JPH0269418A - 新規なテオフイリン・ガレヌス製剤及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は経舌又は舌下経由投薬用の新規なテオフィリン
・ガレヌス製剤（ｇａｌｅｎｉｃ　ｆｏｒｍｓｌに関す
る。

呼吸困難性呼吸器疾患の処置において気管支拡張剤の示
すあらゆる有効性及び薬局方においてテオフィリンの占
める重要な位置は公知である。

最も普通に用いられるテオフィリン・ガレヌス製剤は 一経ロ用製剤二錠剤及びシロップ 一直腸用製剤：坐薬 一注射用製剤： 一エアゾール可溶製剤： である。

テオフィリンの臨床的活性及び効用はもはや示すまでも
ない、簡単な血清定量供与法（ｍ６ｔｈｏｄｅｓｄｅ　
ｄｏｓａｇｅ　５４ｒｉｑｕｅｓｌの改良によってテオ
フィリンへの関心が回復した。

これら血清定量供与によりテオフィリンの薬効を研究す
ること及び吸収速度が本質的にはガレヌス製剤の形によ
って左右されることを確認することが可能になった：吸
収速度は水性アルコール溶液（シロップ）では極めて速
く、血清中でのピークに３０分と９０分との間で到達す
る：ミクロン程度に微細化した形では吸収は遅くなり、
その他の形ではさらに遅くなる６ 単純なテオフィリン錠剤の服用後血漿中でのピークに２
時間で到達する６種々の形状により錠剤の構造自体及び
外被に従って、テオフィリンの放出の正確な制御が可能
である。

直腸経由では坐薬の吸収（ｒｉｓｏｒｐｔｉｏｎ）は大
きな個別差が存在するのでより遅くかつより不規則であ
る。

経口又は直腸経由は患者に関連する疾患のないときのみ
可能である。そうでない場合は静脈内注射に頼らなくて
はならない場合がしばしばあるがこれはゆっくり行なわ
なくてはならず多くの場合堪え難いものである。

本発明者らは意外なことにテオフィリンが経舌及び舌下
経由で投薬できることまたこれら新規なガレヌス製剤は
既存のガレヌス製剤と比較して大きな利点を有すること
を見出した。

本発明による新規なテオフィリン・ガレヌス製剤は経舌
及び舌下経由で有効成分を逐次的に解放するための固体
担体中にテオフィリンが厳密に制御されたかつ再現可能
の量で含有されていることを特徴とする。

実際に、これら新規のガレヌス製剤は経舌及び舌下の脈
管網の働きによりテオフィリンの血液流中への極めて速
かな移行を可能にし、しかもそれによって消化管を経由
することなしに血液流中に移行することが明かにされた
。

この経舌及び舌下経由は口腔の他の要素に比べて一体を
なしているその解剖学的配位のゆえに用いられる。

概略的には舌下域は下記のように記述できる。

構成要素の各々はこの経路を通って導入される医薬の投
与において有用な性質を有する。

全体として舌下域は、 一血管すなわち静脈及び　動脈及びリンパ管の極めて豊
富な天井の役をする舌の下面 −舌下域の下部を構成する口底、同じく多くの血管を包
含している解剖学的部位でありとくに静脈網、動脈網及
びリンパ管網が多い 一下顎の立上り部分、歯肉及び歯からなる舌下載録。

０底には唾液腺、舌下腺があり舌下域を接触しているも
のがあると唾液を分泌する。唾液はその組成により、本
発明による特殊なこの舌下ガレヌス製剤の形の薬理的に
有効の物質の遊離に活溌に参加する。

そのほか組織構造は免疫関与細胞多数の存在を示しこれ
らがある場合にには医薬の活性に有利に作用することに
なる。

従、って、口の他の構成部分、頬の内面、舌の上部に比
べて、舌下域は注射による投薬に匹敵する恵まれた投薬
経路をなす特殊な解剖学的単位として現われる。

口内で遊離が生じる他の医薬はすべて必然的に飲みこま
れる。

本発明による舌下用ガレヌス製剤においてはこの製品の
活性は嘆下を伴わない、その急速な吸収の可能性に基い
ている。口腔内部で用いられる他のガレヌス製剤に比べ
てこのガレヌス製剤の示す利点はこの製品が直接血液中
に入ることであり、これが肝臓代謝を避け、従って製品
は最大の効果をもってより速かに作用する。

この製品の生体での利用可能性及び良好な薬効を確証す
るテオフィリンの血漿中定量のほかに一方では臨床症状
上の、他方では呼気運動曲線とくに、Ｖ、Ｅ、Ｍ、Ｓ、
すなわち毎秒当りの最大呼気容積（又は英語でＦ、　Ｅ
、　Ｖ、　Ｌ、　）上の臨床的利点が判定できた。

これら新規なガレヌス製剤の吸収は外傷性でなく、患者
はもはや補助医療手段を必要としない。

薬用量はもちろん必要に応じて適合させ得る。

他方では、公知の忌避されている医薬配合を除けば、こ
の新規のガレヌス製剤を用いてテオフィリンと他の医薬
とを組み合せることができる。

このガレヌス製剤は通院処置にのみ向けられ、何れの場
合も舌下経由は集中的処置の代りには実施できない。し
かしこの作用の速い、投与が単純な舌下用ガレヌス製剤
は濫用を回避し、多くの場合患者に恐れられる静脈内注
射に頼ることなしに気管支閉塞のすぐれた管理を可能と
する。

本発明によるこの新規のガレヌス製剤の製法を以下詳細
に開示する 原料は凍結乾燥したテオフィリンである。

得られた凍結乾燥品を任意の適宜の溶媒に溶解させて母
溶液を作る。使用する溶媒は水又は生理的食塩水とする
ことができる；同様に希エチルアルコールのごとき、望
ましくは極性の他の溶媒から選ぶことができる。

母溶液希釈の際には溶媒の量が一定であるようにあらゆ
る配慮をする。これは含浸をすべて同じに実施するため
である。

引続いて遠心分離機（タービン）内でいわゆる°゛スプ
レードーザ−”型インゼクタによって薬理的に許容され
る固体担体とくに蔗糖−乳糖混合物からそれ自体公知の
方法で構成された６顆粒（ｇｌｏｂｕｌｅ）の、希釈物
の各々による含浸を実施する０本発明においてはこれら
の顆粒を同じく経舌又は舌下経由での適用に適合された
粉末又は錠剤により代替させ得ることは明かである。

含浸の方法は有効成分の均等な申し分のない配分を保証
する多重含浸又は分別含浸法である。

各含浸工程の間に、３０℃以下の温度で実施する乾燥工
程を、通風路と強力排風機との間の流量の差によって得
られた減圧下にある室内において乾燥強制通風により行
なわれる。

最後の含浸は゛糖衣錠化”型の保護含浸である。

本発明による方法の別の実施形式によると、有効成分の
物理・化学的一体性が完全に維持されることを保証する
目的で各段階の含浸は窒素雰囲気中で行なわれる。

最後の操作はかくして得られた顆粒をカプセルに入れる
か又は場合によっては顆粒、粉末又は錠剤を定量管に入
れそして従来の方法で包装することからなる（カプセル
にはプラスチックケース、定量管には小箱）。

本発明者らは更に、有効成分を封入している担体は口中
で溶解する種々の組成のゲルの形であってもよく、たと
えばナトリウムカルボキシメチルセルロースと組合され
た又は組合されていない微結晶質セルロースであること
ができることを知見した。

この形の利点は舌下レベルにおける製品の急速な溶解を
維持しながら、経舌用錠剤中よりも高い濃度の有効成分
を配合し得ることである。

ゲルは個別の単一定量包装の形であり、正確な用薬量及
び安全な使用を保証する。

この場合、テオフィリン（又はその可溶性塩の１種）は
水溶液とする。

テオフィリンこの量は所望の有効成分の最終濃度によっ
て定まる。調製されたゲルに引続いて合体されるのはこ
うして調製された溶液である。

さまざまな型の処置が提案される。ニ ー日常処置：臨床症状及び呼吸運動記録に従って適合さ
せる経舌用薬量２乃至６個の服用−臨時の処置：発作の
際用薬量又はカプセル２乃至４個の服用。

臨床の結果は実地の日常処置のための他のガレヌス製剤
に比べて極めて意外であり、しかも補助医療手段に頼る
必要がない。

別の意外な利点は新規のガレヌス製剤の作用の迅速さで
あり、患者が自身で速かに気管支閉塞を管理できる。

テオフィリンの濃度はもちろん要求に適合させ得る：同
様に蔗糖・乳糖担体は他の適合させた薬理的に許容でき
る担体により代替できる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、有効成分を経舌及び舌下経由で逐次的に解放させる
   ための固体担体中に、テオフィリンを厳密に制御された
   かつ再現可能な量で含有させたことを特徴とする、新規
   なテオフィリン・ガレヌス製剤。 ２、固体担体はゲルである請求項１記載のガレヌス製剤
   。 ３、（ａ）テオフィリンを極性溶媒に溶解させて母溶液
   を調製し； （ｂ）種々の濃度の希釈物を調製し； （ｃ）これら希釈物を分別して二次希釈物を調製し； （ｄ）二次希釈物の各々を薬理学的に許容される固体担
   体に多重含浸又は分別含浸により含浸させ、そして該含
   浸工程の各々に続いて３０℃以下の温度において強制通
   風中で乾燥する工程を行い；ついで （ｅ）糖衣錠形成型の保護用最終含浸工程を行うこと； を特徴とする、請求項１記載のテオフィリン・ガレヌス
   製剤の製造方法。 ４、テオフィリンは凍結乾燥した形である請求項３記載
   の方法。 ５、極性溶媒は水、生理的血清及び希エチルアルコール
   から選ばれる請求項３及び４記載の方法。 ６、種々の含浸工程は窒素雰囲気中において実施される
   請求項３乃至５の何れかに記載の方法。 ７、ゲル中に配合されたテオフィリン又はその可溶性塩
   のうちの一つの水溶液からの請求項２記載のゲルの製造
   方法。