CN1562044B - 维d2果糖酸钙冻干乳剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了维D 2果糖酸钙冻干乳剂及其制备方法，它具有工艺简单，稳定性好的优点。该冻干乳剂的成分为药物和药用辅料，药用辅料为油相(注射用油)、稳定剂、乳化剂、pH调节剂、冻干保护剂，还可以加入防腐剂，其余为注射用水。每1000-5000mL药液中含果糖酸3.85g，维生素D 20.125g，注射用油1-50mL，乳化剂等辅料适量。其制备方法如下：在配设备中，将维生素D 2溶解于注射用油中；将乳化剂加入适量注射用水中，并加入稳定剂；将果糖酸钙溶解于适量注射用水中；将2在搅拌的条件下加入1中，在20℃-60℃时搅拌后通过匀质仪，得到均匀的溶液；将3与4混合均匀；加入适量冻干保护剂，得干燥的维D 2果糖酸钙冻干乳剂；水合振荡后，复原成乳剂。
Description
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种维D2果糖酸钙冻干乳剂及其制备方法
背景技术：
维生素D2(骨化醇或麦角骨化醇)用于佝偻病、骨软化症及甲状旁腺功能低下，以及因维生素D2缺乏而引起的手足搐搦症、龋齿等。
下列情况对维生素D的需要量增加：摄入量减少，加以没有阳光的照射，尤其是乳母和婴儿；吸收不良综合症伴胰功能不全；肝胆系统疾病和肝功能损伤、肝硬化、阻塞性黄疸；小肠疾病如局限性肠炎、持续性腹泻、胃切除术后；肠道脂肪吸收障碍影响维生素D的吸收。
维生素D2为促进吸收和利用钙、磷以及骨的正常钙化所必需，与甲状旁腺激素及降钙素一起调节血清钙、磷的浓度。维生素D2能钙、磷在小肠的吸收，并且可以促进骨骼去钙。维生素D2、D3由肝转化为骨化二醇，入肾转化为1，25-骨化三醇及24，25-骨化三醇。在肾性骨营养不良症时，血钙浓度升高，碱性磷酸酶和甲状旁腺激素浓度降低，骨膜下骨质再吸收下降，在甲状旁腺功能亢进的骨病和无机物摄取缺陷时亦可有同样的下降。1，25-骨化三醇与肠黏膜细胞浆内特殊受体结合后进至核内，可能形成钙结合蛋白，从而促进钙的吸收增加，并可在甲状旁腺激素协助下调整钙离子在骨质和细胞外液间的平衡。
果糖酸钙(戊酮酸钙、左旋糖酸钙)用于急性低钙血症、慢性低钙血症、过敏性疾病、铅中毒及高磷血症的治疗；也用于心脏骤停的复苏、高镁血症及高钾血症的辅助治疗。果糖酸钙为补钙药，钙离子是保持神经、肌肉和骨骼正常功能所必须的物质；对维持正常的心、肾、肺和凝血功能，以及细胞膜和毛细血管通透性也起重要作用。此外，钙还参与调节神经递质和激素的分泌与储存，氨基酸的摄取和结合、维生素B12的吸收等。
以维生素D2和果糖酸钙为主要有效成分的注射液“维D2果糖酸钙注射液(曾用名：维丁胶性钙注射液、骨化醇胶性钙注射液)”已经由卫生行政部门批准生产。本品适用于因缺乏维生素D2所引起的钙质代谢障碍，如软骨病与佝偻病等。该药物将维生素D2与有机钙剂混合使用，具有维生素D2的所有作用并且无需加服钙剂。但是根据《全国医药产品大全》(国家医药管理局上海医药工业研究院)所提供的维丁胶性钙注射液处方：
每1000ml药液中：
果糖酸钙 3.85g
维生素D2 0.125g
注射用油 10ml
吐温-80 8.8ml
司盘-85 2.2ml
硝酸苯汞 10mg
该处方中的吐温-80是聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯，该物质在水中容易发生氧化，氧化产物会造成人过敏、溶血。处方中应用司盘-85作为乳化剂，该物质有一定的毒性，在注射剂中已经很少采用。硝酸苯汞作为抑菌剂，是汞类物质，对人体也有毒性。注射剂的制备过程要求无菌操作，对工艺以及设备要求较高，乳滴易于聚集，而且药物在液体中的稳定性差、有效期短。
发明内容：
本发明的目的是提供一种维D2果糖酸钙冻干乳剂及其制备方法，其制备工序简单，使药物含量更加可控，提高了药物及附加剂(辅料)的稳定性，并弃去了硝酸苯汞。为广大患者提供更安全，稳定，有效的冻干乳剂。其主要技术方案是该冻干乳剂的成分为药物和药用辅料，药用辅料为油相(注射用油)、稳定剂、乳化剂、PH调节剂、冻干保护剂，还可以加入防腐剂，其余为注射用水。每1000-5000ml药液中含有：
果糖酸钙 3.85g
维生素D2 0.125g
注射用油 1-50ml
乳化剂 适量
稳定剂 适量
甘油 适量
PH调节剂 适量
防腐剂 适量
冻干保护剂 适量
注射用油的最佳应用剂量为5-30ml；可以是任何种类的植物油，如：豆油、茶油、橄榄油、红花油等中的一种或几种混合物。粒度为50nm-1000nm。
乳化剂：磷脂、泊洛沙姆、HS15(聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯、polyethyleneglycol 660 hydroxystearate as a nonionic solubilizer for injectionsolutions)、吐温类等中的一种或几种混合物，用量为1-20g。
稳定剂：无水亚硫酸钠、Vc、氮气、二丁基羟基甲苯、α-生育酚、α-醋酸生育酚、氢醌等中的一种或几种混合物，用量为0.1-10g。
PH调节剂：氢氧化钠、醋酸钠、醋酸、磷酸盐、盐酸、柠檬酸等中的一种或几种混合物，调节PH为4-9。
防腐剂：尼泊金酯类，用量为0-1g。
冻干保护剂：糖类物质，如：葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等中的一种或几种混合物，冻干保护剂的含量为4％-40％(W/V)。
其制备方法如下：
1、配设备中，将维生素D2溶解于注射用油中；
2、将乳化剂加入适量注射用水中，并加入稳定剂；
3、将果糖酸钙溶解于适量注射用水中；
4、将2在搅拌的条件下加入1中，或1在搅拌的条件下加入2中，在20℃-60℃时搅拌后通过匀质仪，将溶液反复匀化，得到均匀的溶液；
5、将3与4混合均匀；
6、加入适量冻干保护剂，经冷冻干燥去除水分，得干燥的维D2果糖酸钙冻干乳剂；
7、将制得冻干乳剂按需要量加水，水合振荡后，复原成乳剂。
冻干保护剂：
如甘露醇、海藻糖等随乳剂的冻结和结晶的生长，逐渐浓缩，并分布在乳滴周围，阻止乳滴的融合；可以抑制冰晶的生长，从而减少冰晶对乳滴的损伤；可以提高乳剂的玻璃化转变温度，并在一定的降温速率下，使乳剂实现部分玻璃化，避免了晶态固化，减少了在通常的平衡冻结方法中由于冰晶生长而引起的各种损伤；在乳剂冻结过程中，保护剂使溶液的粘性增加，从而弱化了水的结晶过程，达到了保护的目的。
维生素D2的含量测定用HPLC分析：维D2果糖酸钙注射液含量测定的干扰因素很多，而制成冻干乳剂后，药物浓度增加，干扰因素减少，药物含量更加可控，使含量测定变得更加简便、准确。
HPLC的色谱条件为：色谱柱 十八烷基硅烷键合硅胶 ODS C18
流动相 甲醇∶乙腈＝3∶97
检测波长 265nm
粒度测定仪：本实验中应用PSS.NICOMPTM 380作为测定粒径的仪器。
本发明的优点是：本发明是维生素D2果糖酸钙的注射用冻干乳剂，具有制作工艺简便、稳定性好等优点。本发明通过加入冻干保护剂后冷冻干燥，制成冻干乳剂，临用前按需要量加注射用水，经水合，振荡即能回复成维生素D2果糖酸钙乳剂。实验结果显示，本发明显著提高了维生素D2的稳定性，并简化了制备工序，使药物含量更加可控，为广大患者提供了更安全、稳定、有效的制剂。
具体实施方案：
实施例1：
1、在配制设备中，将维生素D20.125g溶解于1ml注射用大豆油中混合均匀；
2、将8.8ml的吐温-80、10ml的甘油(无水)与适量的注射用水混合均匀，并加入0.1g无水亚硫酸钠；
3、将3.85g果糖酸钙溶解于适量注射用水中；
4、将2在搅拌的条件下加入1中，在20℃时搅拌后通过匀质仪，将溶液反复匀化，得到均匀的溶液；
5、将3与4混合均匀，用氢氧化钠与盐酸调节PH为4.0。制得药液共1000ml。
6、加入4％的甘露醇作为冻干保护剂，经冷冻干燥去除水分，得干燥的维D2果糖酸钙冻干乳剂；
7、将制得冻干乳剂按需要量加水，水合振荡后复原成乳剂。
实施例2：
1、在配制设备中，将维生素D20.125g溶解于10ml注射用茶油中；
2、将10g的吐温-80与适量的注射用水混合均匀，并加入0.1g尼泊金乙；。
3、将3.85g果糖酸钙溶解于适量注射用水中；
4、将1在搅拌的条件下加入2中，在40℃时搅拌后通过匀质仪，将溶液反复匀化，得到均匀的溶液；
5、将3与4混合均匀，用醋酸钠调节PH为7.0。制得药液共2000ml；
6、加入5％的葡萄糖作为冻干保护剂，经冷冻干燥去除水分，得干燥的维D2果糖酸钙冻干乳剂；
7、将制得冻干乳剂按需要量加水，水合振荡后复原成乳剂。
实施例3：
1、在配制设备中，将维生素D20.125g溶解于50ml注射用橄榄油中；
2、将10g的泊洛沙姆与适量的注射用水混合均匀，并加入1g尼泊金乙酯；
3、将3.85g果糖酸钙溶解于适量注射用水中；
4、将2在搅拌的条件下加入1中，在60℃时搅拌后通过匀质仪，将溶液反复匀化，得到均匀的溶液；
5、将3与4混合均匀，用醋酸调节PH为6.5。制得药液共3000ml；
6、加入40％的蔗糖作为冻干保护剂，经冷冻干燥去除水分，得干燥的维D2果糖酸钙冻干乳剂；
7、将制得冻干乳剂按需要量加水，水合振荡后复原成乳剂。
实施例4：
1、在配制设备中，将维生素D20.125g溶解于5ml注射用大豆油中；
2、将5g的吐温-80与适量的注射用水混合均匀，并加入0.1g尼泊金乙酯和0.1g尼泊金丙酯；
3、将3.85g果糖酸钙溶解于适量注射用水中；
4、将1在搅拌的条件下加入2中，在40℃时搅拌后通过匀质仪，将溶液反复匀化，得到均匀的溶液。
5、将3与4混合均匀，用磷酸和氢氧化钠调节PH为6.0。制得药液共2000ml；
6、加入8％的海藻糖作为冻干保护剂，经冷冻干燥去除水分，得干燥的维D2果糖酸钙冻干乳剂；
7、将制得冻干乳剂按需要量加水，水合振荡后复原成乳剂。
实施例5：
1、在配制设备中，将维生素D20.125g溶解于10ml注射用大豆油中；
2、将2g的HS15和1g的吐温-80与适量的注射用水混合均匀；
3、将3.85g果糖酸钙溶解于适量注射用水中；
4、将2在搅拌的条件下加入1中，在40℃时搅拌后通过匀质仪，将溶液反复匀化，得到均匀的溶液；
5、将3与4混合均匀，用磷酸钠调节PH为7.5。制得药液共1000ml；
6、加入5％的甘露醇和5％的葡萄糖作为冻干保护剂，经冷冻干燥去除水分，充氮气，得干燥的维D2果糖酸钙冻干乳剂；
7、将制得冻干乳剂按需要量加水，水合振荡后复原成乳剂。
实施例6：
1、在配制设备中，将维生素D20.125g溶解于10ml注射用红花油中；
2、将1g的卵磷脂和1g的HS15与适量的注射用水混合均匀，并加入适量Vc；
3、将3.85g果糖酸钙溶解于适量注射用水中；
4、将1在搅拌的条件下加入2中，在40℃时搅拌后通过匀质仪，将溶液反复匀化，得到均匀的溶液；
5、将3与4混合均匀，用氢氧化钠调节PH为9.0。制得药液共1000ml；
6、加入8％的山梨醇作为冻干保护剂，经冷冻干燥去除水分，得干燥的维D2果糖酸钙冻干乳剂。
7、将制得冻干乳剂按需要量加水，水合振荡后复原成乳剂。
实施例7：
1、在配制设备中，将维生素D20.125g溶解于10ml注射用大豆油中；
2、将9g吐温-80、1g无水甘油与适量的注射用水混合均匀；
3、将3.85g果糖酸钙溶解于适量注射用水中；
4、将2在搅拌的条件下加入1中，在40℃时搅拌后通过匀质仪，将溶液反复匀化，得到均匀的溶液；
5、将3与4混合均匀，用盐酸调节PH为6.5。制得药液共2000ml；
6、加入5％的甘露醇作为冻干保护剂，经冷冻干燥去除水分，充氮气，得干燥的维D2果糖酸钙冻干乳剂；
7、将制得冻干乳剂按需要量加水，水合振荡后复原成乳剂。
实施例8：
1、在配制设备中，将维生素D20.125g溶解于10ml注射用大豆油中；
2、将0.9g的HS15与适量的注射用水混合均匀；
3、将3.85g果糖酸钙溶解于适量注射用水中；
4、将2在搅拌的条件下加入1中，在40℃时搅拌后通过匀质仪，将溶液反复匀化，得到均匀的溶液；
5、将3与4混合均匀，用氢氧化钠和盐酸调节PH为6.5。制得药液共1000ml；
6、加入5％的甘露醇作为冻干保护剂，经冷冻干燥去除水分，充氮气，得干燥的维D2果糖酸钙冻干乳剂；
7、将制得冻干乳剂按需要量加水，水合振荡后复原成乳剂。
实验结果：
表1：冻干前后粒度变化
表2：两种剂型理化性质比较(实施例8)
由此可知，乳剂冻干前后的粒度没有显著的变化，长期储存有较好的稳定性。药物含量、粒度、菌检均无明显变化，而注射液的粒度增大，药物含量下降。
Claims (3)
1.维D2果糖酸钙冻干乳剂，其特征在于：冻干品中含有维生素D2和果糖酸钙作为有效成分，并含有油相、乳化剂、稳定剂、PH调节剂、防腐剂或不含防腐剂、冻干保护剂，且其每1000-5000ml药液中含有：
果糖酸钙 3.85g
维生素D2 0.125g
注射用油 5-30ml
乳化剂 1-20g
稳定剂 0.1-10g
甘油 适量
pH调节剂 调节pH为4-9
防腐剂 0-1g
冻干保护剂 4％-40％(W/V)
其中注射用油是任何种类的植物油；乳化剂为磷脂、泊洛沙姆、HS15、吐温类中的一种或几种混合物；稳定剂为无水亚硫酸钠、Vc、氮气、二丁基羟基甲苯、α-生育酚、α-醋酸生育酚、氢醌中的一种或几种混合物；pH调节剂为氢氧化钠、醋酸钠、醋酸、磷酸盐、盐酸、柠檬酸中的一种或几种混合物；防腐剂为尼泊金酯类；冻干保护剂为葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种混合物。
2.根据权利要求1所述的维D2果糖酸钙冻干乳剂，其特征在于：所述的植物油为豆油、茶油、橄榄油、红花油中的一种或几种混合物，粒度为50nm-1000nm。
3.一种如权利要求1所述的维D2果糖酸钙冻干乳剂的制备方法，其特征在于：其制备步骤如下：
(1)在配制设备中，将维生素D2溶解于注射用油中；
(2)将乳化剂加入适量注射用水中，并加入稳定剂；
(3)将果糖酸钙溶解于适量注射用水中；
(4)将(2)在搅拌的条件下加入(1)中，或(1)在搅拌的条件下加入(2)中，在20℃-60℃时搅拌、通过匀质仪，将溶液反复匀化，得到均匀的溶液；
(5)将(3)与(4)混合均匀；
(6)加入适量冻干保护剂，经冷冻干燥去除水分，得干燥的维D2果糖酸钙冻干乳剂。
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