DE3887066T2

DE3887066T2 - Galenische Kortikoidformen für die per- und sublinguale Verabreichung und ihr Herstellungsverfahren.

Info

Publication number: DE3887066T2
Application number: DE88420340T
Authority: DE
Inventors: Jean-Jacques Ayache; Georges Bruttmann; Epouse Ayache Clairet; Patrick Pedrali; Serge Robert
Original assignee: Medibrevex
Current assignee: Medibrevex
Priority date: 1987-10-08
Filing date: 1988-10-07
Publication date: 1994-05-11
Anticipated expiration: 2008-10-08
Also published as: CA1328610C; FR2621483A1; EP0311540B1; EP0311540A1; US5061493A; DE3887066D1; JPH01128928A; ATE99940T1; ES2061713T3; FR2621483B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue galenische Formen von Kortikoiden zur Verabreichung auf per- und sublingualem Wege sowie deren Herstellungsverfahren.
Nach den ersten Arbeiten von CARRYER im Jahr 1950 haben zahlreiche Arbeiten die günstigen Wirkungen der Glukokortikoide bei der Humantherapie bestätigt. Die eingesetzten Glukokortikoide sind synthetische Abkömmlinge.
Die Koftikoide werden vor allem wegen ihren entzündungshemmenden Wirkungen empfohlen, was ihren Einsatz in einem breiten Bereich der Humanpathologie ermöglicht.
Die synthetischen Glukokortikoide haben gegenüber dem Kortisol der menschlichen Nebennierenrinde unterschiedliche Eigenschaften: Eine weit größere Diffusion im Gewebe, einen viel langsameren Lebermetabolismus, was die Verlängerung ihrer Halbwertszeit erläutert. Sie sind nach der Dauer ihrer biologischen Wirkungen in Glukokortikoide mit Kurzzeitwirkung (unterhalb von 18 Stunden) mit mittlerer Wirkung (18 Stunden bis 36 Stunden) und Langzeitwirkung (36 Stunden bis 54 Stunden) klassifiziert.
Die Auswahl eines Kortikoids ergibt sich somit in Abhängigkeit von dessen galenischer Form, dessen entzündungshemmender Aktivität, dessen schwacher Mineralo-Kortikoidaktivität und dessen kurzen Hemmeffekt der Hirnanhangdrüse.
Die klassische Verabreichung der Glukokortikoide führt oft zu einer gewissen Anzahl von Zwischenfällen: Candidose der Mundschleimhaut, hypodermische Hautatropie an der Injektionsstelle, Magen-Darmbeschwerden, Stoffwechselstörungen, Osteoporose, Infektionsrisiken.
Aus dem Dokument EP-A-O 205 282 ist eine "buccal" genannte Form eines Kortikosteroids beschrieben. Bei aufmerksamer Prüfung der Beschreibung dieses Dokuments ergibt sich die buccale Form in der Tat als eine orale Form mit einer Verzögerungswirkung des Kortikosteroids, und somit mit einem Durchtritt des letzteren durch den Magen-Darm-Trakt. Entsprechend diesem Dokument ist der Wirkstoff Teil eines festen Trägers, im vorliegenden Fall Körner, die so formuliert sind, daß sie an der Mundschleimhaut haften.
Im Dokument US-C-4,259,314 ist gleichermaßen eine orale Form mit Verzögerungswirkung beschrieben, d.h. mit einer nach und nach erfolgenden Freisetzung des Wirkstoffes. Diese Form weist als Träger eine Grundmasse auf, die aus Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxypropylcellulose erhalten wurde.
Aus dem Dokument FR-A-2 285 896 ist eine orale Form mit Verzögerungswirkung eines Wirkstoffes beschrieben.
Der gesamte Träger haftet an der Mundschleimhaut, um eine nach und nach erfolgende oder gesteuerte Freisetzung des Wirkstoffes zu erzielen, wodurch andauernd ein übermäßiger Speichelfluß hervorgerufen wird, so daß der Wirkstoff quasi unmittelbar auf oralem Wege transportiert wird und zwar nach und nach nach seiner Freisetzung, wobei der Patient andauernd seinen Speichel schluckt. Beim Durchlaufen eines Kortikoids durch den Magen-Darm- Trakt, und somit auf dem Leberweg, wird dessen Wirkstoff teilweise metabolisiert, wodurch seine therapeutische Wirksamkeit zum großen Teil verändert wird.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine galenische Form an Kortikoiden zu finden, aufgrund welcher der Magen-Darm-Trakt zum großen Teil vermieden werden kann.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung konnten die Erfinder auf überraschende Art und Weise feststellen, daß es möglich ist, den Leberweg der Kortikoide zu meiden, indem eine galenische Form ausgewählt wird, die für eine sublinguale und perlinguale Verabreichung der Kortikoide geeignet ist.
Ein erfindungsgemäßes Arzneimittel auf Basis von Kortikoiden ist dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer festen Zusammensetzung besteht, die für eine sublinguale und eine perlinguale Verabreichung des genannten Kortikoides aufgegliedert ist, wodurch eine rasche Resorption des letzteren ohne einen Schluckakt möglich ist, wobei die Zusammensetzung einesteils einen festen Träger, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Saccharose, Lactose und deren Mischung, und andernteils das genannte Kortikoid im Träger integriert aufweist.
Dieser per- und sublinguale Weg wird aufguund seiner anatomischen Konfiguration herangezogen, der gegenüber den anderen Elementen der Mundhöhle eine Gesamtheit darstellt. Den sublingualen Bereich kann man auf die nachfolgende Art und Weise schematisch beschreiben (jedes der Bestandteile hat bei der Verabreichung von Arzneimittel, die auf diesem Weg eingeführt werden, nützliche Eigenschaften).
Der sublinguale Bereich enthält insgesamt folgendes:
- Die Unterseite der Zunge, die als obere Grenze dient, ist sehr reich an Blutgefäßen: Venen, Arterien und Lymphgefäßen;
- der Boden der Mundhöhle, der den unteren Abschluß des sublingualen Bereiches darstellt. Dies ist ebenfalls ein anatomischer Bereich, der eine Vielzahl an Blutgefäßen aufweist, und der vor allem ein sehr vielfältiges Netz an Venen, Arterien und Lymphgefäßen aufweist;
- die Ränder des sublingualen Bereiches werden durch die ansteigenden Bereiche des Unterkiefers, das Zahnfleisch und die Zähne gebildet.
Im Boden des Mundes befinden sich Speicheldrüsen, nämlich die sublingualen Drüsen, die den Speichel hervorgeben, sobald eine Berübrung mit dem sublingualen Bereich vorliegt. Aufgrund seiner Zusammensetzung nimmt der Speichel aktiv an der Auflösung des pharmakologisch wirksamen Stoffes teil, der in der besonderen erfindungsgemäßen sublingualen galenischen Form dargebracht wird.
Darüberhinaus zeigt die histologische Struktur die Existenz von immunkompetenten Zellen in großer Zahl, die, in gewissen Fällen, die Arzneimittelwirkung fördern können.
Im Vergleich zu den anderen Bestandteilen der Mundhöhle, nämlich die Innenseite der Backen, der Bereich oberhalb der Zunge, stellt der sublinguale Bereich sich als eine besondere anatomische Gesamtheit dar, die einen bevorzugten Arzneimittelverabreichungsweg darstellt, der vergleichbar mit der Verabreichung von Arzneimittel durch Injizieren ist. Alle anderen Arzneimittel, bei denen das Auflösen im Mund stattfindet, werden verstärkt heruntergeschluckt. Bei der erfindungsgemäßen sublingualen galenischen Form ist die Aktivität des Produktes auf seiner raschen Absorptionsmöglichkeit ohne Hinunterschlucken begründet. Der Vorteil, den diese galenische Form im Hinblick auf andere galenische Formen hat, die im Inneren der Mundhöhle verwendet werden, ist, daß das Produkt direkt in das Blut gelangt, wodurch der Lebermetabolismus ausgeschlossen ist; das Produkt wirkt somit wesentlich rascher mit einer maximalen Effizienz.
Die zuvor erwähnten Zwischenfälle werden verhindert, und es ist außerdem möglich, sehr geringe Dosen mit einem sehr guten klinischen Resultat zu verabreichen; die Resorption erfolgt sehr rasch und ist mit einer intravenösen oder intramuskulären Injektion gleichzustellen.
Der perlinguale und sublinguale Durchtritt der Kortikoide ist aus zahlreichen Gründen überraschend:
a) Entsprechend einer vorherrschenden wissenschaftlichen Literatur ist es anerkannt, daß nicht jegliche Art von Wirkstoffen durch die sublinguale Schleimhaut transferierbar ist;
b) insbesondere kennt man diejenigen Faktoren, die für diesen Durchtritt günstig sind, kaum, wie beispielsweise der pH, der lipophile Charakter, der hydrophile Charakter, der PkA, die Größe der Moleküle, etc.;
c) es ist der Verdienst der Erfindung, den Beweis dafür erbracht zu haben, daß die Möglichkeit des sublingualen Durchtrittes von verschiedenen Kortikoiden möglich ist;
d) aufgrund der sterischen Abmessungen der Moleküle der Hauptkortikoide, ist darüberhinaus ein begrenzter Durchtritt der Kortikoide durch die sublinguale Wand zu erwarten.
Der sublinguale Durchtritt bringt einen bestimmenden Vorteil für die Kortikoide herbei. Kennt man die klinische Wirksamkeit dieser Substanzen, so kennt man auch deren Toxizität. Der direkte Durchtritt in das Blut über den sublingualen Weg ermöglicht die zu verabreichenden Mengen zu begrenzen und demzufolge auch die Toxizität.
In der folgenden Arbeit: M. Traisnel et al. "GALENICA", Vol.16, "Medicaments homepathiques", 2. Auflage, 1986, Seiten 77 - 99, Technique et Documentation, Paris, sind verschiedene feste Formulierungen für homöopathische Wirkstoffe beschrieben, die für die sublinguale Höhle vorgesehen sind.
Bis zum heutigen Tage stehen sich die Allopathie und die Homöopathie konträr gegenüber, und es ist im Sinne einer allopathischen Therapie kaum vorgekommen, Lösungsmöglichkeiten in homöopathischen Lehrbüchern zu suchen. Darüberhinaus arbeitet die Homöopathie, wo diese an deren Stelle tritt, mit Wirkstoffmengen, die extrem verdünnt sind (vgl. Korsakoff- oder Hahnemann- Verdünnungen) und zwar soweit, daß man nicht mehr weiß, ob der Wirkstoff noch im erhaltenen Träger vorhanden ist, oder, daß man nicht in der Lage ist, diese Wirkstoffmenge zu dosieren und damit zu kontrollieren. Entsprechend der Erfindung ist und bleibt der Wirkstoff bestimmt und ist bestimmbar.
Die neue galenische Form entsprechend der vorliegenden Erfindung richtet sich nicht nur auf ambulante Behandlungen; sie ist außerdem gleichermaßen gut für Kinder wie für Erwachsene geeignet.
Das Verfahren zum Herstellen der neuen erfindungsgemäßen galenischen Formen wird nachfolgend näher beschrieben; das zurückbehaltene Kortikoid ist Methylprednisolon.
Man verfährt zunächst derart, daß man die lypophylisierten Produkte derart in wässrige Lösung überführt, daß man eine Verdünnung von 5 mg Methylprednisolon erhält, oder, falls sich dies für notwendig erweist, jegliche andere Konzentrationen. Man kann sich der flüssigen Form auch dazu bedienen, unmittelbar die Globuli zu imprägnieren.
Die "Stamm"-Lösung kann mit jeglichen anderen geeigneten Lösungsmitteln hergestellt werden, jeweils derart, daß eine Stammlösung mit erhöhter Konzentration erhalten wird. Man kann beispielsweise auch ein polares Lösungsmittel, wie das physiologische Serum oder Ethylalkohol mit schwachem Titer einsetzen.
Es ist möglich, ausgehend von dieser "Stamm"-Lösung andere gewünschte Konzentrationen herzustellen, indem man das gleiche Lösungsmittel heranzieht, das zur Herstellung derselben gedient hat.
Die Lösungen mit verschiedenen gewünschten Konzentrationen werden in eine neutrale Grundmasse inkorporiert, im vorliegenden Fall entweder in Saccharose, in Lactose oder in eine Mischung aus diesen beiden. Die letztere Möglichkeit wird in einer besonderen pharmazeutischen Form eingesetzt, nämlich als Globulus oder als Granulum. Diese pharmazeutischen Formen stellen sich als kleine Kugeln an Saccharose (85 %) und an Lactose (15 %) dar, von denen 20 für das Gramm Granulum, und etwa 200 für das Gramm Globulus notwendig sind.
Ein Gramm Granula und ein Gramm Globuli unterscheiden sich demzufolge insbesondere durch die gesamte sphärische Oberfläche, wobei dies bei den Globuli ausgeprägter und viel zahlreicher ist. Diese große Oberfläche dient als Imprägnierungsträger für die Wirkstoffe.
Die Globuli werden durch Drageebildung von Kristallzucker hergestellt, die anschließend nach und nach mit konzentrischen Schichten an Saccharose und Lactose umhüllt werden. Der Ausgangspunkt bildet ein bestimmter Kristallzucker, wie beispielsweise einer mit 10.000 Zuckerkristallen pro Gramm. Die Zuckerkristalle werden in Pillenschleudern aus Edelstahl gegeben und einer schrittweisen Zugabe von Glasurmitteln unterworfen.
Jeder Glasurzyklus enthält vier aufeinanderfolgende Vorgänge:
- Aufsprayen eines Zuckersirups auf die in der Schleuder befindliche Masse;
- Mischen der Masse und des aufgesprayten Sirups;
- Bestäuben der Masse mit einer Mischung an Puderzucker und Lactose;
- Trocknen der Masse durch Einblasen von heißer Luft.
Dieser Herstellungszyklus wird mehrfach wiederholt, bis Globuli erhalten werden, deren Gewicht das 5fache des Gewichtes der ausgänglichen Zuckerkristalle beträgt.
Die Menge an aufgespraytem Sirup in jedem Schritt, die Konzentration und die Temperatur des Sirups, der Auf stäubdruck, die Mischungszeit, die Menge an Puderzugabe und die Trockenzeit sind vollständig kodifiziert und variieren von Herstellungsschritt zu Herstellungsschritt.
Nach jedem Arbeitsdurchgang in der Schleuder, ist es notwendig, die Körner in geringer Schichtdicke auf Edelstahlplatten auszubereiten und diese für einige Stunden in einem bei 30 bis 35º belüfteten Behältnis verweilen zu lassen, um Körner mit einem geeigneten Feuchtigkeitsgrad zu erhalten, bevor das Glassieren weitergeführt wird. Gewöhnlicherweise wird eine Kalibrierung durch Aussieben durchgeführt.
Es ist selbstverständlich, daß, ohne den Rahmen der vorliegenden Erfindung zu verlassen, die Globuli durch Pulver oder Tabletten ersetzt werden können, die gleichermaßen zur perlingualen oder sublingualen Verabreichung geeignet sind.
Die neutralen Globuli werden durch die imprägnierungstechnik wirksam gemacht. Diese letztere wird einfach dadurch ausgefürrt, daß die Globuli in einer Schleuder in Rotation versetzt werden, und zwar mit einer Menge einer adäquaten Verdünnung des zu imprägnierenden Produktes; dieses wird mit Hilfe eines "Spray- Dosierer" genannten Einspritzers den Globuli inkorporiert.
Um eine perfekte Homogenisierung sicherzustellen, wird eine fraktionierte Imprägnierung durchgeführt, die darin besteht, die Gesamtmenge des Wirkstoffes in 3 bis 5 Schritten einzubringen.
Zwischen jedem Imprägnierungsschritt wird die Trocknung dadurch durchgeführt, daß bei einer Temperatur unterhalb von 35ºC bewegte und getrocknete Luft vorbei geführt wird.
In Abhängigkeit von der Art der zu imprägnierenden Substanz, kann ein Interesse daran bestehen unter Stickstoffatmosphäre zu arbeiten, um sicherzustellen, daß die physiko-chemische Integrität des Wirkstoffes aufrecht erhalten wird.
Es ist auch gleichermaßen möglich, beim letzten Imprägnierungsschritt die Globuli mit einer letzten Zuckerschicht zu versehen, um den Wirkstoff vollständig zu isolieren.

Claims

1. Arzneimittel auf Basis von Kortikoiden, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer festen Zusammensetzung besteht, die für eine sublinguale und eine perlinguale Verabreichung des genannten Kortikoides aufgegliedert ist, wodurch eine rasche Resorption des letzteren ohne einen Schluckakt möglich ist, wobei die Zusammensetzung einesteils einen festen Träger, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Saccharose, Lactose und deren Mischung, und andernteils das genannte Kortikoid im Träger integriert aufweist.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der feste Träger eine Mischung von Saccharose und Lactose ist.

3. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der feste Träger 85 % Saccharose und 15 % Lactose enthält.

4. Verfahren zum Herstellen eines Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Schritte aufweist:

- Lösen des Kortikoides in einem Lösungsmittel zum Erhalten einer Stammlösung;

- Herstellen von Verdünnungen mit unterschiedlichen Konzentrationen aus der Stammlösung;

- Fractionieren jeder der Verdünnungen in Unterver dünnungen;

- Imprägnieren eines pharmazeutisch verträglichen festen Trägers durch Multi-Imprägnieren oder durch fraktionierte Imprägnierung mit jeder der Unterverdünnungen, wobei jede der Imprägnierungsstufen von einer Trocknung mit bewegter und getrockneter Luft bei Temperaturen unterhalb oder bei 35ºC gefolgt ist;

- ggf. abschließende Schutz-Imprägnierung in Art einer Dragéebildung.