RU2190395C2 - Фармацевтическая композиция и набор для лечения пониженной костной массы (варианты) - Google Patents
Фармацевтическая композиция и набор для лечения пониженной костной массы (варианты) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2190395C2 RU2190395C2 RU98117620/14A RU98117620A RU2190395C2 RU 2190395 C2 RU2190395 C2 RU 2190395C2 RU 98117620/14 A RU98117620/14 A RU 98117620/14A RU 98117620 A RU98117620 A RU 98117620A RU 2190395 C2 RU2190395 C2 RU 2190395C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- phenyl
- pharmaceutical composition
- cis
- composition according
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 53
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 45
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 title claims description 7
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims abstract description 57
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 57
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims abstract description 47
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 46
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 195
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 139
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 51
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 50
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 50
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical group C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 claims description 49
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 claims description 49
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 40
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 37
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 30
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 24
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 23
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 23
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 23
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 22
- -1 phenylmethyloxy Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 claims description 20
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 claims description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 19
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 19
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 claims description 18
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 16
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 15
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N lasofoxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 claims description 11
- HMBSMLATJKWAHH-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-6-ol Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2C(C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 HMBSMLATJKWAHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000002089 prostaglandin antagonist Substances 0.000 claims description 8
- 239000002522 prostaglandin receptor stimulating agent Substances 0.000 claims description 8
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 claims 3
- KVLLHLWBPNCVNR-SKCUWOTOSA-N capromorelin Chemical compound C([C@@]12CN(CCC1=NN(C2=O)C)C(=O)[C@@H](COCC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C)(C)N)C1=CC=CC=C1 KVLLHLWBPNCVNR-SKCUWOTOSA-N 0.000 claims 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 abstract description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 25
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 83
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 29
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 26
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 25
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 25
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 19
- 229940124325 anabolic agent Drugs 0.000 description 19
- DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N calcein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)=C(O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(O)=O)CC(=O)O)C(O)=C1 DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960002378 oftasceine Drugs 0.000 description 18
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 18
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 18
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 17
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 17
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 17
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 16
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 15
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 15
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 15
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 13
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 13
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 12
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 12
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- 238000009547 dual-energy X-ray absorptiometry Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 9
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 9
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 9
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 9
- 230000036541 health Effects 0.000 description 9
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 9
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 9
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 8
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 8
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 8
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 8
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 8
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 6
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 5
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 5
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 5
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 5
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- 101000868151 Rattus norvegicus Somatotropin Proteins 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 4
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940047889 isobutyramide Drugs 0.000 description 3
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011474 orchiectomy Methods 0.000 description 3
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 3
- 150000003440 styrenes Chemical class 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical class NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLYCPFXDDDMZNQ-UHFFFAOYSA-N Benzyne Chemical compound C1=CC#CC=C1 KLYCPFXDDDMZNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 206010020100 Hip fracture Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000015433 Prostaglandin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010050183 Prostaglandin Receptors Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N chloramine T Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-]Cl)C=C1 VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229940069575 rompun Drugs 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 2
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 2
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 2
- QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N xylazine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(1-aminoethyl)oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol;(2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(aminomethyl)oxan-2-yl]o Chemical compound OS(O)(=O)=O.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@@H](CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@H](O2)C(C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SWBPCFCJSA-N (8r,9s,13s,14s,17s)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SWBPCFCJSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006553 (C3-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMOONIIMQBGTDU-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethenylbenzene Chemical class BrC=CC1=CC=CC=C1 YMOONIIMQBGTDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine Chemical compound NCCCl VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 4-bromophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1 GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 1
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(OC)=CC=C21 MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000882584 Homo sapiens Estrogen receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical group C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVQUWLDCFXOXEN-UHFFFAOYSA-N Pyran-4-one Chemical class O=C1C=COC=C1 CVQUWLDCFXOXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046782 Uterine enlargement Diseases 0.000 description 1
- 206010062662 Uterine mass Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 206010048049 Wrist fracture Diseases 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001334 alicyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 210000004198 anterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000007816 calorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- GOQSXFMMLPVIKL-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene;zinc Chemical class [Zn].ClC1=CC=CC=C1 GOQSXFMMLPVIKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical class C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001940 cyclopentanes Chemical class 0.000 description 1
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical class O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004821 effect on bone Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000004626 essential fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229940091249 fluoride supplement Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229940001490 fosamax Drugs 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000003324 growth hormone secretagogue Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004394 hip joint Anatomy 0.000 description 1
- 238000011327 histological measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229950002248 idoxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000007373 indentation Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N molecular bromine;pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrBr.C1=CC=NC=C1 VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- XZEUAXYWNKYKPL-URLMMPGGSA-N ormeloxifene Chemical group C1([C@@H]2[C@H](C3=CC=C(C=C3OC2(C)C)OC)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 XZEUAXYWNKYKPL-URLMMPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960003327 ormeloxifene Drugs 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 238000012858 packaging process Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical class OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229940063238 premarin Drugs 0.000 description 1
- 206010036601 premature menopause Diseases 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940077150 progesterone and estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000414 sodium fluoride Drugs 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 206010041569 spinal fracture Diseases 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940019375 tiludronate Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical group C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical group COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/975—Kit
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим агонисты/антагонисты эстрогена и простагландины или агонисты/антагонисты простагландина, а также к наборам этих композиций для лечения костных нарушений, в том числе остеопороза. Изобретение увеличивает (сохраняет) костную массу, в результате чего предупреждается, замедляется и/или регрессирует остеопороз и родственные костные нарушения. 8 с. и 25 з.п. ф-лы.
Description
Предпосылки создания изобретения
Данное изобретение относится к фармацевтической комбинации агонистов/антагонистов эстрогена и средств, стимулирующих остеогенез и увеличение костной массы, к наборам, содержащим такие комбинации, для лечения состояний, которые появляются при пониженной костной массе у млекопитающих, в том числе у людей.
Данное изобретение относится к фармацевтической комбинации агонистов/антагонистов эстрогена и средств, стимулирующих остеогенез и увеличение костной массы, к наборам, содержащим такие комбинации, для лечения состояний, которые появляются при пониженной костной массе у млекопитающих, в том числе у людей.
Остеопороз является системным заболеванием скелета, характеризующимся пониженной костной массой и разрушением костной ткани с последующим возрастанием ломкости костей и подверженности переломам. В США это состояние каждый год поражает более 25 млн человек и является причиной более 1,3 млн переломов, в том числе 500000 переломов позвоночника, 250000 переломов тазобедренного сустава и 240000 переломов лучезапястного сустава ежегодно. Переломы тазобедренного сустава являются наиболее тяжелыми, причем в течение года умирает 5-20% пациентов, и свыше 50% оставшихся в живых становятся нетрудоспособными.
Лица пожилого возраста составляют группу наибольшего риска по остеопорозу, и поэтому прогнозируется существенное обострение проблемы в связи со старением населения. Прогнозируется троекратное увеличение частоты переломов в мире в последующие 60 лет, а в одном из исследований приблизительно подсчитано, что в мире в 2050 году будет насчитываться 4,5 млн переломов тазобедренного сустава.
Риск поражения остеопорозом среди женщин выше, чем среди мужчин. Женщины испытывают резкое ускорение разрежения костей сразу вслед за менопаузой. К другим факторам, которые усиливают разрежение костей, ведущее к остеопорозу, относятся курение, злоупотребление алкоголем, малоподвижный образ жизни и низкое потребление кальция.
В качестве средства для предупреждения остеопороза или постклимактерического разрежения костей у женщин выбран эстроген. Кроме того, в ЕР 0605193А1, Black et al., сообщается, что эстроген, в особенности при пероральном приеме, снижает уровень LDL в плазме и повышает содержание полезных липопротеинов высокой плотности (HDL). Однако длительное лечение эстрогеном влечет за собой различные расстройства, в том числе повышение опасности появления рака матки, рака эндометрия и, вероятно, рака молочной железы, что заставляет многих женщин либо избегать такого лечения, либо применять эту лекарственную терапию только в течение непродолжительного времени. Хотя полагают, что опасность рака эндометрия снижается при одновременном применении прогестерона, все еще существуют опасения по поводу возможной повышенной опасности рака молочной железы при применении эстрогена. Предложенные в последнее время схемы лечения, направленные на снижение опасности рака, такие как назначение комбинаций из прогестерона и эстрогена, вызывают у пациента кровотечение, что неприемлемо. Кроме того, оказывается, что сочетание прогестерона с эстрогеном снижает эффективность эстрогена в снижении уровня сывороточного холестерина. Значительные нежелательные побочные эффекты, связанные с лечением эстрогеном, подтверждают необходимость разработки альтернативных видов лечения остеопороза с желательным благоприятным действием на сывороточный LDL, но не вызывающих нежелательных побочных эффектов.
В последнее время для лечения остеопороза предложен ряд агонистов/антагонистов эстрогена. Сообщалось (Osteoporosis Conference Scrip No. 1812/13 April 16/20, 1993, р. 29), что ралоксифен, 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил] -бензо[b] тиофен имитирует благоприятное действие эстрогена на кости и липиды, но в отличие от эстрогена оказывает минимальное стимулирующее действие на матку [Black L.J. et al., Raloxifene (LY139481 Hcl) Prevents Bone Loss and Reduces Serum Cholesterol Without Causing Uterine Hypertrophy in Ovariectomized Rats, J. Clin. Invest. , 1994, 93:63-69].
Такжеантиэстрогеномявляетсятамоксифен,1-(4-β-диметил-аминоэтоксифенил)-1,2-дифенил-бут-1-ен, предложенный в качестве средства против остеопороза, обладающий паллиативным действием на рак молочной железы, но, как сообщается, обладающий некоторым эстрогенным действием на матку. Gill-Sharma, et al., J. Reproduction and Fertility (1993) 99, 395, сообщают, что тамоксифен в количестве 200 и 400 мг/кг/сутки снижает массу семенников и вторичных половых органов у самцов крыс.
Кроме того, в патенте США 5254594 (который включен в настоящее описание в качестве ссылки) описывается применение дролоксифена для лечения костных заболеваний, в том числе остеопороза.
Такие средства, как дролоксифен, предотвращают костное разрежение и тем самым снижают опасность переломов при отсутствии побочных действий эстрогена. Однако предполагается, что каждый сам по себе эстроген и агонисты эстрогена снижают опасность переломов примерно только у 50%, оставляя приблизительно 50% женщин с нарушенным остеогенезом в опасности переломов вследствие остеопороза.
Для лечения остеопороза также предлагаются неэстрогеновые агонисты/антагонисты. Например, фосамакс® представляет собой бисфосфонат, который в настоящее время имеется на рынке как средство для лечения остеопороза. В настоящее время проходят контрольную проверку другие бисфосфонаты, в том числе ризедронат, тилудронат и ибандронат.
Frost et al., в "Treatment of Osteoporosis by Manipulation of Coherent Bone Cell Populations", Clinical Orthopedics and Related Research, 143, 227 (1979), описывают теоретическую модель, которая предполагает возможность согласования активности и метаболизма костных клеток посредством введения сначала средства, активирующего костные клетки, а затем средства, подавляющего резорбцию кости, и после чего возможно осуществление нормального остеогенеза.
В работе Tang et al. Restoring and Maintaining Bone in Osteogenic Female Rat Skeleton: I. Changes in Bone Mass and Structure, J. Bone Mineral Research 7(9), p.1093-1104, 1992, описываются данные для концепции потери, восстановления и поддержания (LRM), практический подход к обратимости существующего остеопороза. Концепция LRM основывается на применении анаболических средств для восстановления костной массы и архитектуры (фаза +) и последующем переключении на средство с установленной способностью поддерживать костную массу, сохранять новую кость (фаза +/-). Исследования на крысах с использованием PGE2 и ризедроната, бисфосфоната показывают, что большая часть нового губчатого вещества кости и кортикального слоя кости, индуцированных PGE2, может поддерживаться по меньшей мере в течение 60 дней после прекращения введения PGE2 посредством введения ризедроната.
Описываются комбинации бисфосфонатов и простагландинов для лечения остеопороза. В заявке на ЕР 0381296 описывается применение набора, когда за периодом активирования кости или лечебным режимом следует режим ингибирования резорбции кости. Примерами соединений, активирующих кость, приведенными в этой ссылке, являются паратиреоидный гормон (РТН), неорганический фосфат, гормон роста, фторид, тиреоидный гормон (например, тироксин), некоторые метаболиты витамина D и простагландины (PGE2 при дозовом режиме 10 мг/кг в сутки). В качестве средств для ингибирования резорбции кости описываются полифосфонаты.
В заявке PCT/US93/08529 описывается одновременная доставка средства, активирующего кость, такого как простагландин, которое химически сочетается с соединением, ингибирующим костную резорбцию, при которой средство, активирующее кость, селективно доставляется в область мишени. При постепенном гидролизе нового соединения продукты гидролиза способны обеспечить ингибирующее действие на костную резорбцию (через бисфосфонаты) и рост кости или стимулирующее действие (через PGE2).
Действие комбинации простагландина Е2 и ризедроната (бис-фосфоната) исследуется в работе Lin et al., Effects of Prosta-glandin E2 and Risedronate Administration on Cancellous Bone in Older Female Rats, Bone 15(5), p. 489-496, 1994.
В работе Qui et al. Experimental Study on Antiatherosclerotic Treatment by PGE2 Combined With Vitamin E and Estradiol, Chinese Medical Journal, 108(1), p. 33-36, 1995, сообщается, что разовая доза PGE2 в комбинации с витамином Е и эстрадиолом производит более координированное ингибирование в отношении аортных и коронарных атеросклеротических повреждений, а также агрегации тромбоцитов, пролиферации гладкомышечных клеток и перокисления липидов, чем разовая доза PGE2.
В реферате работы "Nonhormonal Alternatives for the Management of Early Menopause in Younger Women with Breast Cancer", Monogr. Natl. Cancer Inst. (16), 161-167, 1994, отмечается: "Перспективно использование некоторых нестероидных подходов для предупреждения и лечения остеопороза. Традиционные рекомендации по поддержанию целостности скелета, такие как упражнения с отягощениями; диета, богатая кальцием и ограниченная в кофеине, алкоголе и белке; воздержание от курения; и мероприятия по минимизации травм расширяются и включают применение или изучение лекарственных средств (либо отдельных, либо в комбинации). К этим лекарственным средствам относятся прогестины, метаболиты витамина D, инъекционный и интраназальный синтетический лососевый кальцитонин, бисфосфонаты, фторид натрия, паратиреоидный гормон, факторы роста, тамоксифен и т.п.".
Таким образом, хотя существует много видов лечения остеопороза, существует постоянная потребность и продолжается поиск в этой области техники альтернативных способов лечения ввиду весьма незначительных успехов существующих в настоящее время способов лечения в части уменьшения числа переломов на почве остеопороза.
Краткое изложение сущности изобретения
Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей агонисты/антагонисты эстрогена и анаболические средства, и к применению таких композиций для лечения состояний, которые появляются при пониженной костной массе, в том числе остеопороза у млекопитающих (например, у людей, в частности у женщин).
Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей агонисты/антагонисты эстрогена и анаболические средства, и к применению таких композиций для лечения состояний, которые появляются при пониженной костной массе, в том числе остеопороза у млекопитающих (например, у людей, в частности у женщин).
Композиция содержит терапевтически эффективное количество первого соединения, причем указанное первое соединение является агонистом/антагонистом эстрогена; и терапевтически эффективное количество второго соединения, причем указанное второе соединение является простагландином или агонистом/антагонистом простагландина.
Предпочтительными агонистами/антагонистами эстрогена являются дролоксифен, ралоксифен, тамоксифен, 4-гидрокситамоксифен,
цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
(-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-1-[6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил] -2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин;
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4''-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; и
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
(-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-1-[6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил] -2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин;
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4''-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; и
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
Предпочтительными анаболическими средствами являются PGD1, PGD2, PGE2, PGE1, PGF2, PGF2α и 3S-(3-гидрокси-4-фенилбутил)-2R-[6-(1Н-тетразол-5-ил)-гексил] циклопентанон.
Другим аспектом данного изобретения является синергическая фармацевтическая композиция, содержащая
а. некоторое количество первого соединения, причем указанное первое соединение является агонистом/антагонистом эстрогена; и
б. некоторое количество второго соединения, причем указанное второе соединение является простагландином или агонистом/антагонистом простагландина, при этом количество одного первого соединения и количество одного второго соединения является недостаточным для достижения терапевтического эффекта усиления остеогенеза и снижения резорбции кости, но если они вводятся одновременно, объединенное действие указанных количеств первого и второго соединений превышает суммарное терапевтическое действие, которого можно достичь с отдельными количествами первого и второго соединений, и фармацевтически приемлемого разбавителя или носителя.
а. некоторое количество первого соединения, причем указанное первое соединение является агонистом/антагонистом эстрогена; и
б. некоторое количество второго соединения, причем указанное второе соединение является простагландином или агонистом/антагонистом простагландина, при этом количество одного первого соединения и количество одного второго соединения является недостаточным для достижения терапевтического эффекта усиления остеогенеза и снижения резорбции кости, но если они вводятся одновременно, объединенное действие указанных количеств первого и второго соединений превышает суммарное терапевтическое действие, которого можно достичь с отдельными количествами первого и второго соединений, и фармацевтически приемлемого разбавителя или носителя.
Еще одним аспектом данного изобретения является набор, содержащий лекарства на курс лечения состояния, которое появляется при пониженной костной массе, включающий
а. терапевтически эффективное количество агониста/антагониста эстрогена и фармацевтически приемлемый носитель в первой стандартной лекарственной форме; и
б. терапевтически эффективное количество простагландина или агониста/антагониста простагландина и фармацевтически приемлемый носитель во второй стандартной лекарственной форме; и
в. упаковочное средство для упаковки указанных первой и второй лекарственных форм.
а. терапевтически эффективное количество агониста/антагониста эстрогена и фармацевтически приемлемый носитель в первой стандартной лекарственной форме; и
б. терапевтически эффективное количество простагландина или агониста/антагониста простагландина и фармацевтически приемлемый носитель во второй стандартной лекарственной форме; и
в. упаковочное средство для упаковки указанных первой и второй лекарственных форм.
Еще один аспект данного изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей
а. терапевтически эффективное количество первого соединения, причем указанное первое соединение представляет дролоксифен, ралоксифен, тамоксифен или идоксифен; и
б. терапевтически эффективное количество второго соединения, причем указанное второе соединение представляет фторид натрия или N-[1(R)-[1,2-дигидро-1-метансульфонилспиро[3Н-индол-3,4'-пиперидин] -1'-ил)карбонил] -2-(фенилметилокси)этил]2-амино-2-метилпропанамид-МК-677.
а. терапевтически эффективное количество первого соединения, причем указанное первое соединение представляет дролоксифен, ралоксифен, тамоксифен или идоксифен; и
б. терапевтически эффективное количество второго соединения, причем указанное второе соединение представляет фторид натрия или N-[1(R)-[1,2-дигидро-1-метансульфонилспиро[3Н-индол-3,4'-пиперидин] -1'-ил)карбонил] -2-(фенилметилокси)этил]2-амино-2-метилпропанамид-МК-677.
Предпочтительным аспектом такой композиции является композиция, в которой первое соединение является дролоксифеном.
Другим аспектом данного изобретения является синергическая фармацевтическая композиция, содержащая
а. некоторое количество первого соединения, причем указанное первое соединение представляет дролоксифен, ралоксифен, тамоксифен или идоксифен; и
б. некоторое количество второго соединения, причем указанное второе соединение представляет фторид натрия или N-[1(R)-[1,2-дигидро-1-метансульфонилспиро[3Н-индол-3,4'-пиперидин] -1'-ил)-карбонил] -2-(фенилметилокси)этил] -2-амино-2-метилпропанамид-МК-677,
при этом количество одного первого соединения и количество одного второго соединения является недостаточным для достижения терапевтического эффекта усиления остеогенеза и снижения резорбции кости, но если они вводятся одновременно, при этом объединенное действие указанных количеств первого и второго соединений превышает суммарное терапевтическое действие, которого можно достичь с отдельными количествами первого и второго соединений, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
а. некоторое количество первого соединения, причем указанное первое соединение представляет дролоксифен, ралоксифен, тамоксифен или идоксифен; и
б. некоторое количество второго соединения, причем указанное второе соединение представляет фторид натрия или N-[1(R)-[1,2-дигидро-1-метансульфонилспиро[3Н-индол-3,4'-пиперидин] -1'-ил)-карбонил] -2-(фенилметилокси)этил] -2-амино-2-метилпропанамид-МК-677,
при этом количество одного первого соединения и количество одного второго соединения является недостаточным для достижения терапевтического эффекта усиления остеогенеза и снижения резорбции кости, но если они вводятся одновременно, при этом объединенное действие указанных количеств первого и второго соединений превышает суммарное терапевтическое действие, которого можно достичь с отдельными количествами первого и второго соединений, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
Предпочтительным видом такой синергической композиции является композиция, в которой первое соединение представляет дролоксифен.
Еще одним аспектом данного изобретения является набор, содержащий лекарства на курс лечения состояния, которое появляется при пониженной костной массе, включающий
а. терапевтически эффективное количество дролоксифена, ралоксифена, тамоксифена или идоксифена и фармацевтически приемлемый носитель в первой стандартной лекарственной форме; и
б. терапевтически эффективное количество фторида натрия или N-[1(R)-[1,2-дигидро-1-метансульфонилспиро[3Н-индол-3,4'-пиперидин] -1'-ил)карбонил] -2-(фенилметилокси)этил]-2-амино-2-метилпропанамида-МК-677 и фармацевтически приемлемый носитель во второй стандартной лекарственной форме; и
в. упаковочные средства для упаковки указанных первой и второй лекарственных форм.
а. терапевтически эффективное количество дролоксифена, ралоксифена, тамоксифена или идоксифена и фармацевтически приемлемый носитель в первой стандартной лекарственной форме; и
б. терапевтически эффективное количество фторида натрия или N-[1(R)-[1,2-дигидро-1-метансульфонилспиро[3Н-индол-3,4'-пиперидин] -1'-ил)карбонил] -2-(фенилметилокси)этил]-2-амино-2-метилпропанамида-МК-677 и фармацевтически приемлемый носитель во второй стандартной лекарственной форме; и
в. упаковочные средства для упаковки указанных первой и второй лекарственных форм.
Предпочтительным видом такого набора является набор, в котором первое соединение представляет дролоксифен.
цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
(-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-1-[6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил] -2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин;
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4''-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)фенил]-5,6,1,8-тетрагидронафталин-2-ол; или
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; и
б. терапевтически эффективного количества второго соединения, причем указанное второе соединение представляет фторид натрия, паратиреоидный гормон, гормон роста или средство, усиливающее секрецию гормона роста.
(-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-1-[6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил] -2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин;
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4''-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)фенил]-5,6,1,8-тетрагидронафталин-2-ол; или
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; и
б. терапевтически эффективного количества второго соединения, причем указанное второе соединение представляет фторид натрия, паратиреоидный гормон, гормон роста или средство, усиливающее секрецию гормона роста.
Еще одним аспектом данного изобретения является синергическая фармацевтическая композиция, содержащая
а. некоторое количество первого соединения, причем указанное первое соединение представляет
цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
(-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил] 5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-1-[6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил] -2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин;
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4''-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; или
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; и
б. некоторое количество второго соединения, причем указанное второе соединение представляет фторид натрия, паратиреоидный гормон, гормон роста или средство, усиливающее секрецию гормона роста,
при этом количество одного первого соединения и количество одного второго соединения является недостаточным для достижения терапевтического эффекта усиления остеогенеза и снижения резорбции кости, но если они вводятся одновременно, при этом объединенное действие указанных количеств первого и второго соединений превышает суммарное терапевтическое действие, которого можно достичь с отдельными количествами первого и второго соединений, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
а. некоторое количество первого соединения, причем указанное первое соединение представляет
цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
(-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил] 5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-1-[6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил] -2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин;
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4''-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; или
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; и
б. некоторое количество второго соединения, причем указанное второе соединение представляет фторид натрия, паратиреоидный гормон, гормон роста или средство, усиливающее секрецию гормона роста,
при этом количество одного первого соединения и количество одного второго соединения является недостаточным для достижения терапевтического эффекта усиления остеогенеза и снижения резорбции кости, но если они вводятся одновременно, при этом объединенное действие указанных количеств первого и второго соединений превышает суммарное терапевтическое действие, которого можно достичь с отдельными количествами первого и второго соединений, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
Еще одним аспектом данного изобретения является набор, содержащий лекарства на курс лечения состояния, которое появляется при пониженной костной массе, включающий
а. терапевтически эффективное количество
цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола;
(-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола;
цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола;
цис-1-[6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил] -2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталина;
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4''-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола; или
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
и фармацевтически приемлемый носитель в первой стандартной лекарственной форме; и
б. терапевтически эффективное количество фторида натрия, паратиреоидного гормона, гормона роста или средства, усиливающего секрецию гормона роста, и фармацевтически приемлемый носитель во второй стандартной лекарственной форме; и
в. упаковочные средства для упаковки указанных первой и второй лекарственных форм.
а. терапевтически эффективное количество
цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола;
(-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола;
цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола;
цис-1-[6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил] -2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталина;
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4''-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина;
цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола; или
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
и фармацевтически приемлемый носитель в первой стандартной лекарственной форме; и
б. терапевтически эффективное количество фторида натрия, паратиреоидного гормона, гормона роста или средства, усиливающего секрецию гормона роста, и фармацевтически приемлемый носитель во второй стандартной лекарственной форме; и
в. упаковочные средства для упаковки указанных первой и второй лекарственных форм.
Еще одним аспектом данного изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая
а. терапевтически эффективное количество первого соединения, причем указанное первое соединение представляет ралоксифен, тамоксифен или идоксифен, и
б. терапевтически эффективное количество второго соединения, причем указанное второе соединение представляет паратиреоидный гормон, гормон роста или средство, усиливающее секрецию гормона роста.
а. терапевтически эффективное количество первого соединения, причем указанное первое соединение представляет ралоксифен, тамоксифен или идоксифен, и
б. терапевтически эффективное количество второго соединения, причем указанное второе соединение представляет паратиреоидный гормон, гормон роста или средство, усиливающее секрецию гормона роста.
Другими аспектами данного изобретения являются синергические композиции и наборы только что упомянутого состава.
Специалистам в этой области техники будет понятно, что аналогичным образом можно использовать другие противорезорбционные средства (бисфосфонат, эстроген, эстрадиол, премарин, эстрон, эстриол или 17α- или 17β-этинилэстрадиол) и другие костные анаболические средства (андроген, агонист/антагонист андрогена), вместе или с любым из средств, описанных в данном изобретении.
Например, противорезорбционное средство дролоксифен можно соединить с отдельным костным анаболическим средством, таким как паратиреоидный гормон, гормон роста или средство, усиливающее секрецию гормона роста.
Выражение "состояние, которое появляется при пониженной костной массе" относится к состоянию, когда уровень костной массы ниже нормального уровня для данного возраста, определенного стандартами Всемирной Организации Здравоохранения, "Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis (1994), Report of a World Health Organization Study Group. World Health Organization Technical Series 843". Включаются также детский идеопатический и первичный остеопороз. В лечение остеопороза включаются предупреждение или ослабление длительных осложнений, таких как искривление позвоночника, потери в росте, хирургические операции в целях протезирования и предупреждение нарушения функции предстательной железы. Включаются также ускорение заживления костных переломов и ускорение успешного приживления костных трансплантатов. Включаются также периодонтальные заболевания и альвеолярные разрежения кости.
Выражение "состояние, которое появляется при пониженной костной массе" также имеет отношение к млекопитающему с известной, значительно выше средней, вероятностью развития таких заболеваний, какие описаны здесь выше, включая остеопороз (например, женщины в постклимактерический период, мужчины старше 60 лет и пациенты, лечащиеся лекарственными препаратами, известным побочным действием которых является остеопороз (например, глюкокортикоидами).
Специалистам в этой области техники будет понятно, что термин "костная масса" относится в действительности к костной массе на единицу площади, которая иногда (хотя не совсем точно) называется костной минеральной плотностью.
Термины "лечащий", "лечить" или "лечение", используемые здесь, включают предупредительное (например, профилактическое) и паллиативное лечение.
"Гало" обозначает хлор(о)-, бром(о)-, иод (о)- или фтор(о)-.
Алкил обозначает остаток линейного или разветвленного насыщенного углеводорода. Примерами таких алкильных групп (предполагающими, что определенная длина включает в себя конкретный пример) являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил и изогексил.
Под "алкокси" подразумевается линейный или разветвленный насыщенный алкил, присоединенный через окси. Примерами таких алкоксигрупп (предполагающими, что определенная длина включает в себя конкретный пример) являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, гексокси и изогексокси.
Выражение "соль с фармацевтически приемлемым анионом" относится к нетоксичным анионсодержащим солям, содержащим такие анионы, как (но не ограничивающимся перечисленным) хлорид-, бромид-, иодид-, сульфат-, бисульфат-, фосфат-, ацетат-, малеат-, фумарат-, оксалат-, лактат-, тартрат-, цитрат-, глюконат-, метансульфонат- и 4-толуолсульфонат-анион.
Выражение "соль с фармацевтически приемлемым катионом" относится к нетоксичным катионсодержащим солям, таким как (но не ограничивающимся перечисленным) соли натрия, калия, кальция, магния, аммония или протонированных бензатина (N, N'-дибензилэтилендиамина), холина, этаноламина, диэтаноламина, этилендиамина, мегламина (N-метилглюкамина), бенетамина (N-бензилфенетиламина), пиперазина или трометамина (2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропан-диола).
Заключенные в скобки + или -, используемые здесь в номенклатуре, отмечают направление вращения плоскости поляризованного света определенным стереоизомером.
Используемые здесь выражения "инертный для реакции растворитель" и "инертный растворитель" относятся к растворителям, которые не взаимодействуют с исходными веществами, реагентами, промежуточными соединениями или продуктами реакций таким образом, чтобы вредно воздействовать на выход нужного продукта.
Специалисту в области химии будет понятно, что некоторые соединения данного изобретения будут содержать один или несколько атомов, которые могут находиться в определенной стереохимической или геометрической конфигурации, давая начало стереоизомерам и изомерам положения. Все такие изомеры и их смеси включаются в данное изобретение. Также включаются гидраты соединений данного изобретения.
Специалисту в области химии будет понятно, что некоторые комбинации содержащих гетероатомы заместителей, перечисленных в данном изобретении, дают соединения, которые будут менее устойчивыми в физиологических условиях (например, содержащие ацетальные или аминные связи). Соответственно, такие соединения менее предпочтительны.
Фармацевтические композиции данного изобретения дают в результате более быстрый и больший по величине прирост костной массы, чем достижимый при тех же дозах одних агонистов/антагонистов эстрогена, описанных выше, или одного средства, которое стимулирует увеличение костной минеральной плотности, описанного выше. Таким образом, эти комбинации обладают синергическим действием, увеличивая костную массу и снижая частоту переломов в большей степени, чем этого можно достичь при применении какого-либо одного средства. Данное изобретение вносит существенный вклад в технику, предоставляя композиции, которые увеличивают и сохраняют костную массу, в результате чего предупреждается, замедляется и/или регрессирует остеопороз и родственные костные нарушения.
Другие особенности и преимущества станут очевидными из дальнейшего описания и формулы изобретения.
Подробное описание изобретения
Первое соединение данного изобретения является агонистом/антагонистом эстрогена млекопитающего. В качестве первого соединения данного изобретения можно использовать любой агонист/антагонист эстрогена. Термин "агонист/антагонист эстрогена" относится к соединениям, которые связываются с эстрогеновым рецептором, ингибируют костный обмен и предупреждают разрежение кости. Активность такого рода легко определяется специалистами в этой области техники с помощью стандартных анализов, в том числе анализов связывания рецепторов для эстрогена (см. далее раздел "In vitro Анализ связывания эстрогеновых рецепторов") и стандартных методов костной гистоморфометрии и денситометрии (см. далее здесь "Протокол испытаний агонистов/антагонистов эстрогена" и Eriksen et al. Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pages 1-74; Grier S.J. et al. The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31 (1): 50-62; Wahner H.W. and Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, pages 1-296). Многие из этих соединений описываются и упоминаются ниже, однако специалистам в этой области техники должны быть известны и другие агонисты/антагонисты эстрогена.
Первое соединение данного изобретения является агонистом/антагонистом эстрогена млекопитающего. В качестве первого соединения данного изобретения можно использовать любой агонист/антагонист эстрогена. Термин "агонист/антагонист эстрогена" относится к соединениям, которые связываются с эстрогеновым рецептором, ингибируют костный обмен и предупреждают разрежение кости. Активность такого рода легко определяется специалистами в этой области техники с помощью стандартных анализов, в том числе анализов связывания рецепторов для эстрогена (см. далее раздел "In vitro Анализ связывания эстрогеновых рецепторов") и стандартных методов костной гистоморфометрии и денситометрии (см. далее здесь "Протокол испытаний агонистов/антагонистов эстрогена" и Eriksen et al. Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pages 1-74; Grier S.J. et al. The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31 (1): 50-62; Wahner H.W. and Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, pages 1-296). Многие из этих соединений описываются и упоминаются ниже, однако специалистам в этой области техники должны быть известны и другие агонисты/антагонисты эстрогена.
Предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является дролоксифен (фенол, 3-[1-[4-[2-(диметиламино) этокси] фенил] -2-фенил-1-бутенил],-(Е)-) и родственные соединения, которые описываются в патенте США 5047431 (включенном в настоящее описание в качестве ссылки).
Другим предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является тамоксифен (этанамин, 2-[4-(1,2-дифенил-1-бутенил)фенокси]-N,N-диметил, (Z)-2-, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат (1: 1)) и родственные соединения, описанные в патенте США 4536516 (включенном в настоящее описание в качестве ссылки). Другим родственным соединением является 4-гидрокситамоксифен, описанный в патенте США 4623660 (включенном в настоящее описание в качестве ссылки).
Еще одним предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является ралоксифен (метанон,[6-гидрокси-2-(4-гидрокси-фенил)бензо[b]тиен-3-ил][4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил]-,гидрохлорид) и родственные соединения, которые описываются в патенте США 4418068 (включенном в настоящее описание в качестве ссылки).
Еще одним предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является торемифен (этанамин, [4-(4-хлор-1,2-дифенил-1-бутенил)-фенокси]-N,N-диметил-, (Z)-, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат (1:1)) и родственные соединения, которые описываются в патенте США 4996225 (включенном в настоящее описание в качестве ссылки).
Еще одним предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является центхроман (1-[2-[[4-(метокси-2,2, -диметил-3-фенилхроман-4-ил)фенокси]-этил] -пирролидин) и родственные соединения, которые описываются в патенте США 3822287 (включенном в настоящее описание в качестве ссылки).
Еще одним предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является идоксифен (Пирролидин, 1-[-[4-[[1-(4-иодфенил)-2-фенил-1-бутенил] -фенокси] этил] и родственные соединения, которые описываются в патенте США 4839155 (включенном в настоящее описание в качестве ссылки).
Другими предпочтительными агонистами/антагонистами эстрогена являются соединения формулы
где
А выбирают из СН2 и NR;
В, D и Е выбирают, независимо, из СН и N;
Y представляет
(а) фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными, независимо, из R4;
(б) нафтил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными, независимо, из R4;
(в) (С3-С8 )-циклоалкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными, независимо, из R4;
(г) (С3-С8)-циклоалкенил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными, независимо, из R4;
(д) пятичленный гетероцикл, содержащий до двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NR2- и -S(O)n-, замещенный, необязательно, 1-3 заместителями, выбранными, независимо, из R4;
(е) шестичленный гетероцикл, содержащий до двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NR2- и -S(O)n-, замещенный, необязательно, 1-3 заместителями, выбранными, независимо, из R4; или
(ж) бициклическую кольцевую систему, состоящую из пяти- или шестичленного гетероциклического кольца, сконденсированного с фенильным концом, причем указанное гетероциклическое кольцо содержит до двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NR2- и -S(O)n-, замещенный, необязательно, 1-3 заместителями, выбранными, независимо, из R4;
Z1 представляет
(а) -(CH2)pW(CH2)q-;
(б) -O(CH2)pCR5R6-;
(в) -(CH2)pW(CH2)q;
(г) -OCHR2CHR3-; или
(д) -SCHR2CHR3-;
G представляет
(а) -NR7R8;
(б)
где n равен 0, 1 или 2; m равен 1, 2 или 3; Z2 представляет -NH-, -О-, -S- или -СН2-; необязательно слитый по соседним атомам углерода с одним или двумя фенильными кольцами и необязательно замещенный, независимо, по углероду, одним-тремя заместителями, и, необязательно, независимо, по азоту химически подходящим заместителем, выбранными из R4; или
(в) бициклический амин, содержащий пять-двенадцать атомов углерода, соединенный через мостик или сконденсированный, и необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными, независимо, из R4; или
Z1 и G в сочетании могут представлять
W представляет
(а) -СН2-;
(б) -СН=СН-;
(в) -О-;
(г) -NR2-;
(Д) -S(O)n-;
(е)
(ж) -CR2(OH)-;
(з) -CONR2-;
(и) -NR2CO-;
(й)
или
(к)
R является водородом или (C1-C6)-алкилом;
R2 и R3, независимо, представляют
(а) водород; или
(б) (C1-C4)-алкил;
R4 представляет
(а) водород;
(б) галоген;
(в) (C1-C6)-алкил;
(г) (C1-C4)-алкокси;
(д) (C1-C4)-ацилокси;
(е) (C1-C4)-алкилтио;
(ж) (C1-C4) -алкилсульфинил;
(з) (C1-C4)-алкилсульфонил;
(и) гидрокси (C1-C4)-алкил;
(и) арил (C1-C4)-алкил;
(к) -СО2Н;
(л) -CN;
(м) -CONHOR;
(н) -SO2NHR;
(о) -NH2;
(п) (C1-C4)-алкиламино;
(р) (C1-C4)-диалкиламино;
(с) -NHSO2R;
(т) -NO2;
(у) -арил; или
(ф) -ОН;
R5 и R6, независимо, представляют (C1-C8)-алкил или вместе образуют (С3-С10)-карбоциклическое кольцо;
R7 и R8, независимо, представляют
(а) фенил;
(б) (С3-С10)-карбоциклическое кольцо, насыщенное или ненасыщенное;
(в) (С3-С10)-гетероциклическое кольцо, содержащее до двух гетероатомов, выбранных среди -О-, -N- и -S-;
(г) Н;
(д) (C1-C6)-алкил; или
(е) образуют с R5 или R6 3-8-членное азотсодержащее кольцо;
R7 и R8, либо в линейной, либо в циклической форме, необязательно, могут быть замещены заместителями (до трех), выбранными, независимо, среди (C1-C6)-алкила, галогена, алкокси, гидрокси и карбокси;
кольцо, образованное R7 и R8, необязательно, может быть сконденсировано с фенильным кольцом;
е равен 0, 1 или 2;
m равен 1, 2 или 3;
n равен 0, 1 или 2;
р равен 0, 1, 2 или 3;
q равен 0, 1, 2 или 3;
и их оптические и геометрические изомеры; и их нетоксичные фармакологически приемлемые соли присоединения кислот, N-оксиды, сложные эфиры и соли четвертичных аммониевых оснований.
где
А выбирают из СН2 и NR;
В, D и Е выбирают, независимо, из СН и N;
Y представляет
(а) фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными, независимо, из R4;
(б) нафтил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными, независимо, из R4;
(в) (С3-С8 )-циклоалкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными, независимо, из R4;
(г) (С3-С8)-циклоалкенил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными, независимо, из R4;
(д) пятичленный гетероцикл, содержащий до двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NR2- и -S(O)n-, замещенный, необязательно, 1-3 заместителями, выбранными, независимо, из R4;
(е) шестичленный гетероцикл, содержащий до двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NR2- и -S(O)n-, замещенный, необязательно, 1-3 заместителями, выбранными, независимо, из R4; или
(ж) бициклическую кольцевую систему, состоящую из пяти- или шестичленного гетероциклического кольца, сконденсированного с фенильным концом, причем указанное гетероциклическое кольцо содержит до двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NR2- и -S(O)n-, замещенный, необязательно, 1-3 заместителями, выбранными, независимо, из R4;
Z1 представляет
(а) -(CH2)pW(CH2)q-;
(б) -O(CH2)pCR5R6-;
(в) -(CH2)pW(CH2)q;
(г) -OCHR2CHR3-; или
(д) -SCHR2CHR3-;
G представляет
(а) -NR7R8;
(б)
где n равен 0, 1 или 2; m равен 1, 2 или 3; Z2 представляет -NH-, -О-, -S- или -СН2-; необязательно слитый по соседним атомам углерода с одним или двумя фенильными кольцами и необязательно замещенный, независимо, по углероду, одним-тремя заместителями, и, необязательно, независимо, по азоту химически подходящим заместителем, выбранными из R4; или
(в) бициклический амин, содержащий пять-двенадцать атомов углерода, соединенный через мостик или сконденсированный, и необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными, независимо, из R4; или
Z1 и G в сочетании могут представлять
W представляет
(а) -СН2-;
(б) -СН=СН-;
(в) -О-;
(г) -NR2-;
(Д) -S(O)n-;
(е)
(ж) -CR2(OH)-;
(з) -CONR2-;
(и) -NR2CO-;
(й)
или
(к)
R является водородом или (C1-C6)-алкилом;
R2 и R3, независимо, представляют
(а) водород; или
(б) (C1-C4)-алкил;
R4 представляет
(а) водород;
(б) галоген;
(в) (C1-C6)-алкил;
(г) (C1-C4)-алкокси;
(д) (C1-C4)-ацилокси;
(е) (C1-C4)-алкилтио;
(ж) (C1-C4) -алкилсульфинил;
(з) (C1-C4)-алкилсульфонил;
(и) гидрокси (C1-C4)-алкил;
(и) арил (C1-C4)-алкил;
(к) -СО2Н;
(л) -CN;
(м) -CONHOR;
(н) -SO2NHR;
(о) -NH2;
(п) (C1-C4)-алкиламино;
(р) (C1-C4)-диалкиламино;
(с) -NHSO2R;
(т) -NO2;
(у) -арил; или
(ф) -ОН;
R5 и R6, независимо, представляют (C1-C8)-алкил или вместе образуют (С3-С10)-карбоциклическое кольцо;
R7 и R8, независимо, представляют
(а) фенил;
(б) (С3-С10)-карбоциклическое кольцо, насыщенное или ненасыщенное;
(в) (С3-С10)-гетероциклическое кольцо, содержащее до двух гетероатомов, выбранных среди -О-, -N- и -S-;
(г) Н;
(д) (C1-C6)-алкил; или
(е) образуют с R5 или R6 3-8-членное азотсодержащее кольцо;
R7 и R8, либо в линейной, либо в циклической форме, необязательно, могут быть замещены заместителями (до трех), выбранными, независимо, среди (C1-C6)-алкила, галогена, алкокси, гидрокси и карбокси;
кольцо, образованное R7 и R8, необязательно, может быть сконденсировано с фенильным кольцом;
е равен 0, 1 или 2;
m равен 1, 2 или 3;
n равен 0, 1 или 2;
р равен 0, 1, 2 или 3;
q равен 0, 1, 2 или 3;
и их оптические и геометрические изомеры; и их нетоксичные фармакологически приемлемые соли присоединения кислот, N-оксиды, сложные эфиры и соли четвертичных аммониевых оснований.
Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы
где G представляет
,
или
;
и
R4 представляет Н, ОН, F или Сl; и В и Е выбирают, независимо, из СН и N.
где G представляет
,
или
;
и
R4 представляет Н, ОН, F или Сl; и В и Е выбирают, независимо, из СН и N.
Особенно предпочтительными соединениями являются
цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
(-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-1-[6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил] -2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин;
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4''-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7, 8-тетрагидронафталин-2-ол; и
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
(-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-1-[6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил] -2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин;
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4''-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7, 8-тетрагидронафталин-2-ол; и
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
Вышеуказанные соединения данного изобретения легко получаются с помощью реакций, показанных на схемах, приведенных ниже.
Некоторые соединения формулы I удобно получать из ненасыщенного промежуточного соединения
посредством гидрирования с катализатором на основе благородного металла при реакции в инертном растворителе. Давление и температура не являются критическими параметрами, и гидрирование нормально осуществляется за несколько часов при комнатной температуре при давлении водорода ~138-552 кПа (20-80 ф/д2).
посредством гидрирования с катализатором на основе благородного металла при реакции в инертном растворителе. Давление и температура не являются критическими параметрами, и гидрирование нормально осуществляется за несколько часов при комнатной температуре при давлении водорода ~138-552 кПа (20-80 ф/д2).
Продукт гидрирования выделяют, очищают, если это желательно, и отщепляют простую эфирную группу с помощью кислотного катализатора в инертном для реакции растворителе при температуре от 0oС до 100oС, в зависимости от используемого кислотного катализатора. Обнаружено, что эффективными для этой реакции являются бромистый водород при повышенной температуре и трибромид бора и хлорид алюминия при температуре от 0oС до температуры окружающей среды.
Продукт реакции формулы I выделяют и очищают обычными процедурами.
Промежуточные соединения формулы II, где А представляет СН2, а В, D и Е являются СН, описываются в патенте США 3274213; J. Med. Chem. 10, 78 (1967); J. Med. Chem. 10, 138 (1967); и в J. Med. Chem. 12, 881 (1969); включенных в настоящее описание в качестве ссылок. Эти соединения можно также получить посредством процедур, описанных ниже.
Получение соединений формулы I, где е=l, А=СН2, Z1=OCH2CH2, G=циклоалкиламин, В= СН, показано на схеме 1. Соединения 1-2, где D и Е являются СН, получают посредством алкилирования 4-бромфенола соответствующим N-хлорэтиламином с использованием карбоната калия в качестве основания, в полярном апротонном растворителе, подобном диметилформамиду, при повышенных температурах. Предпочтительная температура составляет 100oС. Соединения 1-2, где D или Е, или оба, представляют N, синтезируют с использованием реакции нуклеофильного замещения, осуществляемой с дибромидами (1-1), с использованием гидроксиэтилциклоалкиламинов, в условиях фазового перехода, и получают бромамины (1-2) (Synthesis, 77, 573 (1980)). После обмена галогена на металл при использовании н-бутиллития или металлического магния, бромамины (1-2) дают соответствующие литиевые или магниевые реактивы, которые позволяют осуществить взаимодействие при низкой температуре предпочтительно в присутствии хлорида цезия (реакция также протекает без хлорида цезия) с 6-метокси-1-тетралоном и после кислотной обработки получить либо карбинолы (1-3), либо стиролы (1-4). Обработка либо карбинолов (1-3), либо стиролов (1-4) бромирующим агентом, таким как пербромид пиридинийбромида, дает бромстиролы (1-5). Арил- или гетероарилхлориды цинка или арил- или гетероарилборные кислоты взаимодействуют с бромидами (1-5) в присутствии катализатора на основе металлического палладия, подобного тетракистрифенилфосфинпалладию(О), с образованием диарилстиролов (1-6) [Pure & Applied Chem. 63, 419 (1991), и Bull. Chem. Soc. Jpn. 61, 3008-3010 (1988)]. Чтобы получить предпочтительные соединения, в этой реакции используют замещенные фенилхлориды цинка или замещенные фенилборные кислоты. Арилхлориды цинка получают посредством гашения соответствующего литиевого реактива безводным хлоридом цинка. Арилборные кислоты, которые не доступны коммерчески, получают путем гашения соответствующего ариллитиевого реактива триалкилборатом, предпочтительно триметил- или триизопропилборатом, с последующей обработкой водной кислотой (Acta Chemica Scan. 47, 221-230 (1993)). Литиевые реактивы, которые не доступны коммерчески, получают путем обмена галогена на металл в соответствующем бромиде или галогениде с н-бутил- или трет-бутиллитием. С другой стороны, литиевый реактив получают посредством облегченного гетеро-атомом литирования, как описано в "Органические реакции", т. 27, гл. 1. Каталитическое гидрирование 1-6 в присутствии гидроксида палладия на угле, например, позволяет получить соответствующие промежуточные дигидрометоксисоединения, которые впоследствии деметилируют с использованием трибромида бора при 0oС в метиленхлориде или с использованием 48% бромистого водорода в уксусной кислоте при 80-100oC, и получают целевые структуры (1-7). Эти соединения являются рацемическими смесями, и их можно расщепить на энантиомеры посредством жидкостной хроматографии высокого давления с использованием колонки с хиральной фазой, подобной колонкам с хирацелом OD. С другой стороны, оптическое расщепление можно осуществить с помощью перекристаллизации диастереомерных солей, образованных с оптически чистыми кислотами, как 1,1'-би-нафтил-2,2'-диилгидрофосфат.
Цис-соединения (1-7) можно перевести в изомерные транс-соединения при обработке основанием.
Когда D и/или Е представляет азот, промежуточные соединения (формула II) и соединения формулы I можно получить из соответствующих дигалогенпиридинов или пиримидинов, как показано на схеме 1 (см. в конце описания)
Простой метиловый эфир соединения формулы 1, где е=1, А=СН2, Z1=OCH2CH2, G= пирролидин, D, Е, В=СН, Y=Ph, можно также получить подходящим образом с помощью первой стадии гидрирования нафоксидина (Upjohn & Co., 700 Portage Road, Kalamazoo, MI 49001) в инертном для реакции растворителе в присутствии катализатора на основе благородного металла. Давление и температура не являются критическими параметрами; реакцию удобно осуществлять в этаноле при комнатной температуре приблизительно в течение 20 часов при ~345 кПа (50 ф/д2).
Простой метиловый эфир соединения формулы 1, где е=1, А=СН2, Z1=OCH2CH2, G= пирролидин, D, Е, В=СН, Y=Ph, можно также получить подходящим образом с помощью первой стадии гидрирования нафоксидина (Upjohn & Co., 700 Portage Road, Kalamazoo, MI 49001) в инертном для реакции растворителе в присутствии катализатора на основе благородного металла. Давление и температура не являются критическими параметрами; реакцию удобно осуществлять в этаноле при комнатной температуре приблизительно в течение 20 часов при ~345 кПа (50 ф/д2).
Второй стадией является отщепление метоксигруппы, которое удобно осуществлять при комнатной температуре с кислотным катализатором, таким как трибромид бора, в инертном для реакции растворителе, или при 80-100oС с бромистым водородом в уксусной кислоте. Продукт реакции затем выделяют обычными способами и превращают, если желательно, в соль кислоты.
Соединения формулы 1, в которых В является азотом, получают с помощью процедур, показанных на схемах 2 и 3.
Синтез соединений формулы I, где B=N, показан на схеме 2. Хлорангидриды арильных кислот (2-1) при обработке первичными аминами дают вторичные ариламиды (2-2), которые восстанавливают алюмогидридом лития в эфирных растворителях, и получают вторичные амины (2-3). Последующее ацилирование (2-3) хлорангидридами ароил-кислот приводит к третичным амидам (2-4), которые циклизуют в горячем оксихлориде фосфора, и получают соли дигидроизохинолиния (2-5). Восстановление борогидридом натрия до алкокситетрагидроизохинолинов с последующим деметилированием трибромидом бора в метиленхлориде дает целевые структуры.
Синтез соединений формулы 1, где B=N, описывается также ниже на схеме 3 (см. в конце описания). Вторичные амины (3-1) при ацилировании бензилоксиароилхлоридами (3-2) дают третичные амиды (3-3), которые при циклизации с горячим оксихлоридом фосфора дают соли дигидроизохиниолина (3-4). Восстановление борогидридом натрия (3-4) с последующим дебензилированием соляной кислотой дает изохинолины (3-5), которые алкилируют соответствующим образом функционализированными хлоридами и деметилируют трибромидом бора, и получают нужные целевые структуры.
Другие агонисты/антагонисты эстрогена описываются в патенте США 4133814 (включенном в настоящее описание в качестве ссылки). В патенте США 4133814 описываются производные 2-фенил-3-ароилбензотиофена и 2-фенил-3-ароилбензотиофен-1-оксида.
Lednicer, et al., J. Med. Chem., 12, 881 (1969), описывают антагонисты эстрогена формулы
где R2 является фенилом или циклопентилом, и R3 представляет Н,
или -СН2СНОНСН2ОН.
где R2 является фенилом или циклопентилом, и R3 представляет Н,
или -СН2СНОНСН2ОН.
В патенте США 3234090 (включенном в настоящее описание в качестве ссылки) описывается агонист/антагонист эстрогена формулы
в которой Ph представляет радикал 1,2-фенилен, Аr является моноциклической карбоциклической арильной группой, замещенной низшим (третичный амино) алкилокси, где третичный амино отделяется от окси по меньшей мере двумя атомами углерода, R представляет водород, алифатический радикал, карбоциклический арильный радикал, карбоциклический арилалифатический радикал, гетероциклоарильный радикал или гетероциклоарилалифатический радикал, группа формулы -(СnН2n-2)- обозначает неразветвленный алкиленовый радикал с тремя-пятью атомами углерода, несущий группы Аr и R, соли, N-оксиды, соли N-оксидов или четвертичные аммониевые основания соединения такой формулы, а также способ получения таких соединений.
в которой Ph представляет радикал 1,2-фенилен, Аr является моноциклической карбоциклической арильной группой, замещенной низшим (третичный амино) алкилокси, где третичный амино отделяется от окси по меньшей мере двумя атомами углерода, R представляет водород, алифатический радикал, карбоциклический арильный радикал, карбоциклический арилалифатический радикал, гетероциклоарильный радикал или гетероциклоарилалифатический радикал, группа формулы -(СnН2n-2)- обозначает неразветвленный алкиленовый радикал с тремя-пятью атомами углерода, несущий группы Аr и R, соли, N-оксиды, соли N-оксидов или четвертичные аммониевые основания соединения такой формулы, а также способ получения таких соединений.
В патенте США 3277106 (включенном в настоящее описание в качестве ссылки) описывается действие неполных эфиров агонистов/антагонистов эстрогена формулы
в которой Ph представляет радикал 1,2-фенилен, Аr является моноциклическим арильным радикалом, замещенным по меньшей мере одной низшей аминоалкилоксигруппой, в которой атом азота отделяется от атома кислорода по меньшей мере двумя атомами углерода, R представляет арильный радикал, и группа -(СnН2n-2)- обозначает низший алкилен, образующий с Ph шести- или семичленное кольцо, два из его кольцевых атомов углерода несут группы Аr и R, их солей, N-оксидов, солей N-оксидов и четвертичных аммониевых оснований.
в которой Ph представляет радикал 1,2-фенилен, Аr является моноциклическим арильным радикалом, замещенным по меньшей мере одной низшей аминоалкилоксигруппой, в которой атом азота отделяется от атома кислорода по меньшей мере двумя атомами углерода, R представляет арильный радикал, и группа -(СnН2n-2)- обозначает низший алкилен, образующий с Ph шести- или семичленное кольцо, два из его кольцевых атомов углерода несут группы Аr и R, их солей, N-оксидов, солей N-оксидов и четвертичных аммониевых оснований.
В патенте США 3274213 (включенном в настоящее описание в качестве ссылки) описываются агонисты/антагонисты эстрогена формулы
в которой R1 и R2 выбираются из группы, состоящей из низшего алкила и общего низшего алкила для образования 5-7-членного насыщенного гетероциклического радикала.
в которой R1 и R2 выбираются из группы, состоящей из низшего алкила и общего низшего алкила для образования 5-7-членного насыщенного гетероциклического радикала.
Второе соединение данного изобретения может представлять любое описанное ниже соединение, которое увеличивает костную массу до уровня, превышающего пороговую величину для перелома кости (что изложено подробно в исследовании Всемирной Организации Здравоохранения "Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis (1994), Report of a WHO Study Group. World Health Organization Technical Series 843").
В качестве второго соединения данного изобретения можно использовать любой простагландин или агонист/антагонист простогландина. Специалистам в этой области техники будет понятно, что можно также использовать фторид натрия, паратиреоидный гормон РТН), активные фрагменты паратиреоидного гормона, гормон роста или средство, усиливающее секрецию гормона роста. В последующих разделах описываются подробнее примеры второго соединения.
В качестве второго соединения данного изобретения можно использовать любой простагландин. Термин "простагландин" относится к соединениям, которые являются аналогами природных простагландинов PGD1, PGD2, PGE2, PGE1 и PGF2α, полезных при лечении остеопороза. Эти соединения связываются с простагландиновыми рецепторами. Такое связывание легко устанавливается специалистами в этой области техники с помощью стандартных анализов (см., например, An S. et al. . Cloning and Expression of the ЕР2 Subtype of Human Receptors for Prostaglandin Е2, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1993, 197 (1):263-270).
Простагландины являются алициклическими соединениями, родственными основному соединению - простановой кислоте. Атомы углерода основного простагландина нумеруются последовательно от атома углерода карбоксильной группы через циклопентильное кольцо к последнему атому углерода на соседней боковой цепи. Обычно соседние боковые цепи находятся в транс-ориентации. Присутствие оксогруппы у С-9 циклопентильной группы является признаком простагландина класса Е, в то время как РGЕ2 содержит транс-ненасыщенную двойную связь в положении C13-C14 и цис-двойную связь в положении С5-С6.
Различные простагландины упоминаются и описываются ниже, однако специалистам в этой области техники должны быть известны и другие простагландины. Примеры простагландинов описываются в патентах США 4171331 и 3927197 (включенных в настоящее описание в качестве ссылок).
Обзор действующих на кости простагландинов дается в работе Norrdin et al. The Role of Prostaglandins in Bone in Vivo, Prostaglandins Leukotreine Essential Fatty Acids 41, 139-150, 1990.
Любой агонист/антагонист простагландина можно использовать в качестве второго соединения данного изобретения. Термин "агонист/антагонист простагландина" относится к соединениям, связывающимся с простагландиновыми рецепторами (см., например, An S. et al. Cloning and Expression of the ЕР2 Subtype of Human Receptors for Prostaglandin Е2, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1993, 197(1): 263-270), и имитируют действие простагландина in vivo (например, стимулируют остеогенез и увеличение костной массы). Такое действие легко определяется специалистами в этой области техники с помощью стандартных анализов (см., например, приведенный здесь далее "Протокол испытаний анаболических средств" и Eriksen E.F. et al. Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pages 1-74; Grier S.J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animals, Inv. Radiol. , 1996, 31 (1): 50-62; Vahner H.V. and Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, pages 1-296). Многие из этих соединений описываются и упоминаются ниже, однако специалистам в этой области техники могут быть известны и другие агонисты/антагонисты простагландина. Ниже приводятся примеры описания агонистов/антагонистов простагландина.
В переданном обычным образом патенте США 3932389 (включенном в настоящее описание в качестве ссылки) описываются замещенные в положении 15 2-декарбокси-2-(тетразол-5-ил)-11-дезокси-омега-пентано-простагландины, полезные для активации остеогенеза.
В переданном обычным образом патенте США 4018892 (включенном в настоящее описание в качестве ссылки) описываются п-бифениловые эфиры 16-арил-13,14-дигидро-РGЕ2, полезные для активации остеогенеза.
В переданном обычным образом патенте США 4219483 (включенном в настоящее описание в качестве ссылки) описываются 2,3,6-замещенные 4-пироны, полезные для активации остеогенеза.
В переданном обычным образом патенте США 4132847 (включенном в настоящее описание в качестве ссылки) описываются 2,3,6-замещенные 4-пироны, полезные для активации остеогенеза.
В патенте США 4000309 (включенном в настоящее описание в качестве ссылки) описываются п-бифениловые эфиры 16-арил-13,14-дигидро-РGЕ2, полезные для активации остеогенеза.
В патенте США 3982016 (включенном в настоящее описание в качестве ссылки) описываются п-бифениловые эфиры 16-арил-13,14-дигидро-РGЕ2, полезные для активации остеогенеза.
В патенте США 4621100 (включенном в настоящее описание в качестве ссылки) описываются замещенные циклопентаны, полезные для активации остеогенеза.
В патенте США 5216183 (включенном в настоящее описание в качестве ссылки) описываются циклопентаноны, полезные для активации остеогенеза.
В качестве второго соединения данного изобретения можно использовать фторид натрия. Название "фторид натрия" относится к фториду натрия во всех его формах (например, фторид натрия в форме с пролонгированным высвобождением или в форме с отсроченным высвобождением). Фторид натрия отсроченного высвобождения описывается в патенте США 4904478, включенном в настоящее описание в качестве ссылки. Активность фторида натрия легко определяется специалистами в этой области техники по соответствующим биологическим протоколам (см. , например, приведенный здесь ниже "Протокол испытаний анаболических средств" и Eriksen E.F. et al. Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pages 1-74; Grier S.J. et al. The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animals, Inv. Radiol., 1996, 31 (1): 50-62; Wahner H.W. and Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, pages 1-296).
В качестве второго соединения данного изобретения можно использовать любой паратиреоидный гормон (РТН). Термин "паратиреоидный гормон" относится к паратиреоидному гормону, его фрагментам или метаболитам и его структурным аналогам, которые могут стимулировать остеогенез и увеличивать костную массу. Такая функциональная активность легко определяется специалистами в этой области техники стандартными анализами (см., например, приведенный здесь ниже "Протокол испытаний анаболических средств" и Eriksen E.F. et al. Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pages 1-74; Grier S.J. et al. The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1): 50-62; Wahner H.W. and Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd. , London 1994, pages 1-296). Многие такие соединения описываются и упоминаются ниже, однако специалистам в этой области техники могут быть известны и другие паратиреоидные гормоны. Примеры паратиреоидных гормонов описываются в указанных далее ссылках.
"Human Parathyroid Peptide Treatment of Vertebral Osteoporosis", Osteoporosis Int., 3, (Supp 1):199-203.
"РТН 1-34 Treatment of Osteoporosis with Added Hormone Replacement Therapy: Biochemical, Kinetic and Histological Responces", Osteoporosis Int., 1:162-170.
В качестве второго соединения данного изобретения можно использовать любой гормон роста или средство, усиливающее секрецию гормона роста. Термин "средство, усиливающее секрецию гормона роста" относится к соединениям, которые стимулируют секрецию гормона роста или имитируют действие гормона роста (например, увеличивают остеогенез, что ведет к возросшей костной массе). Такое действие легко определяется специалистами в этой области техники с помощью стандартных анализов (например, описанных здесь ниже). Многие такие соединения включены в опубликованные РСТ заявки на патент WO 95/14666; WO 95/13069; WO 94/19367; WO 94/13696 и WO 95/34311. Однако специалистам в этой области техники могут быть известны и другие средства, усиливающие секрецию гормона роста.
В частности, предпочтительным средством, усиливающим секрецию гормона роста, является N-[1(R)-[1,2-дигидро-1-метан-сульфонилспиро[3Н-индол-3,4'-пиперидин] -1'-ил)-карбонил] -2-(фенилметилокси)этил] -2-амино-2-метилпропанамид -МК-677.
Другими предпочтительными средствами, усиливающими секрецию гормона роста, являются
2-амино-N-[2-(3а-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло-[4,3-с] пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил] изобутирамид или его соль L-винной кислоты;
2-амино-N-{ 1-(R)-бензилоксиметил-2-[3а-(R)-(4-фторбензил)-2-метил-3-оксо-2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло-[4,3-с] пиридин-5-ил]-2-оксоэтил}изобутирамид и
2-амино-N-[2-(3а-(R)-бензил-3-оксо-2,3,3а, 4,6,7-гексагидро-пиразоло-[4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]-изобутирамид.
2-амино-N-[2-(3а-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло-[4,3-с] пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил] изобутирамид или его соль L-винной кислоты;
2-амино-N-{ 1-(R)-бензилоксиметил-2-[3а-(R)-(4-фторбензил)-2-метил-3-оксо-2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло-[4,3-с] пиридин-5-ил]-2-оксоэтил}изобутирамид и
2-амино-N-[2-(3а-(R)-бензил-3-оксо-2,3,3а, 4,6,7-гексагидро-пиразоло-[4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]-изобутирамид.
Вообще, соединения данного изобретения можно получить способами, включающими процессы, известные в химии, в частности, в свете данного здесь описания.
Некоторые из способов получения, пригодные для получения соединений данного изобретения, могут включать защиту отдельных функциональных групп (например, первичного амина, вторичного амина, карбоксила). Потребность в такой защите будет изменяться в зависимости от природы функциональной группы и условий способов получения. Потребность в такой защите легко определяется специалистом в данной области техники. Применение таких методов защиты и отщепления защитных групп также входит в компетенцию специалиста в данной области техники. Для общего представления о защитных группах и их использовании см. T.W. Greene, Protective Groups in Organics Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991. Исходные вещества и реактивы для получения соединений данного изобретения также легко доступны или могут быть легко синтезированы специалистами в этой области техники с использованием традиционных методов органического синтеза. Например, многие соединения, используемые здесь, относятся к или образуются из соединений, обнаруженных в природе, к которым имеется большой научный интерес и в которых существует большая коммерческая потребность, и, соответственно, многие такие соединения доступны коммерчески или описаны в литературе, или легко получаются из других обычно доступных веществ с помощью методов, описанных в литературе. К таким соединениям относятся, например, простагландины.
Некоторые из соединений данного изобретения имеют асимметричные атомы углерода и, следовательно, являются энантиомерами или диастереомерами. Смеси диастереомеров можно разделить на отдельные диастереомеры, основываясь на их физических и химических различиях, с помощью методов, самих по себе известных, например хроматографии и/или фракционной кристаллизации. Энантиомеры можно разделить путем превращения смеси энантиомеров в смесь диастереомеров посредством взаимодействия с соответствующим оптически активным соединением (например, спиртом), разделения диастереомеров и превращения (например, при гидролизе) отдельных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Все такие изомеры, в том числе диастереомеры, энантиомеры и их смеси, рассматриваются как часть данного изобретения.
Хотя многие соединения данного изобретения не могут ионизироваться в физиологических условиях, некоторые из соединений данного изобретения ионизируются в физиологических условиях. Так, например, некоторые из соединений данного изобретения имеют кислотный характер, и они образуют соли с фармацевтически приемлемыми катионами. Все такие соли входят в объем данного изобретения, и такие соли можно получить обычными способами. Например, их можно получить просто путем приведения в контакт веществ кислотного и основного характера, обычно, в стехиометрическом соотношении, либо в водной, либо в неводной или частично водной среде, соответственно. Соли извлекают или с помощью фильтрации, с помощью осаждения нерастворителем с последующей фильтрацией, путем испарения растворителя, или, в случае водных растворов, посредством лиофилизации, что подходит.
Кроме того, некоторые соединения данного изобретения имеют основной характер, и такие соединения образуют соли с фармацевтически приемлемыми анионами. Все такие соли входят в объем данного изобретения, и их можно получить обычными способами. Например, их можно получить просто путем приведения в контакт веществ кислотного и основного характера, обычно в стехиометрическом соотношении, либо в водной, либо в неводной или частично водной среде, соответственно. Соли извлекают или с помощью фильтрации, с помощью осаждения нерастворителем с последующей фильтрацией, путем испарения растворителя, или, в случае водных растворов, посредством лиофилизации, что подходит.
Кроме того, когда соединения данного изобретения образуют гидраты или сольваты, такие гидраты и сольваты также входят в объем данного изобретения.
Все фармацевтические композиции и способы данного изобретения применимы для лечебного применения в качестве средств, которые или активируют костный обмен, или предотвращают резорбцию кости, или усиливают остеогенез у млекопитающих, в частности у людей. Так как эти функции тесно связаны с развитием остеопороза и родственными костными нарушениями, эти композиции вследствие своего воздействия на кости предупреждают, сдерживают, ослабляют и реверсируют остеопороз.
Полезность соединений настоящего изобретения в качестве лечебных средств при лечении у млекопитающих (в частности, у людей, точнее у женщин) состояний, которые появляются при пониженной костной массе (например, остеопороза), демонстрируется на основании активности соединений данного изобретения при обычных анализах, как vitro, так и in vivo, описанных ниже (разделы "Композиция и протокол последовательной обработки"; "Протокол испытаний агонистов/антагонистов эстрогена"; "Протокол испытаний анаболических средств"; "Анализ связывания эстрогеновых рецепторов in vitro" и "Протокол испытаний гормона роста и средств, усиливающих секрецию гормона роста"). Такие анализы также предоставляют способ, с помощью которого можно сравнивать между собой соединения данного изобретения по их активности. Результаты такого сравнения полезны для определения уровня дозировки для млекопитающих, в том числе людей, для лечения таких заболеваний.
Композиция и протокол последовательной обработки
Специалисты в этой области техники, конечно, могут изменять приведенные далее протоколы. Например, можно использовать интактных самцов или самок крыс, самцов крыс с недостатком половых гормонов (орхидектомия) или самок крыс с недостатком половых гормонов (овариэктомия). Кроме того, при данных исследованиях можно использовать самцов или самок крыс различного возраста (например, в возрасте 12 месяцев). Крысы могут быть или интактными, или кастрированными (перенесшими овариэтомию или орхидектомию), которым вводят анаболические средства, такие как простагландин Е2 (PGE2), в различных дозах (например, 1, 3 или 6 мг/кг/сутки) в течение определенного периода (например, от двух недель до двух месяцев), а затем вводят противорезорбционное средство, такое как дролоксифен, в различных дозах (например, 1, 5, 10 мг/кг/сутки) в течение определенного периода (например, от двух недель до двух месяцев), или их подвергают комбинированной обработке как анаболическим средством, так и противорезорбционным средством при различных дозах на протяжении определенного периода (например, от двух недель до двух месяцев). Обработку кастрированных крыс можно начинать на следующий день после операции (с целью предупреждения разрежения кости) или в тот момент, когда уже происходит разрежение кости (с целью восстановления костной массы).
Специалисты в этой области техники, конечно, могут изменять приведенные далее протоколы. Например, можно использовать интактных самцов или самок крыс, самцов крыс с недостатком половых гормонов (орхидектомия) или самок крыс с недостатком половых гормонов (овариэктомия). Кроме того, при данных исследованиях можно использовать самцов или самок крыс различного возраста (например, в возрасте 12 месяцев). Крысы могут быть или интактными, или кастрированными (перенесшими овариэтомию или орхидектомию), которым вводят анаболические средства, такие как простагландин Е2 (PGE2), в различных дозах (например, 1, 3 или 6 мг/кг/сутки) в течение определенного периода (например, от двух недель до двух месяцев), а затем вводят противорезорбционное средство, такое как дролоксифен, в различных дозах (например, 1, 5, 10 мг/кг/сутки) в течение определенного периода (например, от двух недель до двух месяцев), или их подвергают комбинированной обработке как анаболическим средством, так и противорезорбционным средством при различных дозах на протяжении определенного периода (например, от двух недель до двух месяцев). Обработку кастрированных крыс можно начинать на следующий день после операции (с целью предупреждения разрежения кости) или в тот момент, когда уже происходит разрежение кости (с целью восстановления костной массы).
В приведенных ниже протоколах описывается как применение PGE2 в качестве костного анаболического средства, так и дролоксифена в качестве противорезорбционного средства, однако по протоколу можно провести испытания других анаболических средств и других противорезорбционных средств.
В месяц 0 ста четырем самкам крыс Sprague-Dawley (Charles River, Уилмингтон, Миннесота) в возрасте 12 месяцев осуществляют ложную операцию или овариэктомию (OVX). Через три месяца после операции OVX-крысы получают в течение 2 месяцев либо простагландин Е2 (РСЕ2) - известное костное анаболическое средство в количестве 3 мг/кг/сутки (подкожная инъекция), либо PGE2 в количестве 3 мг/кг/сутки (подкожная инъекция) в комбинации с дролоксифеном (DRO) в количестве 10 мг/кг/сутки (перорально). После этого лечение PGE2 прекращают и крыс обрабатывают либо носителем (10% спирта в физиологическом растворе), либо DRO (10 мг/кг/сутки, перорально) еще в течение полутора месяцев, как описано ниже.
Группа I. Восемь крыс вскрывают в месяц 0 в качестве основного контроля.
Группа II. Восемь ложно-оперированных крыс вскрывают в 3 месяц в качестве контроля перед обработкой.
Группа III. Восьми ложно-оперированным крысам дают перорально носитель (10% этанола в физиологическом растворе), начиная с месяца 3 до 5 месяца, и вскрывают в месяц 5.
Группа IV. Восьми ложно-оперированным крысам дают перорально носитель (10% этанола в физиологическом растворе), начиная месяца 3 до 6,5, и вскрывают в месяц 6,5.
Группа V. Восемь OVX-крыс вскрывают в месяц 3 в качестве контроля перед обработкой.
Группа VI. Восьми OVX-крысам дают перорально носитель (10% этанола в физиологическом растворе), начиная с месяца 3 до 5 месяца, и вскрывают в месяц 5.
Группа VII. Восьми OVX-крысам дают перорально носитель (10% этанола в физиологическом растворе), начиная месяца 3 до 6,5, и вскрывают в месяц 6,5.
Группа VIII. Восьми OVX-крысам делают подкожную инъекцию 3 мг/кг/сутки PGE2, начиная с месяца 3 до 5, и вскрывают в месяц 5.
Группа IX. Восьми OVX-крысам делают подкожную инъекцию 3 мг/кг/сутки PGE2, начиная с месяца 3 до 5, и носитель, начиная с месяца 5 до 6,5, и затем вскрывают в месяц 6,5.
Группа X. Восьми OVX-крысам делают подкожную инъекцию 3 мг/кг/сутки PGE2, начиная с месяца 3 до 5, и дают 10 мг/кг/сутки DRO, перорально, начиная с месяца 5 до 6,5, и затем вскрывают в месяц 6,5.
Группа XI. Восьми OVX-крысам делают подкожную инъекцию 3 мг/кг/сутки PGE2 и дают 10 мг/кг/сутки DRO, перорально, начиная с месяца 3 до 5, и затем вскрывают в месяц 5.
Группа XII. Восьми OVX-крысам делают подкожную инъекцию 3 мг/кг/сутки PGE2 и дают 10 мг/кг/сутки DRO, перорально, начиная с месяца 3 до 5, и носитель, начиная с месяца 5 до 6,5, и затем вскрывают в месяц 6,5.
Группа XIII. Восьми OVX-крысам делают подкожную инъекцию 3 мг/кг/сутки PGE2 и дают 10 мг/кг/сутки DRO, перорально, начиная с месяца 3 до 5, и дают один DRO, начиная с месяца 5 до 6,5, затем вскрывают в месяц 6,5.
Порошок PGE2 (Cayman Chemical Co., Анн-Арбор, Мичиган) или дролоксифена (Pfizer Inc., Гротон, Коннектикут) сначала растворяют в 100% этаноле, а затем разбавляют физиологическим раствором до нужной концентрации (конечная концентрация этанола 10%). Раствор PGE вводят ежесуточно подкожной инъекцией в спину в количестве 1 мл/кг. Раствор дролоксифена дают ежесуточно перорально в количестве 1 мл на крысу. Всем крысам делают подкожные инъекции 10 мг/кг кальцеина (флуорохромный костный маркер, Sigma Chemical Co., Сент-Луис, Миссури) за 12 и 2 дня перед умерщвлением и проверяют динамические изменения в костных тканях.
Крыс умерщвляют под кетаминовым наркозом и проводят определения, перечисленные ниже.
Минеральные показатели бедренной кости. При вскрытии у каждой крысы удаляют правое бедро и сканируют с применением двухуровневой рентгеновской абсорбциометрии (DXA, QDR 1000/W, Hologic Inc. , Уолтхам, Миннесота) с программным обеспечением "Regional High Resolution Scan" (Hologic Inc., Уолтхам, Миннесота). Размер "скана" 5,08•1,902 см, разрешение составляет 0,0254•0,0127 см, и скорость скана составляет 7,25 мм/с. Полученные при сканировании изображения бедренных костей анализируют и определяют площадь кости, содержание минеральных веществ в кости (ВМС) и минеральную плотность кости (BMD) всей бедренной кости (WF), дистальных бедренных метафизов (DFM), тела бедренной кости (FS) и проксимальных частей бедренных костей (PF).
Минеральные показатели поясничных позвонков. Используют двухуровневую рентгеновскую абсорбциометрию (QDR 1000/W, Hologic Inc., Уолтхам, Миннесота) с программным обеспечением "Regional High Resolution Scan" (Hologic Inc., Уолтхам, Миннесота) для определения у находящихся под наркозом крыс площади кости, содержания минеральных веществ в кости (ВМС) и минеральной плотности кости (BMD) всего поясничного отдела позвоночника и каждого из шести поясничных позвонков (LV1-6). Крыс анестезируют посредством инъекции (ип) 1 мл/кг смеси кетамина с ромпуном (в соотношении 4-к 3) и затем помещают на площадку для крыс. Размер "скана" 6•1,9 см, разрешение составляет 0,0254•0,0127 см, и скорость скана составляет 7,25 мм/с. Получают и анализируют изображение всего поясничного отдела позвоночника. Определяют площадь кости (ВА) и содержание минеральных веществ в кости (ВМС), а минеральную плотность (BMD) вычисляют (МВС делят на ВА) для всего поясничного отдела позвоночника и для каждого из шести поясничных позвонков (LV1-6).
Гистоморфометрические анализы метафизарного губчатого вещества проксимальной части большеберцовой кости. При аутопсии извлекают правую большеберцовую кость, очищают от мышц и разрезают на три части. Проксимальную часть большеберцовой кости фиксируют в 70% этаноле, обезвоживают при переменной концентрации этанола, обезжиривают в ацетоне, и затем заливают метилметакрилатом (Eastman Organic Chemicals, Рочестер, Нью-Йорк). Делают фронтальные срезы метафизов проксимальной части большеберцовой кости толщиной в 4 и 10 мкм с использованием микротома Polycut S, Reichert-Jung. Один 4-мкм и один 10-мкм срезы от каждой крысы используют для гистоморфометрии губчатого вещества кости. Срезы в 4 мкм окрашивают модифицированным трихромовым красителем Массона, в то время как 10-мкм срезы оставляют неокрашенными.
Для статических и динамических гистоморфометрических измерений вторичных спонгиоз метафизов проксимальной части большеберцовой кости между дистальными 1,2 мм и 3,6 мм к плоскости роста - эпифизарному стыку используют гистоморфометрическую систему Bioquant OS/2 (R&M biometrics. Inc., Нашвилл, TN). Первые 1,2 мм области тибиального метафиза нужно пропустить, чтобы ограничить измерения вторичными спонгиозами. Срезы в 4 мкм используют для определения показателей, связанных с костным объемом, структурой кости и резорбцией кости, в то время как 10-мкм срезы используют для определения показателей, связанных с остеогенезом и обменом в кости.
I. Измерения и вычисления, относящиеся к объему губчатой кости и структуре
1. Общая метафизарная площадь (TV, мм2): метафизарная площадь между дистальными 1,2 мм и 3,6 мм к плоскости роста - эпифизарному стыку.
1. Общая метафизарная площадь (TV, мм2): метафизарная площадь между дистальными 1,2 мм и 3,6 мм к плоскости роста - эпифизарному стыку.
2. Площадь губчатой кости (BV, мм2): общая площадь губчатой кости в пределах TV.
3. Периметр губчатой кости (BS, мм): протяженность полного периметра губчатой кости.
4. Объем губчатой кости (BV/TV,%): BV/TV • 100.
5. Число трубчатой кости (TBN, #/мм); 1,199/2•BS/TV.
6. Толщина трубчатой кости (ТВТ, мкм): (2000/1,199)•(BV/BS).
7. Разделение губчатой кости (TBS, мкм): (2000•1,199)•(TV-BV).
II. Измерения и вычисления, относящиеся к резорбции кости
1. Число остеокластов (OCN, # ): общее число остеокластов в пределах общей метафизарной площади.
1. Число остеокластов (OCN, # ): общее число остеокластов в пределах общей метафизарной площади.
2. Периметр остеокластов (ОСР, мм): протяженность трабекулярного периметра, покрытого остеокластами.
3. Число остеокластов/мм (OCN/мм, #/мм): OCN/BS.
4. Периметр остеокластов, в процентах (% ОСР, %): ОСР/BS•100.
III. Измерения и вычисления, относящиеся к остеогенезу и обмену
1. Периметр, однократно помеченный кальцеином (SLS, мм): общая протяженность трабекулярного периметра, помеченного одной кальцеиновой меткой.
1. Периметр, однократно помеченный кальцеином (SLS, мм): общая протяженность трабекулярного периметра, помеченного одной кальцеиновой меткой.
2. Периметр, двукратно помеченный кальцеином (DLS, мм): общая протяженность трабекулярного периметра, помеченного двумя кальцеиновыми метками.
3. Ширина помеченного пространства (ILW, мкм): среднее расстояние между двумя кальцеиновыми метками.
4. Периметр минерализации, в процентах (PMS,%): (SLS/2+DLS)/BS•100.
5. Скорость минеральной аппозиции (MAR, мкм/сутки): ILW/интервал между метками.
6. Скорость остеогенеза/соотв. поверхность (BFR/BS, мкм2/сутки/мкм): (SLS/2+DLS)•MAR/BS.
7. Степень костного обмена (BTR, %/y): (SLS/2+DLS)•MAR/BV•100.
Статистика
Статистические показатели можно вычислить с использованием пакетов StaView 4,0 (Abacus Concepts, Inc., Беркли, Калифорния). Анализ теста на дисперсность (ANOVA) с последующим PLSD по Фишеру можно использовать для сравнения различий между группами.
Статистические показатели можно вычислить с использованием пакетов StaView 4,0 (Abacus Concepts, Inc., Беркли, Калифорния). Анализ теста на дисперсность (ANOVA) с последующим PLSD по Фишеру можно использовать для сравнения различий между группами.
Протокол испытаний агонистов/антагонистов эстрогена
Агонисты/антагонисты эстрогена представляют класс соединений, которые ингибируют костный обмен и предупреждают индуцированное недостатком эстрогена разрежение кости. Овариэктомизованная крысиная модель разрежения кости широко используется в качестве модели постклимактерического разрежения кости. При использовании этой модели можно проверить эффективность агонистов/антагонистов эстрогена для предупреждения разрежения кости и ингибирования резорбции кости.
Агонисты/антагонисты эстрогена представляют класс соединений, которые ингибируют костный обмен и предупреждают индуцированное недостатком эстрогена разрежение кости. Овариэктомизованная крысиная модель разрежения кости широко используется в качестве модели постклимактерического разрежения кости. При использовании этой модели можно проверить эффективность агонистов/антагонистов эстрогена для предупреждения разрежения кости и ингибирования резорбции кости.
В этих исследованиях используют самок крыс Sprague-Dawley (Charles River, Уилмингтон, Миннесота) различного возраста (например, в возрасте 5 месяцев). Крыс во время эксперимента размещают по одной в клетках 20 см • 32 см • 20 см. Всем крысам предоставляют свободный доступ к воде и гранулированному коммерческому корму (Agway ProLab 3000, Agway County Food, Inc., Сиракьюс, Нью-Йорк), содержащему 0,97% кальция, 0,85% фосфора и 1,05 МЕ/г витамина D3.
Группе крыс (8-10) делают ложную операцию и дают им перорально носитель (10% этанола и 90% физиологического раствора, 1 мл/сутки), в то время как остальным крысам проводят билактеральную овариэктомию (OVX) и дают им либо носитель (р. о.), либо 17β-эстрадиол (Sigma, Е-8876, E2, 30 мкг/кг, ежедневная подкожная инъекция), либо агонисты/антагонисты эстрогена (например, дролоксифен, 5, 10 или 20 мг/кг ежесуточно, перорально) в течение определенного периода (например, 4 недель). Всем крысам делают подкожные инъекции 10 мг/кг кальцеина (флуорохромный костный маркер) за 12 и 2 дня до умервщления с целью проверки динамических изменений в костной ткани. После обработки в течение 4 недель крыс вскрывают. Определяют перечисленные далее показатели.
Прирост массы тела. Из массы тела при аутопсии вычитают массу тела при операции.
Масса матки и гистология. У каждой крысы при аутопсии извлекают матку и сразу взвешивают. После этого проводят гистологические измерения матки, такие как площадь поперечного среза ткани матки, толщина стромы и толщина люминального эпителия.
Общее содержание холестерина в сыворотке. Берут кровь кардиальной пункцией и оставляют свертываться при 4oС, и затем центрифугируют при 2000 об/мин в течение 10 мин. Образцы сыворотки анализируют на общее содержание холестерина в сыворотке с использованием высокоэффективного калориметрического анализа на холестерин (Boehringer Mannheim Biochemicals, Индианаполис, Индиана).
Минеральные показатели бедренной кости. При аутопсии извлекают из каждой крысы правую бедренную кость и сканируют с использованием двухуровневой рентгеновской абсорбциометрии (DEXA, QDR 1000/W, Hologic Inc., Уолтхам, Миннесота) с программным обеспечением "Regional High Resolution Scan" (Hologic Inc., Уолтхам, Миннесота). Размер "скана" 5,08•1,902 см, разрешение составляет 0,0254•0,0127 см, и скорость скана составляет 7,25 мм/с. Полученные при сканировании изображения бедренных костей анализируют и определяют площадь кости, содержание минеральных веществ в кости (ВМС) и минеральную плотность кости (BMD) всей бедренной кости (WF), дистальных бедренных метафизов (DFM), тела бедренной кости (FS) и проксимальных частей бедренных костей (PF).
Гистоморфометрические анализы метафизарного губчатого вещества проксимальной части большеберцовой кости. При аутопсии извлекают правую большеберцовую кость, очищают от мышц и разрезают на три части. Проксимальную часть большеберцовой кости фиксируют в 70% этаноле, обезвоживают при переменной концентрации этанола, обезжиривают в ацетоне, и затем заливают метилметакрилатом (Eastman Organic Chemicals, Рочестер, Нью-Йорк). Делают фронтальные срезы метафизов проксимальной части большеберцовой кости толщиной в 4 и 10 мкм с использованием микротома Polycut S, Reichert-Jung. Один 4-мкм и один 10-мкм срезы от каждой крысы используют для гистоморфометрии губчатого вещества кости. Срезы в 4 мкм окрашивают модифицированным трихромовым красителем Массона, в то время как 10-мкм срезы оставляют неокрашенными.
Для статических и динамических гистоморфометрических измерений вторичных спонгиоз метафизов проксимальной части большеберцовой кости между дистальными 1,2 мм и 3,6 мм к плоскости роста - эпифизарному стыку используют гистоморфометрическую систему Bioquant OS/2 (R&M biometrics. Inc., Нашвилл, TN). Первые 1,2 мм области тибиального метафиза пропускают, чтобы ограничить измерения вторичными спонгиозами. Срезы в 4 мкм используют для определения показателей, связанных с костным объемом, структурой кости и резорбцией кости, в то время как 10-мкм срезы используют для определения показателей, связанных с остеогенезом и обменом в кости.
I. Измерения и вычисления, относящиеся к объему губчатой кости и структуре
1. Общая метафизарная площадь (TV, мм2): метафизарная площадь между дистальными 1,2 мм и 3,6 мм к плоскости роста - эпифизарному стыку.
1. Общая метафизарная площадь (TV, мм2): метафизарная площадь между дистальными 1,2 мм и 3,6 мм к плоскости роста - эпифизарному стыку.
2. Площадь губчатой кости (BV, мм2): общая площадь губчатой кости в пределах TV.
3. Периметр губчатой кости (BS, мм): протяженность полного периметра губчатой кости.
4. Объем губчатой кости (BV/TV,%): BV/TV•100.
5. Число трубчатой кости (TBN, #/мм): 1,199/2•BS/TV.
6. Толщина трубчатой кости (ТВТ, мкм): (2000/1,199)•(BV/BS).
7. Разделение губчатой кости (TBS, мкм): (2000•1,199)•(TV-BV).
II. Измерения и вычисления, относящиеся к резорбции кости
1. Число остеокластов (OCN, #): общее число остеокластов в пределах общей метафизарной площади.
1. Число остеокластов (OCN, #): общее число остеокластов в пределах общей метафизарной площади.
2. Периметр остеокластов (ОСР, мм): протяженность трабекулярного периметра, покрытого остеокластами.
3. Число остеокластов/мм (OCN/мм, #/мм): OCN/BS.
4. Периметр остеокластов, в процентах (% ОСР, %): ОСР/BS•100.
III. Измерения и вычисления, относящиеся к остеогенезу и обмену
1. Периметр, однократно помеченный кальцеином (SLS, мм): общая протяженность трабекулярного периметра, помеченного одной кальцеиновой меткой.
1. Периметр, однократно помеченный кальцеином (SLS, мм): общая протяженность трабекулярного периметра, помеченного одной кальцеиновой меткой.
2. Периметр, двукратно помеченный кальцеином (DLS, мм): общая протяженность трабекулярного периметра, помеченного двумя кальцеиновыми метками.
3. Ширина помеченного пространства (ILW, мкм): среднее расстояние между двумя кальцеиновыми метками.
4. Периметр минерализации, в процентах (PMS, %): (SLS/2+DLS) /BS•100.
5. Скорость минеральной аппозиции (MAR, мкм/сутки): ILW/интервал между метками.
6. Скорость остеогенеза/соотв. поверхность (BFR/BS, мкм2/сутки/мкм): (SLS/2+DLS)•MAR/BS.
7. Степень костного обмена (BTR, %/у): (SLS/2+DLS)•MAR/BV•100.
Статистика
Статистические показатели вычисляют с использованием пакетов StaView 4,0 (Abacus Concepts, Inc. , Веркли, Калифорния). Анализ теста на дисперсность (ANOVA) с последующим PLSD по Фишеру используют для сравнения различий между группами.
Статистические показатели вычисляют с использованием пакетов StaView 4,0 (Abacus Concepts, Inc. , Веркли, Калифорния). Анализ теста на дисперсность (ANOVA) с последующим PLSD по Фишеру используют для сравнения различий между группами.
Протокол испытаний анаболических средств
Активность анаболических средств в стимулировании остеогенеза и увеличении костной массы можно испытать на интактных самцах или самках крыс, на самцах с недостатком половых гормонов (орхидектомия) или самках с недостатком половых гормонов (овариэктомия).
Активность анаболических средств в стимулировании остеогенеза и увеличении костной массы можно испытать на интактных самцах или самках крыс, на самцах с недостатком половых гормонов (орхидектомия) или самках с недостатком половых гормонов (овариэктомия).
В этом исследовании используют самцов или самок крыс различного возраста (например, в возрасте 3 месяцев). Крысы являются или интактными, или кастрированными (овариэктомизованными или орхидектомизованными), и им подкожными инъекциями или перорально дают анаболические средства, такие как простагландин Е2 (PGE2), в разных дозах (например, 1, 3 или 6 мг/кг/сутки) в течение определенного периода времени (например, от 2 недель до 2 месяцев). У кастрированных крыс обработку начинают на другой день после операции (с целью предупреждения разрежения кости) или в момент, когда разрежение кости уже происходит (с целью восстановления костной массы). Во время исследования всем крысам предоставляют свободный доступ к воде и гранулированному коммерческому корму (Teklad Rodent diet #8064, Harlan Teklad, Мэдисон, Висконсин), содержащему 1,46% кальция, 0,99% фосфора и 4,96 МЕ/г витамина D3. Всем крысам делают подкожные инъекции 10 мк/кг кальцеина за 12 и 2 дня до умерщвления.
Крыс умерщвляют и определяют перечисленные ниже показатели.
Минеральные показатели бедренной кости. При аутопсии извлекают из каждой крысы правую бедренную кость и сканируют с использованием двухуровневой рентгеновской абсорбциометрии (DEXA, QDR 1000/W, Hologic Inc., Уолтхам, Миннесота) с программным обеспечением "Regional High Resolution Scan" (Hologic Inc., Уолтхам, Миннесота). Размер "скана" 5,08•1,902 см, разрешение составляет 0,0254•0,0127 см, и скорость скана составляет 7,25 мм/с. Полученные при сканировании изображения бедренных костей анализируют, и определяют площадь кости, содержание минеральных веществ в кости (ВМС) и минеральную плотность кости (BMD) всей бедренной кости (WF), дистальных бедренных метафизов (DEW, тела бедренной кости (FS) и проксимальных частей бедренных костей (PF).
Гистоморфометрические анализы метафизарного губчатого вещества проксимальной части большеберцовой кости. При аутопсии извлекают правую большеберцовую кость, очищают от мышц и разрезают на три части. Проксимальную часть большеберцовой кости фиксируют в 70% этаноле, обезвоживают при переменной концентрации этанола, обезжиривают в ацетоне и затем заливают метилметакрилатом (Eastman Organic Chemicals, Рочестер, Нью-Йорк). Делают фронтальные срезы метафизов проксимальной части большеберцовой кости толщиной в 4 и 10 мкм с использованием микротома Polycut S, Reichert-Jung. Один 4-мкм и один 10-мкм срезы от каждой крысы используют для гистоморфометрии губчатого вещества кости. Срезы в 4 мкм окрашивают модифицированным трихромовым красителем Массона, в то время как 10-мкм срезы оставляют неокрашенными.
Для статических и динамических гистоморфометрических измерений вторичных спонгиоз метафизов проксимальной части большеберцовой кости между дистальными 1,2 мм и 3,6 мм к плоскости роста - эпифизарному стыку используют гистоморфометрическую систему Bioquant OS/2 (R&M biometrics. Inc., Нашвилл, TN). Первые 1,2 мм области тибиального метафиза пропускают, чтобы ограничить измерения вторичными спонгиозами. Срезы в 4 мкм используют для определения показателей, связанных с костным объемом, структурой кости и резорбцией кости, в то время как 10-мкм срезы используют для определения показателей, связанных с остеогенезом и обменом в кости.
I. Измерения и вычисления, относящиеся к объему губчатой кости и структуре
1. Общая метафизарная площадь (TV, мм2): метафизарная площадь между дистальными 1,2 мм и 3,6 мм к плоскости роста - эпифизарному стыку.
1. Общая метафизарная площадь (TV, мм2): метафизарная площадь между дистальными 1,2 мм и 3,6 мм к плоскости роста - эпифизарному стыку.
2. Площадь губчатой кости (BV, мм2): общая площадь губчатой кости в пределах TV.
3. Периметр губчатой кости (BS, мм): протяженность полного периметра губчатой кости.
4. Объем губчатой кости (BV/TV,%): BV/TV•100.
5. Число трубчатой кости (TBN, #/мм): 1,199/2•BS/TV.
6. Толщина трубчатой кости (ТВТ, мкм): (2000/1,199)•(BV/BS).
7. Разделение губчатой кости (TBS, мкм): (2000•1,199)•(TV-BV).
II. Измерения и вычисления, относящиеся к резорбции кости
1. Число остеокластов (OCN, #): общее число остеокластов в пределах общей метафизарной площади.
1. Число остеокластов (OCN, #): общее число остеокластов в пределах общей метафизарной площади.
2. Периметр остеокластов (ОСР, мм): протяженность трабекулярного периметра, покрытого остеокластами.
3. Число остеокластов/мм (OCN/мм, #/мм): OCN/BS.
4. Периметр остеокластов, в процентах (% ОСР, %): ОСР/BS•100.
III. Измерения и вычисления, относящиеся к остеогенезу и обмену
1. Периметр, однократно помеченный кальцеином (SLS, мм): общая протяженность трабекулярного периметра, помеченного одной кальцеиновой меткой.
1. Периметр, однократно помеченный кальцеином (SLS, мм): общая протяженность трабекулярного периметра, помеченного одной кальцеиновой меткой.
2. Периметр, двукратно помеченный кальцеином (DLS, мм): общая протяженность трабекулярного периметра, помеченного двумя кальцеиновыми метками.
3. Ширина помеченного пространства (ILW, мкм): среднее расстояние между двумя кальцеиновыми метками.
4. Периметр минерализации, в процентах (PMS,%): (SLS/2+DLS)/BSx100.
5. Скорость минеральной аппозиции (MAR, мкм/сутки): ILW/интервал между метками.
6. Скорость остеогенеза/соотв. поверхность (BFR/BS, мкм2/сутки/мкм): (SLS/2+DLS)•MAR/BS.
7. Степень костного обмена (ВТК,%/у): (SLS/2+DLS)•MAR/BV•100.
Статистика
Статистические показатели вычисляют с использованием пакетов StaView 4.0 (Abacus Concepts, Inc. , Беркли, Калифорния). Анализ теста на дисперсность (ANOVA) с последующим PLSD по Фишеру используют для сравнения различий между группами.
Статистические показатели вычисляют с использованием пакетов StaView 4.0 (Abacus Concepts, Inc. , Беркли, Калифорния). Анализ теста на дисперсность (ANOVA) с последующим PLSD по Фишеру используют для сравнения различий между группами.
Анализ связывания эстрогеновых рецепторов in vitro
Анализ связывания эстрогеновых рецепторов in vitro, при котором оценивается способность агонистов/антагонистов эстрогена настоящего изобретения вытеснять [3Н] эстрадиол из рецептора человеческого эстрогена, полученного рекомбинантными методами в дрожжах, используют для определения аффинности соединений данного изобретения к связыванию эстрогенового рецептора. При этом анализе используют перечисленные далее материалы. (1) Буфер для анализа TD-0,3 (содержащий 10 нМ трис, рН 1,6, 0,3 М хлорида калия и 5 ММ дитиотрейтола (DTT) (Sigma Co.), pH 7,6). (2) Используемый радиолиганд представляет [3Н] эстрадиол, полученный от New England Nuclear. (3) Используемый "холодный" лиганд представляет эстрадиол, полученный от Sigma. (4) Рекомбинантный рецептор для человеческого эстрогена hER.
Анализ связывания эстрогеновых рецепторов in vitro, при котором оценивается способность агонистов/антагонистов эстрогена настоящего изобретения вытеснять [3Н] эстрадиол из рецептора человеческого эстрогена, полученного рекомбинантными методами в дрожжах, используют для определения аффинности соединений данного изобретения к связыванию эстрогенового рецептора. При этом анализе используют перечисленные далее материалы. (1) Буфер для анализа TD-0,3 (содержащий 10 нМ трис, рН 1,6, 0,3 М хлорида калия и 5 ММ дитиотрейтола (DTT) (Sigma Co.), pH 7,6). (2) Используемый радиолиганд представляет [3Н] эстрадиол, полученный от New England Nuclear. (3) Используемый "холодный" лиганд представляет эстрадиол, полученный от Sigma. (4) Рекомбинантный рецептор для человеческого эстрогена hER.
Получают раствор подвергающегося испытанию соединения в TD-0,3 с 4% ДМСО и 16% этанола. Тритированный эстрадиол растворяют в TD-0,3 с таким расчетом, чтобы конечная концентрация при анализе составляла 5 нМ. Также растворяют hER в TD-0,3, чтобы общее количество белка в каждой лунке при анализе составляло 4-10 мкг. С использованием титрационных микропланшетов при каждой инкубации добавляют 50 мкл "холодного" эстрадиола (неспецифическое связывание) или раствора соединения, 20 мкл раствора тритированного эстрадиола и 30 мкл раствора hER. Каждый планшет содержит троекратно повторение для общего связывания и изменяющиеся концентрации соединения. Планшеты инкубируют в течение ночи при 4oС. Затем реакцию связывания останавливают путем добавления и смешивания 100 мл 3% гидроксилапатита в 10 мМ трис, рН 7,6 и инкубации в течение 15 минут при 4oС. Смеси центрифугируют и осадок промывают четыре раза 1% тритоном • 100 в 10 мМ трис, рН 7,6. Гидроксилапатитовые осадки суспендируют в экосцинте А, и оценивают радиоактивность с использованием бета-сцинтиграфии. Определяют среднюю величину по результатам всех трех посторных испытаний (число импульсов в минуту, чим). Специфическое связывание вычисляют путем вычитания чим неспецифического связывания (определяемого как чим, сохраняющееся после отделения реакционной смеси, содержащей рекомбинантный рецептор, радиоактивный лиганд и избыток немеченного лиганда) из общего чим (определяемого как число импульсов, сохраняющееся после отделения реакционной смеси, содержащей только рекомбинантный рецептор, радиоактивный лиганд). Возможности соединения определяют посредством определения IC50 (концентрация соединения, необходимая для ингибирования 50% общего специфического связывания тритированного эстрадиола). Определяют специфическое связывание в присутствии соединения в изменяющейся концентрации и вычисляют специфическое связывание как процент от общего специфического связывания радиоактивного лиганда. По данным строят график зависимости процента ингибирования соединением (линейная шкала) от концентрации соединения (логарифмическая шкала).
Протокол испытаний гормонов роста и средств, усиливающих секрецию гормона роста
Соединения, способные стимулировать секрецию GH из культивированных гипофизных клеток крысы, идентифицируют с использованием приведенного далее протокола. Эти испытания также пригодны для сравнения со стандартами для определения уровней дозировки. Клетки выделяют из гипофизов 6-недельных самцов крыс Wistar. После декапитации извлекают передние доли гипофиза и помещают в холодный стерильный сбалансированный солевой раствор Хэнкса в отсутствие кальция или магния (HBSS). Ткани мелко измельчают, затем подвергают двум циклам поддержанного механически ферментативного диспергирования в HBSS с использованием 10 Е/мл бактериальной протеазы (ЕС 3.4.24.4, Sigma P-6141). Смесь ткани с ферментом перемешивают во вращающейся колбе при 30 об/мин в атмосфере с 5% СО2 примерно при 37oС в течение примерно 30 мин, примерно через 15 мин гомогенизируют вручную с использованием 10-мл пипетки в течение примерно 30 мин. Эту смесь центрифугируют при 200 об/мин в течение примерно 5 мин. К супернатанту добавляют лошадиную сыворотку для нейтрализации избытка протеазы. Осадок ресуспендируют в свежей протеазе, перемешивают в течение примерно еще 30 мин при описанных ранее условиях и в итоге гомогенизируют вручную через иглу 23. Снова добавляют лошадиную сыворотку. Затем клетки из обоих переваров соединяют, осаждают (200•q в течение примерно 15 мин), промывают, ресуспендируют в культуральной среде и считают. Перед анализом на секрецию GH клетки высевают в 48-луночные планшеты Костара при плотности 6,0-6,5•104 клеток на см2 и культивируют в течение 3-4 суток в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (D-MEM) с добавлением 4,5 г/л глюкозы, 10% лошадиной сыворотки, 2,5% сыворотки плода коровы, 1% заменимых аминокислот, 100 Е/мл нистатина и 50 мг/мл гентамицинсульфата.
Соединения, способные стимулировать секрецию GH из культивированных гипофизных клеток крысы, идентифицируют с использованием приведенного далее протокола. Эти испытания также пригодны для сравнения со стандартами для определения уровней дозировки. Клетки выделяют из гипофизов 6-недельных самцов крыс Wistar. После декапитации извлекают передние доли гипофиза и помещают в холодный стерильный сбалансированный солевой раствор Хэнкса в отсутствие кальция или магния (HBSS). Ткани мелко измельчают, затем подвергают двум циклам поддержанного механически ферментативного диспергирования в HBSS с использованием 10 Е/мл бактериальной протеазы (ЕС 3.4.24.4, Sigma P-6141). Смесь ткани с ферментом перемешивают во вращающейся колбе при 30 об/мин в атмосфере с 5% СО2 примерно при 37oС в течение примерно 30 мин, примерно через 15 мин гомогенизируют вручную с использованием 10-мл пипетки в течение примерно 30 мин. Эту смесь центрифугируют при 200 об/мин в течение примерно 5 мин. К супернатанту добавляют лошадиную сыворотку для нейтрализации избытка протеазы. Осадок ресуспендируют в свежей протеазе, перемешивают в течение примерно еще 30 мин при описанных ранее условиях и в итоге гомогенизируют вручную через иглу 23. Снова добавляют лошадиную сыворотку. Затем клетки из обоих переваров соединяют, осаждают (200•q в течение примерно 15 мин), промывают, ресуспендируют в культуральной среде и считают. Перед анализом на секрецию GH клетки высевают в 48-луночные планшеты Костара при плотности 6,0-6,5•104 клеток на см2 и культивируют в течение 3-4 суток в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (D-MEM) с добавлением 4,5 г/л глюкозы, 10% лошадиной сыворотки, 2,5% сыворотки плода коровы, 1% заменимых аминокислот, 100 Е/мл нистатина и 50 мг/мл гентамицинсульфата.
Непосредственно перед анализом лунки с культурой дважды промывают, затем уравновешивают в течение примерно 30 минут в среде для секреции (D-MEM, забуференная 25 мМ Hepes, рН 7,4, и содержащая 0,5% бычьего сывороточного альбумина, при 37oС). Испытываемые соединения растворяют в ДМСО, затем разводят в предварительно подогретой среде для секреции. Анализы повторяют четыре раза. Анализ инициируют путем добавления 0,5 мл среды для секреции (с носителем для испытываемого соединения) в каждую культуральную лунку. Инкубацию осуществляют при температуре примерно 37oС в течение примерно 15 минут, затем прекращают путем удаления культуральной среды, которую центрифугируют при 2000хg в течение примерно 15 минут для удаления клеточного материала. Концентрацию крысиного гормона роста в супернатантах определяют с помощью протокола стандартного радиоиммуноанализа с использованием эталонных препаратов крысиного гормона роста (NIDDK-rGH-RP-2) и антисыворотки к крысиному гормону роста от обезьян (NIDDK-anti-rGH-S-5), полученной от д-ра A. Parlow (Harbor-ULCA Medical Center, Torrence, CA). Еще некоторое количество гормона роста иодируют (1,5 Е/мг, #G2414, Scripps Labs, Сан-Диего, Калифорния) до специфической активности приблизительно 30 мкКи/мкг по методу с хлорамином Т для применения в качестве метки. Иммунные комплексы получают путем добавления козьей антисыворотки к обезьяньему IgG (Organon Teknika, Дарем, Северная Каролина) с добавлением полиэтиленгликоля, МБ 10000-20000, до конечной концентрации 4,3%; извлечение осуществляют центрифугированием. Этот анализ имеет рабочий интервал 0,08-2,5 мкг крысиного гормона роста на пробирку выше основного уровня. Активные соединения обычно стимулируют секрецию гормона роста более чем в 1,4 раза. Ссылка: Cheng, К., Chan, W.-S., Barreto, Jr.A., Convey, E.M., Smith R.G., 1989.
Анализ на экзогенно стимулированную секрецию гормона роста у крысы после внутривенного введения испытываемых соединений
Двадцатиоднодневным самкам крыс Sprague-Dawley (Charles River Laboratory, Уилмингтон, Миннесота) дают возможность акклиматизироваться в условиях местного вивария (24oС, 12-часовой световой цикл (12 часов при освещении, 12 часов в темноте)) приблизительно в течение 1 недели до испытания соединений. Всем крысам предоставляют доступ к воде и гранулированному коммерческому корму (Agway Country Food, Сиракьюс, Нью-Йорк) ad libitum.
Двадцатиоднодневным самкам крыс Sprague-Dawley (Charles River Laboratory, Уилмингтон, Миннесота) дают возможность акклиматизироваться в условиях местного вивария (24oС, 12-часовой световой цикл (12 часов при освещении, 12 часов в темноте)) приблизительно в течение 1 недели до испытания соединений. Всем крысам предоставляют доступ к воде и гранулированному коммерческому корму (Agway Country Food, Сиракьюс, Нью-Йорк) ad libitum.
В день эксперимента испытываемые соединения растворяют в носителе, содержащем 1% этанола, 1 мМ уксусной кислоты и 0,1% бычьего сывороточного альбумина в физиологическом растворе. Каждое соединение испытывают при n=3. Крыс взвешивают и дают им наркоз посредством интраперитонеальной инъекции пентобарбитала натрия (нембутол, 50 мг на кг массы тела). Через четырнадцать минут после введения анестетика берут образец крови, надрезая кончик хвоста и позволяя крови капать в микроцентрифужную пробирку (базовый образец крови, приблизительно 100 мкл). Через пятнадцать минут после введения анестетика вводят испытываемое соединение посредством внутривенной инъекции в хвостовую вену, при общем объеме инъекции 1 мл на кг массы тела. Берут из хвоста образцы крови еще через 5, 10 и 15 минут после введения соединения. До отделения сыворотки путем центрифугирования (1430хg в течение 10 минут при 10oC) образцы крови держат на льду. Сыворотку хранят при -80oС до определения гормона роста методом радиоиммуноанализа, как описано выше и ниже.
Оценка экзогенно стимулированной секреции гормона роста у собаки после перорального введения испытываемых соединений
В день эксперимента отвешивают соответствующую дозу испытываемого соединения и растворяют в воде. Дозы дают в объеме 0,5 мл/кг посредством кормления через желудочный зонд 4 собакам для каждого режима дозировки. Берут образцы крови (2 мл) из яремной вены прямым уколом в вену перед дачей дозы и через 0,08, 0,17, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 4, 6 и 8 часов после дачи дозы с использованием 2-мл герметичных емкостей, содержащих литийгепарин. Полученную плазму хранят до анализа при -20oС.
В день эксперимента отвешивают соответствующую дозу испытываемого соединения и растворяют в воде. Дозы дают в объеме 0,5 мл/кг посредством кормления через желудочный зонд 4 собакам для каждого режима дозировки. Берут образцы крови (2 мл) из яремной вены прямым уколом в вену перед дачей дозы и через 0,08, 0,17, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 4, 6 и 8 часов после дачи дозы с использованием 2-мл герметичных емкостей, содержащих литийгепарин. Полученную плазму хранят до анализа при -20oС.
Определение собачьего гормона роста
Концентрацию собачьего гормона роста определяют стандартным радиоиммуноанализом с использованием собачьего гормона роста (антиген для полирования и эталонный препарат AFP-1983B) и антисыворотки к собачьему гормону роста, полученной у обезьяны (AFP-21452578), полученной от д-ра А. Parlow (Harbor-UCLA Medical Center, Torrence, CA). Метку получают путем иодирования с хлорамином Т собачьего гормона роста до специфической активности 20-40 мкКи/мкг. Иммунные комплексы получают путем добавления козьей антисыворотки к обезьяньему IgG (Organon Teknika, Дарем, Северная Каролина) с добавлением полиэтиленгликоля, MB 10000-20000, до конечной концентрации 4,3%; извлечение осуществляют центрифугированием. Этот анализ имеет рабочий интервал 0,08-2,5 мкг собачьего гормона роста на пробирку.
Концентрацию собачьего гормона роста определяют стандартным радиоиммуноанализом с использованием собачьего гормона роста (антиген для полирования и эталонный препарат AFP-1983B) и антисыворотки к собачьему гормону роста, полученной у обезьяны (AFP-21452578), полученной от д-ра А. Parlow (Harbor-UCLA Medical Center, Torrence, CA). Метку получают путем иодирования с хлорамином Т собачьего гормона роста до специфической активности 20-40 мкКи/мкг. Иммунные комплексы получают путем добавления козьей антисыворотки к обезьяньему IgG (Organon Teknika, Дарем, Северная Каролина) с добавлением полиэтиленгликоля, MB 10000-20000, до конечной концентрации 4,3%; извлечение осуществляют центрифугированием. Этот анализ имеет рабочий интервал 0,08-2,5 мкг собачьего гормона роста на пробирку.
Введение соединений данного изобретения можно осуществить любым способом, который доставит соединение данного изобретения системно и/или местно. К этим способам относятся пероральный способ, парентеральный, интрадуоденальный способы и т.д. Обычно соединения данного изобретения вводят перорально, но можно применять и парентеральное введение (например, внутривенное, внутримышечное, подкожное или интрамедуллярное), например, когда для данного объекта пероральное введение не подходит, или когда пациент не способен проглотить лекарственное средство. Два различных соединения данного изобретения можно вводить совместно, одновременно или последовательно в любом порядке, или можно вводить единую фармацевтическую композицию, содержащую описанное выше первое соединение и описанное выше второе соединение.
Например, костное анаболическое средство можно применять одно или в комбинации с противорезорбционным средством в течение периода от трех месяцев до трех лет, с последующим применением одного противорезорбционного средства в продолжение периода от трех месяцев до трех лет, с необязательным повторением полного цикла лечения. С другой стороны, например, костное анаболическое средство можно применять одно или в комбинации с противорезорбционным средством в течение периода от трех месяцев до трех лет, с последующим применением одного противорезорбционного средства в продолжение остального периода жизни пациента. Например, при одном из предпочтительных вариантов введения описанное выше второе соединение (например, PGE2) можно вводить один раз в сутки, а описанное выше первое соединение (например, агонист/антагонист эстрогена) можно вводить ежесуточно в виде однократной или многократной дозы. С другой стороны, например, при другом предпочтительном варианте введения два соединения можно вводить последовательно, при этом второе описанное выше соединение (например, PGE2) можно вводить один раз в сутки на протяжении периода, достаточного для нарастания костной массы до уровня, который превышает порог перелома (исследование Всемирной Организации Здравоохранения "Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis (1994). Report of a World Health Organization Study Group. World Health Organization Technical Series 843"), с последующим введением описанного выше первого соединения (например, агониста/антагониста эстрогена) ежесуточно в виде однократной или множественной дозы. Предпочтительно, чтобы описанное выше второе соединение (например, РСЕ2) вводили один раз в сутки в форме для быстрой доставки, такой как пероральная доставка (например, предпочтительно избегать формы с отсроченным высвобождением).
В любом случае количество вводимых соединений и хронометраж введения будут зависеть, конечно, от объекта, подвергающегося лечению, от тяжести болезни, от способа введения и от оценки врача, назначающего лечение. Таким образом, из-за возможности изменений при переходе от пациента к пациенту приведенные ниже дозы являются ориентировочными, и лечащий врач может назначить (оттитровать) дозы лекарственного средства для достижения воздействия (например, нарастания костной массы), которые он посчитает подходящими для отдельного пациента. При расчете желательной степени активности врач должен принять во внимание множество факторов, таких как исходный уровень костной массы, возраст пациента, имевшиеся ранее заболевания, а также наличие других заболеваний (например, сердечно-сосудистых). Например, введение агониста/антагониста эстрогена может стать благоприятным для сердечно-сосудистой системы, особенно у женщин в постклимактерический период. В приведенных ниже разделах даются предпочтительные дозовые интервалы для различных компонентов данного изобретения.
Количество используемого противорезорбционного средства определяется его активностью как средства, ингибирующего разрежение кости. Эту активность определяют по фармакокинетеке отдельного соединения и его минимальной максимально эффективной дозе при ингибировании разрежения кости с использованием описанного выше протокола (Протокол испытаний агонистов/антагонистов эстрогена).
Вообще, эффективная дозировка для воздействия по данному изобретению, например, на резорбцию кости для первого соединения данного изобретения находится в интервале 0,01-200 мг/кг/сутки, предпочтительно 0,5-100 мг/кг/сутки.
В частности, эффективная дозировка для дролоксифена находится в интервале от 0,1 до 40 мг/кг/сутки, предпочтительно от 0,1 до 5 мг/кг/сутки.
В частности, эффективная дозировка для ралоксифена находится в интервале от 0,1 до 100 мг/кг/сутки, предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг/сутки.
В частности, эффективная дозировка для тамоксифена находится в интервале от 0,1 до 100 мг/кг/сутки, предпочтительно от 0,1 до 5 мг/кг/сутки.
В частности, эффективная дозировка для
цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола;
(-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил] 5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола;
цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил] 5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола;
цис-1-[6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил] -2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталина;
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4''-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола; или
1- (4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина находится в интервале от 0,0001 до 100 мг/кг/сутки, предпочтительно от 0,001 до 10 мг/кг/сутки.
цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола;
(-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил] 5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола;
цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил] 5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола;
цис-1-[6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил] -2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталина;
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4''-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина;
цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола; или
1- (4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина находится в интервале от 0,0001 до 100 мг/кг/сутки, предпочтительно от 0,001 до 10 мг/кг/сутки.
В частности, эффективная дозировка для 4-гидрокситамоксифена находится в интервале от 0,0001 до 100 мг/кг/сутки, предпочтительно от 0,001 до 10 мг/кг/сутки.
Вообще, применяют количество костного анаболического средства (например, PGE2), достаточное для наращивания костной массы до уровня, превышающего пороговый предел перелома кости (что подробно описывается в исследовании Всемирной Организации Здравоохранения, цитированном выше).
Вообще, эффективная дозировка для костного анаболического средства, описанного выше, находится в интервале от 0,001 до 100 мг/кг/сутки, предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг/сутки.
В частности, эффективная дозировка для PGE2 находится в интервале от 0,001 до 10 мг/кг/сутки, предпочтительно от 0,01 до 1 мг/кг/сутки.
В частности, эффективная дозировка для 3S-(3-гидрокси-4-фенилбутил)-2R-[6-(2Н-тетразол-5-ил)гексил] -циклопентанона находится в интервале от 0,001 до 20 мг/кг/сутки, предпочтительно от 0,01 до 10 мг/кг/сутки.
В частности, эффективная дозировка для фторида натрия находится в интервале от 0,01 до 50 мг/кг/сутки, предпочтительно от 0,2 до 10 мг/кг/сутки.
В частности, эффективная дозировка для паратиреоидного гормона и его метаболитов и фрагментов находится в интервале от 0,00001 до 1 мг/кг/сутки, предпочтительно от 0,001 до 0,5 мг/кг/сутки.
В частности, эффективная дозировка для гормона роста или средств, усиливающих секрецию гормона роста, находится в интервале от 0,0001 до 100 мг/кг/сутки, предпочтительно от 0,01 до 5 мг/кг/сутки.
Соединения настоящего изобретения обычно вводят в форме фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно из соединений данного изобретения вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Таким образом, соединения данного изобретения можно вводить по отдельности или вместе в любой традиционной пероральной, парентеральной или трансдермальной лекарственной форме.
Фармацевтическая композиция для перорального введения может принимать форму растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капсул, порошков и т.п. В таблетках, содержащих различные эксципиенты, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция, также используют различные дезинтеграторы, такие как крахмал, и предпочтительно картофельный крахмал или крахмал тапиоки, и некоторые комплексные силикаты, а также связующие, такие как поливинил-пирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, для приготовления таблеток часто весьма полезны смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа также используются в качестве наполнителей в мягких или твердых желатиновых капсулах; предпочтительными веществами в таком случае также являются лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры, соединения данного изобретения можно соединять с различными смачивателями, корригентами, красителями, эмульгаторами и/или суспендирующими агентами, а также с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и различными подобными их сочетаниями.
С целью парентерального введения можно использовать растворы в сезамовом или арахисовом масле или в водном пропиленгликоле, а также стерильные водные растворы соответствующих водорастворимых солей. Такие водные растворы можно, при необходимости, подходящим образом забуферить, а жидкому разбавителю придать сначала изотоничность достаточным количеством солевого раствора или глюкозы. Водные растворы особенно подходят для внутривенных, внутримышечных, подкожных и интраперитонеальных инъекций. Все применяемые для этого стерильные водные среды можно легко получить стандартными способами, хорошо известными специалистам в этой области техники.
Для целей трансдермального (например, местного) введения готовят разбавленные стерильные, водные или частично водные растворы (обычно в концентрации примерно 0,1-5%), или растворы, подобные описанным выше парентеральным растворам.
Способы получения различных фармацевтических композиций с определенным количеством активного ингредиента известны или будут очевидны для специалистов в этой области с учетом данного описания. Для примера см. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975).
Фармацевтические композиции по данному изобретению могут содержать 0,1-95% соединения (соединений) изобретения, предпочтительно 1-70%. В любом случае композиция или состав, которые назначаются, будут содержать соединение (соединения) по изобретению в количестве, эффективном для лечения заболевания/состояния пациента, которого лечат.
Так как настоящее изобретение относится к наращиванию и сохранению костной массы посредством лечения комбинацией активных ингредиентов, которые можно вводить по отдельности, изобретение также относится к комбинации отдельных фармацевтических композиций в форме набора. Такой набор включает две отдельные фармацевтические композиции: агонист/антагонист эстрогена и анаболическое средство. Набор включает упаковочные средства для помещения в них отдельных композиций, такие как градуированный флакон или пакет из фольги с отдельными секциями. Как правило, набор включает инструкции по введению отдельных компонентов. Форма набора особенно выгодна, когда предпочтительно вводить отдельные компоненты в различных лекарственных формах (например, пероральной и парентеральной), вводить с разными интервалами между дозами, или когда желательно титрование отдельных компонентов комбинации назначающим лечение врачом.
Примером такого набора является так называемая блистер-упаковка. Блистер-упаковки хорошо известны в индустрии упаковочных материалов и широко применяются для упаковки стандартных лекарственных форм (таблетки, капсулы и т. п. ). Блистер-упаковка обычно состоит из пленки из относительно жесткого материала, покрытого слоем фольги, предпочтительно прозрачного пластика. В процессе упаковки в пластиковой фольге формируются углубления. Эти углубления имеют размер и форму таблеток или капсул, которые упаковывают. Затем в углубления помещают таблетки или капсулы, и со стороны фольги, которая противоположна направлению формирования углублений, герметично закрывают пленкой относительно жесткого материала. В результате, таблетки или капсулы оказываются герметично упакованными в углублениях между пластиковой фольгой и пленкой. Предпочтительно прочность пленки такова, чтобы таблетки или капсулы можно было извлечь из блистер-упаковки вручную, надавив на углубление и образуя, таким образом, отверстие в пленки в месте углубления. Затем через указанное отверстие можно извлечь таблетку или капсулу.
Если желательно, на ярлыке дается памятка, например, в форме указанных за таблетками или капсулами номеров, где номера соответствуют дням режима, в которые помеченные таким образом таблетки или капсулы следует принимать. Другим примером такой памятки является отпечатанный на ярлыке календарь, например такой:
"Первая неделя, понедельник, вторник... и т.д.... Вторая неделя, понедельник, вторник..." и т.д. Легко можно представить и другие варианты памятки. "Суточная доза" может представлять одну таблетку или капсулу или несколько пилюль или капсул, которые принимают в данный день. Также суточная доза анаболического средства может состоять из одной таблетки или капсулы, в то время как суточная доза противорезорбционного средства может состоять из нескольких таблеток или капсул. В памятке это должно отражаться.
"Первая неделя, понедельник, вторник... и т.д.... Вторая неделя, понедельник, вторник..." и т.д. Легко можно представить и другие варианты памятки. "Суточная доза" может представлять одну таблетку или капсулу или несколько пилюль или капсул, которые принимают в данный день. Также суточная доза анаболического средства может состоять из одной таблетки или капсулы, в то время как суточная доза противорезорбционного средства может состоять из нескольких таблеток или капсул. В памятке это должно отражаться.
В другом конкретном варианте воплощения изобретения дается дозатор, сконструированный для отпуска ежесуточных доз в момент, предназначенный для применения. Предпочтительно дозатор снабжается памяткой, с тем чтобы в дальнейшем облегчить согласование с режимом. Примером такой памятки является механическое счетное устройство, которое показывает число ежесуточных доз, которые отпущены. Другим примером такой памятки является работающий на батарейках микропроцессор в сочетании с жидкокристаллическим выводом или со звуковым напоминающим сигналом, который, например, произносит вслух дату приема последней суточной дозы и/или напоминает пациенту, когда следует принимать следующую дозу.
Пример
В месяц 0 ста четырем самкам крыс Sprague-Dawley (Charles River, Уилмингтон, Миннесота) в возрасте 12 месяцев осуществляют ложную операцию или овариэктомию (OVX). Через три месяца после операции OVX-крысы получают в течение 2 месяцев либо простагландин Е2 (PGE2) - известное костное анаболическое средство в количестве 3 мг/кг/сутки (подкожная инъекция), либо PGE2 в количестве 3 мг/кг/сутки (подкожная инъекция) в комбинации с дролоксифеном (DRO) в количестве 10 мг/кг/сутки (перорально). После этого обработку PGE2 прекращают, и крыс обрабатывают либо носителем (10% спирта в физиологическом растворе), либо DRO (10 мг/кг/сутки, перорально) еще в течение полутора месяцев, как описано ниже.
В месяц 0 ста четырем самкам крыс Sprague-Dawley (Charles River, Уилмингтон, Миннесота) в возрасте 12 месяцев осуществляют ложную операцию или овариэктомию (OVX). Через три месяца после операции OVX-крысы получают в течение 2 месяцев либо простагландин Е2 (PGE2) - известное костное анаболическое средство в количестве 3 мг/кг/сутки (подкожная инъекция), либо PGE2 в количестве 3 мг/кг/сутки (подкожная инъекция) в комбинации с дролоксифеном (DRO) в количестве 10 мг/кг/сутки (перорально). После этого обработку PGE2 прекращают, и крыс обрабатывают либо носителем (10% спирта в физиологическом растворе), либо DRO (10 мг/кг/сутки, перорально) еще в течение полутора месяцев, как описано ниже.
Группа I. Восемь крыс вскрывают в месяц 0 в качестве основного контроля.
Группа II. Восемь ложно-оперированных крыс вскрывают в 3 месяц в качестве контроля перед обработкой.
Группа III. Восьми ложно-оперированным крысам дают перорально носитель (10% этанола в физиологическом растворе), начиная с месяца 3 до 5 месяца, и вскрывают в месяц 5.
Группа IV. Восьми ложно-оперированным крысам дают перорально носитель (10% этанола в физиологическом растворе) начиная с месяца 3 до 6,5, и вскрывают в месяц 6,5.
Группа V. Восемь OVX-крыс вскрывают в месяц 3 в качестве контроля перед обработкой.
Группа VI. Восьми OVX-крысам дают перорально носитель (10% этанола в физиологическом растворе), начиная с месяца 3 до 5 месяца, и вскрывают в месяц 5.
Группа VII. Восьми OVX-крысам дают перорально носитель (10% этанола в физиологическом растворе), начиная с месяца 3 до 6,5, и вскрывают в месяц 6,5.
Группа VIII. Восьми OVX-крысам делают подкожную инъекцию 3 мг/кг/сутки PGE2, начиная с месяца 3 до 5, и вскрывают в месяц 5.
Группа IX. Восьми OVX-крысам делают подкожную инъекцию 3 мг/кг/сутки PGE2, начиная с месяца 3 до 5, и носитель, начиная с месяца 5 до 6,5, и затем вскрывают в месяц 6,5.
Группа X. Восьми OVX-крысам делают подкожную инъекцию 3 мг/кг/сутки PGE2, начиная с месяца 3 до 5, и дают 10 мг/кг/сутки DRO перорально, начиная с месяца 5 до 6,5, и затем вскрывают в месяц 6,5.
Группа XI. Восьми OVX-крысам делают подкожную инъекцию 3 мг/кг/сутки PGE2 и дают 10 мг/кг/сутки DRO перорально, начиная с месяца 3 до 5, и затем вскрывают в месяц 5.
Группа XII. Восьми OVX-крысам делают подкожную инъекцию 3 мг/кг/сутки PGE2 и дают 10 мг/кг/сутки DRO перорально, начиная с месяца 3 до 5, и носитель, начиная с месяца 5 до 6,5, и затем вскрывают в месяц 6,5.
Группа XIII. Восьми OVX-крысам делают подкожную инъекцию 3 мг/кг/сутки PGE2 и дают 10 мг/кг/сутки DRO перорально, начиная с месяца 3 до 5, и дают один DRO, начиная с месяца 5 до 6,5, затем вскрывают в месяц 6,5.
Порошок PGE2 (Cayman Chemical Co., Анн-Арбор, Мичиган) или дролоксифена (Pfizer Inc., Гротон, Коннектикут) сначала растворяют в 100% этаноле, а затем разбавляют физиологическим раствором до нужной концентрации (конечная концентрация этанола 10%). Раствор PGE2 вводят ежесуточно подкожной инъекцией в спину в количестве 1 мл/кг. Раствор дролоксифена дают ежесуточно перорально в количестве 1 мл на крысу.
Минеральные показатели поясничных позвонков. Используют двухуровневую рентгеновскую абсорбциометрию (QDR 1000/W, Hologic Inc., Уолтхам, Миннесота) с программным обеспечением "Regional High Resolution Scan" (Hologic Inc., Уолтхам, Миннесота) для определения у находящихся под наркозом крыс площади кости, содержания минеральных веществ в кости (ВМС) и минеральной плотности кости (BMD) всего поясничного отдела позвоночника и каждого из шести поясничных позвонков (LV1-6). Крыс анестезируют посредством инъекции (ип) 1 мл/кг смеси кетамина с ромпуном (в соотношении 4:3) и затем помещают на площадку для крыс. Размер "скана" 6•1,9 см, разрешение составляет 0,0254•0,0127 см, и скорость скана составляет 7,25 мм/с. Получают и анализируют изображение всего поясничного отдела позвоночника. Определяют площадь кости (ВА) и содержание минеральных веществ в кости (ВМС), а минеральную плотность (BMD) вычисляют (МВС делят на ВА), для всего поясничного отдела позвоночника и для каждого из шести поясничных позвонков (LV1-6).
В месяцы 3, 5 или 6,5 после операции ВМС и BMD всего поясничного отдела позвоночника и каждого из поясничных позвонков у OVX-крыс существенно снижаются - на 15-27% по сравнению с контролем с ложной операцией. В месяц 3 крысы после OVX, обработанные в течение 2 месяцев либо одним PGE2, либо в комбинации с DRO, полностью восстанавливают ВМС и BMD до уровня у ложно-оперированных контрольных крыс. Не отмечается различий в ВМС и BMD у OVX-крыс, обработанных либо одним PGE2, либо PGE2 в комбинации с DRO, что указывает, что DRO не притупляет анаболического действия PGE2. После прекращения обработки PGE2 наблюдается существенное снижение BMD LV1, LV2 и LV3 и ВМС LV2. С другой стороны, когда после прекращения обработки PGE2a этим OVX-крысам дают DRO, восстановленная PGE2 кость полностью сохраняется. Подобным образом, перерыв в приеме PGE2 и DRO в течение 1,5 месяцев приводит к существенному снижению BMD LV3. Однако, когда прекращают обработку PGE2, а обработку DRO продолжают еще в течение 1,5 месяцев, разрежение кости в поясничном отделе позвоночника этих OVX-крыс не обнаруживается. Можно сделать вывод, что противорезорбционное средство DRO не притупляет анаболического действия PGE2 на остеогенез у крыс. Кроме того, DRO эффективно действует по сохранению восстановленной PGE2 кости после прекращения подачи PGE2. Эти данные подтверждают стратегию с применением анаболического средства для восстановления костной массы в пораженном остеопорозом скелете и последующем применении противорезорбционного средства для поддержания восстановленной костной массы.
Следует иметь в виду, что данное изобретение не ограничивается конкретными вариантами его воплощения, описанными здесь, но что можно осуществить различные изменения и модификации без отхода от сущности и объема этой новой концепции, которая определяется приведенной далее формулой изобретения.
Claims (32)
1. Фармацевтическая композиция для лечения пониженной костной массы, содержащая а. терапевтически эффективное количество первого соединения, причем указанное первое соединение является агонистом/антагонистом эстрогена; и б. терапевтически эффективное количество второго соединения, причем указанное второе соединение является простагландином или агонистом/антагонистом простагландина.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая, кроме того, фармацевтический носитель.
3. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что агонист/антагонист эстрогена представляет собой дролоксифен, ралоксифен, тамоксифен, 4-гидрокситамоксифен,
цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
(-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-1-[6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил] -2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин;
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4"-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; или
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
4. Фармацевтическая композиция по п. 3, отличающаяся тем, что второе соединение представляет собой PGD1, PGD2, PGE2, PGE1, PGF2, PGF2, PGF2α или 3S-(3-гидрокси-4-фенилбутил)-2R-[6-(1Н-тетразол-5-ил)-гексил]-циклопентанон.
цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
(-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-1-[6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил] -2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин;
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4"-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; или
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
4. Фармацевтическая композиция по п. 3, отличающаяся тем, что второе соединение представляет собой PGD1, PGD2, PGE2, PGE1, PGF2, PGF2, PGF2α или 3S-(3-гидрокси-4-фенилбутил)-2R-[6-(1Н-тетразол-5-ил)-гексил]-циклопентанон.
5. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что агонист/антагонист эстрогена представляет собой дролоксифен.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что второе соединение представляет собой PGE2.
7. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что второе соединение представляет собой 3S-(3-гидрокси-4-фенилбутил)-2R-[6-(1Н-тетразол-5-ил)-гексил]-циклопентанон.
8. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что агонист/антагонист эстрогена представляет собой
цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
(-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-1-[6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил] -2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин;
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4"-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; или
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
(-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-1-[6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил] -2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин;
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4"-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; или
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
9. Фармацевтическая композиция по п. 8, отличающаяся тем, что второе соединение представляет собой PGЕ2.
10. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что второе соединение представляет собой 3S-(3-гидрокси-4-фенилбутил)-2R-[6-(1Н-тетразол-5-ил)-гексил]-циклопентанон.
11. Набор, содержащий лекарства на курс лечения пониженной костной массы, содержащий а. терапевтически эффективное количество агониста/антагониста эстрогена и фармацевтически приемлемый носитель в первой стандартной лекарственной форме; б. терапевтически эффективное количество простагландина или агониста/антагониста простагландина и фармацевтически приемлемый носитель во второй стандартной леарственной форме; и в. упаковочное средство для упаковки указанных первой и второй лекарственных форм.
12. Фармацевтическая композиция для лечения пониженной костной массы, содержащая а. терапевтически эффективное количество первого соединения, причем указанное первое соединение представляет собой дролоксифен, ралоксифен, тамоксифен или идоксифен; и б. терапевтически эффективное количество второго соединения, причем указанное второе соединение представляет собой фторид натрия или N-[1(R)-[1,2-Дигидро-1-метансульфонилспиро[3Н-индол-3,4'-пиперидин] -1'-ил)-карбонил] -2-(фенилметилокси)этил]-2-амино-2-метилпропанамид: МК-677.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, содержащая, кроме того, фармацевтический носитель.
14. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что первое соединение представляет собой дролоксифен.
15. Набор, содержащий лекарства на курс лечения пониженной костной массы, содержащий a. терапевтически эффективное количество дролоксифена, ралоксифена, тамоксифена или идоксифен и фармацевтически приемлемый носитель в первой стандартной лекарственной форме; б. терапевтически эффективное количество фторида натрия или N-[1(R)-[1,2-Дигидро-1-метансульфонилспиро[3Н-индол-3,4'-пиперидин]-1'-ил)-карбонил]-2-(фенилметилокси)этил]-2-амино-2-метилпропанамид:МК-677 и фармацевтически приемлемый носитель во второй стандартной лекарственной форме; и в. упаковочное средство для упаковки указанных первой и второй лекарственных форм.
16. Набор по п.15, отличающийся тем, что первое соединение представляет собой дролоксифен.
17. Фармацевтическая композиция для лечения пониженной костной массы, содержащая а. терапевтически эффективное количество первого соединения, причем указанное первое соединение представляет собой
цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
(-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-1-[6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил] -2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин;
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4"-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; или
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; б. терапевтически эффективное количество второго соединения, причем указанное второе соединение представляет собой фторид натрия, паратиреоидный гормон, гормон роста или средство, стимулирующее секрецию гормона роста.
цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
(-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-1-[6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил] -2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин;
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4"-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; или
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; б. терапевтически эффективное количество второго соединения, причем указанное второе соединение представляет собой фторид натрия, паратиреоидный гормон, гормон роста или средство, стимулирующее секрецию гормона роста.
18. Фармацевтическая композиция по п.17, содержащая, кроме того, фармацевтический носитель.
19. Фармацевтическая композиция по п.18, отличающаяся тем, что второе соединение представляет собой фторид натрия.
20. Фармацевтическая композиция по п.18, отличающаяся тем, что второе соединение представляет собой паратиреоидный гормон.
21. Фармацевтическая композиция по п.18, отличающаяся тем, что второе соединение представляет собой гормон роста.
22. Фармацевтическая композиция по п.18, отличающаяся тем, что второе соединение представляет собой средство, стимулирующее секрецию гормона роста.
23. Набор, содержащий лекарства на курс лечения пониженной массы, содержащий а. терапевтически эффективное количество
цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
(-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-1-[6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил] -2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин;
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4"-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; или
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; и фармацевтически приемлемый носитель в первой стандартной лекарственной форме; б. терапевтически эффективное количество фторида натрия, паратиреоидного гормона, гормона роста или средства, стимулирующего секрецию гормона роста, и фармацевтически приемлемый носитель во второй стандартной лекарственной форме; и в. упаковочное средство для упаковки указанных первой и второй лекарственных форм.
цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
(-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-1-[6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил] -2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин;
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4"-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; или
1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; и фармацевтически приемлемый носитель в первой стандартной лекарственной форме; б. терапевтически эффективное количество фторида натрия, паратиреоидного гормона, гормона роста или средства, стимулирующего секрецию гормона роста, и фармацевтически приемлемый носитель во второй стандартной лекарственной форме; и в. упаковочное средство для упаковки указанных первой и второй лекарственных форм.
24. Фармацевтическая композиция для лечения пониженной костной массы, содержащая а. терапевтически эффективное количество первого соединения, причем указанное первое соединение представляет собой ралоксифен, тамоксифен или идоксифен; и б. терапевтически эффективное количество второго соединения, причем указанное второе соединение представляет собой паратиреоидный гормон, гормон роста или средство, стимулирующее секрецию гормона роста, при условии, что, когда первым соединением является ралоксифен, вторым соединением может быть любое из вышеупомянутых, кроме паратиреоидного гормона.
25. Фармацевтическая композиция по п.24, содержащая, кроме того, фармацевтический носитель.
26. Фармацевтическая композиция по п.25, отличающаяся тем, что первое соединение представляет собой ралоксифен.
27. Фармацевтическая композиция по п.25, отличающаяся тем, что второе соединение представляет собой паратиреоидный гормон.
28. Фармацевтическая композиция по п.25, отличающаяся тем, что второе соединение представляет собой гормон роста.
29. Фармацевтическая композиция по п.25, отличающаяся тем, что второе соединение представляет собой средство, стимулирующее секрецию гормона роста.
30. Набор, содержащий лекарства на курс лечения пониженной костной массы, содержащий а. терапевтически эффективное количество ралоксифена, тамоксифена или идоксифен и фармацевтически приемлемый носитель в первой стандартной лекарственной форме; б. терапевтически эффективное количество паратиреоидного гормона, гормона роста или средства, стимулирующего секрецию гормона роста, и фармацевтически приемлемый носитель во второй стандартной лекарственной форме; и в. упаковочное средство для упаковки указанных первой и второй лекарственных форм, при условии, что, когда первым соединением является ралоксифен, вторым соединением может быть любое из вышеупомянутых, кроме паратиреоидного гормона.
31. Фармацевтическая композиция по п.24, в которой первое соединение представляет собой ралоксифен, а вторым соединением является средство, стимулирующее секрецию гормона роста.
32. Фармацевтическая композиция по п.31, в которой указанное второе соединение представляет собой 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а, 4,6,7-гексагидропиразоло-[4,3-с] пиридин-5ил)-1(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]-изобутирамид или его соль L-винной кислоты.
33. Фармацевтическая композиция по п. 31 или 32, в которой указанным первым соединением является (-)-цис-6-фенил-5-[4(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол или его фармацевтически приемлемая соль, а указанное средство, стимулирующее секрецию гормона роста представляет собой 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло-[4,3-с]пиридин-5ил)-1(R)-бензилоксиметил-2-оксо-этил]-изобутирамид или его соль L-винной кислоты.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1241296P | 1996-02-28 | 1996-02-28 | |
US60/012,412 | 1996-02-28 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU98117620A RU98117620A (ru) | 2000-07-20 |
RU2190395C2 true RU2190395C2 (ru) | 2002-10-10 |
Family
ID=21754846
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU98117620/14A RU2190395C2 (ru) | 1996-02-28 | 1996-12-23 | Фармацевтическая композиция и набор для лечения пониженной костной массы (варианты) |
Country Status (45)
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA009603B1 (ru) * | 2002-11-26 | 2008-02-28 | Смитклайн Бичам Корпорейшн | Кальцилитические соединения |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5552412A (en) * | 1995-01-09 | 1996-09-03 | Pfizer Inc | 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis |
HN1996000101A (es) * | 1996-02-28 | 1997-06-26 | Inc Pfizer | Terapia combinada para la osteoporosis |
AR008155A1 (es) * | 1996-09-06 | 1999-12-09 | Smithkline Beecham Corp | Uso de un compuesto de formula i para preparar un medicamento util para tratar y prevenir la enfermedad cardiovascular post menopausica en mujeres. |
GB2324726A (en) * | 1997-05-01 | 1998-11-04 | Merck & Co Inc | Combination Therapy for the Treatment of Osteoporosis |
SE9702401D0 (sv) * | 1997-06-19 | 1997-06-19 | Astra Ab | Pharmaceutical use |
AU7349298A (en) * | 1997-06-23 | 1999-01-04 | Pfizer Inc. | Prostaglandin agonists |
CN1269720A (zh) * | 1997-09-09 | 2000-10-11 | 普罗克特和甘保尔公司 | 增加骨容量的方法 |
UA67754C2 (ru) | 1997-10-10 | 2004-07-15 | Пфайзер, Інк. | Агонисты простагландина и их применение при лечении расстройств костной массы |
EP0950417A3 (en) * | 1998-02-23 | 2000-02-23 | Pfizer Products Inc. | Treatment of skeletal disorders |
CN1303379A (zh) * | 1998-06-03 | 2001-07-11 | 辉瑞产品公司 | 作为氧化氮合酶抑制剂的含稠环取代基的2-氨基吡啶 |
PA8471201A1 (es) * | 1998-06-16 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Combinaciones terapeuticas que comprenden un modulador del receptor de estrogenos selectivo y hormona paratiroidea |
AU3342099A (en) * | 1998-06-16 | 2000-01-05 | Pfizer Products Inc. | Therapeutic combinations of (selective) estrogen receptor modulators (serm) and growth hormone secretagogues (ghs) for treating musculoskeletal frailty |
DK0966968T3 (da) | 1998-06-16 | 2004-08-30 | Pfizer Prod Inc | Terapeutiske kombinationer, der omfatter en selektiv östrogenreceptormodulator og prostaglandin E2 |
PA8475901A1 (es) * | 1998-06-16 | 2000-05-24 | Pfizer Prod Inc | Terapia de combinacion para la fragilidad musculoesqueletica |
EP1004306A3 (en) * | 1998-08-06 | 2000-06-07 | Pfizer Products Inc. | Estrogen agonists/antagonists |
US6414006B1 (en) | 1998-10-15 | 2002-07-02 | Merck Frosst Canada & Co. | Methods for inhibiting bone resorption |
HUP0104192A3 (en) | 1998-11-03 | 2003-12-29 | Pfizer Prod Inc | Novel macrolide antibiotics |
NZ513827A (en) * | 1999-03-05 | 2001-09-28 | Procter & Gamble | Methods of increasing bone volume using non-naturally-occurring FP selective agonists and antiresorptive compounds |
GB9913649D0 (en) * | 1999-06-11 | 1999-08-11 | Karobio Ab | Estrogen receptor |
EP1113007A1 (en) * | 1999-12-24 | 2001-07-04 | Pfizer Inc. | Tetrahydroisoquinoline compounds as estrogen agonists/antagonists |
CO5251465A1 (es) | 2000-01-26 | 2003-02-28 | Pfizer Prod Inc | Composiciones y procedimientos para tratar la osteoporosis y reducir el colesterol |
KR100795870B1 (ko) * | 2000-06-01 | 2008-01-21 | 왓슨 파머수티컬즈, 인코포레이티드 | 라소폭시펜의 경피적 송달 |
EP1192945A3 (en) * | 2000-09-21 | 2004-03-03 | Pfizer Products Inc. | Use of an estrogen agonist/antagonist for treating osteoarthritis |
IL145876A0 (en) * | 2000-10-17 | 2002-07-25 | Pfizer Prod Inc | Methods and kits for improving vascular health |
EP1210951B1 (en) * | 2000-11-30 | 2005-02-02 | Pfizer Products Inc. | Composition containing estrogen agonists/antagonists and testosterone for treating a decline in the level of the hormone testosterone |
PL367094A1 (en) * | 2001-07-31 | 2005-02-21 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions, kits and methods comprising combinations of estrogen agonists/antagonists, estrogens and progestins |
US8853423B2 (en) | 2010-06-17 | 2014-10-07 | Seragon Pharmaceuticals, Inc. | Indane estrogen receptor modulators and uses thereof |
WO2013049507A1 (en) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Perio Sciences, Llc | Antioxidant compositions for treatment of inflammation or oxidative damage |
CN103142644B (zh) * | 2013-03-21 | 2014-07-23 | 青岛正大海尔制药有限公司 | 骨化三醇和氟化钠的混悬颗粒及其制备方法 |
KR102623130B1 (ko) | 2016-10-11 | 2024-01-10 | 듀크 유니버시티 | Er+ 유방암의 라소폭시펜 치료 |
CN117771239A (zh) | 2018-04-10 | 2024-03-29 | 杜克大学 | 乳腺癌的拉索昔芬治疗 |
CN112384634B (zh) * | 2018-04-24 | 2024-04-16 | 深圳华大生命科学研究院 | 骨质疏松生物标志物及其用途 |
CN110412289B (zh) * | 2019-07-25 | 2022-08-02 | 北京美迪阿姆科技发展有限公司 | 抑制性t细胞及筛选方法和抑制自身免疫反应中的应用 |
Family Cites Families (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3274213A (en) | 1961-09-05 | 1966-09-20 | Upjohn Co | Alkoxy-substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy)phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes |
US3234090A (en) | 1962-09-10 | 1966-02-08 | Ciba Geigy Corp | Pharmaceutical compositions comprising saturated basic ethers |
BE637389A (ru) | 1962-09-13 | |||
US3522319A (en) | 1964-01-23 | 1970-07-28 | Ciba Geigy Corp | Phenol substituted tetrahydronaphthalenes useful as estrogenics |
US3822287A (en) | 1969-04-17 | 1974-07-02 | Rexall Drug Chemical | Process for preparation of substituted 3,4-(diphenyl)chromans |
US3927197A (en) | 1974-04-19 | 1975-12-16 | Pfizer | Tertiary alcohol stabilized E-series prostaglandins |
US3932389A (en) | 1974-12-11 | 1976-01-13 | Pfizer Inc. | 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-15-substituted-.omega.-pentanorprostaglandins |
US3982016A (en) | 1975-08-06 | 1976-09-21 | Pfizer Inc. | Bone deposition by 16-aryl-13,14-dihydro-PGE2 p-biphenyl esters |
US4000309A (en) | 1975-08-06 | 1976-12-28 | Pfizer Inc. | Bone deposition by 16-aryl-13,14-dihydro-PGE2 p-biphenyl esters |
US4018892A (en) | 1975-08-06 | 1977-04-19 | Pfizer Inc. | Bone deposition by 16-aryl-13,14-dihydro-PGE2 p-biphenyl esters |
US4133814A (en) | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
US4132847A (en) | 1977-07-22 | 1979-01-02 | Pfizer Inc. | 4-Pyrone prostaglandin antagonists |
DE2860900D1 (en) | 1977-08-22 | 1981-11-05 | Ici Plc | Triphenylalkene derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4097601A (en) | 1977-08-26 | 1978-06-27 | Pfizer Inc. | Bone deposition by 2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-dexosy-16-aryl prostaglandins |
US4171331A (en) | 1978-06-05 | 1979-10-16 | Miles Laboratories, Inc. | 1 And 2-substituted analogues of certain prostaglandins |
US4219483A (en) | 1978-09-11 | 1980-08-26 | Pfizer Inc. | 4-Pyrone prostaglandin antagonists |
DE3046719C2 (de) | 1980-12-11 | 1983-02-17 | Klinge Pharma GmbH, 8000 München | 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
US4418068A (en) | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
US4621100A (en) | 1981-09-25 | 1986-11-04 | The Upjohn Company | Treatment of osteoporosis with prostaglandins |
GB2126576B (en) | 1982-06-25 | 1985-06-19 | Farmos Group Limited | Alkane and alkene derivatives |
US4904478A (en) | 1983-08-11 | 1990-02-27 | Mission Pharmacal Company | Slow-release sodium fluoride tablet and method for treatment of osteoporosis |
DE3587956T2 (de) | 1984-04-30 | 1995-05-24 | Procter & Gamble | Ausrüstung für die Verwendung bei der Behandlung von Osteoporose. |
US4729999A (en) | 1984-10-12 | 1988-03-08 | Bcm Technologies | Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency |
GB2196003A (en) | 1986-09-11 | 1988-04-20 | Nat Res Dev | Iodo-and bromo-tamoxifen derivatives |
US5216183A (en) | 1988-04-19 | 1993-06-01 | Teijin Limited | Cyclopentanone/cyclopentenone derivative |
JP2557779B2 (ja) | 1990-11-26 | 1996-11-27 | アール. レッカー,ロバート | 2成分型骨粗鬆症用薬剤 |
JPH04312526A (ja) * | 1991-04-09 | 1992-11-04 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 骨疾患治療剤 |
US5118667A (en) | 1991-05-03 | 1992-06-02 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Bone growth factors and inhibitors of bone resorption for promoting bone formation |
US5180720A (en) | 1991-05-03 | 1993-01-19 | G. D. Searle & Co. | 2- and 3-alkoxy or hydroxy-8-substituted-dibenz[b,f]-[1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, substituted hydrazides and methods for treating pain |
US5409911A (en) | 1992-09-11 | 1995-04-25 | Merck & Co., Inc. | Prostaglandin analog for treating osteoporosis |
RU2168512C2 (ru) | 1992-12-11 | 2001-06-10 | Мерк Энд Ко., Инк. | Спиропиперидины, способы их получения (варианты) |
US5536716A (en) | 1992-12-11 | 1996-07-16 | Merck & Co., Inc. | Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone |
TW383306B (en) | 1992-12-22 | 2000-03-01 | Lilly Co Eli | New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol |
TW303299B (ru) | 1993-07-22 | 1997-04-21 | Lilly Co Eli | |
EP0813414A4 (en) * | 1993-10-19 | 1999-07-21 | Merck & Co Inc | COMBINATION OF BISPHOSPHONATES AND THE GROWTH HORMONE SECRETION PROMOTING SUBSTANCES |
SK56296A3 (en) | 1993-11-09 | 1997-02-05 | Merck & Co Inc | Piperidinal, pyrrolidinal and hexahydro-1h-azepinal derivatives, manufacturing process thereof and pharmaceutical compositions containing them |
US5492916A (en) | 1993-12-23 | 1996-02-20 | Merck & Co., Inc. | Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone |
EP0730578A4 (en) | 1993-11-24 | 1997-10-08 | Merck & Co Inc | COMPOUNDS CONTAINING AN INDOLYL GROUP AND THEIR USE FOR PROMOTING THE RELEASE OF GROWTH HORMONES |
US5441966A (en) | 1993-12-21 | 1995-08-15 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting Turner's syndrome |
WO1995034311A1 (en) | 1994-06-13 | 1995-12-21 | Merck & Co., Inc. | Piperazine compounds promote release of growth hormone |
CA2199251A1 (en) * | 1994-09-09 | 1996-03-14 | Ann Dunbar Geddes | Phosphonates and parathyroid hormone for osteoporosis |
US5552412A (en) | 1995-01-09 | 1996-09-03 | Pfizer Inc | 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis |
US5767124A (en) | 1995-10-27 | 1998-06-16 | Merck & Co., Inc. | Polymorphic forms of a growth hormone secretagogue |
TW432073B (en) * | 1995-12-28 | 2001-05-01 | Pfizer | Pyrazolopyridine compounds |
HN1996000101A (es) | 1996-02-28 | 1997-06-26 | Inc Pfizer | Terapia combinada para la osteoporosis |
IL120270A0 (en) | 1996-02-28 | 1997-06-10 | Pfizer | Combination therapy to treat osteoporosis |
US6100301A (en) | 1996-02-28 | 2000-08-08 | Pfizer Inc | Combination therapy to treat osteoporosis-polyphosphonates and estrogen agonists |
TW491847B (en) | 1996-05-07 | 2002-06-21 | Pfizer | Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one |
AU730856C (en) | 1996-05-07 | 2001-11-15 | Pfizer Inc. | Mesylate trihydrate salt of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol- 3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1H)- indol-2-one(=ziprasidone),it's preparation and it's use as dopamine D2 antagonist |
PL330239A1 (en) | 1996-05-31 | 1999-05-10 | Novo Nordisk As | Growt hormone constituent and bone reserption preventing factor in cyclic (coherent) treatment |
GB2324726A (en) | 1997-05-01 | 1998-11-04 | Merck & Co Inc | Combination Therapy for the Treatment of Osteoporosis |
UA53716C2 (ru) * | 1997-06-25 | 2003-02-17 | Пфайзер Продактс Інк. | Тартратная соль замещенного дипептида в качестве средства, стимулирующего секрецию гормона роста |
BR9803596A (pt) | 1997-09-23 | 2000-04-25 | Pfizer Prod Inc | Derivados do resorcinol. |
PA8471201A1 (es) * | 1998-06-16 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Combinaciones terapeuticas que comprenden un modulador del receptor de estrogenos selectivo y hormona paratiroidea |
-
1996
- 1996-12-19 HN HN1996000101A patent/HN1996000101A/es unknown
- 1996-12-20 TW TW085115770A patent/TW464496B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 BR BR9612533A patent/BR9612533A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-23 WO PCT/IB1996/001462 patent/WO1997031640A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-23 JP JP9530738A patent/JPH11504352A/ja active Pending
- 1996-12-23 PL PL96328831A patent/PL187219B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 CZ CZ0271898A patent/CZ297452B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 SI SI9630762T patent/SI0883404T1/sl unknown
- 1996-12-23 IL IL12549396A patent/IL125493A0/xx unknown
- 1996-12-23 AT AT96941153T patent/ATE405273T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 CN CNA2003101202356A patent/CN1515317A/zh active Pending
- 1996-12-23 CN CNA2003101202360A patent/CN1515258A/zh active Pending
- 1996-12-23 KR KR1019980706746A patent/KR19990087337A/ko active Search and Examination
- 1996-12-23 CN CNA2003101202341A patent/CN1515316A/zh active Pending
- 1996-12-23 IL IL15438096A patent/IL154380A0/xx unknown
- 1996-12-23 RU RU98117620/14A patent/RU2190395C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 ES ES96941153T patent/ES2312169T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 EP EP08002426A patent/EP1932543A3/en not_active Withdrawn
- 1996-12-23 DE DE69637651T patent/DE69637651D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 PT PT96941153T patent/PT883404E/pt unknown
- 1996-12-23 CN CNA2003101202337A patent/CN1515254A/zh active Pending
- 1996-12-23 CN CNB961800585A patent/CN1242813C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-23 UA UA98073901A patent/UA69372C2/uk unknown
- 1996-12-23 CA CA2247420A patent/CA2247420C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-23 US US09/117,972 patent/US6323232B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-23 HU HU9904123A patent/HUP9904123A3/hu unknown
- 1996-12-23 EP EP96941153A patent/EP0883404B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 PL PL35998796A patent/PL187962B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-23 AU AU10398/97A patent/AU703285B2/en not_active Ceased
- 1996-12-23 SK SK1183-98A patent/SK118398A3/sk unknown
- 1996-12-23 IL IL15437996A patent/IL154379A0/xx unknown
- 1996-12-23 TR TR1998/01679T patent/TR199801679T2/xx unknown
- 1996-12-23 DK DK96941153T patent/DK0883404T3/da active
- 1996-12-23 NZ NZ323456A patent/NZ323456A/xx unknown
- 1996-12-23 EP EP02010920A patent/EP1236475A3/en not_active Ceased
-
1997
- 1997-01-16 GT GT199700009A patent/GT199700009A/es unknown
- 1997-02-13 CO CO97007548A patent/CO4761063A1/es unknown
- 1997-02-24 PE PE1997000128A patent/PE58998A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-02-24 AR ARP970100746A patent/AR005987A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-02-24 PE PE2001000871A patent/PE20011302A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-02-26 ID IDP970570A patent/ID19886A/id unknown
- 1997-02-26 TN TNTNSN97040A patent/TNSN97040A1/fr unknown
- 1997-02-26 DZ DZ970032A patent/DZ2186A1/fr active
- 1997-02-26 MA MA24508A patent/MA26420A1/fr unknown
- 1997-02-27 HR HR60/012,412A patent/HRP970118A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-02-27 ZA ZA971719A patent/ZA971719B/xx unknown
- 1997-02-27 AP APAP/P/1997/000934A patent/AP974A/en active
- 1997-02-27 YU YU7797A patent/YU7797A/sh unknown
- 1997-02-27 AP APAP/P/2000/001962A patent/AP975A/en active
- 1997-02-27 UY UY2447224472A patent/UY24472A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-08-01 GT GT199700009AK patent/GT199700009AA/es unknown
-
1998
- 1998-07-28 IS IS4812A patent/IS4812A/is unknown
- 1998-08-14 OA OA9800142A patent/OA10837A/en unknown
- 1998-08-26 BG BG102726A patent/BG64582B1/bg unknown
- 1998-08-27 NO NO19983936A patent/NO323648B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-28 HK HK99103244A patent/HK1018210A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-12-13 US US09/736,051 patent/US7255984B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-02-28 JP JP2002054756A patent/JP2002308771A/ja active Pending
- 2002-11-07 AP APAP/P/2002/002661A patent/AP1179A/en active
-
2004
- 2004-01-27 CL CL200400119A patent/CL2004000119A1/es unknown
-
2006
- 2006-08-29 NO NO20063853A patent/NO20063853L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-05-03 AR ARP070101915A patent/AR060853A2/es unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М., 1986, т. 2, с. 117. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA009603B1 (ru) * | 2002-11-26 | 2008-02-28 | Смитклайн Бичам Корпорейшн | Кальцилитические соединения |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2190395C2 (ru) | Фармацевтическая композиция и набор для лечения пониженной костной массы (варианты) | |
JPH11180926A (ja) | 骨粗しょう症用化合物 | |
US20050288325A1 (en) | Therapy for andropause using estrogen agonists/antagonists and testosterone | |
HRP980356A2 (en) | Prostaglandin agonists | |
US20010056060A1 (en) | Treatment of osteoporsis with EP2/EP4 receptor selective agonists | |
OA11566A (en) | Therapeutic combinations comprising a selective estrogen receptor modulator and parathyroid hormone. | |
WO1999065486A1 (en) | Therapeutic combinations of (selective) estrogen receptor modulators (serm) and growth hormone secretagogues (ghs) for treating musculoskeletal frailty | |
WO1999065488A1 (en) | Therapeutic combinations of (selective) estrogen receptor modulators (serm) and growth hormone secretagogues (ghs) for treating musculoskeletal frailty | |
EP0966968B1 (en) | Therapeutic combinations comprising a selective estrogen receptor modulator and prostaglandin E2 | |
MXPA98007004A (en) | Combined therapy for osteoporo |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20091224 |