレットを、エコシント(Ecoscint)Ａ中に懸濁し、ベータシンチグラフィーを用いて放射能を評価する。三回重複したデータのポイントの平均（分当たりのカウント、ｃｐｍ‘ｓ）を決定する。特異的結合は、全結合ｃｐｍ’ｓ（組み換えレセプター、放射性リガンドのみを含有する反応混合物の分離後に残るカウントとして定義される）から非特異的ｃｐｍ‘ｓ（組み換えレセプター、放射性リガンド、および余分の未標識のリガンドを含有する反応混合物の分離後に残るカウントとして定義される）を引くことにより算定する。化合物の力価は、ＩＣ５０測定（トリチウム導入エストラジオール全特異的結合の５０％を阻害するのに必要とする化合物の濃度）の方法により決定する。種々の濃度の化合物の存在下における特異的結合を測定し、全特異的放射性リガンド結合の特異的結合パーセントとして算定する。データを、化合物（直線尺度）対化合物濃度（対数尺度）により阻害パーセントとしてプロットする。成長ホルモン／成長ホルモン分泌物質プロトコール培養したラット下垂体細胞からのＧＨ分泌を刺激する能力を有する化合物を、以下のプロトコールを用いて同定する。この試験は、用量水準を決定するための標準との比較にも有用である。６週齢の雄性のウィスター(Wistar)ラットの下垂体から細胞を単離する。斬首後、下垂体前葉を、カルシウムまたはマグネシウムを含有しない冷却した滅菌ハンクスの平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）中に取り出す。組織を細かく切り刻み、次いで、ＨＢＳＳ中の１０Ｕ／ｍＬの細菌プロテアーゼ（ＥＣ３．４．２４．４、シグマＰ−６１４１）を用いた２回の機械的に補助する酵素的分散に供する。組織−酵素混合物を、攪拌フラスコ内で５％ＣＯ２雰囲気下で約３７℃で約３０分間３０ｒｐｍで攪拌し、約１５分および約３０分後に１０ｍＬのピペットを用いて手動でこねる。この混合物を２００ｘｇで約５分間遠心分離する。上澄にウマ血清を加えて余分なプロテアーゼを中和する。ペレットを新たなプロテアーゼに再懸濁し、前の条件下で更に約３０分間攪拌し、手動でこね、最後に２３ゲージ針を通過させる。再度、ウマ血清を加え、次いで、両方の消化物由来の細胞を合わせ、ペレット状にし（２００ｘｇで約１５分間）、洗浄し、培養培地に再懸濁し、カウントする。ＧＨ分泌を測定する前に、細胞を、４８−ウェルのコスタル(Costar)皿にｃｍ²当たり６．０−６．５ｘ１０４細胞でプレーティングし、４．５ｇ／Ｌのブドウ糖、１０％ウマ血清、２．５％ウシ胎児血清、１％非必須アミノ酸、１００Ｕ／ｍＬのナイスタチンおよび５０ｍｇ／ｍＬのゲンタマイシンスルフェートを追加したダルベッコの改良イーグル培地（Ｄ−ＭＥＭ）中で３−４日培養する。測定直前に、培養ウェルを２回すすぎ、次いで、約３０分間放出培地（３７℃ の２５ｍＭのヘペス（Ｈｅｐｅｓ）ｐＨ７．４で緩衝化した０．５％ウシ血清アルブミン含有Ｄ−ＭＥＭ）中で平衡にする。試験化合物を、ＤＭＳＯに溶解し、次いで、予め温めた放出培地中に希釈する。測定は、４回重複して行う。測定は、０．５ｍＬの放出培地（賦形剤または試験化合物を有する）を各培養ウェルに加えることにより開始する。インキュベーションは、約３７℃で約１５分間行い、次いで、培養培地の除去により終了し、２０００ｘｇで約１５分間遠心分離して細胞性物質を取り出す。上澄中のラット成長ホルモン濃度は、ラット成長ホルモン基準製剤（ＮＩＤＤＫ−ｒＧＨ−ＲＰ−２）およびＡ.パーロー(A.Parlow) 博士(Harbor-UCLA Medical Center，Torrence，CA)から入手したサル内で作成したラット成長ホルモン抗血清（ＮＩＤＤＫ−抗−ｒＧＨ−Ｓ−５）を用い標準放射線免疫検定法プロトコールにより測定する。更なるラット成長ホルモン（１．５Ｕ／ｍｇ、＃Ｇ２４１４、スクリプスラボズ（Scripps Labs），サンジエゴ，CA）を、トレーサーとしての用途のためクロラミンＴ法により約３０μＣｉ／ μｇの比活性になるように沃素化する。免役複合体は、ヤギ抗血清をサルＩｇＧ (オルガノンテクニカ(Organon Teknika)，Durham，NC)および分子量１０，０００−２０，０００のポリエチレングリコールに最終濃度４．３％になるように加えることにより得られ、回収は、遠心分離により成し遂げる。この測定法は、チューブ当たり基礎水準以上０．０８−２．５μｇのラット成長ホルモンの適用範囲を有する。活性化合物は、代表的には、１．４倍を超える成長ホルモン放出を刺激する。参考文献：Cheng，K.，Chan，W.-S.，Barreto，Jr.，A.，Convey， E．M.，Smith，R．G．1989。試験化合物の静脈投与後のラットにおける外因的に刺激された成長ホルモン放出の測定２１日齢の雌性スプラグ−ドーリーラット（チャールズリバーラボラトリー，Wilmington，MA）を化合物試験前の約１週間地方の自然の生態をまねた動物飼育条件（２４℃、１２時間照明、１２時間暗闇のサイクル）に馴らす。全てのラットは、自由に水および市販のペレット状の食餌（アグウェイカントリーフード，Syracuse NY）をとることができる。実験当日、試験化合物を、生理食塩水中の１％エタノール、１ｍＭの酢酸および０．１％ウシ血清アルブミンを含有する賦形剤に溶解する。各化合物は、ｎ＝３で試験する。ラットを計量し、ナトリウムペントバルビタール（ネムブトール（Nembutol）、５０ｍｇ／ｋｇ体重）の腹腔内注射を通じて麻酔する。麻酔薬投与の１４分後、尾の先端に切れ目を入れマイクロ遠心チューブ（ベースライン用血液試料、約１００μｌ）内に血液を滴らせることにより血液試料を採取する。麻酔薬投与の１５分後、１ｍｌ／ｋｇ体重の合計注射容量で尾部静脈中に静脈注射により試験化合物を供給する。更なる血液試料は、化合物投与の５、１０及び１５分後に尾部から採取する。血液試料は、遠心分離（１０℃で１４３０ｘｇで１０分間）による血清分離まで氷上で保つ。血清は、上記および下記のような放射線免疫検定法による血清成長ホルモン測定まで−８０℃で貯蔵する。経口投与後のイヌにおける外因的に刺激された成長ホルモン放出の評価実験当日、試験化合物の適切な量を量り取り、水に溶解する。投与薬物は、各投与量計画により４匹のイヌに強制栄養により０．５ｍｌ／ｋｇの容量で供給する。血液試料（２ｍｌ）を、直接静脈穿刺により頚静脈から、リチウムヘパリンを含有する２ｍｌのバキュテイナーを用い投与前ならびに投与後０．０８、０．１７、０．２５、０．５、０．７５、１、２、４、６および８時間目に集める。調製した血漿は、分析まで−２０℃で貯蔵する。イヌの成長ホルモンの測定イヌの成長ホルモン濃度は、イヌの成長ホルモン（沃素化用抗原および基準製剤ＡＦＰ−１９８３Ｂ）およびＡ．パーロー博士(Harbor-UCLA Medical Center ，Torrence，CA)から入手したサル内で作成したイヌの成長ホルモン抗血清（ＡＦＰ−２１４５２５７８）を用い標準放射線免疫検定法プロトコールにより測定する。トレーサーは、イヌの成長ホルモンのクロラミンＴ−沃素化により２０− ４０μＣｉ／μｇの比活性になるように作製する。免役複合体は、ヤギ抗血清をサル１ｇＧ（オルガノンテクニカ，Durham，NC）および分子量１０，０００− ２０，０００のポリエチレングリコールに最終濃度４．３％になるように加えることにより得られ、回収は、遠心分離により成し遂げる。この測定法は、０．０８−２．５μｇのイヌのＧＨ／チューブの適用範囲を有する。本発明の化合物の投与は、本発明の化合物を全身的および／または局所的に供給するいかなる方法も介することができる。これらの方法としては、経口、非経口、十二指腸内経路等が挙げられる。通常、本発明の化合物は、経口的に投与するが、例えば、経口投与が本標的にとって不適切である場合、または患者が薬物を摂取することができない場合、非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内、皮下または髄内）を用いる。本発明の２種の異なる化合物は、同時に、又はいずれの順序でも連続して共投与することができるし、または薬学的に許容することのできる担体中の上述のような第一化合物および上述のような第二化合物を含む単一の医薬組成物を投与することができる。例えば、骨同化薬は、単独でまたは抗−吸収薬と組み合わせて３ヶ月から３年間、続いて抗−吸収薬のみで３ヶ月から３年間、この治療サイクル全体を任意に繰り返し用いることができる。あるいは、例えば、骨同化薬は、単独でまたは抗 −吸収薬と組み合わせて３ヶ月から３年間、続いて抗−吸収薬のみで患者の余生中用いることができる。例えば、１つの好ましい投与様式において、上述のような第二化合物（例えば、ＰＧＥ₂）は、毎日１回投与することができ、上述のような第一化合物（例えば、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト）は、毎日１回または複数回量で投与することができる。あるいは、例えば、他の好ましい投与様式において、２種の化合物は、連続的に投与することができ、ここで、上述のような第二化合物（例えば、ＰＧＥ₂）は、骨量を骨折の閾値（世界保健機構研究“骨折の危険の評価および閉経後骨粗鬆症のスクリーニングへのその応用（１９９４）、世界保健機構研究グループの報告、世界保健機構テクニカルシリーズ８４３”）以上の水準に増加させるのに十分な期間毎日１回投与することができ、続いて上述のような第一化合物（例えば、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト）は、毎日１回または複数回量で投与することができる。上述のような第二化合物（例えば、ＰＧＥ₂）は、毎日１回、経口送達（例えば、徐放送達形態は、好ましくは回避する）のような迅速な送達形態で投与するのが好ましい。いずれにしろ、投与する化合物の量およびタイミングは、当然のことながら、治療される患者、疾患の重篤度、投与様式および処方する医師の判断に依存する。従って、患者間の可変性のため、下記に示した用量は、指針であり、医師が、個々の患者にとって適切であると考える活性（例えば、骨量増加）を達成する薬物の量を、医師が判定することができる。所望の活性の程度を考慮するのに、医師は、開始時骨量水準、患者の年齢、既存の疾患の存在、および他の疾患（例えば、心臓血管）の存在のような種々の因子の均衡を取る必要がある。例えば、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストの投与は、特に閉経後の女性にとって心臓血管の恩恵を提供することができる。以下のパラグラフは、本発明の種々の成分の好ましい用量範囲を提供する。用いるべき抗−吸収薬の量は、骨損失阻害薬としてのその活性により決定する。この活性は、個々の化合物のファーマコキネティックスおよび、上述のようなプロトコール（エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストプロトコール）を用いた骨損失の阻害におけるその最小最大有効量により決定する。通常、本発明の第一化合物の本発明の活性、例えば本発明の骨吸収活性の有効量は、０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、好ましくは０．５から１００ｍｇ／ｋｇ／日である。特に、ドロロキシフェンの有効量は、０．１から４０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１から５ｍｇ／ｋｇ／日である。特に、ラロキシフェンの有効量は、０．１から１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１から１０ｍｇ／ｋｇ／日である。特に、タモキシフェンの有効量は、０．１から１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１から５ｍｇ／ｋｇ／日である。特に、シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１− イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−オール；（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）− フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１−［６´−ピロロジノエトキシ−３´−ピリジル］−２−フェニル− ６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；１−（４´−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４´´−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１− イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−オール；または１−（４´−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの有効量は、０．０００１から１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、好ましくは０．００１から１０ｍｇ／ｋｇ／日である。特に、４−ヒドロキシタモキシフェンの有効量は、０．０００１から１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、好ましくは０．００１から１０ｍｇ／ｋｇ／日である。通常、骨折閾値（本明細書で前述した世界保健機構の研究で詳細に説明されているような）以上の水準に骨量を増加させるのに十分である量の骨同化薬（例えば、ＰＧＥ₂）を用いる。通常、上述の骨同化薬の有効量は、０．００１から１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、好ましくは０．１から１０ｍｇ／ｋｇ／日である。特に、ＰＧＥ₂の有効量は、０．００１から１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１から１ｍｇ／ｋｇ／日である。特に、３Ｓ−（３−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−２Ｒ−［６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシル］−シクロペンタノンの有効量は、０．００１から２０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ／日である。特に、フッ化ナトリウムの有効量は、０．０１から５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．２から１０ｍｇ／ｋｇ／日である。特に、副甲状腺ホルモン並びにその代謝物および断片の有効量は、．００００１ｍｇ／ｋｇ／日から１ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．００１から０．５ｍｇ／ｋｇ／日である。特に、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌物質のの有効量は、０．０００１から１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１から５ｍｇ／ｋｇ／日である。本発明の化合物は、通常、薬学的に許容することのできる賦形剤または希釈剤と共に少なくとも１つの本発明の化合物を含む医薬組成物の形態で投与する。従って、本発明の化合物は、個々に又は共に、従来の経口、非経口または経皮剤形で投与することができる。経口投与には、医薬組成物は、液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤等の形態をとることができる。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよび燐酸カルシウムのような種々の医薬品添加物を含有する錠剤は、ポリビニルピロリドン、白糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのような結合剤と共に、デンプン、好ましくはバレイショまたはタピオカデンプンおよび特定の複合珪酸塩のような種々の崩壊剤を用いる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤は、しばしば錠剤目的には非常に有用である。同様のタイプの固形組成物も、軟および硬ゼラチンカプセル剤に充填する賦形剤として用いられ、これに関連して、好ましい材料としては、ラクトースもしくは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤を、経口投与用に所望である場合、本発明の化合物を、種々の甘味料、着香料、着色料、乳化剤および／または懸濁化剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの種々の組み合わせのような希釈剤と組み合わせることができる。非経口投与目的には、ゴマもしくは落花生油または水性プロピレングリコールの液剤を、相当する水溶性塩の滅菌水性液剤同様用いることができる。このような水性液剤は、必要に応じて適切に緩衝化することができ、初めに液体希釈剤を、十分な生理的食塩水またはブドウ糖で等張にすることができる。これらの水性液剤は、静脈、筋肉内、皮下および腹腔内注射目的に特に好適である。これに関して、用いる滅菌水性媒体は、全て、当業者等に周知の標準技法により容易に入手可能である。経皮（例えば、局所）投与目的には、希釈滅菌した水性または部分的に水性の液剤（通常、約０．１％から５％濃度）、さもなくば上記と同様の非経口液剤を調製する。所定量の有効成分を有する種々の医薬組成物を調製する方法は、当業者等に公知であるか又はこの開示物に照らして明白である。例えば、レミングトン(Remin gton)の製薬科学，Mack Publishing Company，Easter，Pa，15版(1975)参照。本発明による医薬組成物は、０．１％−９５％、好ましくは１％−７０％の本発明の化合物を含有することができる。いずれにしろ、投与しようとする組成物または処方物は、治療しようとする患者の疾患／症状を治療するのに効果的な量の本発明による化合物を含有する。本発明は、別々に投与することのできる有効成分の多剤併用での治療による骨量の増加および維持に関係することから、本発明は、キットの形態の別々の医薬組成物の組み合わせにも関係する。キットは、２種の別々の医薬組成物：エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストおよび同化薬を含んでいる。キットは、分けられたビンまたは分けられたホイルパッケージのような別々の組成物を入れるための容器部品を含んでいる。代表的には、キットは、別々の成分の投与指示書を含んでいる。別々の成分を、好ましくは異なる剤形（例えば、経口および非経口）で投与するか、異なる投与量間隔で投与する場合、または併用物の個々の成分のタイターが、処方する医師により所望されている場合、キット形態は、特に有利である。このようなキットの一例は、いわゆるブリスタパックである。ブリスタパックは、包装産業で周知であり、医薬単位剤形（錠剤、カプセル剤等）の包装に広く用いられている。ブリスタパックは、通常、好ましくは透明なプラスチック物質のホイルで覆われた比較的硬い物質のシートから成る。包装過程中にプラスチックホイルの中に窪みを形成する。窪みは、包装しようとする錠剤またはカプセル剤のサイズおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤を窪みの中に置き、比較的硬い物質のシートを、窪みが形成された方向と反対であるホイル面でプラスチックホイルに対して密封する。結果として、錠剤またはカプセル剤は、プラスチックホイルおよびシート間の窪みに密封される。好ましくは、シートの強度は、窪みに手で圧力をかけることにより窪みの部分でシートに隙間を形成することによって、ブリスタパックから錠剤またはカプセル剤を取り出すことができるようなものである。錠剤またはカプセル剤は、次いで、この隙間を通じて取り出すことができる。例えば、錠剤またはカプセル剤の隣の数が、そのように指定された錠剤またはカプセル剤を摂取すべきである投与計画の日と一致する形で、カード上に記憶の手がかりを提供することが好ましい。このような記憶の手助けとなる別の例は、例えば、以下のような“第一週、月曜日、火曜日、…等…第二週、月曜日、火曜日、…”等のカード上に印刷されたカレンダーである。記憶の手助けとなる他の変形例は、容易に明白である。“毎日の用量”は、所定の日に摂取する単一の錠剤もしくはカプセル剤またはいくつかの丸剤もしくはカプセル剤であってもよい。また、骨同化薬の毎日の用量は、１個の錠剤またはカプセル剤から成ることができ、一方、抗−吸収薬の毎日の用量は、いくつかの錠剤またはカプセル剤から成ることができる。記憶の手がかりは、これを反映すべきである。本発明の別の特殊な態様において、意図する使用順に一度に１回毎日の用量を調合するよう設計された調合器が提供される。好ましくは、調合器は、投与計画に更に容易に従えるように記憶の手助けとなるものを備えている。このような記憶の手助けになるものの一例は、調合した毎日の用量の数を示す機械的計算器である。このような記憶の手助けになるものの別の例は、液晶読み取り器とつながった電池式マイクロチップメモリー、または例えば、最後の用量を摂取した日を読み取る、および／又は、いつ次の用量を摂取することになっているかを思い出させる可聴注意信号である。実施例１２ヶ月齢の１０４匹の雌性のスプラギュ−ドーリーラット(チャールズリバー，Wilmington，MA)は、０ヶ月でみせかけの手術をするか又は卵巣摘出（ＯＶＸ）した。手術後３ヶ月で、ＯＶＸラットは、２ヶ月間、３ｍｇ／ｋｇ／日（皮下注射）で公知の同化骨薬であるプロスタグランジンＥ₂（ＰＧＥ₂）、または１０ｍｇ／ｋｇ／日（経口的に）のドロロキシフェン（ＤＲＯ）と組み合わせた３ｍｇ／ｋｇ／日（皮下注射）のＰＧＥ₂のいずれかで治療した。以後、ＰＧＥ₂ 治療を撤回し、ラットを、次いで、以下に述べる通りに更に１ヶ月半、賦形剤（生理的食塩水中の１０％アルコール）またはＤＲＯ（１０ｍｇ／ｋｇ／日、経口的に）のいずれかで治療した。Ｉ群：８匹のラットを、基本的対照として０ヶ月で検死した。ＩＩ群：８匹の見せかけの手術をしたラットを、治療前対照として３ヶ月で検死した。ＩＩＩ群：８匹の見せかけの手術をしたラットを、３から５ヶ月、賦形剤（生理的食塩水中の１０％エタノール）で経口的に治療し、５ヶ月で検死した。ＩＶ群：８匹の見せかけの手術をしたラットを、３から６．５ヶ月、賦形剤（生理的食塩水中の１０％エタノール）で経口的に治療し、６．５ヶ月で検死した。Ｖ群：８匹のＯＶＸラットを、治療前対照として３ヶ月で検死した。ＶＩ群：８匹のＯＶＸラットを、３から５ヶ月、賦形剤（生理的食塩水中の１０％エタノール）で経口的に治療し、５ヶ月で検死した。ＶＩＩ群：８匹のＯＶＸラットを、３から６．５ヶ月、賦形剤（生理的食塩水中の１０％エタノール）で経口的に治療し、６．５ヶ月で検死した。ＶＩＩＩ群：８匹のＯＶＸラットに、３から５ヶ月、３ｍｇ／ｋｇ／日のＰＧＥ₂を皮下注射し、５ヶ月で検死した。ＩＸ群：８匹のＯＶＸラットに、３から５ヶ月３ｍｇ／ｋｇ／日のＰＧＥ₂および５から６．５ヶ月賦形剤を皮下注射し、次いで６．５ヶ月で検死した。Ｘ群：８匹のＯＶＸラットに、３から５ヶ月３ｍｇ／ｋｇ／日のＰＧＥ₂を皮下注射し、５から６．５ヶ月１０ｍｇ／ｋｇ／日のＤＲＯを経口的に投与し、次いで６．５ヶ月で検死した。ＸＩ群：８匹のＯＶＸラットに、３から５ヶ月、３ｍｇ／ｋｇ／日のＰＧＥ₂ を皮下注射し、１０ｍｇ／ｋｇ／日のＤＲＯを経口的に投与し、次いで５ヶ月で検死した。ＸＩＩ群：８匹のＯＶＸラットに、３から５ヶ月、３ｍｇ／ｋｇ／日のＰＧＥ₂ を皮下注射し、１０ｍｇ／ｋｇ／日のＤＲＯを経口的に投与し、そして５から６．５ヶ月賦形剤を投与し、次いで６．５ヶ月で検死した。ＸＩＩＩ群：８匹のＯＶＸラットに、３から５ヶ月、３ｍｇ／ｋｇ／日のＰＧＥ₂を皮下注射し、１０ｍｇ／ｋｇ／日のＤＲＯを経口的に投与し、そして５から６．５ヶ月ＤＲＯのみを投与し、次いで６．５ヶ月で検死した。ＰＧＥ₂（カイマンケミカル，Ann Arbor，MI）またはドロロキシフェン（ファイザー Groton，CT）粉末の両方を、初めに、１００％エタノールに溶解し、更に生理的食塩水で所望の濃度に希釈した（最終的エタノール濃度は、１０％であった）。ＰＧＥ溶液を、１ｍｌ／ｋｇで背中に毎日皮下注射した。ドロロキシフェン溶液は、１ｍｌ／ラットで毎日経口的に与えた。腰椎骨骨塩測定： “リージョナルハイリゾリューションスキャン”ソフトウェア(ホロジック，Waltham，MA)を備えた複式エネルギーＸ線吸光光度計（ＱＤＲ１０００／Ｗ、ホロジック，Waltham，MA）を用いて、麻酔したラットにおける全腰椎柱および各６本の腰椎骨（ＬＶ１−６）の骨面積、骨塩含量（ＢＭＣ）、および骨塩密度（ＢＭＤ）を測定した。ラットを、１ｍｌ／ｋｇのケタミン／ロムプンの混合物（４対３の比率）の注射（腹腔内）により麻酔し、次いで、ラット台上に置いた。計測した走査野は、６ｘ１．９ｃｍであり、解像は、０．０２５４ｘ０．０１２７ｃｍであり、走査速度は、７．２５ｍｍ／秒であった。全腰椎柱の走査画像を得、分析した。全腰椎柱および各６本の腰椎骨（ＬＶ１−６）の骨面積（ＢＡ）、および骨塩含量（ＢＭＣ）を測定し、骨塩密度を算定した（ＭＢＣをＢＡで割った）。手術後３、５または６．５ヶ月で、みせかけの対照に比較してＯＶＸラットにおける全腰椎柱および各６本の腰椎骨のＢＭＣおよびＢＭＤは、著しく１５％から２７％減少した。２ヶ月間ＰＧＥ₂のみ又はＤＲＯと組み合わせてのいずれかで治療したＯＶＸ後３ヶ月のラットは、完全にＢＭＣおよびＢＭＤをみせかせの対照の水準に回復させていた。ＰＧＥ₂のみ又はＤＲＯと組み合わせたＰＧＥ₂で治療したＯＶＸラットのＢＭＣおよびＢＭＤに差異はなく、これは、ＤＲＯが、ＰＧＥ₂の同化作用を弱めなかったことを示している。ＰＧＥ₂治療休止後、ＬＶ１、ＬＶ２、およびＬＶ３のＢＭＤならびにＬＶ２のＢＭＣの顕著な減少が観察された。他方、ＰＧＥ₂の休止後、これらのＯＶＸラットにＤＲＯ治療を施した場合、ＰＧＥ₂で回復した骨は、完全に維持された。同様に、ＰＧＥ₂およびＤＲＯの両方の１．５ヶ月間の休止は、ＬＶ３のＢＭＤの顕著な減少をもたらした。しかしながら、ＰＧＥ₂を撤回しＤＲＯ治療を更に１．５ヶ月間継続した場合、これらのＯＶＸラットの腰椎柱に骨損失は見られなかった。本発明者等は、抗− 吸収薬ＤＲＯが、骨原性ラットにおけるＰＧＥ₂の同化作用を弱めないと結論付けた。更に、ＤＲＯは、ＰＧＥ₂で回復した骨のＰＧＥ₂休止後の維持に有効であった。これらのデータは、骨粗鬆症の骨格の骨量を回復するための同化薬、続いて回復した骨量を維持するための抗−吸収薬を用いる戦略を支持する。本発明は、本明細書で述べた特定の態様に制限されるものではないこと、以下の請求の範囲により明確にされるようなこの新規な概念の精神および範囲から離れることなく種々の変形および改変を為すことができることは、当然のことである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/557 Ａ６１Ｋ 31/557 33/16 33/16 38/22 37/24 38/27 37/36 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．ａ．治療上効果的な量の第一化合物（当該第一化合物は、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストである）；およびｂ．治療上効果的な量の第二化合物（当該第二化合物は、プロスタグランジンまたはプロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストである）を含む医薬組成物。２．更に製薬担体を含む、請求項１に記載の医薬組成物。３．エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストが、ドロロキシフェン(drolo xifene)、ラロキシフェン(raloxifene)、タモキシフェン(tamoxifen)、４−ヒドロキシ−タモキシフェン、シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１− イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−オール；（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）− フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１−［６´−ピロロジノエトキシ−３´−ピリジル］−２−フェニル− ６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；１−（４´−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４´´−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１− イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−オール；または１−（４´−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである、請求項２に記載の医薬組成物。４．第二化合物が、ＰＧＤ₁、ＰＧＤ₂、ＰＧＥ₂、ＰＧＥ₁、ＰＧＦ₂、ＰＧＦ₂ αまたは３Ｓ−（３−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−２Ｒ−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシル］−シクロペンタノンである、請求項３に記載の医薬組成物。５．エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストが、ドロロキシフェンである、請求項４に記載の医薬組成物。６．第二化合物が、ＰＧＥ₂である、請求項５に記載の医薬組成物。７．第二化合物が、３Ｓ−（３−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−２Ｒ −［６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシル］−シクロペンタノンである、請求項５に記載の医薬組成物。８．エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストが、シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１− イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−オール；（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）− フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１−［６´−ピロロジノエトキシ−３´−ピリジル］−２−フェニル− ６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；１−（４´−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４´´−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１− イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−オール；または１−（４´−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである、請求項４に記載の医薬組成物。９．第二化合物が、ＰＧＥ₂である、請求項８に記載の医薬組成物。１０．第二化合物が、３Ｓ−（３−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−２Ｒ−［６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシル］−シクロペンタノンである、請求項８に記載の医薬組成物。１１．低骨量を呈する症状を有する哺乳類を治療する方法であって、低骨量を呈する症状を有する哺乳類に、ａ．治療上効果的な量の第一化合物（当該第一化合物は、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストである）；およびｂ．治療上効果的な量の第二化合物（当該第二化合物は、プロスタグランジンまたはプロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストである）を投与することを含む、前記方法。１２．エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストが、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、４−ヒドロキシ−タモキシフェン、イドキシフエン(idoxifene)、セントラクロマン(centrachroman)、シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１− イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−オール；（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）− フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１−［６´−ピロロジノエトキシ−３´−ピリジル］−２−フェニル− ６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；１−（４´−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４´´−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１− イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−オール；または１−（４´−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである、請求項１１に記載の方法。１３．第二化合物が、ＰＧＤ₁、ＰＧＤ₂、ＰＧＥ₂、ＰＧＥ₁、ＰＧＦ₂、ＰＧＦ₂αまたは３Ｓ−（３−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−２Ｒ−［６− （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシル］−シクロペンタノンである、請求項１２に記載の方法。１４．エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストが、ドロロキシフェンである、請求項１３に記載の方法。１５．第二化合物が、ＰＧＥ₂である、請求項１４に記載の方法。１６．第二化合物が、３Ｓ−（３−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−２Ｒ−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシル］−シクロペンタノンである、請求項１４に記載の方法。１７．低骨量を呈する症状が、骨粗鬆症である、請求項１４に記載の方法。１８．エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストが、シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１− イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−オール；（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）− フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１−［６´−ピロロジノエトキシ−３´−ピリジル］−２−フェニル− ６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；１−（４´−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４´´−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１− イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−オール；または１−（４´−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである、請求項１３に記載の方法。１９．第二化合物が、ＰＧＥ₂である、請求項１８に記載の方法。２０．第二化合物が、３Ｓ−（３−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−２Ｒ−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシル］−シクロペンタノンである、請求項１８に記載の方法。２１．低骨量を呈する症状が、骨粗鬆症である、請求項１８に記載の方法。２２．第一化合物および第二化合物を、実質的に同時に投与する、請求項１４に記載の方法。２３．第二化合物を約３ヶ月から約３年間投与する、請求項１４に記載の方法。２４．約３ヶ月から約３年の期間中第二化合物を投与することなく、約３ヶ月から約３年間、第一化合物の投与が伴う、請求項２３に記載の方法。２５．約３年を超える期間中第二化合物を投与することなく、約３年を超える期間、第一化合物の投与が伴う、請求項２３に記載の方法。２６．第一化合物および第二化合物を、実質的に同時に投与する、請求項１８に記載の方法。２７．第二化合物を約３ヶ月から約３年間投与する、請求項１８に記載の方法。２８．約３ヶ月から約３年の期間中第二化合物を投与することなく、約３ヶ月から約３年間、第一化合物の投与が伴う、請求項２７に記載の方法。２９．約３年を超える期間中第二化合物を投与することなく、約３年を超える期間、第一化合物の投与が伴う、請求項２７に記載の方法。３０．低骨量を呈する哺乳類を治療する方法であって、低骨量を呈する症状を有する哺乳類に請求項１の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。３１．ａ．一定量の第一化合物（当該第一化合物は、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストである）；およびｂ．一定量の第二化合物（当該第二化合物は、プロスタグランジンまたはプロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストである）（ここで、所定量の第一化合物単独および所定量の第二化合物単独では、骨形成の増加および骨吸収の減少という治療効果を達成するのに不十分であり、同時に投与する場合、それらの量の第一および第二化合物を合わせた効果は、それらの個別の量の第一および第二化合物で達成可能な治療効果の合計より大きい）、ならびに薬学的に許容することのできる希釈剤または担体を含む、医薬組成物。３２．低骨量を呈する症状を有する哺乳類を治療する方法であって、低骨量を呈する症状を有する哺乳類に、ａ．一定量の第一化合物（当該第一化合物は、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストである）；およびｂ．一定量の第二化合物（当該第二化合物は、プロスタグランジンまたはプロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストである）（ここで、所定量の第一化合物単独および所定量の第二化合物単独では、骨形成の増加および骨吸収の減少という治療効果を達成するのに不十分であり、同時に投与する場合、それらの量の第一および第二化合物を合わせた効果は、それらの個別の量の第一および第二化合物で達成可能な治療効果の合計より大きい）、ならびに薬学的に許容することのできる希釈剤または担体を投与することを含む、前記方法。３３．低骨量を呈する症状の治療薬を入れたキットであって、ａ．第一単位剤形の、治療上効果的な量のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストおよび薬学的に許容することのできる担体；ｂ．第二単位剤形の、治療上効果的な量のプロスタグランジンまたはプロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストおよび薬学的に許容することのできる担体；およびｃ．当該第一および第二剤形を入れるための容器部品を含む、前記キット。３４．ａ．治療上効果的な量の第一化合物（当該第一化合物は、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェンまたはイドキシフェンである）；およびｂ．治療上効果的な量の第二化合物（当該第二化合物は、フッ化ナトリウムまたはＮ−［１（Ｒ）−［１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ −インドール−３，４´−ピペリジン］−１´−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド：ＭＫ −６７７である）を含む医薬組成物。３５．更に製薬担体を含む、請求項３４に記載の医薬組成物。３６．低骨量を呈する症状を有する哺乳類を治療する方法であって、低骨量を呈する症状を有する哺乳類に、ａ．治療上効果的な量の第一化合物（当該第一化合物は、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェンまたはイドキシフェンである）；およびｂ．治療上効果的な量の第二化合物（当該第二化合物は、フッ化ナトリウムまたはＮ−［１（Ｒ）−［１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ −インドール−３，４´−ピペリジン］−１´−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド：ＭＫ −６７７である）を投与することを含む、前記方法。３７．低骨量を呈する症状が、骨粗鬆症である、請求項３６に記載の方法。３８．第一化合物および第二化合物を、実質的に同時に投与する、請求項３６に記載の方法。３９．第二化合物を約３ヶ月から約３年間投与する、請求項３６に記載の方法。４０．約３ヶ月から約３年の期間中第二化合物を投与することなく、約３ケ月から約３年間、第一化合物の投与が伴う、請求項３９に記載の方法。４１．約３年を超える期間中第二化合物を投与することなく、約３年を超える期間、第一化合物の投与が伴う、請求項３９に記載の方法。４２．低骨量を呈する哺乳類を治療する方法であって、低骨量を呈する症状を有する哺乳類に、請求項３４の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。４３．ａ．一定量の第一化合物（当該第一化合物は、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェンまたはイドキシフェンである）；およびｂ．一定量の第二化合物（当該第二化合物は、フッ化ナトリウムまたはＮ−［１（Ｒ）−［１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４´−ピペリジン］−１´−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド：ＭＫ−６７７である）（ここで、所定量の第一化合物単独および所定量の第二化合物単独では、骨形成の増加および骨吸収の減少という治療効果を達成するのに不十分であり、同時に投与する場合、それらの量の第一および第二化合物を合わせた効果は、それらの個別の量の第一および第二化合物で達成可能な治療効果の合計より大きい）、ならびに薬学的に許容することのできる希釈剤または担体を含む、医薬組成物。４４．低骨量を呈する症状を有する哺乳類を治療する方法であって、低骨量を呈する症状を有する哺乳類に、ａ．一定量の第一化合物（当該第一化合物は、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェンまたはイドキシフェンである）；およびｂ．一定量の第二化合物（当該第二化合物は、フッ化ナトリウムまたはＮ−［１（Ｒ）−［１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４´−ピペリジン］−１´−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド：ＭＫ−６７７である）（ここで、所定量の第一化合物単独および所定量の第二化合物単独では、骨形成の増加および骨吸収の減少という治療効果を達成するのに不十分であり、同時に投与する場合、それらの量の第一および第二化合物を合わせた効果は、それらの個別の量の第一および第二化合物で達成可能な治療効果の合計より大きい）、ならびに薬学的に許容することのできる希釈剤または担体を投与することを含む、前記方法。４５．低骨量を呈する症状の治療薬を入れたキットであって、ａ．第一単位剤形の、治療上効果的な量のドロロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェンまたはイドキシフェンおよび薬学的に許容することのできる担体；ｂ．第二単位剤形の、治療上効果的な量のフッ化ナトリウムまたはＮ−［１（Ｒ）−［１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール− ３，４´−ピペリジン］−１´−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド：ＭＫ−６７７および薬学的に許容することのできる担体；ならびにｃ．当該第一および第二剤形を入れるための容器部品を含む、前記キット。４６．ａ．治療上効果的な量の第一化合物（当該第一化合物は、シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１− イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−オール；（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）− フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１−［６´−ピロロジノエトキシ−３´−ピリジル］−２−フェニル´ ６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；１−（４´−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４´´−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１− イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−オール；または１−（４´−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである）；およびｂ．治療上効果的な量の第二化合物（当該第二化合物は、フッ化ナトリウム、副甲状腺ホルモン、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌物質である）を含む、医薬組成物。４７．更に製薬担体を含む、請求項４６に記載の医薬組成物。４８．第二化合物が、フッ化ナトリウムである、請求項４７に記載の医薬組成物。４９．第二化合物が、副甲状腺ホルモンである、請求項４７に記載の医薬組成物。５０．第二化合物が、成長ホルモンである、請求項４７に記載の医薬組成物。５１．第二化合物が、成長ホルモン分泌物質である、請求項４７に記載の医薬組成物。５２．低骨量を呈する症状を有する哺乳類を治療する方法であって、低骨量を呈する症状を有する哺乳類にａ．治療上効果的な量の第一化合物（当該第一化合物は、シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１− イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−オール；（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）− フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１−［６´−ピロロジノエトキシ−３´−ピリジル］−２−フェニル− ６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；１−（４´−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４´´−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１− イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−オール；または１−（４´−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである）；およびｂ．治療上効果的な量の第二化合物（当該第二化合物は、フッ化ナトリウム、副甲状腺ホルモン、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌物質である）を投与することを含む、前記方法。５３．第二化合物が、フッ化ナトリウムである、請求項５２に記載の方法。５４．第二化合物が、副甲状腺ホルモンである、請求項５２に記載の方法。５５．第二化合物が、成長ホルモンである、請求項５２に記載の方法。５６．第二化合物が、成長ホルモン分泌物質である、請求項５２に記載の方法。５７．低骨量を呈する症状が、骨粗鬆症である、請求項５２に記載の方法。５８．第一化合物と第二化合物を実質的に同時に投与する、請求項５２に記載の方法。５９．第二化合物を、約３ヶ月から約３年間投与する、請求項５２に記載の方法。６０．約３ヶ月から約３年の期間中第二化合物を投与することなく、約３ヶ月から約３年間、第一化合物の投与が伴う、請求項５９に記載の方法。６１．約３年を超える期間中第二化合物を投与することなく、約３年を超える期間、第一化合物の投与が伴う、請求項５９に記載の方法。６２．低骨量を呈する哺乳類を治療する方法であって、低骨量を呈する症状を有する哺乳類に、請求項４６の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。６３．ａ．一定量の第一化合物（当該第一化合物は、シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１− イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−オール；（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）− フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１−［６´−ピロロジノエトキシ−３´−ピリジル］−２−フェニル− ６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；１−（４´−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４´´−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１− イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−オール；または１−（４´−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである）；およびｂ．一定量の第二化合物（当該第二化合物は、フッ化ナトリウム、副甲状腺ホルモン、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌物質である）（ここで、所定量の第一化合物単独および所定量の第二化合物単独では、骨形成の増加および骨吸収の減少という治療効果を達成するのに不十分であり、同時に投与する場合、それらの量の第一および第二化合物を合わせた効果は、それらの個別の量の第一および第二化合物で達成可能な治療効果の合計より大きい）、ならびに薬学的に許容することのできる希釈剤または担体を含む、医薬組成物。６４．低骨量を呈する症状を有する哺乳類を治療する方法であって、低骨量を呈する症状を有する哺乳類にａ．一定量の第一化合物（当該第一化合物は、シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１− イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−オール；（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）− フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１−［６´−ピロロジノエトキシ−３´−ピリジル］−２−フェニル− ６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；１−（４´−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４´´−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１− イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−オール；または１−（４´−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである）；およびｂ．一定量の第二化合物（当該第二化合物は、フッ化ナトリウム、副甲状腺ホルモン、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌物質である）（ここで、所定量の第一化合物単独および所定量の第二化合物単独では、骨形成の増加および骨吸収の減少という治療効果を達成するのに不十分であり、同時に投与する場合、それらの量の第一および第二化合物を合わせた効果は、それらの個別の量の第一および第二化合物で達成可能な治療効果の合計より大きい）、ならびに薬学的に許容することのできる希釈剤または担体を投与することを含む、前記方法。６５．低骨量を呈する症状の治療薬を入れたキットであって、ａ．第一単位剤形の、治療上効果的な量のシス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１− イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−オール；（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）− フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１−［６´−ピロロジノエトキシ−３´−ピリジル］−２−フェニル− ６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；１−（４´−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４´´−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１− イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン− ２−オール；または１−（４´−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび薬学的に許容することのできる担体；ｂ．第二単位剤形の、治療上効果的な量のフッ化ナトリウム、副甲状腺ホルモン、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌物質および薬学的に許容することのできる担体；ならびにｃ．当該第一および第二剤形を入れるための容器部品を含む、前記キット。６６．第一化合物がドロロキシフェンである、請求項３４に記載の医薬組成物。６７．第一化合物がドロロキシフェンである、請求項３６に記載の方法。６８．第一化合物がドロロキシフェンである、請求項４０に記載の方法。６９．第一化合物がドロロキシフェンである、請求項４１に記載の方法。７０．第一化合物がドロロキシフェンである、請求項４３に記載の医薬組成物。７１．第一化合物がドロロキシフェンである、請求項４４に記載の方法。７２．第一化合物がドロロキシフェンである、請求項４５に記載のキット。７３．ａ．治療上効果的な量の第一化合物（当該第一化合物は、ラロキシフェン、タモキシフェンまたはイドキシフェンである）；およびｂ．治療上効果的な量の第二化合物（当該第二化合物は、副甲状腺ホルモン、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌物質である）を含む医薬組成物。７４．更に製薬担体を含む、請求項７３に記載の医薬組成物。７５．第一化合物が、ラロキシフェンである、請求項７４に記載の医薬組成物。７６．第二化合物が、副甲状腺ホルモンである、請求項７４に記載の医薬組成物。７７．第二化合物が、成長ホルモンである、請求項７４に記載の医薬組成物。７８．第二化合物が、成長ホルモン分泌物質である、請求項７４に記載の医薬組成物。７９．低骨量を呈する症状を有する哺乳類を治療する方法であって、低骨量を呈する症状を有する哺乳類にａ．治療上効果的な量の第一化合物（当該第一化合物は、ラロキシフェン、タモキシフェンまたはイドキシフェンである）；およびｂ．治療上効果的な量の第二化合物（当該第二化合物は、副甲状腺ホルモン、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌物質である）を投与することを含む、前記方法。８０．第一化合物が、ラロキシフェンである、請求項７９に記載の方法。８１．第二化合物が、副甲状腺ホルモンである、請求項７９に記載の方法。８２．第二化合物が、成長ホルモンである、請求項７９に記載の方法。８３．第二化合物が、成長ホルモン分泌物質である、請求項７９に記載の方法。８４．低骨量を呈する症状が、骨粗鬆症である、請求項７９に記載の方法。８５．第一化合物および第二化合物を、実質的に同時に投与する、請求項７９に記載の方法。８６．第二化合物を約３ヶ月から約３年間投与する、請求項７９に記載の方法。８７．約３ヶ月から約３年の期間中第二化合物を投与することなく、約３ヶ月から約３年間、第一化合物の投与が伴う、請求項８６に記載の方法。８８．約３年を超える期間中第二化合物を投与することなく、約３年を超える期間、第一化合物の投与が伴う、請求項８６に記載の方法。８９．低骨量を呈する哺乳類を治療する方法であって、低骨量を呈する症状を有する哺乳類に、請求項７３の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。９０．ａ．一定量の第一化合物（当該第一化合物は、ラロキシフェン、タモキシフェンまたはイドキシフェンである）；またはｂ．一定量の第二化合物（当該第二化合物は、副甲状腺ホルモン、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌物質である）（ここで、所定量の第一化合物単独および所定量の第二化合物単独では、骨形成の増加および骨吸収の減少という治療効果を達成するのに不十分であり、同時に投与する場合、それらの量の第一および第二化合物を合わせた効果は、それらの個別の量の第一および第二化合物で達成可能な治療効果の合計より大きい）、ならびに薬学的に許容することのできる希釈剤または担体を含む、医薬組成物。９１．低骨量を呈する症状を有する哺乳類を治療する方法であって、低骨量を呈する症状を有する哺乳類に、ａ．一定量の第一化合物（当該第一化合物は、ラロキシフェン、タモキシフェンまたはイドキシフェンである）；およびｂ．一定量の第二化合物（当該第二化合物は、副甲状腺ホルモン、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌物質である）（ここで、所定量の第一化合物単独および所定量の第二化合物単独では、骨形成の増加および骨吸収の減少という治療効果を達成するのに不十分であり、同時に投与する場合、それらの量の第一および第二化合物を合わせた効果は、それらの個別の量の第一および第二化合物で達成可能な治療効果の合計より大きい）、ならびに薬学的に許容することのできる希釈剤または担体を投与することを含む、前記方法。９２．低骨量を呈する症状の治療薬を入れたキットであって、ａ．第一単位剤形の、治療上効果的な量のラロキシフェン、タモキシフェンまたはイドキシフェン；および薬学的に許容することのできる担体；ｂ．第二単位剤形の、治療上効果的な量の、副甲状腺ホルモン、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌物質および薬学的に許容することのできる担体；ならびにｃ．当該第一および第二剤形を入れるための容器部品を含む、前記キット。