JP2002308771A - 骨粗鬆症のための多剤併用療法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 エストロゲン アゴニスト／アンタゴニスト
と骨形成を促進し骨量を増加させる薬物との医薬混合
物、及びこのような混合物を含むキットを提供する。 【解決手段】 特定のエストロゲン アゴニスト／アン
タゴニスト（例えば、ドロロキシフェンなど）、および
フッ化ナトリウム、副甲状腺ホルモン、成長ホルモン、
または成長ホルモン分泌物質（例えば、ＭＫ−６７７な
ど）を含む医薬混合組成物。本組成物は、骨粗鬆症を含
む骨疾患の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、エストロゲン ア
ゴニスト／アンタゴニストと骨形成を促進し骨量を増加
させる薬物との医薬混合物、このような混合物を含むキ
ット、およびヒトを含む哺乳類における低骨量を呈する
症状を治療するためのこのような混合物の使用法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】骨粗鬆
症は、低骨量および骨組織の老化、その結果としての骨
の脆弱さ及び骨折しやすさの増加により特徴付けられる
骨系統疾患である。合衆国では、この症状は、２５００
万人の人々を苦しめ、毎年５００，０００の脊椎、２５
０，０００の股関節および２４０，０００の手関節骨折
を含む、毎年１３０万を超える骨折の原因となってい
る。股関節骨折は、最も深刻であり、５−２０％の患者
が一年以内に死亡し、５０％以上の生存者が不能状態に
なる。

【０００３】老齢者は、最も骨粗鬆症の危険があり、従
って、この問題は、住民の高齢化に伴って顕著に増加す
ることが予想される。世界中の骨折発生率は、これから
の６０年にわたり３倍に増加することが予見され、ある
研究は、２０５０年には４５０万の股関節骨折があると
推定している。

【０００４】女性は、男性よりも骨粗鬆症の危険が高
い。女性は、閉経直後、骨損失の際立った加速現象を経
験する。骨粗鬆症に導く骨損失を増加させる他の因子と
しては、喫煙、アルコール乱用、座りがちな生活様式お
よび低カルシウム摂取が挙げられる。

【０００５】エストロゲンは、骨粗鬆症または女性の閉
経後の骨損失の予防における最良の薬物である。更に、
ブラック(Black)等は、ＥＰ ０６０５１９３Ａ１で、特
に経口的に摂取した場合、エストロゲンが、ＬＤＬの血
漿水準を低下させ、有益な高濃度リポ蛋白質（ＨＤＬ’
ｓ）のそれを上昇させることを報告している。しかしな
がら、長期のエストロゲン治療は、子宮癌、子宮内膜癌
及び、おそらく乳癌の危険の増加を含む種々の疾患に関
係し、そのため多くの女性が、この治療を避けるか又は
短期間のみの投薬を受けるかのいずれかである。子宮内
膜癌の危険は、プロゲステロンの併用により減少すると
考えられるが、エストロゲンの使用による乳癌の増大し
た危険性の可能性が、尚も気がかりである。プロゲステ
ロンとエストロゲンの混合物を投与するような、癌の危
険性を小さくすることを追求する最近示唆された治療法
は、許容することのできない出血を患者に経験させる。
更に、プロゲステロンとエストロゲンを合わせること
は、エストロゲンの血清コレステロール低下作用を弱め
ると考えられる。エストロゲン治療と関係がある望まし
くない顕著な副作用は、血清ＬＤＬに対する望ましい薬
効を有するが望ましくない副作用は起こさない、骨粗鬆
症の代替療法を開発する必要性を支持する。

【０００６】近年、多数のエストロゲン アゴニスト／
アンタゴニストが、骨粗鬆症の治療のため提案されてき
た。ラロキシフェン(raloxifene)、即ち６−ヒドロキシ
−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−
ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフ
ェンが、骨および脂質に対しエストロゲンの好ましい作
用を真似るが、エストロゲンに似ず、最小の子宮刺激作
用を有することが報告された（骨粗鬆症会議要旨集第１
８１２／１３ ４月１６／２０、１９９３年、２９ペー
ジ）。［ブラックＬ．Ｊ．等、ラロキシフェン（ＬＹ１
３９４８１ Ｈｃｌ）が、卵巣摘出したラットに子宮肥
大を引き起こすことなく、骨損失を予防し血清コレステ
ロールを減少させる、J. Clin. Invest., 1994, 93:63-
69］。

【０００７】また、タモキシフェン(tamoxifen)、即ち
１−（４−β−ジメチルアミノエトキシフェニル）−
１，２−ジフェニル−ブテ−１−エンは、乳癌に対する
緩和効果を有する骨粗鬆症剤として提案されている抗エ
ストロゲン薬であるが、子宮におけるエストロゲン活性
を有することが報告されている。ジル−シャルマ(Gill-
Sharma)等, J. Reproduction and Fertility (1993) 9
9, 395は、２００および４００ｍｇ／ｋｇ／日でのタモ
キシフェンが、雄性ラットの睾丸および二次性器の重量
を減少させることを開示している。

【０００８】更に、米国特許第５，２５４，５９４（こ
の開示物は、参照により本明細書に含めるものとする）
は、骨粗鬆症を含む骨疾患の治療のためのドロロキシフ
ェン(droloxifene)の使用法を開示している。

【０００９】ドロロキシフェンのような薬物は、骨損失
を防ぎ、それによりエストロゲンの副作用無しに骨折の
危険を減少させる。しかしながら、エストロゲンおよび
エストロゲン アゴニストのみでは、骨折の危険を約５
０％減少させることが予想されるのみであり、約５０％
の骨減少症の女性が、骨粗鬆症性骨折の危険に尚もさら
されたままである。

【００１０】ビスホスホネート類のような非エストロゲ
ン アゴニスト／アンタゴニストも、骨粗鬆症の治療に
提案されている。例えば、フォサマックス(Fosamax)
（商標）は、骨粗鬆症の治療のため現在市販されている
ビスホソホネートである。現在取り締まり検査を受けて
いる他のビスホスホネート類としては、リセドロネート
(risedronate)、チルドロネート(tiludronate)、および
イバンドロネート(ibandronate)が挙げられる。

【００１１】フロスト(Frost)等は、“凝集性骨細胞集
団の操作による骨粗鬆症の治療”臨床整形外科学および
関連研究(Clinical Orthopedics and Related Researc
h), 143, 227 (1979)で、まず骨細胞活性化剤、続いて
骨吸収阻害剤を投与することにより骨細胞の活性および
代謝を同調させることが可能であるはずであり、次いで
通常の骨形成を起こさせることを示唆する理論モデルを
開示している。

【００１２】タング(Tang)等, 骨原性雌性ラット骨格に
おける骨の回復および維持：I. 骨量および構造の変化
(Restoring and Maintaining Bone in Osterogenic Fem
aleRat Skeleton: I. Changes in Bone Mass and Struc
ture), J. Bone Mineral Research 7 (9), 1093-1104ペ
ージ, 1992は、喪失(lose)、回復(restore)および維持
(maintain)（ＬＲＭ）概念のためのデータ、実存する骨
粗鬆症を逆転させる実際的アプローチを開示している。
ＬＲＭ概念は、同化薬を用いて骨量および構造を回復さ
せ（＋期）、次いで、骨量を維持する証明された能力を
有する薬物に切り替えて新しい骨を維持する（＋／−
期）。ラット研究は、ＰＧＥ_２およびリセドロネート、
即ちビスホスホネートを用いて、ＰＥＧ_２により誘導さ
れた大部分の新規の海綿および皮質骨が、リセドロネー
トを投与することことによりＰＧＥ _２停止後少なくとも
６０日間維持することができることを示した。

【００１３】骨粗鬆症の治療のためのビスホスホネート
類とプロスタグランジン類の組み合わせが開示されてい
る。Ｅ．Ｐ．出願第０ ３８１ ２９６は、骨活性化期間
または治療法に続いて骨吸収阻害療法を行うキットの使
用法を教示している。この参考文献で言及された骨活性
化化合物の例としては、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、
無機燐酸塩、成長ホルモン、フッ化物、甲状腺ホルモン
（例えばチロキシン）、特定のビタミンＤ代謝物および
プロスタグランジン類（１日当たり１０ｍｇ／ｋｇの薬
剤投与計画のＰＧＥ_２）が挙げられる。ポリホスホネー
ト類は、骨吸収阻害剤として開示されている。

【００１４】ＰＣＴ／ＵＳ９３／０８５２９は、標的領
域に骨活性化剤を選択的に送達する、骨吸収阻害化合物
に化学的に結合しているプロスタグランジンのような骨
活性化剤の同時送達を開示している。新規な化合物の緩
やかな加水分解により、加水分解生成物は、骨吸収阻害
活性（ビスホスホネート類を経て）および骨成長または
刺激活性（ＰＧＥ_２を経て）を提供することができる。

【００１５】プロスタグランジンＥ２とリセドロネート
（ビスホスホネート）の組み合わせの効果は、リン(Li
n)等, 老年雌性ラットの海綿骨に対するプロスタグラン
ジンＥ２およびリセドロネート投与の効果(Effects of
Prostaglandin E2 and Risedronate Administration on
Cancellous Bone in Older Female Rats), Bone 15
(5), 489-496ページ, 1994で研究された。

【００１６】キウ(Qiu)等, ビタミンＥおよびエストラ
ジオールと組み合わせたＰＧＥ_２による抗アテローム動
脈硬化症薬治療に関する実験研究(Experimental Study
on Antiatherosclerotic Treatment by PGE2 Combined
With Vitamin E and Estradi ol, Chinese Medical Jour
nal, 108 (1) 33-36ページ, 1995は、ビタミンＥおよび
エストラジオールと組み合わせた１回量のＰＧＥ_２は、
１回量のＰＧＥ_２のそれと比較して、大動脈および冠状
アテローム硬化型疾患、ならびに血小板凝集、平滑筋細
胞増殖および脂質過酸化に対して高い協調阻害を有した
ことを開示している。

【００１７】“乳癌の若い女性における早期閉経の管理
のための非ホルモン系代替物”の要約は、“骨粗鬆症の
予防および治療のためのいくつかの非エストロゲンの利
用アプローチが有望であると述べている。体重支持運
動；カルシウムに富みカフェイン、アルコールおよび蛋
白質を制限した食事；喫煙の回避のような骨格を完全な
状態で維持するための伝統的指針ならびに外傷を最小に
する手段は、薬物（単独または組み合わせのいずれか）
の使用または研究を含めて膨らんできた。これらの薬物
としては、プロゲスチン類、ビタミンＤ代謝物、注射用
および鼻腔内用合成 鮭カルシトニン、ビスホスホネー
ト類、フッ化ナトリウム、副甲状腺ホルモン、成長ホル
モン、タモキシフェン等が挙げられる。”

【００１８】従って、種々の骨粗鬆症治療法が存在する
が、骨粗鬆症性骨折を減少させる現在の治療法の単に限
られた成功のため、この技術分野における代替療法の継
続的必要性および継続的探求が存する。

【００１９】

【課題を解決するための手段】本発明は、エストロゲン
アゴニスト／アンタゴニストおよび同化薬を含む医薬
組成物および哺乳類（例えば、ヒト、特に女性）におけ
る骨粗鬆症を含む低骨量を呈する症状を治療するための
このような組成物の使用法に関する。

【００２０】混合物は、治療上効果的な量の第一化合物
（この第一化合物は、エストロゲンアゴニスト／アンタ
ゴニストである）および治療上効果的な量の第二化合物
（この第二化合物は、プロスタグランジンまたはプロス
タグランジン アゴニスト／アンタゴニストである）を
含む。

【００２１】好ましいエストロゲン アゴニスト／アン
タゴニストとしては、ドロロキシフェン、ラロキシフェ
ン、タモキシフェン、４−ヒドロキシ−タモキシフェ
ン；シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４
−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニ
ル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−オール；（−）−シス−６−フェニル−５−［４−
（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］
−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オ
ール；シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジ
ン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，
８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１
−［６´−ピロロジノエトキシ−３´−ピリジル］−２
−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン；１−（４´−ピロリジノエトキシフ
ェニル）−２−（４´´−フルオロフェニル）−６−ヒ
ドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン；シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４
−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニ
ル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−オール；および１−（４´−ピロリジノールエトキシ
フェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリンが挙げられる。

【００２２】好ましい同化薬としては、ＰＧＤ_１、ＰＧ
Ｄ_２、ＰＧＥ_２、ＰＧＥ_１、ＰＧＦ _２、ＰＧＦ_２αおよ
び３Ｓ−（３−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−
２Ｒ−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキ
シル］−シクロペンタノンが挙げられる。

【００２３】本発明の別の態様は、低骨量を呈する症状
を有する哺乳類に、 ａ．治療上効果的な量の第一化合物（この第一化合物
は、エストロゲン アゴニスト／アンタゴニストであ
る）；および ｂ．治療上効果的な量の第二化合物（この第二化合物
は、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン ア
ゴニスト／アンタゴニストである）を投与することを含
む、低骨量を呈する哺乳類を治療する方法である。

【００２４】この方法における好ましいエストロゲン
アゴニスト／アンタゴニストとしては、ドロロキシフェ
ン、ラロキシフェン、タモキシフェン、４−ヒドロキシ
−タモキシフェン；シス−６−（４−フルオロ−フェニ
ル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキ
シ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナ
フタレン−２−オール；（−）−シス−６−フェニル−
５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−
フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−オール；シス−６−フェニル−５−［４−（２
−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オー
ル；シス−１−［６´−ピロロジノエトキシ−３´−ピ
リジル］−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン；１−（４´−ピロリ
ジノエトキシフェニル）−２−（４´´−フルオロフェ
ニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン；シス−６−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキ
シ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナ
フタレン−２−オール；および１−（４´−ピロリジノ
ールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンが挙げ
られる。

【００２５】この方法における好ましい同化薬として
は、ＰＧＤ_１、ＰＧＤ_２、ＰＧＥ_２、ＰＧＥ_１、ＰＧＦ
_２、ＰＧＦ_２αおよび３Ｓ−（３−ヒドロキシ−４−フ
ェニル−ブチル）−２Ｒ−［６−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−ヘキシル］−シクロペンタノンが挙げら
れる。この方法の好ましい態様は、低骨量を呈する症状
が骨粗鬆症であるそれである。この方法の別の好ましい
態様は、第一化合物と第二化合物を実質的に同時に投与
するそれである。この方法の別の好ましい態様は、第二
化合物を約３ヶ月から約３年間投与するそれである。任
意に、約３ヶ月から約３年の第二期間中第二化合物を投
与することなく、約３ヶ月から約３年間、第二化合物の
投与に続いて第一化合物を投与する。あるいは、約３年
を超える期間中第二化合物を投与することなく、約３年
を超える期間、第二化合物の投与に続いて第一化合物を
投与する。

【００２６】本発明の別の態様は、 ａ．一定量の第一化合物（この第一化合物は、エストロ
ゲン アゴニスト／アンタゴニストである）；および ｂ．一定量の第二化合物（この第二化合物は、プロスタ
グランジンまたはプロスタグランジン アゴニスト／ア
ンタゴニストである） （ここで、所定量の第一化合物単独および所定量の第二
化合物単独では、骨形成の増加および骨吸収の減少とい
う治療効果を達成するのに不十分であり、同時に投与す
る場合、それらの量の第一および第二化合物を合わせた
効果は、それらの個別の量の第一および第二化合物で達
成可能な治療効果の合計より大きい）、ならびに薬学的
に許容することのできる希釈剤または担体を含む、相乗
作用医薬組成物である。

【００２７】本発明の更に別の態様は、低骨量を呈する
症状を有する哺乳類に ａ．一定量の第一化合物（この第一化合物は、エストロ
ゲン アゴニスト／アンタゴニストである）；および ｂ．一定量の第二化合物（この第二化合物は、プロスタ
グランジンまたはプロスタグランジン アゴニスト／ア
ンタゴニストである） （ここで、所定量の第一化合物単独および所定量の第二
化合物単独では、骨形成の増加および骨吸収の減少とい
う治療効果を達成するのに不十分であり、同時に投与す
る場合、それらの量の第一および第二化合物を合わせた
効果は、それらの個別の量の第一および第二化合物で達
成可能な治療効果の合計より大きい）、ならびに薬学的
に許容することのできる希釈剤または担体を投与するこ
とを含む、低骨量を呈する哺乳類を治療するための相乗
作用法である。

【００２８】本発明の別の態様は、 ａ．第一単位剤形の、治療上効果的な量のエストロゲン
アゴニスト／アンタゴニストおよび薬学的に許容する
ことのできる担体； ｂ．第二単位剤形の、治療上効果的な量のプロスタグラ
ンジンまたはプロスタグランジン アゴニスト／アンタ
ゴニストおよび薬学的に許容することのできる担体；お
よび ｃ．これらの第一および第二剤形を入れるための容器部
品を含む、低骨量を呈する症状の治療薬を入れたキット
である。

【００２９】本発明の別の態様は、 ａ．治療上効果的な量の第一化合物（この第一化合物
は、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェ
ンまたはイドキシフェンである）；および ｂ．治療上効果的な量の第二化合物（この第二化合物
は、フッ化ナトリウムまたはＮ−［１（Ｒ）−［１，２
−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−イン
ドール−３，４´−ピペリジン］−１´−イル）カルボ
ニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−
アミノ−２−メチルプロパンアミド：ＭＫ−６７７であ
る）を含む医薬組成物に関する。この組成物の好ましい
態様は、第一化合物がドロロキシフェンであるものであ
る。

【００３０】本発明の別の態様は、低骨量を呈する症状
を有する哺乳類に ａ．治療上効果的な量の第一化合物（この第一化合物
は、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェ
ンまたはイドキシフェンである）；および ｂ．治療上効果的な量の第二化合物（この第二化合物
は、フッ化ナトリウムまたはＮ−［１（Ｒ）−［１，２
−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−イン
ドール−３，４´−ピペリジン］−１´−イル）カルボ
ニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−
アミノ−２−メチルプロパンアミド：ＭＫ−６７７であ
る）を投与することを含む、低骨量を呈する哺乳類を治
療する方法に関する。

【００３１】この方法の好ましい態様は、第一化合物が
ドロロキシフェンであるものである。この方法の別の好
ましい態様は、低骨量を呈する症状が、骨粗鬆症である
ものである。この方法の別の好ましい態様は、第一化合
物と第二化合物を実質的に同時に投与するものである。
この方法の別の好ましい態様は、第二化合物を約３ヶ月
から約３年間投与するものである。

【００３２】任意に、約３ヶ月から約３年の期間、第二
化合物を投与することなく、約３ヶ月から約３年間、第
二化合物の投与に続いて第一化合物を投与する。あるい
は、約３年を超える期間中第二化合物を投与することな
く、約３年を超える期間、第二化合物の投与に続いて第
一化合物を投与する。

【００３３】本発明の別の態様は、 ａ．一定量の第一化合物（この第一化合物は、ドロロキ
シフェン、ラロキシフェン、タモキシフェンまたはイド
キシフェンである）；および ｂ．一定量の第二化合物（この第二化合物は、フッ化ナ
トリウムまたはＮ−［１（Ｒ）−［１，２−ジヒドロ−
１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，
４´−ピペリジン］−１´−イル）カルボニル］−２−
（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−
メチルプロパンアミド：ＭＫ−６７７である） （ここで、所定量の第一化合物単独および所定量の第二
化合物単独では、骨形成の増加および骨吸収の減少とい
う治療効果を達成するのに不十分であり、同時に投与す
る場合、それらの量の第一および第二化合物を合わせた
効果は、それらの個別の量の第一および第二化合物で達
成可能な治療効果の合計より大きい）、ならびに薬学的
に許容することのできる希釈剤または担体を含む、相乗
作用医薬組成物である。この相乗作用組成物の好ましい
態様は、第一化合物がドロロキシフェンであるものであ
る。

【００３４】本発明の更に別の態様は、低骨量を呈する
症状を有する哺乳類に ａ．一定量の第一化合物（この第一化合物は、ドロロキ
シフェン、ラロキシフェン、タモキシフェンまたはイド
キシフェンである）；および ｂ．一定量の第二化合物（この第二化合物は、フッ化ナ
トリウムまたはＮ−［１（Ｒ）−［１，２−ジヒドロ−
１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，
４´−ピペリジン］−１´−イル）カルボニル］−２−
（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−
メチルプロパンアミド：ＭＫ−６７７である） （ここで、所定量の第一化合物単独および所定量の第二
化合物単独では、骨形成の増加および骨吸収の減少とい
う治療効果を達成するのに不十分であり、同時に投与す
る場合、それらの量の第一および第二化合物を合わせた
効果は、それらの個別の量の第一および第二化合物で達
成可能な治療効果の合計より大きい）、ならびに薬学的
に許容することのできる希釈剤または担体を投与するこ
とを含む、低骨量を呈する哺乳類を治療する相乗作用法
である。この相乗作用法の好ましい態様は、第一化合物
がドロロキシフェンであるものである。

【００３５】本発明の別の態様は、 ａ．第一単位剤形の、治療上効果的な量のドロロキシフ
ェン、ラロキシフェン、タモキシフェンまたはイドキシ
フェンおよび薬学的に許容することのできる担体； ｂ．第二単位剤形の、治療上効果的な量のフッ化ナトリ
ウムまたはＮ−［１（Ｒ）−［１，２−ジヒドロ−１−
メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４´
−ピペリジン］−１´−イル）カルボニル］−２−（フ
ェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチ
ルプロパンアミド：ＭＫ−６７７および薬学的に許容す
ることのできる担体；および ｃ．これらの第一および第二剤形を入れるための容器部
品を含む、低骨量を呈する症状の治療薬を入れたキット
である。このキットの好ましい態様は、第一化合物がド
ロロキシフェンであるものである。

【００３６】本発明の更に別の態様は、 ａ．治療上効果的な量の第一化合物（この第一化合物
は、シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４
−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニ
ル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−オール；（−）−シス−６−フェニル−５−［４−
（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］
−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オ
ール；シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジ
ン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，
８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１
−［６´−ピロロジノエトキシ−３´−ピリジル］−２
−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン；１−（４´−ピロリジノエトキシフ
ェニル）−２−（４´´−フルオロフェニル）−６−ヒ
ドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン；シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４
−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニ
ル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−オール；または１−（４´−ピロリジノールエトキシ
フェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリンである）；および ｂ．治療上効果的な量の第二化合物（この第二化合物
は、フッ化ナトリウム、副甲状腺ホルモン、成長ホルモ
ンまたは成長ホルモン分泌物質である）を含む、医薬組
成物である。

【００３７】本発明の更に別の態様は、低骨量を呈する
症状を有する哺乳類に ａ．治療上効果的な量の第一化合物（この第一化合物
は、シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４
−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニ
ル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−オール；（−）−シス−６−フェニル−５−［４−
（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］
−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オ
ール；シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジ
ン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，
８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１
−［６´−ピロロジノエトキシ−３´−ピリジル］−２
−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン；１−（４´−ピロリジノエトキシフ
ェニル）−２−（４´´−フルオロフェニル）−６−ヒ
ドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン；シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４
−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニ
ル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２
−オール；または１−（４´−ピロリジノールエトキシ
フェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリンである）；および ｂ．治療上効果的な量の第二化合物（この第二化合物
は、フッ化ナトリウム、副甲状腺ホルモン、成長ホルモ
ンまたは成長ホルモン分泌物質である）を投与すること
を含む、低骨量を呈する哺乳類を治療する方法である。

【００３８】この方法の別の好ましい態様は、低骨量を
呈する症状が、骨粗鬆症であるものである。この方法の
別の好ましい態様は、第一化合物と第二化合物を実質的
に同時に投与するものである。この方法の別の好ましい
態様は、第二化合物を約３ヶ月から約３年間投与するも
のである。

【００３９】任意に、約３ヶ月から約３年の期間中、第
二化合物を投与することなく、約３ヶ月から約３年の期
間、第二化合物の投与に続いて第一化合物を投与する。
あるいは、約３年を超える期間中第二化合物を投与する
ことなく、約３年を超える期間、第二化合物の投与に続
いて第一化合物を投与する。

【００４０】本発明の更に別の態様は、 ａ．一定量の第一化合物（この第一化合物は、シス−６
−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペ
リジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，
７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリ
ジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，
７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス
−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イ
ル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１−［６´−
ピロロジノエトキシ−３´−ピリジル］−２−フェニル
−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン；１−（４´−ピロリジノエトキシフェニル）−
２−（４´´−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；シス−６
−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペ
リジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，
７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；また
は１−（４´−ピロリジノールエトキシフェニル）−２
−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリンである）； ｂ．一定量の第二化合物（この第二化合物は、フッ化ナ
トリウム、副甲状腺ホルモン、成長ホルモンまたは成長
ホルモン分泌物質である） （ここで、所定量の第一化合物単独および所定量の第二
化合物単独では、骨形成の増加および骨吸収の減少とい
う治療効果を達成するのに不十分であり、同時に投与す
る場合、それらの量の第一および第二化合物を合わせた
効果は、それらの個別の量の第一および第二化合物で達
成可能な治療効果の合計より大きい）、ならびに薬学的
に許容することのできる希釈剤または担体を含む、相乗
作用医薬組成物である。

【００４１】本発明の更に別の態様は、低骨量を呈する
症状を有する哺乳類に ａ．一定量の第一化合物（この第一化合物は、シス−６
−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペ
リジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，
７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリ
ジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，
７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス
−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イ
ル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１−［６´−
ピロロジノエトキシ−３´−ピリジル］−２−フェニル
−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン；１−（４´−ピロリジノエトキシフェニル）−
２−（４´´−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；シス−６
−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペ
リジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，
７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；また
は１−（４´−ピロリジノールエトキシフェニル）−２
−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン）；および ｂ．一定量の第二化合物（この第二化合物は、フッ化ナ
トリウム、副甲状腺ホルモン、成長ホルモンまたは成長
ホルモン分泌物質である） （ここで、所定量の第一化合物単独および所定量の第二
化合物単独では、骨形成の増加および骨吸収の減少とい
う治療効果を達成するのに不十分であり、同時に投与す
る場合、それらの量の第一および第二化合物を合わせた
効果は、それらの個別の量の第一および第二化合物で達
成可能な治療効果の合計より大きい）、ならびに薬学的
に許容することのできる希釈剤または担体を投与するこ
とを含む、低骨量を呈する哺乳類を治療する相乗作用法
である。

【００４２】本発明の更に別の態様は、 ａ．第一単位剤形の、治療上効果的な量のシス−６−
（４−フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリ
ジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，
７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリ
ジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，
７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス
−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イ
ル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１−［６´−
ピロロジノエトキシ−３´−ピリジル］−２−フェニル
−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン；１−（４´−ピロリジノエトキシフェニル）−
２−（４´´−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；シス−６
−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペ
リジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，
７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；また
は１−（４´−ピロリジノールエトキシフェニル）−２
−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリンおよび薬学的に許容することのでき
る担体； ｂ．第二単位剤形の、治療上効果的な量のフッ化ナトリ
ウム、副甲状腺ホルモン、成長ホルモンまたは成長ホル
モン分泌物質および薬学的に許容することのできる担
体；ならびに ｃ．これらの第一および第二剤形を入れるための容器部
品を含む、低骨量を呈する症状の治療薬を入れたキット
である。

【００４３】本発明の更に別の態様は、 ａ．治療上効果的な量の第一化合物（この第一化合物
は、ラロキシフェン、タモキシフェンまたはイドキシフ
ェンである）；および ｂ．治療上効果的な量の第二化合物（この第二化合物
は、副甲状腺ホルモン、成長ホルモンまたは成長ホルモ
ン分泌物質である）を含む、医薬組成物である。本発明
の更に別の態様は、治療法、相乗作用組成物および前記
の組成物のキットである。

【００４４】本発明において、同様の方法で、他の抗−
吸収薬（ビスホスホネート、エストロゲン、エストラジ
オール、プレマリン(premarin)、エストロン、エストリ
オールまたは１７α−もしくは１７β−エチニル エス
トラジオール）および他の骨同化薬（アンドロゲン、ア
ンドロゲン アゴニスト／アンタゴニスト）を、共に、
または本明細書で述べたいずれの薬物とも共に用いるこ
とができることは、当業者等の認めるところである。例
えば、抗−吸収薬ドロロキシフェンは、甲状腺ホルモ
ン、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌物質のような
個々の骨同化薬と組み合わせることができる。

【００４５】゛低骨量を呈する症状゛とは、骨量の水準
が、世界保健機構゛骨折の危険の評価および閉経後骨粗
鬆症のスクリーニングへのその応用（１９９４）、世界
保健機構研究グループの報告、世界保健機構テクニカル
シリーズ８４３゛による標準で定義されたような年齢別
標準未満である症状を指す。小児突発性および原発性骨
粗鬆症も含まれる。骨粗鬆症の治療に含まれるのは、脊
椎の弯曲、伸長の減少、補綴手術のような長期合併症の
予防または緩和、および前立腺機能不全の予防である。
やはり含まれるのは、骨折治癒速度の増大および成功し
た骨移植率の増強である。やはり含まれるのは、歯周病
および歯槽骨減少である。

【００４６】また、゛低骨量を呈する症状゛とは、骨粗鬆
症を含む上述のような疾患を患う平均より著しく高い機
会を有することが知られている哺乳類（例えば、閉経後
の女性、６０歳を超えた男性、および副作用として骨粗
鬆症を引き起こすことが知られている薬物（グルココル
チコイドのような）を用いた治療を受けたヒト）も指
す。

【００４７】骨量という用語が、実際には、しばしば
（厳密には正確ではないが）骨塩濃度と呼ばれる単位面
積当たりの骨量を指すことは、当業者等の認めるところ
である。本明細書で用いる゛治療゛、゛治療法゛または゛治
療薬゛とは、予防的（例えば、予防）および待機的療法
を含んでいる。ハロとは、クロロ、ブロモ、ヨード、ま
たはフルオロを意味する。

【００４８】アルキルとは、直鎖または分枝鎖の飽和炭
化水素を意味する。このようなアルキル基の例（示した
鎖長は、特定の例を含むと考える）には、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルお
よびイソヘキシルがある。

【００４９】アルコキシとは、オキシを介して結合した
直鎖または分枝鎖の飽和したアルキルを意味する。この
ようなアルコキシ基の例（示した鎖長は、特定の例を含
むと考える）には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、三級ブトキ
シ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシおよびイ
ソヘキソキシがある。

【００５０】゛薬学的に許容することのできるアニオン
塩゛という表現は、塩化物、臭化物、沃化物、硫酸塩、
重硫酸塩、燐酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、蓚酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン
酸塩、メタンスルホン酸塩および４−トルエン−スルホ
ネン酸塩のような（これらに限定される訳ではないが）
アニオンを含有する非毒性のアニオン塩を指す。

【００５１】゛薬学的に許容することのできるカチオン
塩゛という表現は、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウム、アンモニウムまたはプロトン化ベン
ザチン（Ｎ，Ｎ´−ジベンジルエチレンジアミン）、コ
リン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレ
ンジアミン、メグラミン(meglamine)（Ｎ−メチル−グ
ルカミン）、ベネタミン(benethamine)（Ｎ−ベンジル
フェネチルアミン）、ピペラジンまたはトロメタミン(t
romethamine)（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−
１，３−プロパンジオール）のような（これらに限定さ
れる訳ではないが）非毒性のカチオン塩を指す。

【００５２】本明細書で用いた学術用語の挿入語句の負
または正符号は、平面偏光が、特定の立体異性体により
回転する方向を示す。本明細書で用いる場合、゛反応に
不活性な溶媒゛および゛不活性な溶媒゛という表現は、所
望の生成物の収率に不利に影響しない様式で、出発物
質、試薬、中間物質または生成物と相互作用しない溶媒
を指す。

【００５３】本発明の特定の化合物が、特定の立体化学
的または幾何学的立体配置で存在してもよい１個以上の
原子を含有し、立体異性体および立体配置異性体を生じ
させることは、通常の能力の化学者の認めるところであ
る。このような異性体及びその混合物の全てが、本発明
に含まれる。本発明の化合物の水和物も含まれる。

【００５４】本発明でリストアップしたヘテロ原子を含
む置換基の特定の組み合わせが、生理的条件下で、より
安定性が小さくなる化合物（例えば、アセタールまたは
アミノ結合を含むもの）を規定することは、通常の能力
の化学者の認めるところである。よって、このような化
合物は、それほど好ましくない。

【００５５】本発明の医薬組成物は、上述したのと同じ
量のエストロゲン アゴニスト／アンタゴニスト単独ま
たは上述の骨塩濃度の増加を刺激する薬物単独で達成で
きるものより早くてより高度の骨量増加に帰する。従っ
て、これらの組み合わせは、相乗作用を有し、いずれか
の薬物単独の使用を通じて達成できるものより非常に大
きく骨量を増加させ骨折率を減少させる。本発明は、骨
粗鬆症および関連した骨疾患の予防、遅延、および／ま
たは回帰に帰する骨量を増加させ維持する組成物および
方法を提供することにより、当業界に著しく寄与する。
他の特徴および有利性は、本発明を述べる明細書および
請求の範囲から明白である。

【００５６】

【発明の実施の形態】本発明の第一化合物は、哺乳類の
エストロゲン アゴニスト／アンタゴニストである。い
ずれのエストロゲン アゴニスト／アンタゴニストも、
本発明の第一化合物として用いることができる。エスト
ロゲン アゴニスト／アンタゴニストとは、エストロゲ
ン レセプターと結合し、骨のターンオーバーを阻害
し、そして骨損失を防止する化合物を指す。このような
活性は、エストロゲン レセプター結合測定法（下文の
インビトロ エストロゲン レセプター結合測定参
照）、標準骨組織形態計測法およびデンシトメーター法
（下文のエストロゲン アゴニスト／アンタゴニスト
プロトコール、およびエリクセンＥ．Ｆ．(Eriksen E.
F.)等, Bone Histomorphometry, Raven Press,ニューヨ
ーク , 1994, 1-74ページ；グリエルＳ．Ｊ．(Grier S.
J.)等, The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometr
y In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31 (1): 50-62；
ワーナーＨ．Ｗ．（Wahner H.W.）およびフォーゲルマ
ンＩ．（Fogelman I.）, The Evaluationof Osteoporos
is: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical P
ractice., Martin Dunitz Ltd.,ロンドン 1994, 1-296
ページ参照）を含む標準測定法により当業者等によって
容易に測定される。これら種々の化合物について、下記
に説明および論及するが、しかしながら、他のエストロ
ゲン アゴニスト／アンタゴニストは、当業者等に公知
である。

【００５７】好ましいエストロゲン アゴニスト／アン
タゴニストは、ドロロキシフェン：（フェノール、３
［１−［４［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−フェ
ニル］−２−フェニル−１−ブテニル］−、（Ｅ）−）
および米国特許５，０４７，４３１（この開示物は、参
照により本明細書に含めるものとする）に開示されてい
る関連化合物である。

【００５８】他の好ましいエストロゲン アゴニスト／
アンタゴニストは、タモキシフェン：（エタンアミン、
２−［−４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フ
ェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル、（Ｚ）−２−、２−ヒ
ドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート
（１：１））および米国特許４，５３６，５１６（この
開示物は、参照により本明細書に含めるものとする）に
開示されている関連化合物である。他の関連化合物は、
米国特許４，６２３，６６０（この開示物は、参照によ
り本明細書に含めるものとする）に開示されている４−
ヒドロキシ タモキシフェンである。

【００５９】他の好ましいエストロゲン アゴニスト／
アンタゴニストは、ラロキシフェン：（メタノン、［６
−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ
［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジ
ニル）エトキシ］フェニル］−、塩酸塩）および米国特
許４，４１８，０６８（この開示物は、参照により本明
細書に含めるものとする）に開示されている関連化合物
である。

【００６０】他の好ましいエストロゲン アゴニスト／
アンタゴニストは、トレミフェン(toremifene)：（エタ
ンアミン、２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニ
ル−１−ブテニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル
−、（Ｚ）−、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパン
トリカルボキシレート（１：１）および米国特許４，９
９６，２２５（この開示物は、参照により本明細書に含
めるものとする）に開示されている関連化合物である。

【００６１】他の好ましいエストロゲン アゴニスト／
アンタゴニストは、セントクロマン(centchroman)：１
−［２−［［４−（−メトキシ−２，２，ジメチル−３
−フェニル−クロマン−４−イル）−フェノキシ］−エ
チル］−ピロリジンおよび米国特許３，８２２，２８７
（この開示物は、参照により本明細書に含めるものとす
る）に開示されている関連化合物である。

【００６２】他の好ましいエストロゲン アゴニスト／
アンタゴニストは、イドキシフェン：ピロリジン，１−
［−［４−［［１−（４−ヨードフェニル）−２−フェ
ニル−１−ブテニル］フェノキシ］エチル］ および米
国特許４，８３９，１５５（この開示物は、参照により
本明細書に含めるものとする）に開示されている関連化
合物である。

【００６３】他の好ましいエストロゲン アゴニスト／
アンタゴニストとしては、下記一般式の化合物；その光
学および幾何異性体；ならびに非毒性の薬理学的に許容
することのできるそれらの酸付加塩、Ｎ−酸化物、エス
テル類および四級アンモニウム塩が挙げられる

【化１】 ［ここで、Ａは、ＣＨ_２およびＮＲから選ばれ；Ｂ、Ｄ
およびＥは、独立にＣＨおよびＮから選ばれ；Ｙは、 （ａ）Ｒ^４から独立に選ばれる１−３個の置換基で任意
に置換されたフェニル； （ｂ）Ｒ^４から独立に選ばれる１−３個の置換基で任意
に置換されたナフチル； （ｃ）Ｒ^４から独立に選ばれる１−２個の置換基で任意
に置換されたＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル； （ｄ）Ｒ^４から独立に選ばれる１−２個の置換基で任意
に置換されたＣ_３−Ｃ_８シクロアルケニル； （ｅ）Ｒ^４から独立に選ばれる１−３個の置換基で任意
に置換された、−Ｏ−、−ＮＲ^２−および−Ｓ（Ｏ）_ｎ
−から成る群から選ばれる２個までのヘテロ原子を含有
する５員の複素環； （ｆ）Ｒ^４から独立に選ばれる１−３個の置換基で任意
に置換された、−Ｏ−、−ＮＲ^２−および−Ｓ（Ｏ）_ｎ
−から成る群から選ばれる２個までのヘテロ原子を含有
する６員の複素環；または （ｇ）フェニル環に縮合した５または６員の複素環式環
から成る二環式環系｛この複素環式環は、Ｒ^４から独立
に選ばれる１−３個の置換基で任意に置換された、−Ｏ
−、−ＮＲ^２−および−Ｓ（Ｏ）_ｎ−から成る群から選
ばれる２個までのヘテロ原子を含有する｝であり；Ｚ^１
は、 （ａ）−（ＣＨ_２）_ｐＷ（ＣＨ_２）_ｑ−； （ｂ）−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＣＲ^５Ｒ^６−； （ｃ）−Ｏ（ＣＨ_２）_ｐＷ（ＣＨ_２）_ｑ−； （ｄ）−ＯＣＨＲ^２ＣＨＲ^３−；または （ｅ）−ＳＣＨＲ^２ＣＨＲ^３−であり； Ｇは、 （ａ）−ＮＲ^７Ｒ^８； （ｂ）

【化２】 ｛ここで、ｎは、０、１または２であり；ｍは、１、２
または３であり；Ｚ^２は、−ＮＨ−，−Ｏ−、−Ｓ−、
または−ＣＨ_２−であり；隣接した炭素原子上で１また
は２個のフェニル環と任意に縮合し、炭素上で１個から
３個の置換基で任意に独立に、およびＲ^４から選ばれる
化学的に適切な置換基で窒素上で任意に独立に置換され
る｝；または （ｃ）架橋または縮合のいずれかで、且つＲ^４から独立
に選ばれる１−３個の置換基で任意に置換された、５個
から１２個の炭素原子を含有する二環式アミンである；
か又はＺ^１およびＧの組み合わせは、

【化３】 であってもよく；Ｗは、 （ａ）−ＣＨ_２−； （ｂ）−ＣＨ＝ＣＨ−； （ｃ）−Ｏ−； （ｄ）−ＮＲ^２−； （ｅ）−Ｓ（Ｏ）_ｎ−； （ｆ）

【化４】 （ｇ）−ＣＲ^２（ＯＨ）−； （ｈ）−ＣＯＮＲ^２−； （ｉ）−ＮＲ^２ＣＯ−； （ｊ）

【化５】 ；または （ｋ）−Ｃ≡Ｃ−であり；Ｒは、水素またはＣ_１−Ｃ_６
アルキルであり；Ｒ^２およびＲ^３は、独立に （ａ）水素；または（ｂ）Ｃ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^４は、 （ａ）水素； （ｂ）ハロゲン； （ｃ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキル； （ｄ）Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ； （ｅ）Ｃ_１−Ｃ_４アシルオキシ； （ｆ）Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ； （ｇ）Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルフィニル； （ｈ）Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルホニル； （ｉ）ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル； （ｊ）アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル； （ｋ）−ＣＯ_２Ｈ； （ｌ）−ＣＮ； （ｍ）−ＣＯＮＨＯＲ； （ｎ）−ＳＯ_２ＮＨＲ； （ｏ）−ＮＨ_２； （ｐ）Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ； （ｑ）Ｃ_１−Ｃ_４ジアルキルアミノ； （ｒ）−ＮＨＳＯ_２Ｒ； （ｓ）−ＮＯ_２； （ｔ）−アリール；または （ｕ）−ＯＨであり；Ｒ^５およびＲ^６は、Ｃ_１−Ｃ_８ア
ルキルであるか又は共にＣ_３−Ｃ_１０炭素環式環を形成
し；Ｒ^７およびＲ^８は、独立に （ａ）フェニル； （ｂ）飽和または未飽和のＣ_３−Ｃ_１０炭素環式環； （ｃ）−Ｏ−、−Ｎ−および−Ｓ−から選ばれる２個ま
でのヘテロ原子を含有するＣ_３−Ｃ_１０複素環式環； （ｄ）Ｈ； （ｅ）Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであるか；または （ｆ）Ｒ^５またはＲ^６と共に３から８員の窒素含有環を
形成し；直鎖または環形のいずれかのＲ^７およびＲ
^８は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒ
ドロキシおよびカルボキシから独立に選ばれる３個まで
の置換基で任意に置換することができ；Ｒ^７およびＲ^８
により形成された環は、フェニル環に任意に縮合するこ
とができ；ｅは、０、１または２であり；ｍは、１、２
または３であり；ｎは、０、１または２であり；ｐは、
０、１、２または３であり；ｑは、０、１、２または３
である］。

【００６４】本発明の好ましい化合物は、下記一般式を
有する：

【化６】 （ここで、Ｇは、

【化７】 、

【化８】 または

【化９】 であり；そしてＲ^４は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、またはＣｌであ
り；ＢおよびＥは、ＣＨおよびＮから独立に選ばれ
る）。

【００６５】特に好ましい化合物は：シス−６−（４−
フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−
１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−
テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；（−）−シス
−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イ
ル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−６−フェニル
−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）
−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタ
レン−２−オール；シス−１−［６´−ピロロジノエト
キシ−３´−ピリジル］−２−フェニル−６−ヒドロキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；１−
（４´−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４´´
−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン；シス−６−（４−ヒド
ロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−
イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−ナフタレン−２−オール；および１−（４´
−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−
６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリンである。

【００６６】本発明の上記化合物は、下記の模式図で具
体的に説明する反応により容易に調製される。一般式Ｉ
の特定の化合物は、反応に不活性な溶媒中で貴金属触媒
を用いた水素化により、未飽和の中間物質

【化１０】 から容易に調製される。圧力および温度は、重要ではな
く、水素化は、通常、室温で２０−８０ｐｓｉの水素圧
で数時間で達成される。

【００６７】水素化生成物を、単離し、所望であれば精
製し、反応に不活性な溶媒中の酸性触媒で、用いる酸性
触媒に依存して０℃から１００℃の温度で、エーテル基
を分離する。高温での臭化水素、０℃から室温での三臭
化硼素および塩化アルミニウムが、この反応に効果的で
あることが分かっている。一般式Ｉである生成物を、単
離し、標準手法により精製する。ＡがＣＨ_２であり、
Ｂ、ＤおよびＥが、ＣＨである一般式ＩＩの中間物質
は、米国特許３，２７４，２１３；J.Med. Chem 10, 78
(1967)；J. Med. Chem 10,138 (1967)；およびJ. Med.
Chem. 12, 881 (1969)に記載があり、これらの開示物
は、参照により本明細書に含めるものとする。これら
は、下記に述べる手法によっても調製することができ
る。

【００６８】ｅ＝１、Ａ＝ＣＨ_２、Ｚ^１＝ＯＣＨ_２ＣＨ
_２、Ｇ＝シクロアルキルアミン、Ｂ＝ＣＨである一般式
Ｉの化合物の調製法を模式図１に示す。ＤおよびＥがＣ
Ｈである化合物１−２は、高温でジメチルホルムアミド
のような極性非プロトン性溶媒中で塩基として炭酸カリ
ウムを用い、４−ブロモフェノールの相当するＮ−クロ
ロエチルアミンでのアルキル化により調製する。好まし
い温度は、１００℃である。ＤもしくはＥまたは両方と
もが、Ｎである化合物１−２は、相間移動条件下でヒド
ロキシエチルシクロアルキルアミン類を用い二臭化物
（１−１）上で実施する求核置換反応を用いて合成して
ブロモアミン類（１−２）を得る。Synthesis, 77, 573
(1980)。ｎ−ブチルリチウムまたはマグネシウム金属
を用いたハロゲン金属交換後、ブロモアミン類（１−
２）は、相当するリチウムまたはマグネシウム試薬をも
たらし、定温で、塩化セシウムの存在下、好ましくは
（塩化セシウム無しで反応を、やはり続行する）６−メ
トキシ−１−テトラロンと反応させて酸性仕上げ後カル
ビノール類（１−３）またはスチレン類（１−４）のい
ずれかを得る。カルビノール類（１−３）またはスチレ
ン類（１−４）のいずれかのピリジニウムブロミドペル
ブロミドのような臭素化剤での処理によりブロモスチレ
ン類（１−５）を得る。塩化アリールもしくはヘテロア
リール亜鉛またはアリールもしくはヘテロアリール ボ
ロン酸は、テトラキス トリフェニル ホスフィン パ
ラジウム（０）のようなパラジウム金属触媒の存在下で
臭化物（１−５）と反応してジアリール スチレン類
（１−６）を得る。[Pure & Applied Chem. 63, 419,
(1991) およびBull. Chem. Soc. Jpn. 61, 3008-3010,
(1988)]。好ましい化合物を調製するためには、置換し
た塩化フェニル亜鉛または置換したフェニルボロン酸
を、この反応に用いる。塩化アリール亜鉛は、相当する
リチウム試薬の無水塩化亜鉛でのクエンチにより調製す
る。商業的に入手できないアリールボロン酸は、相当す
るアリールリチウム試薬の硼酸トリアルキル、好ましく
は硼酸トリメチルまたはトリイソプロピルでのクエン
チ、続いて水性酸仕上げにより調製する。Acta Chemica
Scan. 47, 221-230 (1993)。商業的に入手できないリ
チウム試薬は、相当する臭化物またはハロゲン化物のｎ
−ブチルまたはｔ−ブチルリチウムでのハロゲン金属交
換により調製する。あるいは、リチウム試薬は、有機反
応、２７巻、１章に記載されているようなヘテロ原子が
容易にするリチオ化により調製する。例えば、木炭担持
水酸化パラジウムの存在下での１−６の接触水素化によ
り、相当するジヒドロメトキシ中間物質を得、引き続
き、これを、塩化メチレン中で０℃で三臭化硼素、また
は８０−１００℃で酢酸中の４８％臭化水素を用いて脱
メチル化標的構造物（１−７）を得る。これらの化合物
は、ラセミ体であり、キラルセル(Chiralcel)ＯＤカラ
ムのようなキラル固定相を有するカラムを用いた高速液
体クロマトグラフィーを通じて鏡像異性体に分割するこ
とができる。あるいは、光学分割は、燐酸水素１，１´
−ビナフチル−２，２´−ジイルのような光学的に純粋
な酸と共に形成したジアステレオマー塩の再結晶化によ
り行うことができる。シス化合物（１−７）は、塩基で
の処理によりトランス化合物に異性化することができ
る。

【００６９】Ｄおよび／またはＥが窒素である場合、中
間物質（一般式ＩＩ）および一般式Ｉの化合物は、模式
図１に具体的に説明するようなジハロピリジン類または
ピリミジン類から調製することができる。ｅ＝１、Ａ＝
ＣＨ_２、Ｚ^１＝ＯＣＨ_２ＣＨ_２、Ｇ＝ピロリジン、Ｄ，
Ｅ，Ｂ＝ＣＨ、Ｙ＝Ｐｈである、一般式Ｉの化合物のメ
チルエーテルは、貴金属触媒の存在下、反応に不活性な
溶媒中でのナホキシジン(nafoxidine)(Upjohn & Co., 7
00Portage Road, Kalamazoo, MI 49001)の第一工程の水
素化によっても容易に調製することができる。圧力およ
び温度は、重要ではなく、反応は、便宜上、エタノール
中で室温で約２０時間５０ｐｓｉで行う。第二工程は、
室温で反応に不活性な溶媒中の三臭化硼素のような酸性
触媒を用いて、または８０−１００℃で酢酸中の臭化水
素を用いて容易に達成されるメトキシ基の開裂である。
生成物を、次いで、常法により単離し、所望であれば酸
塩に変換する。

【００７０】模式図１

【化１１】

【００７１】Ｂが窒素である一般式Ｉの化合物は、模式
図２および３に具体的に説明する手法により調製する。
Ｂ＝Ｎである一般式Ｉの化合物の合成法を、模式図２に
示す。アリール酸塩化物（２−１）の一級アミン類での
処理によりアリール二級アミド類（２−２）を得、これ
を、エーテル性溶媒中の水素化アルミニウムリチウムで
還元して二級アミン類（２−３）を得る。引き続く（２
−３）のアロイル酸塩化物でのアシル化は、三級アミド
類（２−４）をもたらし、これを、熱オキシ塩化燐中で
環化してジヒドロイソキノリニウム塩（２−５）を得
る。水素化硼素ナトリウムを用いたアルコキシテトラヒ
ドロイソキノリン類への還元、続いて塩化メチレン中で
の三臭化硼素脱メチル化により、標的構造物を得る。

【００７２】模式図２

【化１２】

【００７３】Ｂ＝Ｎである一般式Ｉの化合物の合成も、
下記の模式図３に述べる。二級アミン類（３−１）の塩
化ベンジルオキシアロイル（３−２）でのアシル化によ
り三級アミド（３−３）を得、これの、熱オキシ塩化燐
での環化によりジヒドロイソキノリン塩（３−４）を得
る。（３−４）の水素化硼素ナトリウム還元、続いて水
性塩酸での脱ベンジル化によりイソキノリン類（３−
５）を得、これを、適切な官能基化塩化物でアルキル化
し、三臭化硼素で脱メチル化して所望の標的構造物を得
る。

【００７４】模式図３

【化１３】

【００７５】他のエストロゲン アゴニスト／アンタゴ
ニストは、米国特許４，１３３，８１４（この開示物
は、参照により本明細書に含めるものとする）に記載が
ある。米国特許４，１３３，８１４は、２−フェニル−
３−アロイル−ベンゾチオフェンおよび２−フェニル−
３−アロイルベンゾチオフェン−１−オキサイドの誘導
体を開示している。

【００７６】レドニサー(Lednicer)等, J. Med. Chem.
12, 881 (1969)は、下記の構造のエストロゲン アンタ
ゴニストについて述べている

【化１４】 （ここで、Ｒ^２は、フェニルまたはシクロフェニルであ
り、Ｒ^３は、Ｈ、

【化１５】 または−ＣＨ_２ＣＨＯＨＣＨ_２ＯＨである）。

【００７７】米国特許第３，２３４，０９０（この開示
物は、参照により本明細書に含めるものとする）は、下
記一般式のエストロゲン アゴニスト／アンタゴニス
ト、ならびにこのような化合物の調製法を開示している

【化１６】 （ここで、Ｐｈは、１，２−フェニレン基であり、Ａｒ
は、三級アミノが少なくとも２個の炭素原子によりオキ
シから離れている三級アミノ−低級アルキル−オキシに
より置換された単環式炭素環式アリール基であり、Ｒ
は、水素、脂肪族基、炭素環式アリール基、炭素環式ア
リール−脂肪族基、複素環式アリール基または複素環式
アリール脂肪族基であり、一般式−（Ｃ_ｎＨ_２ｎ−２）
−の基は、３個から５個の炭素原子を有し、且つ基Ａｒ
およびＲ、塩、Ｎ−酸化物、Ｎ−酸化物の塩またはその
四級アンモニウム化合物を支えている未分枝のアルキレ
ン基を表す）。

【００７８】米国特許３，２７７，１０６（この開示物
は、参照により本明細書に含めるものとする）は、下記
一般式のエストロゲン アゴニスト／アンタゴニスト作
用を有する塩基性エーテル類を開示している

【化１７】 （ここで、Ｐｈは、１，２−フェニレン基であり、Ａｒ
は、窒素原子が少なくとも２個の炭素原子により酸素原
子から離れている少なくとも１個のアミノ−低級アルキ
ル−オキシ基により置換された単環式アリール基であ
り、Ｒは、アリール基であり、−（Ｃ_ｎＨ_２ｎ−２）−
部分は、Ｐｈと共に６−または７−員環を形成する低級
アルキレンを表し、この環の炭素原子の内２個は、基Ａ
ｒおよびＲ、塩、Ｎ−酸化物、Ｎ−酸化物の塩並びにそ
の四級アンモニウム化合物を支えている）。

【００７９】米国特許第３，２７４，２１３（この開示
物は、参照により本明細書に含めるものとする）は、下
記一般式のエストロゲン アゴニスト／アンタゴニスト
化合物を開示している

【化１８】 （ここで、Ｒ_１およびＲ_２は、低級アルキルから成る系
から選ばれ、低級アルキルは、共に結合して５個から７
個の環構成員の飽和複素環式基を形成する）。

【００８０】本発明の第二化合物は、（世界保健機構゛
骨折の危険の評価および閉経後骨粗鬆症のスクリーニン
グへのその応用（１９９４）、世界保健機構研究グルー
プの報告、世界保健機構テクニカルシリーズ８４３゛に
詳細に述べられているような）骨量を骨折の閾値以上の
水準に増加させる下記に述べるいずれの化合物であって
もよい。

【００８１】いずれのプロスタグランジン、またはプロ
スタグランジン アゴニスト／アンタゴニストも、本発
明の第二化合物として用いることができる。フッ化ナト
リウム、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、副甲状腺ホルモ
ンの活性断片、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌物
質も用いることができることは、当業者等の認めるとこ
ろである。以下のパラグラフは、本発明の例示的第二化
合物を、より非常に詳細に説明する。

【００８２】いずれのプロスタグランジンも、本発明の
第二化合物として用いることができる。プロスタグラン
ジンとは、骨粗鬆症の治療に有用である天然のプロスタ
グランジンＰＧＤ_１、ＰＧＤ_２、ＰＧＥ_２、ＰＧＥ_１お
よびＰＧＦ_２αの類似体である化合物を指す。これらの
化合物は、プロスタグランジン レセプターに結合す
る。このような結合は、標準測定法（例えば、アン(An)
Ｓ．等, プロスタグランジンＥ_２のヒト レセプターの
ＥＰ_２サブタイプのクローニングおよび発現、バイオケ
ミカル アンド バイオフィジカル リサーチ コミュ
ニケーションズ(Biochemical and Biophysical Researc
h Communications), 1993, 197 (1): 263-270）に従い
当業者等により容易に測定される。

【００８３】プロスタグランジン類は、基本的化合物プ
ロスタン酸に関係する脂環式化合物である。基本的プロ
スタグランジンの炭素原子は、カルボン酸の炭素原子か
らシクロペンチル環を経て隣接する側鎖上の鎖端の炭素
原子まで連続して番号を付けられている。通常、隣接す
る側鎖は、トランス方向である。シクロペンチル部分の
Ｃ−９の位置のオキソ基の存在は、Ｅクラス内のプロス
タグランジンを表し、一方、ＰＧＥ_２は、Ｃ_１３−Ｃ
_１４の位置にトランス未飽和の二重結合およびＣ _５−Ｃ
_６の位置にシス二重結合を有する。

【００８４】種々のプロスタグランジンを、下記に説明
および論及するが、しかしながら、他のプロスタグラン
ジンは、当業者等に公知である。例示的プロスタグラン
ジンは、米国特許第４，１７１，３３１（この開示物
は、参照により本明細書に含めるものとする）に開示さ
れている。

【００８５】ノルディン(Norrdin)等, インビボにおけ
る骨のプロスタグランジン類の役割、プロスタグランジ
ンズ ロイコトリエン エッセンシャル ファッティ
アシッズ(Prostaglandins Leukotriene Essential Fatt
y Acids)41, 139-150, 1990は、骨活性プロスタグラン
ジンの概説書である。

【００８６】いずれのプロスタグランジン アゴニスト
／アンタゴニストも、本発明の第二化合物として用いる
ことができる。プロスタグランジン アゴニスト／アン
タゴニストとは、プロスタグランジン レセプターに結
合し（例えば、アン(An)Ｓ．等, プロスタグランジンＥ
_２のヒト レセプターのＥＰ_２サブタイプのクローニン
グおよび発現、Biochemical and Biophysical Research
Communications, 1993, 197 (1): 263-270）、且つイ
ンビボでプロスタグランジンの作用を模する（例えば、
骨形成を刺激し、骨量を増加させる）化合物を指す。こ
のような作用は、標準測定法（例えば、以下に説明する
同化薬プロトコール、およびエリクセンＥ．Ｆ．等, Bo
ne Histomorphometry, Raven Press,ニューヨーク , 19
94, 1-74ページ；グリエルＳ．Ｊ．等, The Use of Dua
l-Energy X-Ray AbsorptiometryIn Animals, Inv. Radi
ol., 1996, 31 (1): 50-62； ワーナーＨ．Ｗ．および
フォーゲルマンＩ．, The Evaluation of Osteoporosi
s: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Pr
actice., Martin Dunitz Ltd.,ロンドン 1994, 1-296ペ
ージ参照）により当業者等によって容易に測定される。
これら種々の化合物について、下記に説明および論及す
るが、しかしながら、他のプロスタグランジン アゴニ
スト／アンタゴニストは、当業者等に公知である。例示
的プロスタグランジン アゴニスト／アンタゴニスト
は、以下の通りに開示される。

【００８７】普通に譲渡された米国特許第３，９３２，
３８９（この開示物は、参照により本明細書に含めるも
のとする）は、骨形成活性に有用な２−デスカルボキシ
−２−（テトラゾール−５−イル）−１１−デスオキシ
−１５−置換−オメガ−ペンタノルプロスタグランジン
類を開示する。普通に譲渡された米国特許第４，０１
８，８９２（この開示物は、参照により本明細書に含め
るものとする）は、骨形成活性に有用な１６−アリール
−１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＥ_２ ｐ−ビフェニル
エステル類を開示する。普通に譲渡された米国特許第
４，２１９，４８３（この開示物は、参照により本明細
書に含めるものとする）は、骨形成活性に有用な２，
３，６−置換−４−ピロン類を開示する。普通に譲渡さ
れた米国特許第４，１３２，８４７（この開示物は、参
照により本明細書に含めるものとする）は、骨形成活性
に有用な２，３，６−置換−４−ピロン類を開示する。

【００８８】米国特許第４，０００，３０９（この開示
物は、参照により本明細書に含めるものとする）は、骨
形成活性に有用な１６−アリール−１３，１４−ジヒド
ロ−ＰＧＥ_２ ｐ−ビフェニル エステル類を開示す
る。米国特許第３，９８２，０１６（この開示物は、参
照により本明細書に含めるものとする）は、骨形成活性
に有用な１６−アリール−１３，１４−ジヒドロ−ＰＧ
Ｅ_２ ｐ−ビフェニル エステル類を開示する。米国特
許第４，６２１，１００（この開示物は、参照により本
明細書に含めるものとする）は、骨形成活性に有用な置
換シクロペンタン類を開示する。米国特許第５，２１
６，１８３（この開示物は、参照により本明細書に含め
るものとする）は、骨形成活性に有用なシクロペンタノ
ン類を開示する。

【００８９】フッ化ナトリウムを、本発明の第二化合物
として用いることができる。フッ化ナトリウムとは、そ
の全ての形態のフッ化ナトリウム（例えば、徐放フッ化
ナトリウム、持続放出フッ化ナトリウム）を指す。徐放
フッ化ナトリウムは、米国特許第４，９０４，４７８に
開示されており、この開示物は、参照により本明細書に
含めるものとする。フッ化ナトリウムの活性は、生物学
的プロトコール（例えば、以下に説明する同化薬プロト
コール、およびエリクセンＥ．Ｆ．等, Bone Histomorp
hometry, Raven Press,ニューヨーク , 1994, 1-74ペー
ジ；グリエルＳ．Ｊ．等, The Use of Dual-Energy X-R
ay Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996,
31 (1): 50-62； ワーナーＨ．Ｗ．およびフォーゲルマ
ンＩ．,The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy
X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Marti
n Dunitz Ltd.,ロンドン 1994, 1-296ページ参照）によ
り当業者等によって容易に測定される。

【００９０】いずれの副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）も、
本発明の第二化合物として用いることができる。副甲状
腺ホルモンとは、骨形成を刺激し骨量を増加させること
のできる、副甲状腺ホルモン、その断片または代謝物及
びその構造的類似体を指す。このような機能的活性は、
標準測定法（例えば、以下に説明する同化薬プロトコー
ル、およびエリクセンＥ．Ｆ．等, Bone Histomorphome
try, Raven Press,ニューヨーク , 1994, 1-74ページ；
グリエルＳ．Ｊ．等, The Use of Dual-Energy X-Ray A
bsorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31
(1): 50-62；ワーナーＨ．Ｗ．およびフォーゲルマン
Ｉ．, The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy
X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin
DunitzLtd.,ロンドン 1994, 1-296ページ参照）により
当業者等によって容易に測定される。これら種々の化合
物について、下記に説明および論及するが、しかしなが
ら、他の副甲状腺ホルモンは、当業者等に公知である。
例示的副甲状腺ホルモンは、以下の参考文献に開示され
ている。゛脊椎動物の骨粗鬆症のヒト副甲状腺ペプチド
治療゛、Osteoporosis Int., 3,(Supp 1): 199-203。゛添
加ホルモン置換療法を伴う骨粗鬆症のＰＴＨ１−３４治
療：生化学、速度論および組織学的応答゛ Osteoporosis
Int. 1:162-170。

【００９１】いずれの成長ホルモンまたは成長ホルモン
分泌物質も、本発明の第二化合物として用いることがで
きる。成長ホルモン分泌物質とは、成長ホルモンの放出
を刺激するか又は成長ホルモンの作用を模する（例え
ば、増加した骨量をもたらす骨形成を増大させる）化合
物を指す。このような作用は、標準測定法（例えば、以
下に述べるような）に従い当業者等により容易に測定さ
れる。これらの種々の化合物は、以下の公開されたＰＣ
Ｔ特許出願ＷＯ ９５／１４６６６；ＷＯ ９５／１３０
６９；ＷＯ ９４／１９３６７；ＷＯ ９４／１３６９
６；およびＷＯ ９５／３４３１１に記載されている。
しかしながら、他の成長ホルモンまたは成長ホルモン分
泌物質は、当業者等に公知である。

【００９２】特に好ましい成長ホルモン分泌物質は、Ｎ
−［１（Ｒ）−［１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホ
ニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４´−ピペリジ
ン］−１´−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチ
ルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパン
アミド：ＭＫ−６７７である。

【００９３】他の好ましい成長ホルモン分泌物質として
は、２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル
−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７
−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−
５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−
オキソ−エチル］−イソブチルアミド又はそのＬ−酒石
酸塩；２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシ
メチル−２−［３ａ−（Ｒ）−（４−フルオロ−ベンジ
ル）−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，
６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリ
ジン−５−イル］−２−オキソ−エチル｝イソブチルア
ミド；および２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−
ベンジル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘ
キサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−
イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキ
ソ−エチル］イソブチルアミドが挙げられる。

【００９４】概ね、本発明の化合物は、化学業界で公知
の方法を含む方法により、特に本明細書に記載の説明に
照らして製造することができる。本発明の化合物を製造
するのに有用な調製法のいくつかは、離れた官能性（即
ち、一級アミン、二級アミン、カルボキシル）の保護を
必要としてもよい。このような保護の必要性は、離れた
官能性の性質および調製法の条件に依存して変化する。
このような保護の必要性は、当業者により容易に決定さ
れる。このような保護／脱保護法の使用法は、やはり当
業界の技術の中に入っている。保護基及びその用途の一
般的説明については、Ｔ．Ｗ．グリーン(Greene),有機
合成における保護基, John Wiley & Sons, New York,
1991参照のこと。本発明の化合物の出発物質および試薬
は、やはり容易に入手可能であるか又は、有機合成の常
法を用いて当業者等により容易に合成することができ
る。例えば、本明細書で用いる化合物の多くは、自然界
で見い出される化合物であるか、それに関係があるか、
又はそれから誘導され、それには、多大な科学的興味お
よび商業的要求があり、よって、このような多数の化合
物が、商業的に入手可能であるか、または文献に報告さ
れ、または文献に報告された方法により他の普通に入手
可能な物質から容易に調製される。このような化合物と
しては、例えば、プロスタグランジン類が挙げられる。

【００９５】本発明の化合物のいくつかは、不整炭素原
子を有し、従って、鏡像異性体またはジアステレオマー
である。ジアステレオマー混合物は、それ自体公知の方
法により、例えば、クロマトグラフィーおよび／または
分別結晶化によりその物理的化学的差異に基づいて個々
のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性
体は、光学的に活性な適切な化合物（例えば、アルコー
ル）との反応により鏡像異性体混合物をジアステレオマ
ー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々の
ジアステレオマーを相当する純粋な鏡像異性体に変換
（例えば、加水分解）することにより、分離することが
できる。ジアステレオマー、鏡像異性体及びその混合物
を含むこのような異性体の全てが、本発明の一部である
と考えられる。

【００９６】本発明の多くの化合物は、生理学的条件で
イオン化することができないが、本発明の化合物のいく
つかは、生理学的条件でイオン化することができる。従
って、例えば、本発明の化合物のいくつかは酸性であ
り、薬学的に許容することのできるカチオンと共に塩を
形成する。このような塩の全てが、本発明の範囲内にあ
り、常法により調製することができる。例えば、これら
は、適宜、水性、非水性または部分的に水性のいずれか
の媒体中で、通常、化学量論的比率で、単純に酸性およ
び塩基性物質を接触させることにより調製することがで
きる。塩は、適宜、濾過、非溶媒を用いた沈殿に続く濾
過、溶媒の蒸発、または水溶液の場合、凍結乾燥により
回収する。

【００９７】更に、本発明の化合物のいくつかは、塩基
性であり、薬学的に許容することのできるアニオンと共
に塩を形成する。このような塩の全てが、本発明の範囲
内にあり、常法により調製することができる。例えば、
これらは、適宜、水性、非水性または部分的に水性のい
ずれかの媒体中で、通常、化学量論的比率で、単純に酸
性および塩基性物質を接触させることにより調製するこ
とができる。塩は、適宜、濾過、非溶媒を用いた沈殿に
続く濾過、溶媒の蒸発、または水溶液の場合、凍結乾燥
により回収する。

【００９８】更に、本発明の化合物が、水和物または溶
媒和物を形成する場合、これらも、本発明の範囲内にあ
る。本発明の医薬混合物および方法は、全て、哺乳類、
特にヒトにおける、骨のターンオーバーを活性化させる
か又は骨の吸収を防止するか又は骨形成を増加させるか
のいずれかである薬物としての治療用途に適合する。こ
れらの機能は、骨粗鬆症および骨関連疾患の発症と密接
に関係することから、これらの混合物は、骨に対するそ
の作用により、骨粗鬆症を予防、進行停止、軽快または
逆転させる。

【００９９】哺乳類（例えば、ヒト、特に女性）の低骨
量を呈する症状（例えば、骨粗鬆症）の治療における本
発明の化合物の薬剤としての効用は、従来の測定法なら
びに下記で説明するインビトロおよびインビボ測定法
（多剤併用及び連続治療プロトコール；エストロゲン
アゴニスト／アンタゴニスト プロトコール；同化薬プ
ロトコール；；インビトロ エストロゲン レセプター
結合測定；および成長ホルモン／成長ホルモン分泌物質
プロトコール）での本発明の化合物の活性により示され
る。このような測定法は、本発明の化合物の活性を、そ
れらの間で、および他の公知の化合物の活性と比較する
ことのできる手段も提供する。これらの比較の結果は、
このような疾患の治療に対するヒトを含む哺乳類の用量
水準の決定に有用である。

【０１００】多剤併用および連続治療プロトコール 以下のプロトコールは、当然、当業者等によって変える
ことができる。例えば、自然のままの雄性または雌性ラ
ット、性ホルモン欠乏雄性（除睾術）または雌性（卵巣
摘出術）ラットを用いることができる。更に、異なる年
齢（１２ヶ月齢のような）の雄性または雌性ラットを、
この研究に用いることができる。ラットは、自然のまま
であるか又は去勢（卵巣摘出または除睾）されるかのい
ずれかであってもよく、プロスタグランジンＥ２（ＰＧ
Ｅ２）のような同化薬を異なる用量（１、３または６ｍ
ｇ／ｋｇ／日のような）で所定期間（２週から２ヶ月の
ような）投与し、続いてドロロキシフェンのような抗−
吸収薬を異なる用量（１、５、１０ｍｇ／ｋｇ／日のよ
うな）で所定期間（２週から２ヶ月のような）投与する
か又は、異なる用量で所定期間（２週から２ヶ月のよう
な）同化薬および抗−吸収薬の両方での多剤併用治療を
する。去勢したラットでは、治療を、手術の翌日（骨損
失防止の目的には）または骨損失が既に起こった時点
（骨量回復の目的には）で開始することができる。

【０１０１】以下のプロトコールは、骨同化薬としてＰ
ＧＥ２および抗吸収薬としてドロロキシフェンを用いた
場合を説明しているが、しかしながら、他の同化薬およ
び抗吸収薬を、このプロトコールで試験することができ
る。

【０１０２】１２ヶ月齢の１０４匹の雌性のスプラギュ
−ドーリー（Sprague-Dawley）ラット(チャールズ リ
バー（Charles River）, Wilmington, MA)は、０ヶ月で
みせかけの手術をするか又は卵巣摘出（ＯＶＸ）する。
手術後３ヶ月で、ＯＶＸラットは、２ヶ月間、３ｍｇ／
ｋｇ／日（皮下注射）で公知の同化骨薬であるプロスタ
グランジンＥ_２（ＰＧＥ_２）、または１０ｍｇ／ｋｇ／
日（経口的に）のドロロキシフェン（ＤＲＯ）と組み合
わせた３ｍｇ／ｋｇ／日（皮下注射）のＰＧＥ _２のいず
れかを受けとる。以後、ＰＧＥ_２治療を撤回し、ラット
を、以下に述べる通りに更に１ヶ月半、賦形剤（生理的
食塩水中の１０％アルコール）またはＤＲＯ（１０ｍｇ
／ｋｇ／日、経口的に）のいずれかで治療する。 Ｉ群：８匹のラットを、基本的対照として０ヶ月で検死
する。 ＩＩ群：８匹の見せかけの手術をしたラットを、治療前
対照として３ヶ月で検死する。 ＩＩＩ群：８匹の見せかけの手術をしたラットを、３か
ら５ヶ月、賦形剤（生理的食塩水中の１０％エタノー
ル）で経口的に治療し、５ヶ月で検死する。 ＩＶ群：８匹の見せかけの手術をしたラットを、３から
６．５ヶ月、賦形剤（生理的食塩水中の１０％エタノー
ル）で経口的に治療し、６．５ヶ月で検死する。 Ｖ群：８匹のＯＶＸラットを、治療前対照として３ヶ月
で検死する。 ＶＩ群：８匹のＯＶＸラットを、３から５ヶ月、賦形剤
（生理的食塩水中の１０％エタノール）で経口的に治療
し、５ヶ月で検死する。 ＶＩＩ群：８匹のＯＶＸラットを、３から６．５ヶ月、
賦形剤（生理的食塩水中の１０％エタノール）で経口的
に治療し、６．５ヶ月で検死する。 ＶＩＩＩ群：８匹のＯＶＸラットに、３から５ヶ月、３
ｍｇ／ｋｇ／日のＰＧＥ２を皮下注射し、５ヶ月で検死
する。 ＩＸ群：８匹のＯＶＸラットに、３から５ヶ月３ｍｇ／
ｋｇ／日のＰＧＥ２および５から６．５ヶ月賦形剤を皮
下注射し、次いで６．５ヶ月で検死する。 Ｘ群：８匹のＯＶＸラットに、３から５ヶ月３ｍｇ／ｋ
ｇ／日のＰＧＥ２を皮下注射し、５から６．５ヶ月１０
ｍｇ／ｋｇ／日のＤＲＯを経口的に投与し、次いで６．
５ヶ月で検死する。 ＸＩ群：８匹のＯＶＸラットに、３から５ヶ月、３ｍｇ
／ｋｇ／日のＰＧＥ２を皮下注射し、１０ｍｇ／ｋｇ／
日のＤＲＯを経口的に投与し、次いで５ヶ月で検死す
る。 ＸＩＩ群：８匹のＯＶＸラットに、３から５ヶ月、３ｍ
ｇ／ｋｇ／日のＰＧＥ２を皮下注射し、１０ｍｇ／ｋｇ
／日のＤＲＯを経口的に投与し、そして５から６．５ヶ
月賦形剤を投与し、次いで６．５ヶ月で検死する。 ＸＩＩＩ群：８匹のＯＶＸラットに、３から５ヶ月、３
ｍｇ／ｋｇ／日のＰＧＥ２を皮下注射し、１０ｍｇ／ｋ
ｇ／日のＤＲＯを経口的に投与し、そして５から６．５
ヶ月ＤＲＯのみを投与し、次いで６．５ヶ月で検死す
る。

【０１０３】ＰＧＥ２（カイマンケミカル（Cayman Che
mical Co.）, Ann Arbor, MI）またはドロロキシフェン
（ファイザー（Pfizer Inc.） Groton, CT）粉末の両方
を、初めに、１００％エタノールに溶解し、更に生理的
食塩水で所望の濃度に希釈する（最終的エタノール濃度
は、１０％であった）。ＰＧＥ溶液を、１ｍｌ／ｋｇで
背中に毎日皮下注射する。ドロロキシフェン溶液は、１
ｍｌ／ラットで毎日経口的に与える。全てのラットは、
骨組織の動態変化を調査するための死の１２および２日
前に１０ｍｇ／ｋｇのカルセイン(kalcein)（蛍光色素
骨マーカー、シグマケミカル(Sigma Chemical Co.) セ
ントルイス MO）の皮下注射をされた。ラットを、ケタ
ミン麻酔下で屠殺する。以下の終点を測定する：

【０１０４】大腿骨塩測定：検死時に各ラットから右大
腿を取り、゛リージョナル ハイ リゾリューション
スキャン(Regional High Resolution Scan)゛ソフトウェ
ア（ホロジック(Hologic Inc.), Waltham, MA）を備え
た複式エネルギーＸ線吸光光度計（ＤＸＡ，ＱＤＲ １
０００／Ｗ、ホロジック, Waltham, MA ）を用いて走査
した。走査野サイズは、５．０８ｘ１．９０２ｃｍであ
り、解像は、０．０２５４ｘ０．０１２７ｃｍであり、
走査速度は、７．２５ｍｍ／秒である。大腿の走査画像
を分析し、全大腿（ＷＦ）、遠位の大腿の骨幹端（ＤＦ
Ｍ）、大腿骨幹（ＦＳ）、および近位の大腿（ＰＦ）
の、骨面積、骨塩含量（ＢＭＣ）、および骨塩密度（Ｂ
ＭＤ）を測定する。

【０１０５】腰椎骨骨塩測定：゛リージョナル ハイ
リゾリューション スキャン゛ソフトウェア（ホロジッ
ク, Waltham, MA）を備えた複式エネルギーＸ線吸光光
度計（ＱＤＲ １０００／Ｗ、ホロジック, Waltham, M
A ）を用いて、麻酔したラットにおける全腰椎柱および
各６本の腰椎骨（ＬＶ１−６）の骨面積、骨塩含量（Ｂ
ＭＣ）、および骨塩密度（ＢＭＤ）を測定する。ラット
を、１ｍｌ／ｋｇのケタミン／ロムプン(rompun)の混合
物（４対３の比率）の注射（腹腔内）により麻酔し、次
いで、ラット台上に置く。計測した走査野は、６ｘ１．
９ｃｍであり、解像は、０．０２５４ｘ０．０１２７ｃ
ｍであり、走査速度は、７．２５ｍｍ／秒である。全腰
椎柱の走査画像を得、分析する。全腰椎柱および各６本
の腰椎骨（ＬＶ１−６）の骨面積（ＢＡ）、および骨塩
含量（ＢＭＣ）を測定し、骨塩密度を算定する（ＭＢＣ
をＢＡで割る）。

【０１０６】近位の脛骨の骨幹端海綿骨の組織形態計測
による分析：検死時に右脛骨を取り出し、切開して筋肉
が無いようにし、３つの部分に切断する。近位の脛骨
を、７０％エタノール中で固定し、濃度を変えたエタノ
ール中で脱水し、アセトン中で脱脂し、次いで、メタク
リル酸メチル（イーストマンオーガニック ケミカルズ
(Eastman Organic Chemicals), Rochester, NY）中に埋
める。近位の脛骨骨幹端の前面部分を、レイチャート−
ユング ポリカット(Reichert-Jung Polycut)Ｓミクロト
ームを用いて４および１０μｍ厚さに切断する。各ラッ
トから得た１個の４μｍおよび１個の１０μｍの部分
を、海綿骨組織形態計測に用いる。４μｍの部分をマッ
ソンの改良三色染料で染色するが、一方１０μｍの部分
は、未染色のままである。

【０１０７】成長層−骨端接合部に対し１．２から３．
６ｍｍ末梢の近位の脛骨骨幹端の続発性海綿状態の静的
および動的組織形態計測による測定にバイオクワント(B
ioquant)ＯＳ／２組織形態計測システム（Ｒ＆Ｍバイオ
メトリックス(biometirics,Inc.), Nashvill, TN）を用
いた。測定を続発性海綿状態に制限するために脛骨骨幹
端領域の初めの１．２ｍｍを除く必要がある。４μｍの
部分を用いて骨容量、骨構造、および骨吸収に関係する
指数を測定し、一方、１０μｍの部分を用いて骨形成お
よび骨のターンオーバーに関係する指数を測定する。

【０１０８】Ｉ．小柱の骨容量および構造に関係した測
定および計算： １．全骨幹端面積（ＴＶ、ｍｍ^２）：成長層−骨端接合
部に対し１．２から３．６ｍｍ末梢の骨幹端面積。 ２．小柱の骨面積（ＢＶ、ｍｍ^２）：ＴＶ内の小柱の全
面積。 ３．小柱の骨の周囲の長さ（ＢＳ、ｍｍ）：小柱の周囲
の全長。 ４．小柱の骨容量（ＢＶ／ＴＶ、％）：ＢＶ／ＴＶ ｘ
１００。 ５．小柱の骨数（ＴＢＮ、＃／ｍｍ）：１．１９９／２
ｘＢＳ／ＴＶ。 ６．小柱の骨の厚さ（ＴＢＴ、μｍ）：（２０００／
１．１９９）ｘ（ＢＶ／ＢＳ）。 ７．小柱の骨の分離（ＴＢＳ、μｍ）：（２０００ｘ
１．１９９）ｘ（ＴＶ−ＢＶ）。

【０１０９】ＩＩ．骨吸収に関係した測定および計算： １．破骨細胞数（ＯＣＮ、＃）：全骨幹端面積内の破骨
細胞の合計数。 ２．破骨細胞の周囲の長さ（ＯＣＰ、ｍｍ）：破骨細胞
によりおおわれる小柱の周囲の長さ。 ３．破骨細胞数／ｍｍ（ＯＣＮ／ｍｍ、＃／ｍｍ）：Ｏ
ＣＮ／ＢＳ。 ４．破骨細胞の周囲の長さのパーセント（％ＯＣＰ、
％）：ＯＣＰ／ＢＳｘ１００。

【０１１０】ＩＩＩ．骨形成およびターンオーバーに関
係した測定および計算： １．単一のカルセイン標識した周囲の長さ（ＳＬＳ、ｍ
ｍ）：１つのカルセイン標識で標識した小柱の周囲の全
長。 ２．二重カルセイン標識した周囲の長さ（ＤＬＳ、ｍ
ｍ）：２つのカルセイン標識で標識した小柱の周囲の全
長。 ３．標識間の幅（ＩＬＷ、μｍ）：２つのカルセイン標
識間の平均距離。 ４．石灰化している周囲の長さのパーセント（ＰＭＳ、
％）：（ＳＬＳ／２＋ＤＬＳ）／ＢＳｘ１００。 ５．塩付着速度（ＭＡＲ、μｍ／日）：ＩＬＷ／標識間
隔。 ６．骨形成速度／表面基準（ＢＦＲ／ＢＳ、μｍ^２／ｄ
／μｍ）：（ＳＬＳ／２＋ＤＬＳ）ｘＭＡＲ／ＢＳ。 ７．骨のターンオーバー速度（ＢＴＲ、％／ｙ）：（Ｓ
ＬＳ／２＋ＤＬＳ）ｘＭＡＲ／ＢＶｘ１００。

【０１１１】統計 統計は、スタットビュー(StatView)４．０パッケージ
（アバクス コンセプツス(Abacus Concepts, Inc.), B
erkeley, CA）を用いて算定することができる。分散の
分析（ＡＮＯＶＡ）調査に続くフィッシャー(Fisher)の
ＰＬＳＤを用いて群間の差異を比較することができる。

【０１１２】エストロゲン アゴニスト／アンタゴニス
ト プロトコール エストロゲン アゴニスト／アンタゴニストは、骨のタ
ーンオーバーを阻害しエストロゲン欠乏が誘導する骨損
失を防止する化合物のクラスである。卵巣摘出したラッ
トの骨損失モデルは、閉経後の骨損失のモデルとして広
く用いられてきた。このモデルを用い、骨損失の防止お
よび骨吸収の阻害におけるエストロゲンアゴニスト／ア
ンタゴニスト化合物の効力を調査することができる。

【０１１３】異なる年齢（５ヶ月齢のような）の雌性の
スプラギュ−ドーリー ラット(チャールズ リバー, W
ilmington, MA)を、これらの研究に用いる。ラットは、
実験期間中２０ｃｍ ｘ ３２ｃｍ ｘ ２０ｃｍのケージ
で別々に飼っている。全てのラットは、自由に水ならび
に０．９７％のカルシウム、０．８５％の燐、および
１．０５ ＩＵ／ｇのビタミンＤ_３を含有するペレット
化した市販の食餌（アグウェイ プロラボ(Agway ProLa
b)３０００, アグウェイ カントリー フード（Agway
Country Food, Inc.）, Syracuse, NY）をとることが許
されている。

【０１１４】１群のラット（８から１０匹）にみせかけ
の手術をし、賦形剤（１０％エタノールおよび９０％生
理食塩水、１ｍｌ／日）で経口的に治療し、一方、残り
のラットは、左右両側の卵巣摘出をし（ＯＶＸ）、賦形
剤（経口的）、１７β−エストラジオール（シグマ、Ｅ
−８８７６、Ｅ_２、３０μｇ／ｋｇ、毎日皮下注射）、
またはエストロゲン アゴニスト／アンタゴニスト（ド
ロロキシフェンのような、５、１０、もしくは２０ｍｇ
／ｋｇ、毎日経口的）のいずれかで、所定期間（４週の
ような）治療する。全てのラットは、骨組織の動態変化
を調査するために屠殺する１２および２日前に１０ｍｇ
／ｋｇのカルセイン（蛍光色素骨マーカー）の皮下注射
をされた。４週の治療後、ラットを検死する。以下の終
点を測定する：体重増加： 検死時体重から手術時体重を引く。子宮重量および組織学： 検死中に各ラットから子宮を
取り出し、直ちに計量する。その後、子宮の断面組織面
積、間質の厚さ、および管腔の上皮の厚さのような組織
学的測定のために、子宮を処理する。全血清コレステロール： 血液を、心臓穿刺により得、
４℃で凝血させ、次いで、２，０００ｇで１０分間遠心
分離する。高性能コレステロール熱量測定機（ベーリン
ガー マンハイム バイオケミカルズ(Boehringer Mann
heim Biochemicals), Indianapolis, IN）を用いて血清
試料の全血清コレステロールを分析する。大腿骨塩測定： 検死時に各ラットから右大腿を取り、
゛リージョナル ハイリゾリューション スキャン゛ソフ
トウェア（ホロジック, Waltham, MA）を備えた複式エ
ネルギーＸ線吸光光度計（ＤＥＸＡ，ＱＤＲ １０００
／Ｗ、ホロジック, Waltham, MA ）を用いて走査した。
走査野サイズは、５．０８ｘ１．９０２ｃｍであり、解
像は、０．０２５４ｘ０．０１２７ｃｍであり、走査速
度は、７．２５ｍｍ／秒である。大腿の走査画像を分析
し、全大腿（ＷＦ）、遠位の大腿の骨幹端（ＤＦＭ）、
大腿骨幹（ＦＳ）、および近位の大腿（ＰＦ）の、骨面
積、骨塩含量（ＢＭＣ）、および骨塩密度（ＢＭＤ）を
測定する。近位の脛骨の骨幹端海綿骨の組織形態計測による分析：
検死時に右脛骨を取り出し、切開して筋肉が無いよう
にし、３つの部分に切断する。近位の脛骨を、７０％エ
タノール中で固定し、濃度を変えたエタノール中で脱水
し、アセトン中で脱脂し、次いで、メタクリル酸メチル
（イーストマン オーガニック ケミカルズ, Rochester,
NY）中に埋める。近位の脛骨骨幹端の前面部分を、レ
イチャート−ユング ポリカットＳミクロトームを用い
て４および１０μｍ厚さに切断する。各ラットから得た
１個の４μｍおよび１個の１０μｍの部分を、海綿骨組
織形態計測に用いる。４μｍの部分をマッソンの改良三
色染料で染色するが、一方１０μｍの部分は、未染色の
ままである。成長層−骨端接合部に対し１．２から３．
６ｍｍ末梢の近位の脛骨骨幹端の続発性海綿状態の静的
および動的組織形態計測による測定にバイオクワントＯ
Ｓ／２組織形態計測システム（Ｒ＆Ｍバイオメトリック
ス, Nashvill, TN）を用いた。測定を続発性海綿状態に
制限するために脛骨骨幹端領域の初めの１．２ｍｍを除
く必要がある。４μｍの部分を用いて骨容量、骨構造、
および骨吸収に関係する指数を測定し、一方、１０μｍ
の部分を用いて骨形成および骨のターンオーバーに関係
する指数を測定する。

【０１１５】Ｉ．小柱の骨容量および構造に関係した測
定および計算： １．全骨幹端面積（ＴＶ、ｍｍ^２）：成長層−骨端接合
部に対し１．２から３．６ｍｍ末梢の骨幹端面積。 ２．小柱の骨面積（ＢＶ、ｍｍ^２）：ＴＶ内の小柱の全
面積。 ３．小柱の骨の周囲の長さ（ＢＳ、ｍｍ）：小柱の周囲
の全長。 ４．小柱の骨容量（ＢＶ／ＴＶ、％）：ＢＶ／ＴＶ ｘ
１００。 ５．小柱の骨数（ＴＢＮ、＃／ｍｍ）：１．１９９／２
ｘＢＳ／ＴＶ。 ６．小柱の骨の厚さ（ＴＢＴ、μｍ）：（２０００／
１．１９９）ｘ（ＢＶ／ＢＳ）。 ７．小柱の骨の分離（ＴＢＳ、μｍ）：（２０００ｘ
１．１９９）ｘ（ＴＶ−ＢＶ）。

【０１１６】ＩＩ．骨吸収に関係した測定および計算： １．破骨細胞数（ＯＣＮ、＃）：全骨幹端面積内の破骨
細胞の合計数。 ２．破骨細胞の周囲の長さ（ＯＣＰ、ｍｍ）：破骨細胞
によりおおわれる小柱の周囲の長さ。 ３．破骨細胞数／ｍｍ（ＯＣＮ／ｍｍ、＃／ｍｍ）：Ｏ
ＣＮ／ＢＳ。 ４．破骨細胞の周囲の長さのパーセント（％ＯＣＰ、
％）：ＯＣＰ／ＢＳｘ１００。

【０１１７】ＩＩＩ．骨形成およびターンオーバーに関
係した測定および計算： １．単一のカルセイン標識した周囲の長さ（ＳＬＳ、ｍ
ｍ）：１つのカルセイン標識で標識した小柱の周囲の全
長。 ２．二重カルセイン標識した周囲の長さ（ＤＬＳ、ｍ
ｍ）：２つのカルセイン標識で標識した小柱の周囲の全
長。 ３．標識間の幅（ＩＬＷ、μｍ）：２つのカルセイン標
識間の平均距離。 ４．石灰化している周囲の長さのパーセント（ＰＭＳ、
％）：（ＳＬＳ／２＋ＤＬＳ）／ＢＳｘ１００。 ５．塩付着速度（ＭＡＲ、μｍ／日）：ＩＬＷ／標識間
隔。 ６．骨形成速度／表面基準（ＢＦＲ／ＢＳ、μｍ^２／ｄ
／μｍ）：（ＳＬＳ／２＋ＤＬＳ）ｘＭＡＲ／ＢＳ。 ７．骨のターンオーバー速度（ＢＴＲ、％／ｙ）：（Ｓ
ＬＳ／２＋ＤＬＳ）ｘＭＡＲ／ＢＶｘ１００。

【０１１８】統計 統計は、スタットビュー４．０パッケージ（アバクス
コンセプツス, Berkeley, CA）を用いて算定することが
できる。分散の分析（ＡＮＯＶＡ）調査に続くフィッシ
ャーのＰＬＳＤを用いて群間の差異を比較することがで
きる。

【０１１９】同化薬プロトコール 骨形成刺激および骨量増加における骨同化薬の活性を、
自然のままの雄性または雌性ラット、性ホルモン欠乏雄
性（除睾術）または雌性（卵巣摘出術）ラットで調査す
ることができる。

【０１２０】異なる年齢（３ヶ月齢のような）の雄性ま
たは雌性ラットを、この研究に用いる。ラットは、自然
のままであるか又は去勢（卵巣摘出または除睾）される
かのいずれかであり、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ
２）のような同化薬を異なる用量（１、３または６ｍｇ
／ｋｇ／日のような）で所定期間（２週から２ヶ月のよ
うな）皮下注射するか又は経口的に治療する。去勢した
ラットでは、治療を、手術の翌日（骨損失防止の目的に
は）または骨損失が既に起こった時点（骨量回復の目的
には）で開始する。研究期間中、全てのラットは、自由
に水ならびに１．４６％のカルシウム、０．９９％の
燐、および４．９６ ＩＵ／ｇのビタミンＤ_３を含有す
るペレット化した市販の食餌（テクラッド ロデント
ダイエット(Teklad Rodent Diet)＃８０６４, Harlan T
eklad, Madison, WI）をとることが許されている。屠殺
の１２および２日前に全てのラットに１０ｍｇ／ｋｇの
カルセインの皮下注射をする。

【０１２１】ラットを屠殺する。以下の終点を測定す
る：大腿骨塩測定： 検死時に各ラットから右大腿を取り、
゛リージョナル ハイリゾリューション スキャン゛ソフ
トウェア（ホロジック, Waltham, MA）を備えた複式エ
ネルギーＸ線吸光光度計（ＤＥＸＡ，ＱＤＲ １０００
／Ｗ、ホロジック, Waltham, MA ）を用いて走査した。
走査野サイズは、５．０８ｘ１．９０２ｃｍであり、解
像は、０．０２５４ｘ０．０１２７ｃｍであり、走査速
度は、７．２５ｍｍ／秒である。大腿の走査画像を分析
し、全大腿（ＷＦ）、遠位の大腿の骨幹端（ＤＦＭ）、
大腿骨幹（ＦＳ）、および近位の大腿（ＰＦ）の、骨面
積、骨塩含量（ＢＭＣ）、および骨塩密度（ＢＭＤ）を
測定する。近位の脛骨の骨幹端海綿骨の組織形態計測による分析：
検死時に右脛骨を取り出し、切開して筋肉が無いよう
にし、３つの部分に切断する。近位の脛骨を、７０％エ
タノール中で固定し、濃度を変えたエタノール中で脱水
し、アセトン中で脱脂し、次いで、メタクリル酸メチル
（イーストマン オーガニック ケミカルズ, Rochester,
NY）中に埋める。近位の脛骨骨幹端の前面部分を、レ
イチャート−ユング ポリカットＳミクロトームを用い
て４および１０μｍ厚さに切断する。各ラットから得た
１個の４μｍおよび１個の１０μｍの部分を、海綿骨組
織形態計測に用いる。４μｍの部分をマッソンの改良三
色染料で染色するが、一方１０μｍの部分は、未染色の
ままである。成長層−骨端接合部に対し１．２から３．
６ｍｍ末梢の近位の脛骨骨幹端の続発性海綿状態の静的
および動的組織形態計測による測定にバイオクワントＯ
Ｓ／２組織形態計測システム（Ｒ＆Ｍバイオメトリック
ス, Nashvill, TN）を用いた。測定を続発性海綿状態に
制限するために脛骨骨幹端領域の初めの１．２ｍｍを除
く必要がある。４μｍの部分を用いて骨容量、骨構造、
および骨吸収に関係する指数を測定し、一方、１０μｍ
の部分を用いて骨形成および骨のターンオーバーに関係
する指数を測定する。

【０１２２】Ｉ．小柱の骨容量および構造に関係した測
定および計算： １．全骨幹端面積（ＴＶ、ｍｍ^２）：成長層−骨端接合
部に対し１．２から３．６ｍｍ末梢の骨幹端面積。 ２．小柱の骨面積（ＢＶ、ｍｍ^２）：ＴＶ内の小柱の全
面積。 ３．小柱の骨の周囲の長さ（ＢＳ、ｍｍ）：小柱の周囲
の全長。 ４．小柱の骨容量（ＢＶ／ＴＶ、％）：ＢＶ／ＴＶ ｘ
１００。 ５．小柱の骨数（ＴＢＮ、＃／ｍｍ）：１．１９９／２
ｘＢＳ／ＴＶ。 ６．小柱の骨の厚さ（ＴＢＴ、μｍ）：（２０００／
１．１９９）ｘ（ＢＶ／ＢＳ）。 ７．小柱の骨の分離（ＴＢＳ、μｍ）：（２０００ｘ
１．１９９）ｘ（ＴＶ−ＢＶ）。

【０１２３】ＩＩ．骨吸収に関係した測定および計算： １．破骨細胞数（ＯＣＮ、＃）：全骨幹端面積内の破骨
細胞の合計数。 ２．破骨細胞の周囲の長さ（ＯＣＰ、ｍｍ）：破骨細胞
によりおおわれる小柱の周囲の長さ。 ３．破骨細胞数／ｍｍ（ＯＣＮ／ｍｍ、＃／ｍｍ）：Ｏ
ＣＮ／ＢＳ。 ４．破骨細胞の周囲の長さのパーセント（％ＯＣＰ、
％）：ＯＣＰ／ＢＳｘ１００。

【０１２４】ＩＩＩ．骨形成およびターンオーバーに関
係した測定および計算： １．単一のカルセイン標識した周囲の長さ（ＳＬＳ、ｍ
ｍ）：１つのカルセイン標識で標識した小柱の周囲の全
長。 ２．二重カルセイン標識した周囲の長さ（ＤＬＳ、ｍ
ｍ）：２つのカルセイン標識で標識した小柱の周囲の全
長。 ３．標識間の幅（ＩＬＷ、μｍ）：２つのカルセイン標
識間の平均距離。 ４．石灰化している周囲の長さのパーセント（ＰＭＳ、
％）：（ＳＬＳ／２＋ＤＬＳ）／ＢＳｘ１００。 ５．塩付着速度（ＭＡＲ、μｍ／日）：ＩＬＷ／標識間
隔。 ６．骨形成速度／表面基準（ＢＦＲ／ＢＳ、μｍ^２／ｄ
／μｍ）：（ＳＬＳ／２＋ＤＬＳ）ｘＭＡＲ／ＢＳ。 ７．骨のターンオーバー速度（ＢＴＲ、％／ｙ）：（Ｓ
ＬＳ／２＋ＤＬＳ）ｘＭＡＲ／ＢＶｘ１００。

【０１２５】統計 統計は、スタットビュー４．０パッケージ（アバクス
コンセプツス, Berkeley, CA）を用いて算定することが
できる。分散の分析（ＡＮＯＶＡ）調査に続くフィッシ
ャーのＰＬＳＤを用いて群間の差異を比較することがで
きる。

【０１２６】インビトロ エストロゲン レセプター結
合測定法 酵母中で組み換え法により得られたヒトのエストロゲン
レセプターから［３Ｈ］−エストラジオールを置換す
る本発明のエストロゲン アゴニスト／アンタゴニスト
化合物の能力を測定するインビトロ エストロゲン レ
セプター結合測定法を用いて、本発明の化合物のエスト
ロゲン レセプター結合親和性を測定する。この測定に
用いる物質は：（１）測定バッファーＴＤ−０．３（１
０ＮｍのトリスｐＨ７．６、０３Ｍの塩化カリウムおよ
び５ｍＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ）（シグマ(Sig
ma Co.）ｐＨ７．６を含有）；（２）用いる放射性リガ
ンドは、ニュー イングランド ヌクレア(New England N
uclear)から得られる［３Ｈ］−エストラジオールであ
る；（３）用いる冷リガンドは、シグマから得られるエ
ストラジオールである（４）組み換えヒト エストロゲ
ンレセプターｈＥＲである。

【０１２７】試験しようとする化合物の溶液を、４％Ｄ
ＭＳＯおよび１６％エタノール含有ＴＤ−０．３中に調
製する。トリチウム導入エストラジオールを、測定の最
終濃度が５ｎＭになるようにＴＤ−０．３に溶解する。
ｈＥＲも、４−１０μｇの全蛋白質が各測定ウェル中に
存在するようにＴＤ−０．３で希釈する。マイクロタイ
タープレートを用い、各インキュベート物は、５０ｕｌ
の冷エストラジオール（非特異的結合）または化合物溶
液、２０ｕｌのトリチウム導入エストラジオールおよび
３０ｕｌのｈＥＲ溶液を受け取る。各プレートは、３回
重複して全結合および種々の濃度の化合物を含んでい
る。プレートを、４℃で一晩インキュベートする。次い
で、１０ｍＭのトリスｐＨ７．６中の３％ヒドロキシル
アパタイト３００ｍＬの添加および混合および４℃で１
５分間のインキュベーションにより結合反応を終了す
る。混合物を遠心分離し、ペレットを、１０ｍＭのトリ
スｐＨ７．６中の１％トリトン(Triton)−Ｘ１００で４
回洗浄する。ヒドロキシルアパタイト ペレットを、エ
コシント(Ecoscint)Ａ中に懸濁し、ベータ シンチグラ
フィーを用いて放射能を評価する。三回重複したデータ
のポイントの平均（分当たりのカウント、ｃｐｍ‘ｓ）
を決定する。特異的結合は、全結合ｃｐｍ’ｓ（組み換
えレセプター、放射性リガンドのみを含有する反応混合
物の分離後に残るカウントとして定義される）から非特
異的ｃｐｍ‘ｓ（組み換えレセプター、放射性リガン
ド、および余分の未標識のリガンドを含有する反応混合
物の分離後に残るカウントとして定義される）を引くこ
とにより算定する。化合物の力価は、ＩＣ５０測定（ト
リチウム導入エストラジオール全特異的結合の５０％を
阻害するのに必要とする化合物の濃度）の方法により決
定する。種々の濃度の化合物の存在下における特異的結
合を測定し、全特異的放射性リガンド結合の特異的結合
パーセントとして算定する。データを、化合物（直線尺
度）対化合物濃度（対数尺度）により阻害パーセントと
してプロットする。

【０１２８】成長ホルモン／成長ホルモン分泌物質プロ
トコール 培養したラット下垂体細胞からのＧＨ分泌を刺激する能
力を有する化合物を、以下のプロトコールを用いて同定
する。この試験は、用量水準を決定するための標準との
比較にも有用である。６週齢の雄性のウィスター(Wista
r)ラットの下垂体から細胞を単離する。斬首後、下垂体
前葉を、カルシウムまたはマグネシウムを含有しない冷
却した滅菌ハンクスの平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）中に取
り出す。組織を細かく切り刻み、次いで、ＨＢＳＳ中の
１０ Ｕ／ｍＬの細菌プロテアーゼ（ＥＣ ３．４．２
４．４、シグマ Ｐ−６１４１）を用いた２回の機械的
に補助する酵素的分散に供する。組織−酵素混合物を、
攪拌フラスコ内で５％ＣＯ２雰囲気下で約３７℃で約３
０分間３０ｒｐｍで攪拌し、約１５分および約３０分後
に１０ｍＬのピペットを用いて手動でこねる。この混合
物を２００ ｘ ｇで約５分間遠心分離する。上澄にウマ
血清を加えて余分なプロテアーゼを中和する。ペレット
を新たなプロテアーゼに再懸濁し、前の条件下で更に約
３０分間攪拌し、手動でこね、最後に２３ゲージ針を通
過させる。再度、ウマ血清を加え、次いで、両方の消化
物由来の細胞を合わせ、ペレット状にし（２００ ｘ ｇ
で約１５分間）、洗浄し、培養培地に再懸濁し、カウン
トする。ＧＨ分泌を測定する前に、細胞を、４８−ウェ
ルのコスタル(Costar）皿にｃｍ^２当たり６．０−６．
５ｘ１０４細胞でプレーティングし、４．５ｇ／Ｌのブ
ドウ糖、１０％ウマ血清、２．５％ウシ胎児血清、１％
非必須アミノ酸、１００ Ｕ／ｍＬのナイスタチンおよ
び５０ｍｇ／ｍＬのゲンタマイシン スルフェートを追
加したダルベッコの改良イーグル培地（Ｄ−ＭＥＭ）中
で３−４日培養する。

【０１２９】測定直前に、培養ウェルを２回すすぎ、次
いで、約３０分間放出培地（３７℃の２５ｍＭのヘペス
（Ｈｅｐｅｓ）ｐＨ７．４で緩衝化した０．５％ウシ血
清アルブミン含有Ｄ−ＭＥＭ）中で平衡にする。試験化
合物を、ＤＭＳＯに溶解し、次いで、予め温めた放出培
地中に希釈する。測定は、４回重複して行う。測定は、
０．５ｍＬの放出培地（賦形剤または試験化合物を有す
る）を各培養ウェルに加えることにより開始する。イン
キュベーションは、約３７℃で約１５分間行い、次い
で、培養培地の除去により終了し、２０００ ｘ ｇで約
１５分間遠心分離して細胞性物質を取り出す。上澄中の
ラット成長ホルモン濃度は、ラット成長ホルモン基準製
剤（ＮＩＤＤＫ−ｒＧＨ−ＲＰ−２）およびＡ．パーロ
ー(A. Parlow)博士(Harbor-UCLA Medical Center, Torr
ence, CA)から入手したサル内で作成したラット成長ホ
ルモン抗血清（ＮＩＤＤＫ−抗−ｒＧＨ−Ｓ−５）を用
い標準放射線免疫検定法プロトコールにより測定する。
更なるラット成長ホルモン（１．５Ｕ／ｍｇ、＃Ｇ２４
１４、スクリプス ラボズ（Scripps Labs）,サンジエゴ
, CA）を、トレーサーとしての用途のためクロラミン
Ｔ法により約３０μＣｉ／μｇの比活性になるように沃
素化する。免役複合体は、ヤギ抗血清をサルＩｇＧ（オ
ルガノン テクニカ(Organon Teknika), Durham, NC）
および分子量１０，０００−２０，０００のポリエチレ
ングリコールに最終濃度４．３％になるように加えるこ
とにより得られ、回収は、遠心分離により成し遂げる。
この測定法は、チューブ当たり基礎水準以上０．０８−
２．５μｇのラット成長ホルモンの適用範囲を有する。
活性化合物は、代表的には、１．４倍を超える成長ホル
モン放出を刺激する。参考文献：Cheng, K., Chan, W.-
S., Barreto, Jr., A., Convey, E. M., Smith, R. G.
1989。

【０１３０】試験化合物の静脈投与後のラットにおける
外因的に刺激された成長ホルモン放出の測定 ２１日齢の雌性スプラグ−ドーリー ラット（チャール
ズ リバー ラボラトリー, Wilmington, MA）を化合物
試験前の約１週間地方の自然の生態をまねた動物飼育条
件（２４℃、１２時間照明、１２時間暗闇のサイクル）
に馴らす。全てのラットは、自由に水および市販のペレ
ット状の食餌（アグウェイ カントリーフード, Syracu
se NY）をとることができる。

【０１３１】実験当日、試験化合物を、生理食塩水中の
１％エタノール、１ｍＭの酢酸および０．１％ウシ血清
アルブミンを含有する賦形剤に溶解する。各化合物は、
ｎ＝３で試験する。ラットを計量し、ナトリウム ペン
トバルビタール（ネムブトール（Nembutol）、５０ｍｇ
／ｋｇ体重）の腹腔内注射を通じて麻酔する。麻酔薬投
与の１４分後、尾の先端に切れ目を入れマイクロ遠心チ
ューブ（ベースライン用血液試料、約１００μｌ）内に
血液を滴らせることにより血液試料を採取する。麻酔薬
投与の１５分後、１ｍｌ／ｋｇ体重の合計注射容量で尾
部静脈中に静脈注射により試験化合物を供給する。更な
る血液試料は、化合物投与の５、１０及び１５分後に尾
部から採取する。血液試料は、遠心分離（１０℃で１４
３０ ｘｇで１０分間）による血清分離まで氷上で保
つ。血清は、上記および下記のような放射線免疫検定法
による血清成長ホルモン測定まで−８０℃で貯蔵する。

【０１３２】経口投与後のイヌにおける外因的に刺激さ
れた成長ホルモン放出の評価 実験当日、試験化合物の適切な量を量り取り、水に溶解
する。投与薬物は、各投与量計画により４匹のイヌに強
制栄養により０．５ｍｌ／ｋｇの容量で供給する。血液
試料（２ｍｌ）を、直接静脈穿刺により頚静脈から、リ
チウムヘパリンを含有する２ｍｌのバキュテイナーを用
い投与前ならびに投与後０．０８、０．１７、０．２
５、０．５、０．７５、１、２、４、６および８時間目
に集める。調製した血漿は、分析まで−２０℃で貯蔵す
る。

【０１３３】イヌの成長ホルモンの測定 イヌの成長ホルモン濃度は、イヌの成長ホルモン（沃素
化用抗原および基準製剤ＡＦＰ−１９８３Ｂ）および
Ａ．パーロー博士(Harbor-UCLA Medical Center,Torren
ce, CA)から入手したサル内で作成したイヌの成長ホル
モン抗血清（ＡＦＰ−２１４５２５７８）を用い標準放
射線免疫検定法プロトコールにより測定する。トレーサ
ーは、イヌの成長ホルモンのクロラミンＴ−沃素化によ
り２０−４０μＣｉ／μｇの比活性になるように作製す
る。免役複合体は、ヤギ抗血清をサルＩｇＧ（オルガノ
ン テクニカ, Durham, NC）および分子量１０，０００
−２０，０００のポリエチレングリコールに最終濃度
４．３％になるように加えることにより得られ、回収
は、遠心分離により成し遂げる。この測定法は、０．０
８−２．５μｇのイヌのＧＨ／チューブの適用範囲を有
する。

【０１３４】本発明の化合物の投与は、本発明の化合物
を全身的および／または局所的に供給するいかなる方法
も介することができる。これらの方法としては、経口、
非経口、十二指腸内経路等が挙げられる。通常、本発明
の化合物は、経口的に投与するが、例えば、経口投与が
本標的にとって不適切である場合、または患者が薬物を
摂取することができない場合、非経口投与（例えば、静
脈内、筋肉内、皮下または髄内）を用いる。本発明の２
種の異なる化合物は、同時に、又はいずれの順序でも連
続して共投与することができるし、または薬学的に許容
することのできる担体中の上述のような第一化合物およ
び上述のような第二化合物を含む単一の医薬組成物を投
与することができる。

【０１３５】例えば、骨同化薬は、単独でまたは抗−吸
収薬と組み合わせて３ヶ月から３年間、続いて抗−吸収
薬のみで３ヶ月から３年間、この治療サイクル全体を任
意に繰り返し用いることができる。あるいは、例えば、
骨同化薬は、単独でまたは抗−吸収薬と組み合わせて３
ヶ月から３年間、続いて抗−吸収薬のみで患者の余生中
用いることができる。例えば、１つの好ましい投与様式
において、上述のような第二化合物（例えば、ＰＧ
Ｅ_２）は、毎日１回投与することができ、上述のような
第一化合物（例えば、エストロゲン アゴニスト／アン
タゴニスト）は、毎日１回または複数回量で投与するこ
とができる。あるいは、例えば、他の好ましい投与様式
において、２種の化合物は、連続的に投与することがで
き、ここで、上述のような第二化合物（例えば、ＰＧＥ
_２）は、骨量を骨折の閾値（世界保健機構研究゛骨折の
危険の評価および閉経後骨粗鬆症のスクリーニングへの
その応用（１９９４）、世界保健機構研究グループの報
告、世界保健機構テクニカルシリーズ８４３゛）以上の
水準に増加させるのに十分な期間毎日１回投与すること
ができ、続いて上述のような第一化合物（例えば、エス
トロゲン アゴニスト／アンタゴニスト）は、毎日１回
または複数回量で投与することができる。上述のような
第二化合物（例えば、ＰＧＥ_２）は、毎日１回、経口送
達（例えば、徐放送達形態は、好ましくは回避する）の
ような迅速な送達形態で投与するのが好ましい。

【０１３６】いずれにしろ、投与する化合物の量および
タイミングは、当然のことながら、治療される患者、疾
患の重篤度、投与様式および処方する医師の判断に依存
する。従って、患者間の可変性のため、下記に示した用
量は、指針であり、医師が、個々の患者にとって適切で
あると考える活性（例えば、骨量増加）を達成する薬物
の量を、医師が判定することができる。所望の活性の程
度を考慮するのに、医師は、開始時骨量水準、患者の年
齢、既存の疾患の存在、および他の疾患（例えば、心臓
血管）の存在のような種々の因子の均衡を取る必要があ
る。例えば、エストロゲン アゴニスト／アンタゴニス
トの投与は、特に閉経後の女性にとって心臓血管の恩恵
を提供することができる。以下のパラグラフは、本発明
の種々の成分の好ましい用量範囲を提供する。

【０１３７】用いるべき抗−吸収薬の量は、骨損失阻害
薬としてのその活性により決定する。この活性は、個々
の化合物のファーマコキネティックスおよび、上述のよ
うなプロトコール（エストロゲン アゴニスト／アンタ
ゴニスト プロトコール）を用いた骨損失の阻害におけ
るその最小最大有効量により決定する。

【０１３８】通常、本発明の第一化合物の本発明の活
性、例えば本発明の骨吸収活性の有効量は、０．０１か
ら２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、好ましくは０．５から
１００ｍｇ／ｋｇ／日である。特に、ドロロキシフェン
の有効量は、０．１から４０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましく
は０．１から５ｍｇ／ｋｇ／日である。特に、ラロキシ
フェンの有効量は、０．１から１００ｍｇ／ｋｇ／日、
好ましくは０．１から１０ｍｇ／ｋｇ／日である。特
に、タモキシフェンの有効量は、０．１から１００ｍｇ
／ｋｇ／日、好ましくは０．１から５ｍｇ／ｋｇ／日で
ある。

【０１３９】特に、シス−６−（４−フルオロ−フェニ
ル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキ
シ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナ
フタレン−２−オール；（−）−シス−６−フェニル−
５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−
フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレ
ン−２−オール；シス−６−フェニル−５−［４−（２
−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オー
ル；シス−１−［６´−ピロロジノエトキシ−３´−ピ
リジル］−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン；１−（４´−ピロリ
ジノエトキシフェニル）−２−（４´´−フルオロフェ
ニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン；シス−６−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキ
シ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナ
フタレン−２−オール；または１−（４´−ピロリジノ
ールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの有効
量は、０．０００１から１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、
好ましくは０．００１から１０ｍｇ／ｋｇ／日である。
特に、４−ヒドロキシ タモキシフェンの有効量は、
０．０００１から１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、好まし
くは０．００１から１０ｍｇ／ｋｇ／日である。

【０１４０】通常、骨折閾値（本明細書で前述した世界
保健機構の研究で詳細に説明されているような）以上の
水準に骨量を増加させるのに十分である量の骨同化薬
（例えば、ＰＧＥ_２）を用いる。通常、上述の骨同化薬
の有効量は、０．００１から１００ｍｇ／ｋｇ／日の範
囲、好ましくは０．１から１０ｍｇ／ｋｇ／日である。

【０１４１】特に、ＰＧＥ_２の有効量は、０．００１か
ら１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１から１ｍｇ
／ｋｇ／日である。特に、３Ｓ−（３−ヒドロキシ−４
−フェニル−ブチル）−２Ｒ−［６−（２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−ヘキシル］−シクロペンタノンの有
効量は、０．００１から２０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましく
は０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ／日である。特に、フッ
化ナトリウムの有効量は、０．０１から５０ｍｇ／ｋｇ
／日、好ましくは０．２から１０ｍｇ／ｋｇ／日であ
る。特に、副甲状腺ホルモン並びにその代謝物および断
片の有効量は、．００００１ｍｇ／ｋｇ／日から１ｍｇ
／ｋｇ／日、好ましくは０．００１から０．５ｍｇ／ｋ
ｇ／日である。特に、成長ホルモンまたは成長ホルモン
分泌物質のの有効量は、０．０００１から１００ｍｇ／
ｋｇ／日、好ましくは０．０１から５ｍｇ／ｋｇ／日で
ある。

【０１４２】本発明の化合物は、通常、薬学的に許容す
ることのできる賦形剤または希釈剤と共に少なくとも１
つの本発明の化合物を含む医薬組成物の形態で投与す
る。従って、本発明の化合物は、個々に又は共に、従来
の経口、非経口または経皮剤形で投与することができ
る。

【０１４３】経口投与には、医薬組成物は、液剤、懸濁
剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤等の形態をとること
ができる。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよび
燐酸カルシウムのような種々の医薬品添加物を含有する
錠剤は、ポリビニルピロリドン、白糖、ゼラチンおよび
アラビアゴムのような結合剤と共に、デンプン、好まし
くはバレイショまたはタピオカデンプンおよび特定の複
合珪酸塩のような種々の崩壊剤を用いる。更に、ステア
リン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタ
ルクのような滑沢剤は、しばしば錠剤目的には非常に有
用である。同様のタイプの固形組成物も、軟および硬ゼ
ラチンカプセル剤に充填する賦形剤として用いられ、こ
れに関連して、好ましい材料としては、ラクトースもし
くは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げ
られる。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤を、経
口投与用に所望である場合、本発明の化合物を、種々の
甘味料、着香料、着色料、乳化剤および／または懸濁化
剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコール、
グリセリン及びそれらの種々の組み合わせのような希釈
剤と組み合わせることができる。

【０１４４】非経口投与目的には、ゴマもしくは落花生
油または水性プロピレングリコールの液剤を、相当する
水溶性塩の滅菌水性液剤同様用いることができる。この
ような水性液剤は、必要に応じて適切に緩衝化すること
ができ、初めに液体希釈剤を、十分な生理的食塩水また
はブドウ糖で等張にすることができる。これらの水性液
剤は、静脈、筋肉内、皮下および腹腔内注射目的に特に
好適である。これに関して、用いる滅菌水性媒体は、全
て、当業者等に周知の標準技法により容易に入手可能で
ある。

【０１４５】経皮（例えば、局所）投与目的には、希釈
滅菌した水性または部分的に水性の液剤（通常、約０．
１％から５％濃度）、さもなくば上記と同様の非経口液
剤を調製する。所定量の有効成分を有する種々の医薬組
成物を調製する方法は、当業者等に公知であるか又はこ
の開示物に照らして明白である。例えば、レミングトン
(Remin gton)の製薬科学, Mack Publishing Company, Ea
ster, Pa, 15版(1975)参照。

【０１４６】本発明による医薬組成物は、０．１％−９
５％、好ましくは１％−７０％の本発明の化合物を含有
することができる。いずれにしろ、投与しようとする組
成物または処方物は、治療しようとする患者の疾患／症
状を治療するのに効果的な量の本発明による化合物を含
有する。

【０１４７】本発明は、別々に投与することのできる有
効成分の多剤併用での治療による骨量の増加および維持
に関係することから、本発明は、キットの形態の別々の
医薬組成物の組み合わせにも関係する。キットは、２種
の別々の医薬組成物：エストロゲン アゴニスト／アン
タゴニストおよび同化薬を含んでいる。キットは、分け
られたビンまたは分けられたホイルパッケージのような
別々の組成物を入れるための容器部品を含んでいる。代
表的には、キットは、別々の成分の投与指示書を含んで
いる。別々の成分を、好ましくは異なる剤形（例えば、
経口および非経口）で投与するか、異なる投与量間隔で
投与する場合、または併用物の個々の成分のタイター
が、処方する医師により所望されている場合、キット形
態は、特に有利である。

【０１４８】このようなキットの一例は、いわゆるブリ
スタパックである。ブリスタパックは、包装産業で周知
であり、医薬単位剤形（錠剤、カプセル剤等）の包装に
広く用いられている。ブリスタパックは、通常、好まし
くは透明なプラスチック物質のホイルで覆われた比較的
硬い物質のシートから成る。包装過程中にプラスチック
ホイルの中に窪みを形成する。窪みは、包装しようとす
る錠剤またはカプセル剤のサイズおよび形状を有する。
次に、錠剤またはカプセル剤を窪みの中に置き、比較的
硬い物質のシートを、窪みが形成された方向と反対であ
るホイル面でプラスチックホイルに対して密封する。結
果として、錠剤またはカプセル剤は、プラスチックホイ
ルおよびシート間の窪みに密封される。好ましくは、シ
ートの強度は、窪みに手で圧力をかけることにより窪み
の部分でシートに隙間を形成することによって、ブリス
タパックから錠剤またはカプセル剤を取り出すことがで
きるようなものである。錠剤またはカプセル剤は、次い
で、この隙間を通じて取り出すことができる。

【０１４９】例えば、錠剤またはカプセル剤の隣の数
が、そのように指定された錠剤またはカプセル剤を摂取
すべきである投与計画の日と一致する形で、カード上に
記憶の手がかりを提供することが好ましい。このような
記憶の手助けとなる別の例は、例えば、以下のような ゛
第一週、月曜日、火曜日、…等…第二週、月曜日、火曜
日、…゛ 等のカード上に印刷されたカレンダーである。
記憶の手助けとなる他の変形例は、容易に明白である。
゛毎日の用量゛は、所定の日に摂取する単一の錠剤もしく
はカプセル剤またはいくつかの丸剤もしくはカプセル剤
であってもよい。また、骨同化薬の毎日の用量は、１個
の錠剤またはカプセル剤から成ることができ、一方、抗
−吸収薬の毎日の用量は、いくつかの錠剤またはカプセ
ル剤から成ることができる。記憶の手がかりは、これを
反映すべきである。

【０１５０】本発明の別の特殊な態様において、意図す
る使用順に一度に１回毎日の用量を調合するよう設計さ
れた調合器が提供される。好ましくは、調合器は、投与
計画に更に容易に従えるように記憶の手助けとなるもの
を備えている。このような記憶の手助けになるものの一
例は、調合した毎日の用量の数を示す機械的計算器であ
る。このような記憶の手助けになるものの別の例は、液
晶読み取り器とつながった電池式マイクロチップメモリ
ー、または例えば、最後の用量を摂取した日を読み取
る、および／又は、いつ次の用量を摂取することになっ
ているかを思い出させる可聴注意信号である。

【０１５１】

【実施例】１２ヶ月齢の１０４匹の雌性のスプラギュ−
ドーリー ラット(チャールズ リバー, Wilmington, M
A)は、０ヶ月でみせかけの手術をするか又は卵巣摘出
（ＯＶＸ）した。手術後３ヶ月で、ＯＶＸラットは、２
ヶ月間、３ｍｇ／ｋｇ／日（皮下注射）で公知の同化骨
薬であるプロスタグランジンＥ_２（ＰＧＥ_２）、または
１０ｍｇ／ｋｇ／日（経口的に）のドロロキシフェン
（ＤＲＯ）と組み合わせた３ｍｇ／ｋｇ／日（皮下注
射）のＰＧＥ_２のいずれかで治療した。以後、ＰＧＥ_２
治療を撤回し、ラットを、次いで、以下に述べる通りに
更に１ヶ月半、賦形剤（生理的食塩水中の１０％アルコ
ール）またはＤＲＯ（１０ｍｇ／ｋｇ／日、経口的に）
のいずれかで治療した。

【０１５２】Ｉ群：８匹のラットを、基本的対照として
０ヶ月で検死した。 ＩＩ群：８匹の見せかけの手術をしたラットを、治療前
対照として３ヶ月で検死した。 ＩＩＩ群：８匹の見せかけの手術をしたラットを、３か
ら５ヶ月、賦形剤（生理的食塩水中の１０％エタノー
ル）で経口的に治療し、５ヶ月で検死した。 ＩＶ群：８匹の見せかけの手術をしたラットを、３から
６．５ヶ月、賦形剤（生理的食塩水中の１０％エタノー
ル）で経口的に治療し、６．５ヶ月で検死した。 Ｖ群：８匹のＯＶＸラットを、治療前対照として３ヶ月
で検死した。 ＶＩ群：８匹のＯＶＸラットを、３から５ヶ月、賦形剤
（生理的食塩水中の１０％エタノール）で経口的に治療
し、５ヶ月で検死した。 ＶＩＩ群：８匹のＯＶＸラットを、３から６．５ヶ月、
賦形剤（生理的食塩水中の１０％エタノール）で経口的
に治療し、６．５ヶ月で検死した。 ＶＩＩＩ群：８匹のＯＶＸラットに、３から５ヶ月、３
ｍｇ／ｋｇ／日のＰＧＥ_２を皮下注射し、５ヶ月で検死
した。 ＩＸ群：８匹のＯＶＸラットに、３から５ヶ月３ｍｇ／
ｋｇ／日のＰＧＥ_２および５から６．５ヶ月賦形剤を皮
下注射し、次いで６．５ヶ月で検死した。 Ｘ群：８匹のＯＶＸラットに、３から５ヶ月３ｍｇ／ｋ
ｇ／日のＰＧＥ_２を皮下注射し、５から６．５ヶ月１０
ｍｇ／ｋｇ／日のＤＲＯを経口的に投与し、次いで６．
５ヶ月で検死した。 ＸＩ群：８匹のＯＶＸラットに、３から５ヶ月、３ｍｇ
／ｋｇ／日のＰＧＥ_２を皮下注射し、１０ｍｇ／ｋｇ／
日のＤＲＯを経口的に投与し、次いで５ヶ月で検死し
た。 ＸＩＩ群：８匹のＯＶＸラットに、３から５ヶ月、３ｍ
ｇ／ｋｇ／日のＰＧＥ _２を皮下注射し、１０ｍｇ／ｋｇ
／日のＤＲＯを経口的に投与し、そして５から６．５ヶ
月賦形剤を投与し、次いで６．５ヶ月で検死した。 ＸＩＩＩ群：８匹のＯＶＸラットに、３から５ヶ月、３
ｍｇ／ｋｇ／日のＰＧＥ_２を皮下注射し、１０ｍｇ／ｋ
ｇ／日のＤＲＯを経口的に投与し、そして５から６．５
ヶ月ＤＲＯのみを投与し、次いで６．５ヶ月で検死し
た。

【０１５３】ＰＧＥ_２（カイマンケミカル, Ann Arbor,
MI）またはドロロキシフェン（ファイザー Groton, C
T）粉末の両方を、初めに、１００％エタノールに溶解
し、更に生理的食塩水で所望の濃度に希釈した（最終的
エタノール濃度は、１０％であった）。ＰＧＥ溶液を、
１ｍｌ／ｋｇで背中に毎日皮下注射した。ドロロキシフ
ェン溶液は、１ｍｌ／ラットで毎日経口的に与えた。

【０１５４】腰椎骨骨塩測定：゛リージョナル ハイ
リゾリューション スキャン゛ソフトウェア（ホロジッ
ク, Waltham, MA）を備えた複式エネルギーＸ線吸光光
度計（ＱＤＲ １０００／Ｗ、ホロジック, Waltham, M
A ）を用いて、麻酔したラットにおける全腰椎柱および
各６本の腰椎骨（ＬＶ１−６）の骨面積、骨塩含量（Ｂ
ＭＣ）、および骨塩密度（ＢＭＤ）を測定した。ラット
を、１ｍｌ／ｋｇのケタミン／ロムプンの混合物（４対
３の比率）の注射（腹腔内）により麻酔し、次いで、ラ
ット台上に置いた。計測した走査野は、６ｘ１．９ｃｍ
であり、解像は、０．０２５４ｘ０．０１２７ｃｍであ
り、走査速度は、７．２５ｍｍ／秒であった。全腰椎柱
の走査画像を得、分析した。全腰椎柱および各６本の腰
椎骨（ＬＶ１−６）の骨面積（ＢＡ）、および骨塩含量
（ＢＭＣ）を測定し、骨塩密度を算定した（ＭＢＣをＢ
Ａで割った）。

【０１５５】手術後３、５または６．５ヶ月で、みせか
けの対照に比較してＯＶＸラットにおける全腰椎柱およ
び各６本の腰椎骨のＢＭＣおよびＢＭＤは、著しく１５
％から２７％減少した。２ヶ月間ＰＧＥ_２のみ又はＤＲ
Ｏと組み合わせてのいずれかで治療したＯＶＸ後３ヶ月
のラットは、完全にＢＭＣおよびＢＭＤをみせかせの対
照の水準に回復させていた。ＰＧＥ_２のみ又はＤＲＯと
組み合わせたＰＧＥ_２で治療したＯＶＸラットのＢＭＣ
およびＢＭＤに差異はなく、これは、ＤＲＯが、ＰＧＥ
_２の同化作用を弱めなかったことを示している。ＰＧＥ
_２治療休止後、ＬＶ１、ＬＶ２、およびＬＶ３のＢＭＤ
ならびにＬＶ２のＢＭＣの顕著な減少が観察された。他
方、ＰＧＥ_２の休止後、これらのＯＶＸラットにＤＲＯ
治療を施した場合、ＰＧＥ_２で回復した骨は、完全に維
持された。同様に、ＰＧＥ_２およびＤＲＯの両方の１．
５ヶ月間の休止は、ＬＶ３のＢＭＤの顕著な減少をもた
らした。しかしながら、ＰＧＥ_２を撤回しＤＲＯ治療を
更に１．５ヶ月間継続した場合、これらのＯＶＸラット
の腰椎柱に骨損失は見られなかった。本発明者等は、抗
−吸収薬ＤＲＯが、骨原性ラットにおけるＰＧＥ_２の同
化作用を弱めないと結論付けた。更に、ＤＲＯは、ＰＧ
Ｅ_２で回復した骨のＰＧＥ_２休止後の維持に有効であっ
た。これらのデータは、骨粗鬆症の骨格の骨量を回復す
るための同化薬、続いて回復した骨量を維持するための
抗−吸収薬を用いる戦略を支持する。

【０１５６】本発明は、本明細書で述べた特定の態様に
制限されるものではないこと、以下の請求の範囲により
明確にされるようなこの新規な概念の精神および範囲か
ら離れることなく種々の変形および改変を為すことがで
きることは、当然のことである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4453 Ａ６１Ｋ 31/4453 31/4725 31/4725 33/16 33/16 38/22 45/00 38/27 Ａ６１Ｐ 19/08 45/00 19/10 Ａ６１Ｐ 19/08 43/00 １１１ 19/10 Ａ６１Ｋ 37/36 43/00 １１１ 37/24 (72)発明者 デイビッド ディー．トンプソン アメリカ合衆国コネチカット州06336ガレ ス・フェリー市ビタースウィート・ドライ ブ 37 Ｆターム(参考） 4C084 AA19 MA02 NA14 ZA962 ZA972 ZC112 4C086 AA01 AA02 BC07 BC17 BC21 BC30 CB05 GA04 GA07 GA08 HA02 HA24 MA02 MA04 MA07 NA14 ZA96 ZA97 ZC11 4C206 AA01 AA02 FA22 KA01 MA02 MA04 NA14 ZA96 ZA97 ZC11

Claims (59)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ａ．治療上効果的な量の第一化合物（当
   該第一化合物は、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、
   タモキシフェンまたはイドキシフェンである）；および ｂ．治療上効果的な量の第二化合物（当該第二化合物
   は、フッ化ナトリウムまたはＮ−［１（Ｒ）−［１，２
   −ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−イン
   ドール−３，４´−ピペリジン］−１´−イル）カルボ
   ニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−
   アミノ−２−メチルプロパンアミド：ＭＫ−６７７であ
   る）を含む医薬組成物。
2. 【請求項２】 更に製薬担体を含む、請求項１に記載の
   医薬組成物。
3. 【請求項３】 低骨量を呈する症状を有する哺乳類を治
   療する方法であって、低骨量を呈する症状を有する哺乳
   類に、 ａ．治療上効果的な量の第一化合物（当該第一化合物
   は、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェ
   ンまたはイドキシフェンである）；および ｂ．治療上効果的な量の第二化合物（当該第二化合物
   は、フッ化ナトリウムまたはＮ−［１（Ｒ）−［１，２
   −ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−イン
   ドール−３，４´−ピペリジン］−１´−イル）カルボ
   ニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−
   アミノ−２−メチルプロパンアミド：ＭＫ−６７７であ
   る）を投与することを含む、前記方法。
4. 【請求項４】 低骨量を呈する症状が、骨粗鬆症であ
   る、請求項３に記載の方法。
5. 【請求項５】 第一化合物および第二化合物を、実質的
   に同時に投与する、請求項３に記載の方法。
6. 【請求項６】 第二化合物を約３ヶ月から約３年間投与
   する、請求項３に記載の方法。
7. 【請求項７】 約３ヶ月から約３年の期間中第二化合物
   を投与することなく、約３ヶ月から約３年間、第一化合
   物の投与が伴う、請求項６に記載の方法。
8. 【請求項８】 約３年を超える期間中第二化合物を投与
   することなく、約３年を超える期間、第一化合物の投与
   が伴う、請求項６に記載の方法。
9. 【請求項９】 低骨量を呈する哺乳類を治療する方法で
   あって、低骨量を呈する症状を有する哺乳類に、請求項
   １の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
10. 【請求項１０】 ａ．一定量の第一化合物（当該第一化
    合物は、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシ
    フェンまたはイドキシフェンである）；および ｂ．一定量の第二化合物（当該第二化合物は、フッ化ナ
    トリウムまたはＮ−［１（Ｒ）−［１，２−ジヒドロ−
    １−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，
    ４´−ピペリジン］−１´−イル）カルボニル］−２−
    （フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−
    メチルプロパンアミド：ＭＫ−６７７である） （ここで、所定量の第一化合物単独および所定量の第二
    化合物単独では、骨形成の増加および骨吸収の減少とい
    う治療効果を達成するのに不十分であり、同時に投与す
    る場合、それらの量の第一および第二化合物を合わせた
    効果は、それらの個別の量の第一および第二化合物で達
    成可能な治療効果の合計より大きい）、ならびに薬学的
    に許容することのできる希釈剤または担体を含む、医薬
    組成物。
11. 【請求項１１】 低骨量を呈する症状を有する哺乳類を
    治療する方法であって、低骨量を呈する症状を有する哺
    乳類に、 ａ．一定量の第一化合物（当該第一化合物は、ドロロキ
    シフェン、ラロキシフェン、タモキシフェンまたはイド
    キシフェンである）；および ｂ．一定量の第二化合物（当該第二化合物は、フッ化ナ
    トリウムまたはＮ−［１（Ｒ）−［１，２−ジヒドロ−
    １−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，
    ４´−ピペリジン］−１´−イル）カルボニル］−２−
    （フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−
    メチルプロパンアミド：ＭＫ−６７７である） （ここで、所定量の第一化合物単独および所定量の第二
    化合物単独では、骨形成の増加および骨吸収の減少とい
    う治療効果を達成するのに不十分であり、同時に投与す
    る場合、それらの量の第一および第二化合物を合わせた
    効果は、それらの個別の量の第一および第二化合物で達
    成可能な治療効果の合計より大きい）、ならびに薬学的
    に許容することのできる希釈剤または担体を投与するこ
    とを含む、前記方法。
12. 【請求項１２】 低骨量を呈する症状の治療薬を入れた
    キットであって、 ａ．第一単位剤形の、治療上効果的な量のドロロキシフ
    ェン、ラロキシフェン、タモキシフェンまたはイドキシ
    フェンおよび薬学的に許容することのできる担体； ｂ．第二単位剤形の、治療上効果的な量のフッ化ナトリ
    ウムまたはＮ−［１（Ｒ）−［１，２−ジヒドロ−１−
    メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４´
    −ピペリジン］−１´−イル）カルボニル］−２−（フ
    ェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチ
    ルプロパンアミド：ＭＫ−６７７および薬学的に許容す
    ることのできる担体；ならびに ｃ．当該第一および第二剤形を入れるための容器部品を
    含む、前記キット。
13. 【請求項１３】 ａ．治療上効果的な量の第一化合物
    （当該第一化合物は、シス−６−（４−フルオロ−フェ
    ニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エト
    キシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−
    ナフタレン−２−オール；（−）−シス−６−フェニル
    −５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）
    −フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタ
    レン−２−オール；シス−６−フェニル−５−［４−
    （２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］
    −５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オ
    ール；シス−１−［６´−ピロロジノエトキシ−３´−
    ピリジル］−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，
    ３，４−テトラヒドロナフタレン；１−（４´−ピロリ
    ジノエトキシフェニル）−２−（４´´−フルオロフェ
    ニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
    ロイソキノリン；シス−６−（４−ヒドロキシフェニ
    ル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキ
    シ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナ
    フタレン−２−オール；または１−（４´−ピロリジノ
    ールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキ
    シ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンであ
    る）；および ｂ．治療上効果的な量の第二化合物（当該第二化合物
    は、フッ化ナトリウム、副甲状腺ホルモン、成長ホルモ
    ンまたは成長ホルモン分泌物質である）を含む、医薬組
    成物。
14. 【請求項１４】 更に製薬担体を含む、請求項１３に記
    載の医薬組成物。
15. 【請求項１５】 第二化合物が、フッ化ナトリウムであ
    る、請求項１４に記載の医薬組成物。
16. 【請求項１６】 第二化合物が、副甲状腺ホルモンであ
    る、請求項１４に記載の医薬組成物。
17. 【請求項１７】 第二化合物が、成長ホルモンである、
    請求項１４に記載の医薬組成物。
18. 【請求項１８】 第二化合物が、成長ホルモン分泌物質
    である、請求項１４に記載の医薬組成物。
19. 【請求項１９】 低骨量を呈する症状を有する哺乳類を
    治療する方法であって、低骨量を呈する症状を有する哺
    乳類に ａ．治療上効果的な量の第一化合物（当該第一化合物
    は、シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４
    −（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニ
    ル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２
    −オール；（−）−シス−６−フェニル−５−［４−
    （２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］
    −５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オ
    ール；シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジ
    ン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，
    ８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１
    −［６´−ピロロジノエトキシ−３´−ピリジル］−２
    −フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラ
    ヒドロナフタレン；１−（４´−ピロリジノエトキシフ
    ェニル）−２−（４´´−フルオロフェニル）−６−ヒ
    ドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
    ン；シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４
    −（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニ
    ル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２
    −オール；または１−（４´−ピロリジノールエトキシ
    フェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，
    ３，４−テトラヒドロイソキノリンである）；および ｂ．治療上効果的な量の第二化合物（当該第二化合物
    は、フッ化ナトリウム、副甲状腺ホルモン、成長ホルモ
    ンまたは成長ホルモン分泌物質である）を投与すること
    を含む、前記方法。
20. 【請求項２０】 第二化合物が、フッ化ナトリウムであ
    る、請求項１９に記載の方法。
21. 【請求項２１】 第二化合物が、副甲状腺ホルモンであ
    る、請求項１９に記載の方法。
22. 【請求項２２】 第二化合物が、成長ホルモンである、
    請求項１９に記載の方法。
23. 【請求項２３】 第二化合物が、成長ホルモン分泌物質
    である、請求項１９に記載の方法。
24. 【請求項２４】 低骨量を呈する症状が、骨粗鬆症であ
    る、請求項１９に記載の方法。
25. 【請求項２５】 第一化合物と第二化合物を実質的に同
    時に投与する、請求項１９に記載の方法。
26. 【請求項２６】 第二化合物を、約３ヶ月から約３年間
    投与する、請求項１９に記載の方法。
27. 【請求項２７】 約３ヶ月から約３年の期間中第二化合
    物を投与することなく、約３ヶ月から約３年間、第一化
    合物の投与が伴う、請求項２６に記載の方法。
28. 【請求項２８】 約３年を超える期間中第二化合物を投
    与することなく、約３年を超える期間、第一化合物の投
    与が伴う、請求項２６に記載の方法。
29. 【請求項２９】 低骨量を呈する哺乳類を治療する方法
    であって、低骨量を呈する症状を有する哺乳類に、請求
    項１３の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
30. 【請求項３０】 ａ．一定量の第一化合物（当該第一化
    合物は、シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−
    ［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェ
    ニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−
    ２−オール；（−）−シス−６−フェニル−５−［４−
    （２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］
    −５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オ
    ール；シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジ
    ン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，
    ８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１
    −［６´−ピロロジノエトキシ−３´−ピリジル］−２
    −フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラ
    ヒドロナフタレン；１−（４´−ピロリジノエトキシフ
    ェニル）−２−（４´´−フルオロフェニル）−６−ヒ
    ドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
    ン；シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４
    −（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニ
    ル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２
    −オール；または１−（４´−ピロリジノールエトキシ
    フェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，
    ３，４−テトラヒドロイソキノリンである）；および ｂ．一定量の第二化合物（当該第二化合物は、フッ化ナ
    トリウム、副甲状腺ホルモン、成長ホルモンまたは成長
    ホルモン分泌物質である） （ここで、所定量の第一化合物単独および所定量の第二
    化合物単独では、骨形成の増加および骨吸収の減少とい
    う治療効果を達成するのに不十分であり、同時に投与す
    る場合、それらの量の第一および第二化合物を合わせた
    効果は、それらの個別の量の第一および第二化合物で達
    成可能な治療効果の合計より大きい）、ならびに薬学的
    に許容することのできる希釈剤または担体を含む、医薬
    組成物。
31. 【請求項３１】 低骨量を呈する症状を有する哺乳類を
    治療する方法であって、低骨量を呈する症状を有する哺
    乳類に ａ．一定量の第一化合物（当該第一化合物は、シス−６
    −（４−フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペ
    リジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，
    ７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
    （−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリ
    ジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，
    ７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス
    −６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イ
    ル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラ
    ヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１−［６´−
    ピロロジノエトキシ−３´−ピリジル］−２−フェニル
    −６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
    タレン；１−（４´−ピロリジノエトキシフェニル）−
    ２−（４´´−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−
    １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；シス−６
    −（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペ
    リジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，
    ７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；また
    は１−（４´−ピロリジノールエトキシフェニル）−２
    −フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラ
    ヒドロイソキノリンである）；および ｂ．一定量の第二化合物（当該第二化合物は、フッ化ナ
    トリウム、副甲状腺ホルモン、成長ホルモンまたは成長
    ホルモン分泌物質である） （ここで、所定量の第一化合物単独および所定量の第二
    化合物単独では、骨形成の増加および骨吸収の減少とい
    う治療効果を達成するのに不十分であり、同時に投与す
    る場合、それらの量の第一および第二化合物を合わせた
    効果は、それらの個別の量の第一および第二化合物で達
    成可能な治療効果の合計より大きい）、ならびに薬学的
    に許容することのできる希釈剤または担体を投与するこ
    とを含む、前記方法。
32. 【請求項３２】 低骨量を呈する症状の治療薬を入れた
    キットであって、 ａ．第一単位剤形の、治療上効果的な量のシス−６−
    （４−フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリ
    ジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，
    ７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
    （−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリ
    ジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，
    ７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス
    −６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イ
    ル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラ
    ヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−１−［６´−
    ピロロジノエトキシ−３´−ピリジル］−２−フェニル
    −６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
    タレン；１−（４´−ピロリジノエトキシフェニル）−
    ２−（４´´−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−
    １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；シス−６
    −（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペ
    リジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，
    ７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；また
    は１−（４´−ピロリジノールエトキシフェニル）−２
    −フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラ
    ヒドロイソキノリンおよび薬学的に許容することのでき
    る担体； ｂ．第二単位剤形の、治療上効果的な量のフッ化ナトリ
    ウム、副甲状腺ホルモン、成長ホルモンまたは成長ホル
    モン分泌物質および薬学的に許容することのできる担
    体；ならびに ｃ．当該第一および第二剤形を入れるための容器部品を
    含む、前記キット。
33. 【請求項３３】 第一化合物がドロロキシフェンであ
    る、請求項１に記載の医薬組成物。
34. 【請求項３４】 第一化合物がドロロキシフェンであ
    る、請求項３に記載の方法。
35. 【請求項３５】 第一化合物がドロロキシフェンであ
    る、請求項７に記載の方法。
36. 【請求項３６】 第一化合物がドロロキシフェンであ
    る、請求項８に記載の方法。
37. 【請求項３７】 第一化合物がドロロキシフェンであ
    る、請求項１０に記載の医薬組成物。
38. 【請求項３８】 第一化合物がドロロキシフェンであ
    る、請求項１１に記載の方法。
39. 【請求項３９】 第一化合物がドロロキシフェンであ
    る、請求項１２に記載のキット。
40. 【請求項４０】 ａ．治療上効果的な量の第一化合物
    （当該第一化合物は、ラロキシフェン、タモキシフェン
    またはイドキシフェンである）；および ｂ．治療上効果的な量の第二化合物（当該第二化合物
    は、副甲状腺ホルモン、成長ホルモンまたは成長ホルモ
    ン分泌物質である）を含む医薬組成物。
41. 【請求項４１】 更に製薬担体を含む、請求項４０に記
    載の医薬組成物。
42. 【請求項４２】 第一化合物が、ラロキシフェンであ
    る、請求項４１に記載の医薬組成物。
43. 【請求項４３】 第二化合物が、副甲状腺ホルモンであ
    る、請求項４１に記載の医薬組成物。
44. 【請求項４４】 第二化合物が、成長ホルモンである、
    請求項４１に記載の医薬組成物。
45. 【請求項４５】 第二化合物が、成長ホルモン分泌物質
    である、請求項４１に記載の医薬組成物。
46. 【請求項４６】 低骨量を呈する症状を有する哺乳類を
    治療する方法であって、低骨量を呈する症状を有する哺
    乳類に ａ．治療上効果的な量の第一化合物（当該第一化合物
    は、ラロキシフェン、タモキシフェンまたはイドキシフ
    ェンである）；および ｂ．治療上効果的な量の第二化合物（当該第二化合物
    は、副甲状腺ホルモン、成長ホルモンまたは成長ホルモ
    ン分泌物質である）を投与することを含む、前記方法。
47. 【請求項４７】 第一化合物が、ラロキシフェンであ
    る、請求項４６に記載の方法。
48. 【請求項４８】 第二化合物が、副甲状腺ホルモンであ
    る、請求項４６に記載の方法。
49. 【請求項４９】 第二化合物が、成長ホルモンである、
    請求項４６に記載の方法。
50. 【請求項５０】 第二化合物が、成長ホルモン分泌物質
    である、請求項４６に記載の方法。
51. 【請求項５１】 低骨量を呈する症状が、骨粗鬆症であ
    る、請求項４６に記載の方法。
52. 【請求項５２】 第一化合物および第二化合物を、実質
    的に同時に投与する、請求項４６に記載の方法。
53. 【請求項５３】 第二化合物を約３ヶ月から約３年間投
    与する、請求項４６に記載の方法。
54. 【請求項５４】 約３ヶ月から約３年の期間中第二化合
    物を投与することなく、約３ヶ月から約３年間、第一化
    合物の投与が伴う、請求項５３に記載の方法。
55. 【請求項５５】 約３年を超える期間中第二化合物を投
    与することなく、約３年を超える期間、第一化合物の投
    与が伴う、請求項５３に記載の方法。
56. 【請求項５６】 低骨量を呈する哺乳類を治療する方法
    であって、低骨量を呈する症状を有する哺乳類に、請求
    項４０の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
57. 【請求項５７】 ａ．一定量の第一化合物（当該第一化
    合物は、ラロキシフェン、タモキシフェンまたはイドキ
    シフェンである）；または ｂ．一定量の第二化合物（当該第二化合物は、副甲状腺
    ホルモン、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌物質で
    ある） （ここで、所定量の第一化合物単独および所定量の第二
    化合物単独では、骨形成の増加および骨吸収の減少とい
    う治療効果を達成するのに不十分であり、同時に投与す
    る場合、それらの量の第一および第二化合物を合わせた
    効果は、それらの個別の量の第一および第二化合物で達
    成可能な治療効果の合計より大きい）、ならびに薬学的
    に許容することのできる希釈剤または担体を含む、医薬
    組成物。
58. 【請求項５８】 低骨量を呈する症状を有する哺乳類を
    治療する方法であって、低骨量を呈する症状を有する哺
    乳類に、 ａ．一定量の第一化合物（当該第一化合物は、ラロキシ
    フェン、タモキシフェンまたはイドキシフェンであ
    る）；および ｂ．一定量の第二化合物（当該第二化合物は、副甲状腺
    ホルモン、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌物質で
    ある） （ここで、所定量の第一化合物単独および所定量の第二
    化合物単独では、骨形成の増加および骨吸収の減少とい
    う治療効果を達成するのに不十分であり、同時に投与す
    る場合、それらの量の第一および第二化合物を合わせた
    効果は、それらの個別の量の第一および第二化合物で達
    成可能な治療効果の合計より大きい）、ならびに薬学的
    に許容することのできる希釈剤または担体を投与するこ
    とを含む、前記方法。
59. 【請求項５９】 低骨量を呈する症状の治療薬を入れた
    キットであって、 ａ．第一単位剤形の、治療上効果的な量のラロキシフェ
    ン、タモキシフェンまたはイドキシフェン；および薬学
    的に許容することのできる担体； ｂ．第二単位剤形の、治療上効果的な量の、副甲状腺ホ
    ルモン、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌物質およ
    び薬学的に許容することのできる担体；ならびに ｃ．当該第一および第二剤形を入れるための容器部品を
    含む、前記キット。