CN114053231A - 一种有色的孟鲁司特钠冻干口腔崩解片 - Google Patents

Abstract

提供一种孟鲁司特钠口腔崩解片的制剂组合物和制备方法。该口腔崩解片采用冻干工艺，用于冻干的孟鲁司特钠溶液具有良好的稳定性，制备过程无需特殊避光，产品中孟鲁司特钠稳定性获得较好的保障。

Description

一种有色的孟鲁司特钠冻干口腔崩解片

技术领域

本发明涉及一种孟鲁司特钠口腔崩解片组合物及其制备方法。该口腔崩解片采用冻干工艺，工艺过程中无需特殊避光，孟鲁司特钠稳定性获得充分的保障。属于医药领域。

背景技术

随着经济高速发展和工业化进程，人们面临生活方式、环境条件的改变，哮喘病成为了全球范围内的重要指针性疾病。近年，我国支气管哮喘的患病率正呈现快速上升趋势，是严重危害人民身体健康的重要慢性呼吸道疾病之一。而其中孟鲁司特钠是抗哮喘治疗领域的重要药物。

孟鲁司特钠结构如下：

孟鲁司特钠是白三烯受体拮抗剂类中的代表性药物，具有广泛的治疗应用。目前已上市产品口服固体剂型中，剂型包括片剂（薄膜包衣片和咀嚼片）、颗粒剂，规格包括4mg、5mg、10mg（以孟鲁司特计）。

孟鲁司特钠用于哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿司匹林敏感的哮喘患者以及预防运动诱发的支气管收缩，此外还适用于减轻过敏性鼻炎引起的症状。

已公开的技术研究资料均显示，孟鲁司特钠稳定性差，在光、热、湿的条件下都呈现较强的降解趋势，而其中光敏感是主导因素。光照条件下降解迅速，并且其他条件下的降解归结原因，经常也会回溯到光照上面，主要的降解杂质为氧化产物(亚砜及顺式亚砜)及光照产物(顺式异构体)，所以药品的制剂生产中如何解决光照敏感的问题至关重要。目前涉及到孟鲁司特钠制剂工艺过程都是采用避光的方式来进行生产，会给操作人员带来不利影响。市售制剂采用了包衣工艺，以进一步降低终产品的光照风险。

CN200680052529、CN201010003871、CN201110030433均提到了采用有色氧化铁着色剂加入普通口服固体制剂中。这类技术方案可以在一定范围内减弱光照对产品的影响，但这些专利均未对这类方案的具体优劣和可行性进行仔细研究和分析，没有和生产制备过程避光的相关介绍。本发明研究者发现，氧化铁类的着色剂为固体粉末，适用于和孟鲁司特钠等物料采用传统口服固体制备工艺制备产品。传统的口服固体制备工艺中无论干法、湿法或直接压片、直接填充胶囊都涉及到粉末间的混合。鉴于粉末颗粒独立存在的客观实际，着色剂和药物之间不能混合均匀，遮光效果会大打折扣，生产过程中仍然难以摆脱需要避光操作的窘境，造成产品稳定性难以保证。

CN201280043356、CN201580022167都提到了将孟鲁司特钠采用冻干工艺制成冻干片。CN201280043356在对孟鲁司特钠冻干片的描述中只是提到了通用型的一种制备方法，但未对工艺过程中孟鲁司特钠稳定性如何保护进行任何描述。CN201580022167为将孟鲁司特钠制成冻干片，先将孟鲁司特钠溶液以强碱或碳酸氢盐调pH至碱性加强溶液稳定性，具体来说是要求pH至少为9。然后有类似的研究发现调碱保护孟鲁司特钠工艺的溶液，在6小时的时间中，以不同光源尝试照射，发现杂质增长了1.4%至6.6%不等（Mahmoud M.AlOmari,Rufaida M.Zoubi,Enas I.Hasan.Effect of light and heat on the stabilityof montelukast in solution and in its solid state[J].Journal ofpharmaceutical and biomedical analysis,2007,(45):465-471）。研究者认为调碱的工艺方式作用是为了抑制杂质进一步增长速度，但其对孟鲁司特钠溶液的稳定性的保护作用有限，这种工艺下，生产过程中解决孟鲁司特钠的稳定性，仍然是孟鲁司特钠产品生产中需要解决的问题。

现有技术中，没有一种公开技术显示将水溶性色素引入到了孟鲁司特钠制剂产品中。

发明内容

本发明人通过大量研究发现在使用孟鲁司特钠配制其最终产品过程中，通过加入色素，可以在一定程度上克服孟鲁司特钠在制备片剂和使用过程中的光稳定性问题。

因此，本发明第一方面涉及一种含有孟鲁司特钠的口服制剂，其包括孟鲁司特钠，水溶性色素。

水溶性色素指能溶解于水的呈色物质的总称。一般指花黄素类、花青素及儿茶素的氧化产物。

本发明还涉及水溶性色素在制备含有孟鲁司特钠口服制剂中的用途。

本发明进一步涉及制备孟鲁司特钠口服制剂的方法。根据本发明，其中所述孟鲁司特钠口服制剂，例如口腔崩解片。

本发明除孟鲁司特钠外，所采用的冻干工艺还涉及到冻干骨架支撑剂、水溶性色素，一些情况下还需要加入增稠剂、pH调节剂、矫味剂。冻干溶液选择的溶剂为水。

本发明的基本特征在于通过冻干工艺制备孟鲁司特钠片，用于冻干的孟鲁司特钠溶液为有色溶液，制成的冻干口腔崩解片为有色片。孟鲁司特钠为活性成分，在本发明中拥有很宽的用量适用范围，确切的说，从0~50mg都能做成口腔崩解片。根据常规的治疗需要，本发明选择的药物使用范围为2mg~10mg（以孟鲁司特计）。推荐将4mg、5mg、10mg（以孟鲁司特计）三种不同量的孟鲁司特钠制成口腔崩解片。

本发明中增稠剂可以选用明胶、普鲁兰多糖、水溶性纤维素或聚维酮，一些其他的具有类似增稠增粘作用的水溶性物质也可以起到相近的效果。这些增稠剂会大幅度改善口腔崩解片的性状。增稠剂中优选为明胶，明胶可以选自普通生物源明胶，也可以选自经水解或部分水解的明胶。考虑到明胶的溶解特性，制备过程中，往往首先将明胶进行溶解、溶胀。为了加速这个进程，经常采用加热的方式进行促进。本发明中，明胶在水溶液中的浓度为0.05%~20%，优选使用的浓度为0.1%~5%。具体在本发明的口腔崩解片中明胶的含量范围是0.3mg~20mg/片。

本发明中使用的骨架支撑剂，原则上可以使用任何安全的，可以药用的，水溶性固体物质。然而考虑到最终产品的味觉效果和片形的好坏，发明者将支撑剂的选择范围定在糖类、糖醇类、氨基酸类。

糖类中如蔗糖、葡萄糖、果糖、木糖、乳糖、麦芽糖、甘露糖、山梨糖等等，也可以是低聚糖或高聚糖。低聚糖如低聚麦芽糖、低聚果糖，高聚糖如葡聚糖（右旋糖酐）等。糖醇类中如木糖醇、山梨糖醇、异山梨醇、甘露醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、异麦芽糖醇、乳糖醇等等。氨基酸类中如甘氨酸、甘氨酸钠也可以作为支撑剂使用。小分子盐，小分子有机酸也可以作为支撑剂，例如氯化钠，磷酸钠盐，枸橼酸盐，枸橼酸，酒石酸等等。在本发明中，优选甘露醇作为骨架支撑剂。

本发明中，骨架支撑剂在水溶液中的浓度为0.5%~20%，优选使用的浓度为1%~10%。

本发明中如以糖或糖醇为支撑剂，会使片剂具有一定的甜味，能够对冻干片起到一定的改良口感效果。部分情况下为了进一步改善口感，可以加入其他矫味剂。非糖物质产生的甜味是首选的。非糖强效甜味剂中，糖精及其钠盐、阿司帕坦、甜蜜素、蔗糖素、三氯蔗糖、安赛蜜等都可以选择，同时可加入其它香味剂进行矫味，优选三氯蔗糖作为矫味剂。

孟鲁司特钠具有不稳定的特性，其中尤以光降解最为明显，降解产物主要是顺式异构体，常规药品生产工艺存难以有效控制该杂质的增长速度。本发明技术核心在于配制有色溶液，然后以有色溶液溶解孟鲁司特钠以获得稳定性的显著改善。

本发明用有色的孟鲁司特钠溶液研究日光灯下的光照（450±50Lux）稳定性，以顺式异构体含量和总杂质的变化观察孟鲁司特钠降解的程度，含量测定采用高效液相色谱法，同时对比考察不加入色素的孟鲁司特钠溶液在遮光和日光灯照射条件下的光照稳定性。

其中：不加入色素的孟鲁司特钠溶液稳定性考察结果如下：

加入水溶性色素后的孟鲁司特钠溶液稳定性考察结果如下：

从上述筛选数据中可以看出：加入色素的大多数处方能够显著改善样品在光照下的稳定性。其中优选加入诱惑红色素、柠檬黄色素，次选加入亮蓝色素、果绿色素、豆绿色素，再次选为苋菜红色素、胭脂虫红色素、胭脂红色素、专利蓝色素、靛蓝色素、日落黄色素、亮黑色素，而喹啉黄色素、赤藓红色素改善作用则较差。进一步的讲，优选色素和次选色素可满足药物在自然光下（450±50Lux）连续暴露超过72小时，使顺式异构体的杂质含量控制在0.1%以下。

同时，经过大量实验筛选，本发明人发现：有色溶液中的色素浓度控制在0.002%-1%（w/w），片剂中的色素含量为4μg-6mg时可显著改善孟鲁司特钠在光照条件下的稳定性，又不影响人体安全性。更进一步的，有色溶液中的色素浓度优选为0.005%-0.5%（w/w），片剂中的色素含量优选为10μg-3mg。

孟鲁司特钠水溶解性较好，温度对其溶解性较小，优选工艺为先把色素溶解于水中，再加入其它骨架支撑剂、增稠剂、矫味剂、最后把孟鲁司特钠溶解于水，冻结溶液后进行干燥制得冻干片剂。所配制用于冻干的孟鲁司特钠溶液浓度范围为5mg/ml~150mg/ml，更适宜的浓度为10mg/ml~50mg/ml。

本发明推荐的溶液工艺过程是：

1）可以温或热水化开溶解明胶或多糖等增稠剂配制成溶液状，放冷至室温。

2）然后取适量水依次加入骨架支撑剂、色素、孟鲁司特钠、矫味剂分别搅拌溶解完全。该加入顺序不是必须的，实际制备过程可根据物料特性做适当的调整，但不变的是色素需要优先排在孟鲁司特钠的前面加入。

3）把1）中的明胶或多糖溶液加入到2）中溶解完全。其中1）和2）配制顺序不是固定的，该步骤配制顺序可根据需要做出调整。

4）加入pH调节剂，将pH调至目标范围。该步骤不是必须的，配制过程中可根据物料或溶液的特性做出安排。

5）把配制好的含有孟鲁司特钠的溶液灌装至片型模具中，冻结后进行真空干燥即得。

溶液中固形物的含量范围为5%~30%（w/v），优选的固形物含量范围为8%~25%，其中包含孟鲁司特钠、色素、明胶、骨架支撑剂、矫味剂和其他pH值调节剂等可能加入的成分。

本发明中的冻干孟鲁司特钠口腔崩解片，首先显著改善了孟鲁司特钠的稳定性，即控制光照条件下活性成分的降解。其次是优良的冻干成型效果，然后是快速的溶化特性。本发明所述的制备方法制备过程无需避光，工艺简便易行，制备出的片剂崩解时间短，光照条件下稳定性较好。

具体实施方式

实施例1

制备过程如下：

1)称取明胶，加入水，于60℃水浴搅拌使其完全溶解，放冷至室温。

2)另取适量水，依次称取甘露醇、色素、三氯蔗糖、孟鲁司特钠、搅拌均匀。

3)将1）所得产品加入到2）所得产品中，定容至指定体积，搅拌均匀。

4)将3）所得产品脱气。

5)将4）所得产品分装于片剂泡罩模具中，置于冻干机中，设定-50℃快速降温，真空度0.1500mbar，持续时间90min，由-50℃升至-30℃，保持150min，由-30℃升至-15℃，保持90min，由-15℃升至0℃，保持20min，由0℃升至20℃，保持20min，由20℃升至35℃，保持20min。

6)取出产品，铝塑密封保存。

崩解时限测定结果（测定方法为《中国药典》2015版四部通则0921崩解时限检查法中口崩片测试法）

由表1可知，本发明所采用的工艺制备出的产品崩解优势较大。

实施例2

制备过程如下：

1)称取普鲁兰多糖加入到水中，于60℃水浴搅拌使其完全溶解，放冷至室温。

2)另取适量水，依次称取甘露醇、诱惑红色素、三氯蔗糖、孟鲁司特钠搅拌均匀。

3)将1）所得产品加入到2）所得产品中并定容至指定体积，搅拌均匀。

4)将3）所得产品脱气。

5)将4）所得产品分装于片剂泡罩模具中，置于冻干机中，设定-50℃快速降温，真空度0.1500mbar，持续时间90min，由-50℃升至-30℃，保持150min，由-30℃升至-15℃，保持90min，由-15℃升至0℃，保持20min，由0℃升至20℃，保持20min，由20℃升至35℃，保持20min。

6)取出产品，铝塑密封保存。

稳定性考察结果：

取实施案例1、实施案例2中的所制得的产品，同时制备实施例1中不加色素的样品（其它组成一样）和CN201010003871实施例1加入有色氧化铁的处方以及市售片剂光照试验考察（光照试验的照度强度在450±50Lux，考察时间为0小时、6小时、24小时、72小时）。

含量测定方法：

[含量测定]避光操作，在72小时内进行测定。照高效液相色谱法（中国药典2015年版四部通则0512）测定。

测定法：精密量取对照品溶液和供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，并将结果乘以0.764，即得。

有关物质测定方法：避光操作，在72小时内进行测定。精密量取含量测定项下的供试品溶液和0.1%的对照品溶液各20μl，照含量测定项下的色谱条件试验。供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，以峰面积按孟鲁司特计算各降解物和总杂的含量，结果如下：

注*：市售片剂0天是指从市面购回后立即检测的数据。

由上表格可知，本发明所制备出的产品在各光照条件下稳定性相较其他产品，优势较为明显，且在整个制备过程中无需遮光、操作方便。

为进一步描述本发明，本发明者还制备了其它实施例进行考察：

对本发明其它实施例制得的冻干口崩片也进行了上述崩解和光稳定性试验测试，其获得的结果相似。

以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例公开如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本发明的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许变动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。

Claims (7)

1.一种孟鲁司特钠的药物组合物，其包含孟鲁司特钠、水溶性色素。

2.权利要求1所述的药物组合物包括孟鲁司特钠口服制剂，该口服制剂指冻干口腔崩解片剂型，特征在于通过冻干工艺制备而成，用于冻干的孟鲁司特钠溶液为有色溶液，制成的冻干口腔崩解片为有色片。

3.权利要求1-2所述有色溶液，由水溶性色素溶解而获得。

4.权利要求1-3所述的水溶性色素，在有色溶液中的水溶性色素浓度为0.002%-1%（w/w），片剂中的水溶性色素含量为4μg-6mg。

5.权利要求1-4所述的水溶性色素，有色溶液中的水溶性色素浓度优选为0.005%-0.5%（w/w），片剂中的色素含量优选为10μg-3mg。

6.权利要求1-3所述水溶性色素，可选日落黄、喹啉黄、柠檬黄、亮蓝、靛蓝、专利蓝、胭脂红、诱惑红、苋菜红、胭脂虫红、胭脂红、豆绿、果绿等水溶性色素或两种乃至多种色素复配而成的过渡性水溶色素。

7.权利要求1-3所述水溶性色素，优选为诱惑红、柠檬黄或两种颜色复配而成的过渡性水溶性色素。