KR20010052817A

KR20010052817A - 근골격 무름을 치료하기 위한 선택적인 에스트로겐 수용체조절제 및 성장 호르몬 분비촉진제의 치료적 혼합물

Info

Publication number: KR20010052817A
Application number: KR1020007014140A
Authority: KR
Inventors: 케후아주; 리메이; 팬리디아코데타; 톰슨데이비드두안
Original assignee: 실버스타인 아써 에이.; 화이자 프로덕츠 인코포레이티드
Priority date: 1998-06-16
Filing date: 1999-05-03
Publication date: 2001-06-25
Also published as: AP9901581A0; CN1305378A; EP1085867A1; CO5070586A1; BR9911357A; HUP0102395A2; AR018868A1; AU3342099A; ID26726A; PE20000633A1; HRP20000857A2; OA11569A; IL139587A0; UY25557A1; EA200001189A1; NO20006381L; PL345064A1; CA2335112A1; GT199900083A; PA8472101A1

Abstract

본 발명은 (a) (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 (b) 2-아미노-N-(1(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 혼합 조성물 및 방법, 이 조성물을 사용하는 방법 및 이 조성물을 함유하는 키트에 관한 것이다. 본 조성물은 골다공증, 골다공성 골절, 골 질량 감소, 무름 및 근육 질량 감소를 포함한 근골격 무름의 치료에 유용하다.

Description

근골격 무름을 치료하기 위한 선택적인 에스트로겐 수용체 조절제 및 성장 호르몬 분비촉진제의 치료적 혼합물{THERAPEUTIC COMBINATIONS OF (SELECTIVE) ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS (SERM) AND GROWTH HORMONE SECRETAGOGUES (GHS) FOR TREATING MUSCULOSKELETAL FRAILTY}

골다공증은 결과적으로 골 무름을 증가시켜 쉽게 골절을 일으키는 골 질량 감소 및 골 조직 악화를 특징으로 하는 전신 골격 질환이다. 미국에서는, 2500만명이 넘는 골다공증 환자들이 있으며, 이로 인해 연간 척추 골절 500,000명, 고관절 골절 250,000명 및 허리 골절 240,000명을 포함하여 매년 130만명이 넘는 골절 환자들이 발생한다. 그중에서도 고관절 골절이 가장 심각한데, 환자의 5 내지 20%가 1년내에 사망하며 생존자의 50% 이상이 불구가 된다.

중년을 지나면 골다공증의 위험이 가장 커지므로 환자의 연령이 많을수록 문제가 상당히 커지리라 예상된다. 골절은 전세계적으로 다음 60년이 지나면 3, 4배 증가할 것으로 예상되고, 한 연구에 따르면, 2050년이 되면 전세계적으로 고관절 골절 환자가 450만명에 이를 것으로 추산된다.

남녀 모두 골다공증을 포함한 근골격 무름에 걸리기 쉽지만, 남성보다는 여성의 경우 골다공증의 위험이 더 크다. 여성은 폐경 직후 골 손실이 급격히 촉진되는 것을 경험한다. 골 손실을 증가시켜 골다공증을 초래하는 기타 인자로는 흡연, 폭주, 좌식습관 및 칼슘 섭취량 부족이 포함된다.

에스트로겐은 여성의 골다공증 또는 폐경후 골 손실을 예방하는데 선택적인 약제이다. 또한, 블랙(Black) 등의 유럽 특허공개 제 0605193A1 호에는 에스트로겐은 특히 경구 섭취되었을 때 혈장중 저밀도 지단백질(Low Density Lipoprotein; LDL) 농도를 감소시키고 유익한 고밀도 지단백질(High Density Lipoprotein; HDL) 농도를 증가시킨다는 것이 보고되어 있다. 그러나, 에스트로겐 요법을 장기간 수행하면 자궁암, 자궁내막암 및 때로는 유방암의 위험 증가를 포함하여 각종 질환에 관련되어 왔기 때문에 대부분의 여성들이 이 요법을 피하거나 혹은 단기간만 치료받았다. 자궁내막암의 위험은 프로게스테론을 병용함으로써 감소되는 것으로 생각되지만, 아직도 에스트로겐 사용시 유방암의 위험이 증가하는 것으로 이해되고 있다. 최근에는 이러한 암의 위험을 감소시키고자 프로게스테론 및 에스트로겐을 혼합투여하는 치료 양생법이 제안되었으나, 환자가 과도한 출혈을 경험하게 되었다. 더욱이, 프로게스테론을 에스트로겐과 혼합하면 혈청 콜레스테롤을 둔감하게 하여 에스트로겐의 효과를 저하시키는 것으로 보인다. 에스트로겐 요법에는 상당히 바람직하지 못한 부작용이 있으므로, 혈청 저밀도 지단백질에는 바람직한 유리한 효과를 가지면서 바람직하지 못한 부작용은 야기시키지 않는 대안적인 골다공증 요법의 개발이 요구된다.

최근, 골다공증 치료에 다수의 선택적인 에스트로겐 수용체 조절제가 제안되었다. 문헌 [Osteoporosis Conference Scrip No. 1812/13, 1993. 4. 16./20., p. 29]에는 랄록시펜, 즉 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜이 골 및 지질에 대한 에스트로겐의 유리한 작용을 갖는 점은 유사하나, 에스트로겐과 달리 자궁 자극 효과는 최소한으로 갖는다는 것이 보고되어 있다(블랙(Black L.J.) 등의 문헌[Raloxifene(LY139481 Hcl) Prevents Bone Loss and Reduces Serum Cholesterol Without Causing Uterine Hypertrophy in Ovariectomized Rats, J. Clin. Invest., 1994, 93:63-69] 및 델라스(Delmas P.D.) 등의 문헌[Effects of Raloxifene on Bone Mineral Density, Serum Cholesterol Concentration, and Uterine Endometrium in Postmenopausal Women, New England Journal of Medicine", 1997, 337:1641-1647]).

미국 특허 제 5,254,595 호의 드롤록시펜과 같은 약제는 골 손실을 예방하여 에스트로겐의 부작용 없이 골절 위험을 감소시킨다. 그러나, 에스트로겐 및 에스트로겐 작용제 단독은 골절 위험을 약 50%만 감소시키는 것으로 예상되어 골 결핍 여성의 약 50%는 여전히 골다공성 골절의 위험에 놓여있다.

본원에 참고로 인용된 통상 양도된 미국 특허 제 5,552,412 호에는 하기 화학식 1의 SERM 화합물이 개시되어 있다:

상기 식에서, 변수들의 의미는 상기 특허공보에서 정의된 바와 같다.

뇌하수체에서 선택된 성장 호르몬(Growth Hormone; GH)은 성장할 수 있는 모든 체조직의 성장을 자극한다. 또한, GH는 신체 대사 과정에 다음의 세가지 기본 효과를 갖는 것으로 알려져 있다: (1) 실질적으로 모든 체세포의 단백질 합성 속도를 증가시키고, (2) 체세포의 탄수화물 이용률을 감소시키고, (3) 유리 지방산의 가동 및 지방산의 에너지로의 이용을 증가시킨다.

GH 결핍은 각종 의학적 질환을 초래한다. 어린이의 경우에는 왜소 발육증을 야기한다. 성인의 경우에는 후천적 GH 결핍의 결과로 야윈 체질량의 심각한 감소 및 동시에 특히 동체 영역의 전체 체지방의 증가를 포함한다. 골격 및 심근 질량 및 근육 강도의 감소는 활동용량의 현저한 감소를 초래한다. 또한, 골 밀도가 감소한다. 외인성 GH의 투여는 많은 대사 변화를 역전시키는 것으로 나타났다. 이 요법의 부가적인 이점으로는 LDL 콜레스테롤의 감소 및 심리적 안녕의 개선이 포함된다.

증가량의 GH가 요구되는 경우에 문제점은 외인성 GH를 제공하거나 GH 생산 및/또는 방출을 자극하는 약제를 투여함으로써 일반적으로 해결되었다. 어느 경우이든 화합물의 펩티드 특성으로 인해 주사 투여되어야 했다. 초기에는 GH의 공급원이 시체의 뇌하수체 추출물이었다. 이것은 값이 비쌌고 뇌하수체 공급원에 관련된 질병이 GH 수용자에게 전달될 수도 있다는 위험이 있었다(예를 들면, 야콥-크로이츠펠트(Jacob-Creutzfeld)병). 최근, 질병 전달의 위험이 없는 재조합 GH가 시판되고 있으나, 주사 또는 비강 분무되어야 하므로 여전히 매우 비경제적이다.

대부분의 GH 결핍은 GH의 뇌하수체 합성의 일차 결함이 아니라 GH 방출의 결함에 의해 야기된다. 따라서, 혈청 GH 농도의 정상화를 위한 대안적인 전략은 소마토트로프로부터의 방출을 자극하는 것이다. GH 분비의 증가는 뇌 및 시상하부에서 각종 신경전달자 시스템을 자극하거나 억제함으로써 달성될 수 있다. 그 결과, 뇌하수체 GH 분비를 자극하기 위한 합성 GH-방출제의 개발이 진행되고 있고, 비경제적이고 불편한 GH 대체 요법보다 수배 이점을 가질 수 있다. 생리적 조절 경로를 따라 작용함으로써 대부분의 바람직한 약제는 맥동하는 GH 분비를 자극하게 되고, 외인성 GH 투여의 바람직하지 못한 부작용과 관련되었던 과량의 GH 문제는 본래 음의 피드백 고리 덕분에 피하게 된다.

GH 분비의 생리적 및 약리학적 자극제로는 아르기닌, L-3,4-디하이드록시페닐알라닌(L-DOPA), 글루카곤, 바소프레신 및 인슐린 유도된 저혈당증이 포함되며, 뿐만 아니라 수면 및 운동과 같은 활동이 시상하부에 어떤 양상으로 작용하여 아마도 소마토스타틴 분비를 감소시키거나 공지의 분비촉진제 GH 방출 인자(GH Releasing Factor; GHRF) 또는 미지의 내인성 GH 방출 호르몬 또는 이들 모두의 분비를 증가시킴으로써 뇌하수체로부터 GH를 간접적으로 방출시킨다.

특히 미국을 지정국으로 한 통상 양도된 국제 특허출원공개 제 WO97/24369 호에는 하기 화학식 2의 GH 분비촉진제가 개시되어 있다:

상기 식에서, 변수들의 의미는 상기 공개공보에서 정의된 바와 같다.

상기 국제 특허출원공개 제 WO97/24369 호는 본원에 참고로 인용되어 있다.

탕(Tang) 등의 문헌[Restoring and Maintaining Bone in Osteogenic Female Rat Skeleton: I. Changes in Bone Mass and Structure", J. Bone Mineral Research 7(9), pp. 1093-1104, 1992]에는 기존의 골다공증을 역전시키기 위한 실제적인 접근법인 손실, 회복 및 유지(Lose, Restore and Maintain; LRM) 개념에 대한 자료가 개시되어 있다. LRM 개념은 골 질량 및 구조를 회복하기 위해 동화작용제를 사용한 후(+상), 골 질량을 유지하고 신생 골을 보유하기 위해 확립된 능력을 갖는 약제로 전환한다(+/-상). PGE₂및 비포스포네이트의 하나인 리세드로네이트를 사용한 래트 연구 결과, PGE₂에 의해 유도된 신생 해면상 피질 골의 대부분은 리세드로네이트를 투여함으로써 PGE₂를 중단한 후 최소한 60일동안 유지될 수 있음이 나타났다.

쉔(Shen) 등의 문헌[Effects of Reciprocal Treatment with Estrogen and Estrogen plus Parathyroid Hormone on Bone Structure and Strength in Ovariectomized Rats", J. Clinical Investigation, 1995, 96:2331-2338]에는 골다공증 치료를 위한 항-재흡수제 및 동화작용제의 혼합 및/또는 순차 사용에 대한 자료가 개시되어 있다.

특히 미국을 지정국으로 한 통상 양도된 국제 특허출원공개 제 WO97/31640 호에는 골다공증을 치료하기 위한 특정 SERM과 특정 GH 분비촉진제의 병용에 대하여 개시되어 있다. 상기 국제 특허출원공개 제 WO97/31640 호는 본원에 참고로 인용되었다.

발명의 요약

제 1 태양에서, 본 발명은 (a) (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 제 1 화합물; 및 (b) 2-아미노-N-(1(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 제 2 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

제 2 태양에서, 본 발명은 약학적 담체를 부가적으로 함유하는 상기 제 1 태양의 약학 조성물에 관한 것이다.

제 3 태양에서, 본 발명은 제 1 화합물이 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 D-타르트레이트이고 제 2 화합물이 2-아미노-N-(1(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드 L-타르트레이트인 상기 제 1 태양 또는 제 2 태양의 약학 조성물에 관한 것이다.

제 4 태양에서, 본 발명은 상기 제 1 태양 내지 제 3 태양중의 어느 하나의 약학 조성물을 근골격 무름으로 고통받는 포유동물에게 투여함을 포함하는 포유동물의 근골격 무름을 치료하기 위한 방법(방법 A)에 관한 것이다.

상기 방법 A에서 바람직한 것은 포유동물이 골다공증으로 고통받는 것인 방법(방법 B)이다.

상기 방법 A에서 또하나의 바람직한 것은 포유동물이 골절개, 유년 특발증 골 손실 또는 치주염 관련 골 손실로 고통받는 것인 방법(방법 C)이다.

또한, 본 발명은 (a) (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 제 1 화합물; 및 (b) 2-아미노-N-(1(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 제 2 화합물을 근골격 무름으로 고통받는 포유동물에게 투여함을 포함하는 포유동물의 근골격 무름을 치료하기 위한 방법(방법 A¹)에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 제 1 화합물 및 제 2 화합물이 실질적으로 동시에 투여되는 방법(방법 A¹)에 관한 것이다.

또한 특히, 본 발명은 방법 A¹에서 제 2 화합물이 약 3개월 내지 약 3년의 기간동안 투여되는 방법(방법 D)에 관한 것이다.

보다 특히, 본 발명은 제 1 화합물을 약 3개월 내지 약 3년의 기간동안 투여한 후 약 3개월 내지 약 3년의 기간동안에는 제 2 화합물을 투여하지 않는 방법(방법 D)에 관한 것이다.

또한 보다 특히, 본 발명은 제 1 화합물을 약 3년이 넘는 기간동안 투여한 후 약 3년이 넘는 기간동안에는 제 2 화합물을 투여하지 않는 방법(방법 D)에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 상기 제 1 태양 내지 제 3 태양중의 어느 하나의 약학 조성물을 치료 효과량으로 근골격 무름으로 고통받는 포유동물에게 투여함을 포함하는 포유동물의 근골격 무름을 치료하기 위한 방법(방법 E)에 관한 것이다.

상기 방법 E에서 바람직한 것은, 골 치유후 안면 재건, 상악골 재건 또는 하악골 재건이 향상되거나, 척추 골유착이 유도되거나, 장골 연장이 향상되거나, 골 이식 또는 장골 골절의 치유 속도가 향상되거나, 보철의 파고듦(prosthetic ingrowth)이 향상되는 방법이다.

또한, 본 발명은 상기 제 1 태양 내지 제 3 태양중의 어느 하나의 약학 조성물을 근육 질량 증가 효과량으로 포유동물에게 투여함을 포함하는 포유동물의 근육 질량을 증가시키는 방법에 관한 것이다.

상기한 본 발명의 모든 방법에서, 포유동물이 인간인 것이 특히 바람직하다.

또한, 본 발명은 (a) 제 1 단위 투여 형태의 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체; (b) 제 2 단위 투여 형태의 2-아미노-N-(1(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체; 및 (c) 용기를 포함하는 근골격 무름으로 고통받는 포유동물을 치료하기 위한 키트에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 상기 키트에서 제 1 단위 투여 형태가 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 D-타르트레이트를 포함하고 제 2 단위 투여 형태가 2-아미노-N-(1(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드 L-타르트레이트를 포함하는 키트에 관한 것이다.

상기한 본 발명의 모든 조성물, 방법 및 키트에서, 특히 바람직한 것은 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 D-타르트레이트 염이 사용되고 2-아미노-N-(1(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드 L-타르트레이트 염이 사용되는 것이다.

용어 "골 질량 감소를 나타내는 질환"은 세계보건기구([Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis(1994), Report of a World Health Organization Study Group, World Health Organization Technical Series 843] 참조)에 의해 표준 정의된 연령 특이적 정상치 이하의 골 질량 수치를 나타내는 상태를 지칭한다. 유년 특발증 및 일차 골다공증이 또한 포함된다. 골다공증 치료에는 척추 만곡, 키 손실, 보철 수술과 같은 장기간 합병증의 예방 또는 완화, 또는 전립선부전 예방이 포함된다. 또한, 골절 치유 속도 증가 및 성공적인 골 이식률 향상이 포함된다. 또한, 치주질환 및 치조골 손실이 포함된다.

또한, 용어 "골 질량 감소를 나타내는 질환"은 골다공증을 포함하여 상기한 바와 같은 질환을 발병하는 기회가 평균보다 현저히 많은 것으로 알려진 포유동물, 예를 들면 폐경후 여성, 60세 이상의 남성 및 부작용으로서 골다공증을 유발하는 약물(예를 들면, 글루코코르티코이드) 치료를 받는 사람을 지칭한다.

당분야의 숙련가라면 용어 "골 질량"이 실제로 단위 면적당 골 질량을 지칭하며 이는 엄밀하게 정확하지는 않아도 골 무기물 밀도로 지칭되기도 하는 것임을 인식할 것이다.

용어 "근골격 무름"은 골질량이 낮고/낮거나 근육 질량이 낮은 상태를 지칭하며, 비제한적인 예로는 골 질량 감소를 나타내는 질환으로 골다공증, 근육 질량 감소를 나타내는 질환으로 골절개, 유년 특발증 골 손실, 치주염 관련 골 손실, 골 치유후 안면 재건, 상악골 재건, 하악골 재건 및 골절과 같은 질병, 질환 및 상태가 포함된다. 또한, 근골격 무름은 새롭게 접합된 보철과 골 파고듦을 필요로하는 골 사이의 계면과 같은 상태를 망라한다.

본원에 사용된 용어 "치료"는 치유, 예방 및 완화 치료를 포함한다.

명명법에서 본원에 사용된 괄호안의 - 또는 + 부호는 방향면 편광이 특정 입체이성질체에 의해 회전됨을 나타낸다.

본 발명의 조성물은 본원에 사용된 화합물의 수화물을 포함할 수도 있다.

본 발명의 약학 조성물 및 방법은 상기한 바와 같이 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 단독 또는 2-아미노-N-(1(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드 단독을 동량으로 사용한 경우보다 더 신속하고 더 고도로 골 질량을 증가시킨다. 즉, 이들의 혼합물은 각 약제를 단독으로 사용하여 얻을 수 있는 것보다 훨씬 많이 골 질량을 증가시키고 골절률을 감소시킨다. 또한, 이들 혼합물은 골 밀도 및 근육 질량을 증가시키는 동시에 지방 질량 및 총 혈청 콜레스테롤을 감소시킨다. 본 발명은 골 질량을 증가 및 유지시켜 골다공증 및 관련 골 질환을 예방, 지연 및/또는 퇴치시키는 조성물 및 방법을 제공함으로써 당분야에 유의한 기여를 한다.

다른 특징 및 이점은 본 발명을 기술하는 본원 명세서 및 청구의 범위로부터 명백해질 것이다.

본 발명은 골 형성을 자극하고, 골 질량을 증가시키고, 혈청 지질 농도를 감소시키고, 근육 질량을 증가시키는 선택적인 에스트로겐 수용체 조절제(Selective Estrogen Receptor Modulator; SERM) 및 성장 호르몬 분비촉진제(Growth Hormone Secretagogue; GHS)의 약학적 혼합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 혼합물을 함유하는 키트, 및 인간을 포함한 포유동물에서 골다공증, 골다공성 골절, 골 질량 감소, 무름, 근육 질량 감소 등의 근골격 무름을 치료하기 위한 상기 혼합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 2-아미노-N-(1(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 혼합물, 이러한 혼합물을 함유하는 키트, 및 인간을 포함한 포유동물에서 골다공증, 골다공성 골절, 골 질량 감소, 무름, 근육 질량 감소 등의 근골격 무름을 치료하기 위한 상기 혼합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 제 1 화합물은 하기 화학식 I의 구조를 갖는 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:

(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 인용된 통상 양도된 미국 특허 제 5,552,412 호에 기재된 바와 같이 제조된다.

(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 D-타르트레이트는 바로 위 단락에서 언급한 바와 같이 제조되거나, 또는 미국을 지정국으로 한 국제 특허출원공개 제 WO97/16434 호(본원에 참고로 인용됨)에 기재된 바와 같이 제조된다.

본 발명의 제 2 화합물은 하기 화학식 II의 구조를 갖는 2-아미노-N-(1(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:

2-아미노-N-(1(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 특히 미국을 지정국으로 한 통상 양도된 국제 특허출원공개 제 WO97/24369 호(본원에 참고로 인용됨)에 기재된 바와 같이 제조된다.

2-아미노-N-(1(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드 L-타르트레이트는 상기 인용된 국제 특허출원공개 제 WO97/24369 호에 기재된 바와 같이 제조된다. 또는, 2-아미노-N-(1(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드 L-타르트레이트는 본원의 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된다.

또한, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용된 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 수화물 또는 용매화물을 형성하는 경우에는, 이러한 수화물 또는 용매화물도 본 발명의 범주내에 포함된다.

본 발명의 약학적 혼합물 및 방법은 포유동물, 특히 인간에서 골 전환을 활성화하거나 골 재흡수를 예방하거나 골 형성을 증가시키는 약제로서 치료용도에 모두 적용된다. 이러한 기능은 골다공증 및 골 관련 질환에 밀접하게 연관되어 있으므로, 이들 혼합물은 골에 대한 작용 덕분에 골다공증을 예방, 억류, 퇴치 또는 회복시킨다.

본 발명의 조성물 및 방법의 포유동물(예를 들면, 인간)에서의 근골격 무름(예를 들면, 골 질량 감소 또는 근육 질량 감소를 나타내는, 골다공증을 포함한 질환)의 치료제로서의 유용성은 미국 특허 제 5,552,412 호 및 국제 특허출원공개 제 WO97/24369 호에 기재된 바와 같은 통상적인 분석법으로 분석한 본 발명의 화합물의 활성에 의해 입증된다. 본 혼합물의 유용성에 대한 추가의 입증자료는 하기 실시예 2에 나타나 있다. 이러한 분석은 또한 본 발명의 화합물의 활성이 다른 공지된 화합물의 활성과 비교될 수 있는 수단을 제공한다. 이러한 비교 결과는 인간을 포함한 포유동물에서 이러한 질환 치료를 위한 투여량을 결정하는데 유용하다.

본 발명의 화합물의 투여는 본 발명의 혼합물을 이루는 화합물을 전신적으로 및/또는 국소적으로 전달하는 임의의 방법을 통해 수행될 수 있다. 이러한 방법으로는 경구, 비경구, 십이지장내 투여 등이 포함된다. 일반적으로는 본 발명의 화합물이 경국 투여되나, 예를 들면 경구 투여가 표적에 부적절한 경우 또는 환자가 약물을 섭취할 수 없는 경우에는 비경구 투여(예를 들면, 정맥내, 근육내, 경피, 피하 또는 골수 투여)도 사용될 수 있다. 본 발명의 2종의 상이한 화합물은 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 함께 투여되거나, 또는 상기한 바와 같은 제 1 화합물 및 상기한 바와 같은 제 2 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체내에 포함하는 단일의 약학 조성물로 투여될 수 있다.

어느 경우이든, 투여되는 화합물의 양 및 시간은 치료대상, 병의 경중, 투여방식 및 처방의사의 판단에 따라 다름은 물론이다. 즉, 환자의 다양성 때문에 하기 투여량은 하나의 지침일 뿐이고 의사는 환자 개개인에게 적절하다고 생각되는 활성(예를 들면, 골 질량 증가)을 얻을 수 있는 약물의 투여량을 적정할 수 있다. 요구되는 활성의 정도를 고려하여, 의사는 골 질량 출발 농도, 환자의 연령, 선재 질병의 존재유무, 및 다른 질병(예를 들면, 심혈관성 질환)의 존재유무와 같은 다양한 인자의 균형을 잡아주어야 한다. 예를 들면, (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올을 투여하면 특히 폐경후 여성에게 심혈관성 이점을 제공할 수 있다. 하기 단락에서는 본 발명의 다양한 화합물에 대한 바람직한 투여량 범위를 제공한다.

(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올의 유효량은 0.0001 내지 100 mg/kg/일, 바람직하게는 0.001 내지 10 mg/kg/일의 범위이다.

2-아미노-N-(1(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드의 유효량은 0.0001 내지 100 mg/kg/일, 바람직하게는 0.01 내지 5 mg/kg/일의 범위이다.

상기 어느 화합물의 타르트레이트 염 또는 기타 약학적으로 허용가능한 염이 본 발명에 사용되는 경우에는, 당분야의 숙련가는 염 형태의 분자량을 계산하고 간단한 화학량론적 비를 수행하여 유효량을 산출할 수 있을 것이다.

본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 1종 이상 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약학 조성물 형태로 투여되는 것이 일반적이다. 즉, 본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 임의의 통상적인 경구, 비경구 또는 경피 투여 형태로 별도로 또는 함께 투여될 수 있다. 별도로 투여될 때는, 본 발명의 다른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 후속 투여된다.

경구 투여의 경우, 약학 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 환제, 캡슐, 분말 등의 형태를 취할 수 있다. 시트르산 나트륨, 탄산 칼슘 및 인산 칼슘과 같은 각종 부형제를 함유하는 정제는 각종 붕해제, 예를 들면 전분, 바람직하게는 감자 또는 타피오카 전분 및 특정 복합 규산염, 및 결합제, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용된다. 또한, 스테아르산 마그네슘, 라우릴 황산 나트륨 및 활석과 같은 윤활제가 타정 목적으로 유용한 경우가 많다. 유사한 형태의 고형 조성물도 연질 및 경질 충진 젤라틴 캡슐내의 충진제로서 사용되며, 이와 관련하여 바람직한 물질로는 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 또한 포함된다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여에 요구되는 경우, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 각종 감미제, 향미제, 착색제, 유화제 및/또는 현탁제, 및 희석제, 예를 들면 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 혼합물과 혼합될 수 있다.

비경구 투여의 경우에는, 참기름 또는 땅콩유 또는 수성 프로필렌 글리콜중의 용액, 및 상응하는 수용성 염의 멸균 수용액이 사용될 수 있다. 이러한 수용액은 필요에 따라 적당하게 완충될 수 있으며, 액상 희석제는 먼저 충분한 염수 또는 글루코스와 등장성이 된다. 이러한 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 주사 목적에 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용되는 멸균 수성 매질은 모두 당분야의 숙련가에게 공지된 표준 기술에 의해 용이하게 수득될 수 있다.

경피(예를 들면, 국소) 투여의 경우에는, 희석 멸균된 수성 또는 부분 수성 용액(통상 약 0.1 내지 5 %의 농도), 또는 상기 비경구 용액과 유사한 것이 제조된다.

각각의 활성 성분의 특정량을 사용하여 다양한 약학 조성물을 제조하는 방법은 당분야의 숙련가에게 공지되어 있거나 그 개시내용에 비추어 명백하다. 예를 들면, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition(1990)]을 참조할 수 있다.

본 발명에 따른 약학 조성물은 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 0.1 내지 95%, 바람직하게는 1 내지 70% 함유할 수 있다. 어느 경우이든, 투여될 조성물 또는 제제는 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 치료대상의 질환/질병 치료에 효과적인 양으로 함유한다.

본 발명은 별도로 투여될 수 있는 2종의 활성 성분의 혼합물에 의한 치료에 관한 것이므로, 본 발명은 또한 별도의 약학 조성물을 키트 형태로 혼합하는 것에 관한 것이다. 본 키트는 2종의 별도의 약학 조성물, 즉 (a) (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 (b) 2-아미노-N-(1(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 키트는 분할 병 또는 분할 포일(foil) 주머니와 같은 별도의 조성물을 함유하기 위한 용기를 포함하지만, 별도의 조성물이 분할되지 않은 단일의 용기내에 함유될 수도 있다. 전형적으로, 키트는 별도의 성분의 투여를 위한 방향을 포함한다. 키트 형태는 별도의 성분이 상이한 투여 형태(예를 들면, 경구 및 비경구)로 투여되는 것이 바람직한 경우, 상이한 투여 간격으로 투여되는 경우, 또는 처방의사가 혼합물의 개별 성분의 적정을 요하는 경우 특히 적합하다.

이러한 키트의 한 예는 소위 블리스터(blister) 포장이다. 블리스터 포장은 포장산업분야에 공지되어 있으며 약학 단위 투여 형태(예를 들면 정제, 캡슐 등)의 포장에 널리 사용되고 있다. 블리스터 포장은 바람직하게는 투명 플라스틱 물질의 포일로 씌운 비교적 강인한 물질의 시트로 이루어지는 것이 일반적이다. 포장과정중 플라스틱 포일에 함몰부가 형성된다. 함몰부는 포장될 정제 또는 캡슐의 크기 및 형상을 갖는다. 다음에, 정제 또는 캡슐은 함몰부에 위치하고 비교적 강인한 물질의 시트는 함몰부가 형성된 방향과 반대인 포일면에서 플라스틱 포일에 대해 밀봉된다. 그 결과, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 포일과 시트 사이의 함몰부에서 밀봉된다. 바람직한 것은, 시트가 함몰부에 수동으로 압력을 가하면 함몰부 위치에서 시트내에 개구가 형성됨으로써 이 개구를 통해 정제 또는 캡슐이 블리스터 포장으로부터 제거될 수 있는 정도의 강도를 갖는 것이다.

바람직한 것은, 정제 또는 캡슐 옆에 예를 들면 숫자 형태, 즉 정제 또는 캡슐을 섭취해야 하는 섭생 일수에 상응하는 숫자 형태로 카드 삽입물에 기억 보조장치를 제공하는 것이다. 이러한 기억 보조장치의 또하나의 예는 예를 들면, "첫째주 월요일, 화요일...등, 둘째주 월요일, 화요일...등"으로 카드에 인쇄된 달력이다. 기억 보조장치의 기타 변형은 용이하게 인식될 것이다. "하루 투여량"은 소정의 날에 섭취될 하나의 정제 또는 캡슐 또는 수개의 환제 또는 캡슐일 수 있다. 또한, SERM의 하루 투여량은 하나의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있는 반면, GH 분비촉진제의 하루 투여량은 수개의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있다. 기억 보조장치는 이것을 반영해야 한다.

본 발명의 또하나의 특정 태양에 있어서, 의도하는 용도에 따라 한번에 하나씩 하루 투여량을 분배할 분배기가 제공된다. 바람직하게는, 분배기는 섭생에 보다 용이하게 따를 수 있도록 기억 보조장치를 갖춘다. 이러한 기억 보조장치의 예는 분배된 하루 투여량의 번호를 지시하는 기계적 계수기이다. 이러한 기억 보조장치의 또하나의 예는 액정 판독과 결합된 전지식 마이크로칩 메모리 또는 예를 들면, 가장 최근에 섭취한 날을 판독하고/판독하거나 다음 섭취할 날을 상기시키는 가청 상기 신호이다.

실시예 1

2-아미노-N-[1-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-[3-옥소-3a-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에틸]-2-메틸-프로피온아미드 L-(+) 타르트레이트

A. 4-옥소-3-피리딘-2-일메틸-피페리딘-1,3-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르

약 0 ℃에서 DMF(40 mL)중의 4-옥소-피페리딘-1,3-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르(10.34 g, 38.2 mmol)의 용액에 피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드(5.7 g, 34.7 mmol), 탄산 칼륨(14.4 g, 104.1 mmol) 및 요오드화 칼륨(5.76 g, 34.7 mmol)을 가하였다. 약 0 ℃에서 약 2시간 교반한 후, 빙욕을 제거하고 DABCO(973 mg, 8.68 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 약 30분간 교반하여 물 및 IPE의 혼합물에 부었다. 유기층을 분리하여 포화 수성 NaHCO₃및 포화 수성 NaCl로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시키고 진공농축하였다. 조 잔사를 헥산으로부터 결정화하여 백색 고체(8.19 g, 수율 65 %)를 수득하였다.¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.17(t, 3H), 1.48(s, 9H), 1.55(s, 2H), 2.61(m, 1H), 2.71(m, 1H), 3.31-3.50(m, 3H), 4.11(d, 2H), 4.49(d, 1H), 7.06(br s, 1H), 7.17(d, 1H), 7.54(m, 1H), 8.40(s, 1H).

B. 3-옥소-3a-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카복실산 3급-부틸 에스테르

CF₃CH₂NHNH₂(325 mL, 1.986 mmol)(알드리치(Aldrich)로부터 수득됨)의 70 % 수용액을 톨루엔(3 x 1200 mL)으로 추출하였다. 톨루엔(900 mL)중의 상기 단계 A에 따라 제조된 생성물(600 g, 1.655 mol)의 용액에 무수 2,2,2-트리플루오로에틸 하이드라진을 함유하는 합한 톨루엔 추출물을 먼저 가한 후 아세트산(121.4 g, 1.986 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 약 70 ℃에서 약 2 시간동안 가열한 후, 또하나의 70 % 수성 2,2,2-트리플루오로에틸 하이드라진(50 g)의 톨루엔 추출물을 가하였다. 반응 혼합물을 약 80 ℃에서 약 3.5 시간동안 가열하고 실온으로 냉각시키고 포화 수성 NaHCO₃(2 L)로 희석하였다. 톨루엔 층을 분리하여 포화 수성 NaCl로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시키고 진공농축하여 오일(754.8 g)을 수득하였다. 메탄올/물로부터 결정화하여 목적 생성물을 백색 고체(609.5 g)로서 수득하였다.¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.50(s, 9H), 2.53(d, 1H), 2.70(br s, 2H), 2.88(br s, 1H), 3.31(m, 2H), 3.97(m, 1H), 4.19(m, 1H), 4.46(br s, 1H), 4.63(br s, 1H), 7.06(m, 2H), 7.51(m, 1H), 8.34(m, 1H).

C. 3a-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3a,4,5,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-온

CH₂Cl₂(100 mL)중의 상기 단계 B에서 제조된 생성물(10 g, 24.2 mmol)의 용액에 메탄설폰산(11.6 g, 121 mmol)을 약 30 분간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 약 1 시간동안 교반한 후 약 0 ℃로 냉각한 다음, 트리에틸아민(18.6 mL, 133.1 mmol)을 첨가 깔때기를 통해 가하였다. 혼합물을 실온으로 약 1 시간에 걸쳐 가온시킨 후 추가의 CH₂Cl₂로 희석하고 포화 수성 NaCl로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시키고 여과하여 진공농축함으로써 생성물을 백색 고체(7.2 g)로서 수득하였다.¹H-NMR(CDCl₃) δ: 2.51-2.72(m, 4H), 3.35(m, 2H), 3.49(m, 2H), 4.03(m, 1H), 4.25(m, 1H), 7.08(d, 2H), 7.51(t, 1H), 8.37(d, 1H).

D. 3a-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3a,4,5,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-온 (D)-타르트레이트

기계적 교반기를 갖춘 건조하고 질소 정화된 5 L 용량의 둥근 바닥 플라스크내에서, 아세톤/물(9:1, 2430 mL)중의 상기 단계 C에 따라 제조된 화합물(243 g, 0.78 mol)에 D-(-) 타르타르산(129 g, 0.86 mol)을 약 17 ℃에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 여과하여 고체를 수집하고, 이를 냉 아세톤으로 세척하고 진공하에 건조시켰다. 생성물을 황색 고체(284 g, 수율 78.8 %)로서 수득하였다.

E. 2-3급-부톡시카보닐아미노-3-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-프로피온산

약 0 ℃에서 THF(7 L) 및 DMF(3 L)의 혼합물중의 N-Boc-(D)-세린(452 g, 2.2026 mol)의 용액에 3급-부톡시화 칼륨 용액(515.8 g , 4.5963 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 약 0 ℃에서 약 30 분간 교반한 후 2,4-디플루오로벤질 브로마이드(456.5 g, 2.2051 mol)를 가하였다. 실온으로 가온한 후 반응 혼합물을 진공농축하여 THF를 제거하였다. 반응 혼합물을 4.5 L의 H₂O와 4.5 L의 IPE 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 수층의 pH를 1N HCl을 사용하여 약 3으로 조정하였다. 수층을 각각 4 L의 IPE로 2회 추출하였다. 유기 용액을 Na₂SO₄로 건조시키고 진공농축하여 황색 왁스상 고체(518.0 g, 수율 70.9 %)를 수득하였다.¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.44(s, 9H), 3.73(m, 1H), 3.94(d, 1H), 4.44(br s, 1H), 4.54(s, 2H), 5.34(m, 1H), 6.78(m, 1H), 6.84(m, 1H), 7.30(m, 1H).

F. 2-아미노-3-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-프로피온산, 메탄설폰산 염

CH₂Cl₂/IPE(1:1, 12 mL)중의 상기 단계 E에서 제조된 생성물(1.19 g, 3.59 mmol)의 용액에 메탄설폰산(1.72 g, 17.95 mmol)을 약 10 분간에 걸쳐 주사기를 통해 가하였다. 용액으로부터 고체가 즉시 침전되어 나왔다. 약 1 시간후, 고체를 여과하고 CH₂Cl₂/IPE(1:1) 혼합물로 세척하여 생성물 939 mg(수율 80 %)을 수득하였다.

G. 2-(2-3급-부톡시카보닐아미노-2-메틸-프로피오닐아미노)-3-(2,4-디플루오로벤질옥시)-프로피온산

THF/물(4:1, 10 mL)중의 상기 단계 F에서 제조된 생성물(520 mg, 1.46 mmol)의 용액에 2-3급-부톡시카보닐아미노-2-메틸-프로피온산-2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르(438 mg, 1.46 mmol) 및 트리에틸아민(369 mg, 3.65 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 1 시간동안 교반하고 10 % 시트르산 수용액(10 mL)으로 급냉하였다. 약 15분후, 에틸 아세테이트(50 mL)를 가하고 유기층을 분리하여 포화 수성 NaCl로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시키고 진공농축함으로써 포말(534.1 mg, 수율 88 %)을 수득하였다.¹H-NMR(CD₃OD) δ: 1.38(br s, 15H), 3.77(d, 1H), 3.92(d, 1H), 4.52(m, 3H), 6.92(m, 1H), 7.41(m, 1H), 7.58(d, 1H).

H. (1-[-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-[3-옥소-3a-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에틸카바모일]-1-메틸-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르

(a) 기계적 교반기를 갖춘 건조하고 질소 정화된 12 L 용량의 둥근 바닥 플라스크내에서, 상기 단계 D에 따라 제조된 화합물(517 g, 1.12 mol)에 에틸 아세테이트(5170 mL)를 약 -6 ℃에서 가하였다. 용액을 약 -40 ℃로 냉각시킨 후 트리에틸아민(398 mL, 2.86 mol)을 약 45 분간에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 약 -50 내지 약 -40 ℃의 온도에서 약 90 분간 교반하고, 질소로 정화된 22 L 용량의 둥근 바닥 플라스크내로 여과하고, 에틸 아세테이트(2068 mL, 약 -50 ℃로 예냉된 것)로 세척하여 유리 염기를 백색 고체로서 수득하였다.

(b) 상기 단계 G에 따라 제조된 화합물(425 g, 1.02 mol)을 상기 단계 H(a)에서 제조된 생성물, 트리에틸아민(654 mL, 4.69 mol) 및 PPAA(즉, 1-프로판포스폰산 환상 무수물)(에틸 아세테이트중 50 %, 916 mL, 1.53 mol)를 함유하는 에틸 아세테이트 용액에 약 -30 ℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 약 1 시간동안 교반하고 물 및 포화 수성 NaCl로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시키고 진공농축하여 생성물을 오일(636 g, 수율 87.8 %)로서 수득하였다.

I. 2-아미노-N-[1-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-[3-옥소-3a-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에틸]-2-메틸-프로피온아미드

기계적 교반기를 갖춘 건조하고 질소 정화된 22 L 용량의 둥근 바닥 플라스크내에서 CH₂Cl₂(11,320 mL)중의 상기 단계 H에서 제조된 생성물(566 g, 0.796 mol)에 메탄설폰산(258.3 mL, 3.98 mol)을 약 15 ℃에서 약 55 분간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 약 20 ℃에서 약 40 분간 교반한 후, 포화 수성 NaHCO₃(8,490 mL)를 pH가 약 7.8이 될 때까지 가하였다. 유기층을 분리하여 물 및 포화 수성 NaCl로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시키고 진공농축함으로써 오일상 생성물(388.8 g, 수율 80 %)을 수득하였다.

J. 2-아미노-N-[1-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-[3-옥소-3a-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에틸]-2-메틸-프로피온아미드 L-(+) 타르트레이트

기계적 교반기를 갖춘 12 L 용량의 둥근 바닥 플라스크내에서 메탄올(4,070 mL)중의 상기 단계 I에서 제조된 생성물(370 g, 0.6 mol)의 용액에 L-(+) 타르타르산(90 g, 0.6 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 약 22 ℃에서 약 90 분간 교반하고 여과하고 농축하였다. 조 잔사를 에틸 아세테이트(4,560 mL)로 희석하고 약 70 ℃로 가열하고 약 17 시간에 걸쳐 실온으로 서서히 냉각시켰다. 고체를 여과하고 건조시켜 백색 결정(348.46 g, 수율 76 %)을 수득하였다. 융점 188 내지 189 ℃.¹H-NMR(MeOH, d4) δ: 8.28(d, 1H), 7.59(t, 1H), 7.41-7.39(m, 1H), 7.18-7.13(m, 1H), 6.92(t, 1H), 5.2(t, 1H), 4.56(br s, 3H), 4.36(s, 2H), 4.31-4.25(m, 1H), 4.13-4.06(m, 1H), 3.78(d, 2H), 3.21(t, 1H), 3.18-2.96(m, 2H), 2.65-2.55(m, 2H), 1.57(d, 6H). MS:MH+611. [a]⁵⁸⁹+22.03(c=11.9, MeOH).

하기 분석법을 사용하여, GH 분비촉진제 단독은 야윈 체질량에는 변화를 일으키지 않으면서 비대한 체질량을 감소시키고 SERM 단독은 야윈 체질량 및 비대한 체질량 둘다를 증가시키는 반면, 본 발명의 혼합물 및 방법은 야윈 체질량을 증가시키고 비대한 체질량을 감소시키는 것임을 보여줄 수 있다.

실시예 2

3.5개월령의 암컷 S-D 래트(할란, Harlan)를 모의조작 또는 난소절개(OVX)하였다. 래트가 9개월령이 되고 수술후 5.5개월 되었을 때 약물 투여를 시작하였다. 모의조작된 래트는 매일 비히클(물중 10 % 에탄올) 위관영양 받도록 한 반면, OVX 래트는 매일 비히클 위관영양 또는 2-아미노-N-[1(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-[3-옥소-3a(R)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에틸]-2-메틸-프로피온아미드 5 mg/kg/일 단독, 또는 (-)시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 0.1 mg/kg/일 단독, 또는 2-아미노-N-[1(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-[3-옥소-3a(R)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에틸]-2-메틸-프로피온아미드 및 (-)시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올의 4주간 동시치료를 받도록 하였다. 혼합 그룹에서는, 2-아미노-N-[1(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-[3-옥소-3a(R)-피리딘-2-일메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일]-에틸]-2-메틸-프로피온아미드를 (-)시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올을 투여하기 2시간 전에 투여하였다. 각각의 서브그룹당 8 내지 10마리의 래트가 존재하였다. 검시전 13일 및 3일에 모든 래트를 10 mg/kg의 칼세인(미국 마조리주 세인트 루이스 소재의 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co.))으로 피하 주사 투여하였다. 당분야의 숙련가는 이 분석에 사용된 화합물이 약학적으로 허용가능한 염 형태로 투여될 수 있다는 것 및 투여량은 염 형태의 분자량 계산 및 간단한 비 수행에 의해 용이하게 결정될 수 있다는 것을 인식할 것이다.

분석 종료일에 검시전 케타민/크실라진 마취시킨 모든 래트를 야윈 및 비대한 체질량 측정용 래트 전신 스캔 소프트웨어(미국 매사츄세츠주 왈탐 소재의 홀로직 인코포레이티드(Hologic Inc.))를 갖춘 이중 에너지 X-선 흡광계(미국 매사츄세츠주 왈탐 소재의 홀로직 인코포레이티드제 DXA, QDR-1000/W)에 적용하였다. 이어서, 래트를 검시하고 심장 천자에 의해 혈액을 수득하였다. 총 혈청 콜레스테롤을 고성능 콜레스테롤 비색정량 분석(미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재의 뵈링거 만하임 바이오케미칼스(Boehringer Mannheim Biochemicals))을 사용하여 측정하였다. 검시때 체중으로부터 0일째 체중을 뺌으로써 체중 증가량을 계산하였다. 자궁 습윤 중량을 검시 즉시 측정하였다.

각각의 래트의 우 대퇴골을 검시때 제거하여 지역적인 고 해상 스캔 소프트웨어(미국 매사츄세츠주 왈탐 소재의 홀로직 인코포레이티드)를 갖춘 이중 에너지 X-선 흡광계(미국 매사츄세츠주 왈탐 소재의 홀로직 인코포레이티드제 DXA, QDR-1000/W)를 사용하여 스캐닝하였다. 스캔 필드 크기는 5.08 x 1.902 cm이고, 해상도는 0.0254 x 0.0127 cm이고, 스캔 속도는 7.25 mm/초이었다. 대퇴골 스캔 상을 분석하고 전체 대퇴골 면적, 골 무기물 함량 및 골 무기물 밀도를 키트(H. Z. Keet) 등의 문헌[Droloxifene, a New Estrogen Antagonist/Agonist, Prevents Bone Loss in Ovariectomized Rats, Endocrinology 136, 2435-2441, 1995]에 기재된 방법에 따라 측정하였다.

본 발명은 본원에 기재된 특정 태양으로 제한되지 않으며 하기 청구의 범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 신규 개념의 정신 및 범주를 벗어나지 않는 한 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음은 물론이다.

Claims

(a) (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 제 1 화합물; 및 (b) 2-아미노-N-(1(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 제 2 화합물을 포함하는 약학 조성물.
제 1 항에 있어서,

약학적 담체를 부가적으로 함유하는 약학 조성물.
제 1 항에 있어서,

제 1 화합물이 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 D-타르트레이트이고, 제 2 화합물이 2-아미노-N-(1(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드 L-타르트레이트인 약학 조성물.
제 1 항의 약학 조성물을 근골격 무름(musculoskeletal frailty)으로 고통받는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 근골격 무름을 치료하는 방법.
제 4 항에 있어서,

제 1 화합물이 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 D-타르트레이트이고, 제 2 화합물이 2-아미노-N-(1(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드 L-타르트레이트인 방법.
제 4 항에 있어서,

포유동물이 골다공증으로 고통받는 것인 방법.
제 4 항에 있어서,

포유동물이 골절개, 유년 특발증 골 손실 또는 치주염 관련 골 손실로 고통받는 것인 방법.
제 4 항에 있어서,

골 치유후 안면 재건, 상악골 재건 또는 하악골 재건을 치료하거나, 척추 골유착을 유도하거나, 장골 연장을 향상시키거나, 골 이식의 치유 속도를 향상시키거나, 보철의 파고듦(prosthetic ingrowth)을 향상시키는 방법.
제 8 항에 있어서,

인간의 골절을 치료하는 방법.
제 6 항에 있어서,

인간의 골다공증을 치료하는 방법.
(a) (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 제 1 화합물; 및 (b) 2-아미노-N-(1(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 제 2 화합물을 근골격 무름으로 고통받는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 근골격 무름을 치료하는 방법.
제 11 항에 있어서,

제 1 화합물 및 제 2 화합물을 실질적으로 동시에 투여하는 방법.
제 11 항에 있어서,

제 2 화합물을 약 3개월 내지 약 3년의 기간동안 투여하는 방법.
제 13 항에 있어서,

후속적으로 약 3개월 내지 약 3년의 기간동안에는 제 2 화합물을 투여하지 않으면서 제 1 화합물을 약 3개월 내지 약 3년의 기간동안 투여하는 방법.
제 13 항에 있어서,

후속적으로 약 3년이 넘는 기간동안에는 제 2 화합물을 투여하지 않으면서 제 1 화합물을 약 3년이 넘는 기간동안 투여하는 방법.
제 11 항에 있어서,

포유동물이 골다공증으로 고통받는 것인 방법.
제 11 항에 있어서,

포유동물이 골절개, 유년 특발증 골 손실 또는 치주염 관련 골 손실로 고통받는 것인 방법.
제 11 항에 있어서,

골 치유후 안면 재건, 상악골 재건 또는 하악골 재건을 치료하거나, 척추 골유착을 유도하거나, 장골 연장을 향상시키거나, 골 이식의 치유 속도를 향상시키거나, 보철의 파고듦을 향상시키는 방법.
제 18 항에 있어서,

인간의 골절을 치료하는 방법.
제 1 항의 약학 조성물을 근육 질량 증가 효과량으로 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 근육 질량을 증가시키는 방법.
(a) 제 1 단위 투여 형태의 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제; (b) 제 2 단위 투여 형태의 2-아미노-N-(1(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제; 및 (c) 용기를 포함하는 키트(kit).
제 21 항에 있어서,

제 1 단위 투여 형태가 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 D-타르트레이트를 포함하고, 제 2 단위 투여 형태가 2-아미노-N-(1(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드 L-타르트레이트를 포함하는 키트.
근골격 무름으로 고통받는 포유동물의 치료용 약제를 제조하기 위한 제 1 항의 약학 조성물의 용도.
제 23 항에 있어서,

제 1 화합물이 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 D-타르트레이트이고, 제 2 화합물이 2-아미노-N-(1(R)-(2,4-디플루오로-벤질옥시메틸)-2-옥소-2-(3-옥소-3a(R)-피리딘-2-일메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-에틸)-2-메틸-프로피온아미드 L-타르트레이트인 용도.
제 23 항에 있어서,

포유동물이 골다공증으로 고통받는 것인 용도.
제 23 항에 있어서,

포유동물이 골절개, 유년 특발증 골 손실 또는 치주염 관련 골 손실로 고통받는 것인 용도.
제 23 항에 있어서,

골 치유후 안면 재건, 상악골 재건 또는 하악골 재건을 치료하거나, 척추 골유착을 유도하거나, 장골 연장을 향상시키거나, 골 이식의 치유 속도를 향상시키거나, 보철의 파고듦을 향상시키는 용도.
제 27 항에 있어서,

인간의 골절을 치료하는 용도.
제 25 항에 있어서,

인간의 골다공증을 치료하는 용도.