CN112569370A - 一种水溶性恩诺沙星包合物及其分子简易包被方法、制得的固态制剂 - Google Patents

一种水溶性恩诺沙星包合物及其分子简易包被方法、制得的固态制剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种水溶性恩诺沙星包合物及其分子简易包被方法、制得的固态制剂，该分子简易包被方法包括以下步骤：将恩诺沙星加入至水中，再加入乙酸或甲酸制成澄清溶液，加热至反应温度，同时加入β‑环糊精，然后继续搅拌反应得到中间产物，干燥，制得该水溶性恩诺沙星包合物；反应温度为55～75℃，β‑环糊精的pH为5.0～6.9。本发明的方法能够避免大量助溶剂的使用，仅需添加极少量甲酸/乙酸，大大降低了生产成本。制得包合物的综合性能均超过了相关标准，同时也明显改善了恩诺沙星及制剂适口性差的状况，进一步拓宽了给药途径和使用对象；此外，制得的包合物的生物利用度更高，从而使其疗效得到了很大的提高，大大降低了治疗成本。

Description

一种水溶性恩诺沙星包合物及其分子简易包被方法、制得的 固态制剂
技术领域
本发明属于兽药领域，具体涉及一种水溶性恩诺沙星包合物及其分子简易包被方法、制得的固态制剂。
背景技术
恩诺沙星(Enrofloxacin)为氟喹诺酮类动物专用抗菌药，其分子式为C19H22FN3O3，分子量359.4。恩诺沙星对大肠埃希菌、沙门氏菌、克雷伯氏杆菌、布鲁氏菌、巴氏杆菌、胸膜肺炎放线杆菌、丹毒杆菌、变形杆菌、黏质沙雷氏菌、化脓性棒状杆菌、败血波特氏菌、金黄色葡萄球菌、支原体、衣原体等均有良好作用。恩诺沙星在动物体内的半衰期长，有良好的组织分布性，对敏感菌有明显的抗菌后效应，因此恩诺沙星在畜禽临床上应用非常广泛。
由于恩诺沙星并不溶于水，因此恩诺沙星制成可溶性粉时一般添加大量碳酸钠或氢氧化钠等进行助溶，这种方法并未改善恩诺沙星适口性较差的情况(恩诺沙星存在苦味，适口性不好，对家禽影响不大，但猪等家畜拒绝食用/饮用添加有恩诺沙星的拌料或是水，这个原因目前兽药界都没有找到，这也是恩诺沙星的特点和难点)。另外，市面上有脂质膜微囊包被的恩诺沙星，但这种微囊不溶于水只能用于拌料，给药途径受到了很大的限制。
因此市场需要一种综合性能更优、适口性更好的水溶性恩诺沙星固态制剂，以实现在规模化养殖场的疾病防治中“饮水给药”这一优势给药途径。
发明内容
本发明的目的是解决上述现有技术的不足，具体采用以下方案：
一种水溶性恩诺沙星包合物的分子简易包被方法，包括以下步骤：
将恩诺沙星加入至水中制成悬浮液，再加入乙酸或甲酸制成澄明溶液，加热至反应温度，同时加入β-环糊精，然后继续搅拌反应得到中间产物，干燥，制得所述水溶性恩诺沙星包合物；所述反应温度为55～75℃，所述β-环糊精的pH为5.0～6.9。
其中，建议分批加入β-环糊精更有利于其溶解，建议搅拌的转速为200～500r/min，建议的反应时间为3～6h。
β-环糊精是由7个葡萄糖分子以1，4-糖苷键连接而成的环状麦芽低聚糖，分子量为1134.99，其环状结构是一个中间有空洞、两端不封闭的圆筒状，空洞内腔大小为0.6～1nm，与微型胶囊类似。β-环糊精的葡萄糖羟基分布在环状结构的两端并在外部，而糖苷键氧原子位于筒的中部并在筒内，所以其分子两端和外部为亲水性或极性，而筒的内部为疏水性，因而其可以借助范德华力将一些大小和形状合适的疏水性分子包合于环状结构中，形成分子包合物，同时，β-环糊精无毒，无积蓄作用，它与β-淀粉酶不发生水解反应，因而β-环糊精及其包合物通常能过胃，在肠道内断链开环形成直链低聚糖被动物机体和肠道微生物利用，并释放出被包合物。而β-环糊精与药物包合是一种物理过程，不发生化学反应，使药物仍保持原有性质和作用，包合物的外观特点因被包合物的不同而有差异，但变化不大，基本保持白色或类白色。此外，β-环糊精不溶于甲醇、乙醇、丙醇和乙醚等有机溶剂而溶于水，且其水中溶解度随水温的升高而增加，其在0.5℃水中的溶解度为0.8g，在15℃水中的溶解度为1.35g，在80℃水中的溶解度为25.3g，这种特点可提高制备效率，利于实现工业化和进行冷析操作等。β-环糊精耐热，在加热条件下性质稳定，在200摄氏度时开始分解，因此在本发明中的热力条件下其不会发生结构性的改变。
但将理论进行践行并不是简单的头脑风暴即可得到，发明人通过海量的实验探究，意外发现本发明的制备方法能够直接将恩诺沙星包合于β-环糊精中，避免了过多碳酸钠或氢氧化钠等助溶剂的添加的同时，也改善了恩诺沙星的适口性较差的状况；此外，本发明也无需目前一些包合技术所需要的冷析抽滤等复杂工艺流程的辅助、需要饱和溶液等条件，相比这些包合技术，本发明的大幅提高了包合物的包合率、产率、稳定性、适口性等综合性能；
在一些优选的实施情况中，所述干燥的温度低于所述反应温度。干燥温度越高，则干燥速度越快，但不建议高于反应温度。
在一些优选的实施情况中，在所述干燥前，先将所述中间产物在水浴条件下降温至预备温度，所述预备温度不高于所述干燥的温度。若存在搅拌时间不足，包合不完全的情况，则在干燥前进行水浴降温，可以保证包合的完全，若包合已经很完全了，则这一步骤可有可无。
在一些优选的实施情况中，恩诺沙星与β-环糊精的摩尔比为1：(1～31.58)。
在一些优选的实施情况中，所述甲酸或所述乙酸与所述恩诺沙星的比例为1mL：(3.5～4.5)g。甲酸或乙酸在制备过程中起到辅助溶解和辅助包合的作用，由于均为易挥发溶剂，因此其基本不会在最终产物中有残留，但为了防止其与恩诺沙星的竞争，因此限制其与恩诺沙星的比例可以进一步提高包合物的实际包合率，进而提高包合物的疗效。
在一些优选的实施情况中，干燥后还包括粉碎步骤。
根据上述方法制得的一种水溶性恩诺沙星包合物，按照质量百分数计，包括：恩诺沙星1～24.05％，β-环糊精75.95～99％。
本发明还提供了一种固态制剂，其特征在于，包括上述水溶性恩诺沙星包合物和辅料，所述辅料包括水溶性糖和/或β-环糊精。
本发明的有益效果为：本发明的方法能够避免大量碳酸钠和氢氧化钠等助溶剂的使用，仅需添加能够回收重复利用的极少量甲酸/乙酸，大大降低了生产成本。制得的水溶性恩诺沙星包合物的包合率、产率、恩诺沙星含量、溶解性等均超过了兽药典的相关标准，同时也明显改善了恩诺沙星及现有的恩诺沙星制剂适口性差的状况，进一步拓宽了恩诺沙星的给药途径和使用对象，例如可以用于猪的拌料或饮水给药；此外，制得的恩诺沙星包合物的生物利用度更高，从而使其疗效得到了很大的提高，大大降低了治疗成本。
附图说明
图1所示为恩诺沙星的红外光谱图；
图2所示为β-环糊精的红外光谱图；
图3所示为恩诺沙星和β-环糊精混合物的红外光谱图；
图4所示为本发明的水溶性恩诺沙星包合物的红外光谱图；
图5所示为恩诺沙星的电镜图；
图6所示为β-环糊精的电镜图；
图7所示为恩诺沙星和β-环糊精混合物的电镜图；
图8所示为本发明的水溶性恩诺沙星包合物的电镜图；
图9所示为本发明的水溶性恩诺沙星包合物和恩诺沙星标准品的高效液相色图谱。
具体实施方式
以下将结合实施例和附图对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整的描述，以充分地理解本发明的目的、方案和效果。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
实施例1：
一种水溶性恩诺沙星包合物的分子简易包被方法，包括以下步骤：
将11.8g恩诺沙星(纯度大于99％)加入反应瓶中，加入200g纯化水和3mL甲酸，制成澄清溶液，然后将反应瓶置于数显集热恒温磁力搅拌器上，在50r/min的条件下加热至75℃然后保持恒温，并在加热过程中将42.5gβ-环糊精(水分含量为13％)分成5～6批加入，待β-环糊精充分溶解后，调整转速至450r/min，继续搅拌6h；停止加热后在水浴条件下搅拌降温至60℃，然后在60℃的条件下干燥，研碎过筛得到本实施例的水溶性恩诺沙星包合物(恩诺沙星理论含量为24％)。
将本实施例的水溶性恩诺沙星包合物与适量无水葡萄糖或β-环糊精混合，可制作成10％恩诺沙星粉、5％恩诺沙星粉、10％恩诺沙星可溶性粉、5％恩诺沙星可溶性粉和2.5％恩诺沙星可溶性粉等多种药剂。
实施例2：
一种水溶性恩诺沙星包合物的分子简易包被方法，包括以下步骤：
将7.75g恩诺沙星(纯度大于99％)加入反应瓶中，加入200g纯化水和1.7mL甲酸，制成澄清溶液，然后将反应瓶置于数显集热恒温磁力搅拌器上，在50r/min的条件下加热至70℃然后保持恒温，并在加热过程中将35.5gβ-环糊精(水分含量为13％)分成4～5批加入，待β-环糊精充分溶解后，调整转速至400r/min，继续搅拌5h；停止加热后在水浴条件下搅拌降温至60℃，然后在60℃的条件下干燥，研碎过筛得到本实施例的水溶性恩诺沙星包合物(恩诺沙星理论含量为20％)。
将本实施例的水溶性恩诺沙星包合物与适量无水葡萄糖或β-环糊精混合，可制作成10％恩诺沙星粉、5％恩诺沙星粉、10％恩诺沙星可溶性粉、5％恩诺沙星可溶性粉和2.5％恩诺沙星可溶性粉等多种药剂。
实施例3：
一种水溶性恩诺沙星包合物的分子简易包被方法，包括以下步骤：
将2.85g恩诺沙星(纯度大于99％)加入反应瓶中，加入200g纯化水和0.9mL甲酸，制成澄清溶液，然后将反应瓶置于数显集热恒温磁力搅拌器上，在50r/min的条件下加热至65℃然后保持恒温，并在加热过程中将29gβ-环糊精(水分含量为13％)分成3～4批加入，待β-环糊精充分溶解后，调整转速至350r/min，继续搅拌4h；停止加热后在水浴条件下搅拌降温至60℃，然后在60℃的条件下干燥，研碎过筛得到本实施例的水溶性恩诺沙星包合物(恩诺沙星理论含量为10％)。
将本实施例的水溶性恩诺沙星包合物与适量无水葡萄糖或β-环糊精混合，可制作成5％恩诺沙星粉、5％恩诺沙星可溶性粉和2.5％恩诺沙星可溶性粉等多种药剂。
实施例4：
一种水溶性恩诺沙星包合物的分子简易包被方法，包括以下步骤：
将0.9g恩诺沙星(纯度大于98％)加入反应瓶中，加入200g纯化水和0.2mL甲酸，制成澄清溶液，然后将反应瓶置于数显集热恒温磁力搅拌器上，在50r/min的条件下加热至55℃然后保持恒温，并在加热过程中将18gβ-环糊精(水分含量为13％)分成2～3批加入，待β-环糊精充分溶解后，调整转速至200r/min，继续搅拌4h；停止加热后在55℃的条件下干燥，研碎过筛得到本实施例的水溶性恩诺沙星包合物(恩诺沙星理论含量为5.4％)。
将本实施例的水溶性恩诺沙星包合物与适量无水葡萄糖或β-环糊精混合，可制作成2.5％恩诺沙星可溶性粉等药剂。
实施例5：
兽药制剂恩诺沙星粉和恩诺沙星可溶性粉的配制：利用固态包合物和无水葡萄糖或β-环糊精按一定比例进行混合，分装、封口即得各种规格的恩诺沙星固体制剂，以下为本发明制得的包合物(但不限于这几种)具体的应用(均为质量百分数)：
(1)10％恩诺沙星粉：取实施例1制得的固态包合物43％，无水葡萄糖或β-环糊精57％混合分装密口即得；
(2)5％恩诺沙星粉：取实施例1制得的固态包合物21.5％，无水葡萄糖或β-环糊精78.5％混合分装密口即得；
(3)2.5％恩诺沙星可溶性粉：取实施例1制得的固态包合物10.5％，无水葡萄糖或β-环糊精89.5％混合分装密口即得；
效果评价及包合物鉴定：
1.包合物的检测：
(1)红外光谱检测：对恩诺沙星、β-环糊精、恩诺沙星和β-环糊精的混合物、以及实施例1制得的水溶性恩诺沙星包合物分别进行红外光谱检测，其红外光谱图如图1～4所示；由图4可知，恩诺沙星在1738cm-1处的特征峰消失，而在1509cm-1、1254cm-1和11152cm-1处的峰发生变化，而从图3可以看出，其仅仅是恩诺沙星和β-环糊精的红外光谱图的叠加，这证明本发明的工艺确实制得了恩诺沙星-β-环糊精的包合物。
(2)固态电镜扫描分析检测：对恩诺沙星、β-环糊精、恩诺沙星和β-环糊精的混合物、以及实施例1制得的水溶性恩诺沙星包合物分别进行固态电镜扫描分析检测，其电镜图如图5～8所示；由图5～6可知，恩诺沙星为柱状，β-环糊精为立方体状，图7中两者混合物的电镜图中可以明显看出是柱状物和立方体状物的混合，各自的特征明显；而图8中，形状明显区别于恩诺沙星和β-环糊精，形状相对规则，这也证明了本发明的工艺确实制得了恩诺沙星-β-环糊精的包合物。
(3)色谱分析检测：对实施例1制得的包合物(包括第一批次和第二批次)和恩诺沙星标准品溶液按照《兽药典》2015版中的要求和步骤进行检测，其结果如图9所示，由图9可知，两者获得的高效液相色谱完全一致，这说明在本发明的制备工艺过程中，恩诺沙星的性质未发生变化。
2.包合物的包合率、回收率的测定：
(1)紫外可见光分光测定恩诺沙星含量：
测定波长：称取适量恩诺沙星标准品，加入10mL氢氧化钠溶液(0.1mol/L)溶解，然后用去离子水稀释至5μg/mL，同时设置去离子水为空白对照，在波长为200～400nm的范围进行扫描，得到的结果是恩诺沙星在271nm处有最大吸收，而去离子水在此条件下无吸收，不影响测定。
标准曲线的绘制：称取恩诺沙星标准品25mg置于500mL容量瓶中，加入10mL的氢氧化钠溶液(0.1mol/L)使之完全溶解，然后用去离子水稀释至刻度，摇动混匀，制成50μg/mL的母液，再分别量取恩诺沙星母液5、10、15、20、25mL于100mL容量瓶中，加去离子水稀释至刻度，摇匀，以去离子水为空白对照，在271nm处测定其吸光度值。x是吸光度值，y是浓度，得到的回归方程为：y＝9.4348x-0.21382(r＝0.9997)。证明恩诺沙星浓度在2.5～12.5μɡ/mL与吸光度值的线性关系较好。
包合物中恩诺沙星含量测定方法：称取适量恩诺沙星-β-环糊精包合物置于容量瓶中，加入少量氢氧化钠溶液使之完全溶解，然后用去离子水稀释至刻度，摇动混匀，溶液浓度在3.0～12.1μg/mL。以去离子水为对照，在271nm处测定吸光度，然后利用方程y＝9.4348x-0.21382(r＝0.9997)计算其浓度，再计算出恩诺沙星的含量。
(2)包合率和产率的计算：
以包合率和产率作为衡量包合效果的指标，具体过程为：称取包合物，按上述紫外可见光分光法处理得到包合物中恩诺沙星的含量，再利用下面公式可计算恩诺沙星包合率和产率：
产率(％)＝(包合物的质量/(恩诺沙星原料质量与β-环糊精原料质量之和))*100％；包合率(％)＝(包合物中恩诺沙星的质量/恩诺沙星原料的质量)*100％。
(3)以实施例2的3个批次为例进行测定，测得的包合率和产率分别如表1所示。
表1
Figure BDA0002871263160000061
其中，环湖精水分含量为13％；恩诺沙星水分含量忽略不计；包合物为刚刚干燥完成，水分含量小于1％此处计算被忽略。由此可知，本发明的包合物的包合率和产率都达到了90％以上。
3.包合物在水中的溶解度：
通过测量25℃条件下，饱和包合物溶液中恩诺沙星的浓度来反推计算包合物的溶解度，检测方法为：取包合物溶于25℃的去离子水中，充分搅拌溶解成饱和溶液，将饱和溶液过滤，取滤液1mL于50mL容量瓶中，用去离子水定容，再取稀释液1mL于25mL容量瓶中，用去离子水定容(最终稀释倍数为1250倍)；用紫外-可见分光光度计测量恩诺沙星的含量，最终换算为包合物的溶解度。按照实施例2的用量、步骤和参数进行3个批次的制备，然后对制得的包合物进行测定(每个批次分别测定2次)。另取恩诺沙星原料适量溶于25℃的去离子水中，充分搅拌溶解成饱和溶液，将饱和溶液过滤，取滤液1mL于50mL容量瓶中，用去离子水定容(最终稀释倍数为50倍)，同法测定。将二者比较，可见包合物使恩诺沙星的溶解度显著提高。测定结果见表2。
表2
Figure BDA0002871263160000071
由表2可知，本发明制得的包合物在水中的溶解度比载体物β-环糊精的溶解度(25℃中的水中1.85g)更高，恩诺沙星在包合物中的含量决定了其在水溶液中的浓度，包合物中恩诺沙星含量越高其在水溶液中的浓度也就越高。以实施例2为例，制得的包合物在25℃中的溶解度约为2.3g，以恩诺沙星含量为20％的包合物为例，所以恩诺沙星的溶解量为485mg。该溶解量远超兽药说明书中恩诺沙星可溶性粉规定(每100mL水含恩诺沙星50～200mg)的要求。本发明中的包合物在水中的溶解度也随着温度的升高而提高，这点也符合β-环糊精的特点。
同时，本发明制得的包合物，其恩诺沙星的含量与理论值基本一致，这说明反应过程中药物未有损失，如实施例2的含量在18.76～20.5％变化。
4.包合物稳定性实验及包合物水溶液稳定性实验：
(1)对包合物进行稳定性实验，其目的是通过加速药物的化学或物理变化，预测药物稳定性。实验条件为：将实施例2、3制得的水溶性恩诺沙星包合物在60℃±2℃，相对湿度为75±5％的条件下放置10天，分别进行测试，其测试结果如表3所示，其中，含量和溶解度分别通过上述的紫外可见光分光法测定和溶解度测定办法测定，由表3可知，本发明制得的水溶性恩诺沙星包合物溶解性好、稳定性良好，易于储存，其稳定性完全符合相应要求。
表3
Figure BDA0002871263160000081
(2)对包合物水溶液进行稳定性实验，具体步骤为：称取将实施例1、2制得的水溶性恩诺沙星包合物各0.5g于容量瓶中，加入100mL水溶解，加塞，25℃下避光放置5天，观察溶液变化并检测含量变化(含量通过上述的紫外可见光分光法测定)，其结果如表4所示，由表4可知，本发明制得的包合物的水溶液稳定性良好，放置5天不影响药效，完全能满足动物饮水给药的要求。
表4
Figure BDA0002871263160000082
5.包合物生物效价及临床效果评估：
(1)生物效价测定实验，具体过程为：
健康品种为杜洛克－大洛克－长白猪杂交品种10头，55日龄左右，体重为(21.28±0.53)kg，某种猪场提供。随机分为2组，每组5头，一组给予现有技术中的普通10％恩诺沙星可溶性粉，另一组给予本发明实施例2的水溶性恩诺沙星包合物制得的10％恩诺沙星粉(包括实施例2制得的固态包合物86％，无水葡萄糖14％，混合分装密口即得)。试验前临床观察7d，按常规方法饲养，饲料为不含抗菌药物的全价日粮，自由饮水和采食。给药前16h禁食，仅自由饮水，给药6h后自由饮水和采食。
按体重给药，剂量均为5mg/kg。给药前于猪前腔静脉采集空白血样(0h)，然后将实施例2和普通20％恩诺沙星可溶性粉全部经胃管插入食道深部灌入胃中以后，于5、15、30、45min及1、2、3、4、6、8、10、12、16、24、36、48、72h各采血1次，每次采血5mL。将其置于含肝素的离心管中，3000r/min离心10min，分离血浆，-20℃条件下保存待测。按照《兽药质量标准2017版》恩诺沙星可溶性粉含量测定项规定进行检测，结果如表5所示。
表5
Figure BDA0002871263160000091
由上表实验结果可知，实施例2的水溶性恩诺沙星包合物制得的10％恩诺沙星可溶性粉与普通10％恩诺沙星可溶性粉比较，两种制剂的Cmax分别为2.96和2.32μg/mL，药物达峰时间Tmax分别为3.12和1.52h，表明实施例2的药峰浓度高于普通恩诺沙星粉，虽然达峰时间慢于恩诺沙星粉，但这并不影响药物的疗效。实施例2的生物半衰期T1/2(15.06h)明显大于普通10％恩诺沙星可溶性粉的7.18h，表明实施例2在猪体内消除变慢，药物滞留时间变长，有利于药物发挥长效作用。
综合以上结果可见，除了达峰时间有推迟，其它数据均优于普通恩诺沙星制剂，综合生物利用度显著高于普通制剂。
(2)猪拌料适口性情况：
恩诺沙星原料或者普通的恩诺沙星可溶性粉具有很大的苦味，猪拒绝采食，因此无法通过拌料的形式来给药，而本发明制得的水溶性恩诺沙星包合物，将其制得制剂后，几乎没有苦味，可通过拌料或者饮水的方式进行给药。发明人采用实施例1的水溶性恩诺沙星包合物，将其制成10％恩诺沙星可溶性粉，与饲料混匀作为比较组1，将普通的10％恩诺沙星可溶性粉与饲料混匀作为比较组2，将未添加药物的饲料作为比较组3，分别就拌料和饮水两个途径进行喂养，分别喂养5天和4天，观察猪的采食和进水情况，具体结果如表6和表7所示。
其中，猪为健康品种为杜洛克－大洛克－长白猪杂交品种，55日龄左右，体重为(21.28±0.53)kg，某种猪场提供，随机分为3组，比较组1～2每组有16只，比较组3有15只。在喂料实验时，添加药物的量均设为每千克饲料混有1.5g的药物；在饮水实验时，添加药物的量设为每升水中加入0.75g的药物。
表6
Figure BDA0002871263160000101
表7
Figure BDA0002871263160000102
Figure BDA0002871263160000111
表6为将药物与饲料进行拌料，喂养猪的观察结果，可以明显看出本发明的水溶性恩诺沙星包合物制得的药物，相比于普通药物，其适口性得到了显著的改善，但与未添加药物的饲料还是存在一些差距。表7为将药物加入水中，观察猪的饮水情况的结果(饮完时间为每10min查看一次)，同样可以看出本发明的水溶性恩诺沙星包合物的适口性相对于普通药物有了显著改善。
(3)临床应用效果：
本发明制得的恩诺沙星粉和恩诺沙星可溶性粉，在临床治疗上效果明显要优于普通制剂，在对支原体感染进行治疗时，平均使病程由10天缩短为5天。在临床药物使用剂量的实验中，减少药物剂量40％的情况下，治疗鸡白痢的效果没有明显的差异。因此，药物使用剂量可以大幅度由每1kg体重5～10mg降低到3～6mg。这也从临床上证明了表5的正确性。
以上所述，只是本发明的较佳实施例而已，本发明并不局限于上述实施方式，只要其以相同的手段达到本发明的技术效果，都应属于本发明的保护范围。在本发明的保护范围内其技术方案和/或实施方式可以有各种不同的修改和变化。

Claims (9)

1.一种水溶性恩诺沙星包合物的分子简易包被方法，其特征在于，包括以下步骤：
将恩诺沙星加入至水中制成悬浮液，再加入乙酸或甲酸制成澄清溶液，加热至反应温度，同时加入β-环糊精，然后继续搅拌反应得到中间产物，干燥，制得所述水溶性恩诺沙星包合物；所述反应温度为55～75℃，所述β-环糊精的pH为5.0～6.9。
2.根据权利要求1所述的分子简易包被方法，其特征在于，所述干燥的温度低于所述反应温度。
3.根据权利要求2所述的分子简易包被方法，其特征在于，在所述干燥前，先将所述中间产物在水浴条件下降温至预备温度，所述预备温度不高于所述干燥的温度。
4.根据权利要求1所述的分子简易包被方法，其特征在于，恩诺沙星与β-环糊精的摩尔比为1：(1～31.58)。
5.根据权利要求1所述的分子简易包被方法，其特征在于，所述甲酸或所述乙酸与所述恩诺沙星的比例为1mL：(3.5～4.5)g。
6.根据权利要求1所述的分子简易包被方法，其特征在于，干燥后还包括粉碎步骤。
7.一种水溶性恩诺沙星包合物，其特征在于，由权利要求1至6任一项所述的分子简易包被方法制得。
8.根据权利要求7所述的水溶性恩诺沙星包合物，其特征在于，按照质量百分数计，包括：恩诺沙星1～24.05％，β-环糊精75.95～99％。
9.一种固态制剂，其特征在于，包括权利要求7或8所述的水溶性恩诺沙星包合物和辅料，所述辅料包括水溶性糖和/或β-环糊精。
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