WO2020002851A1 - NOUVELLE HYDROXYPROPYL-β-CYCLODEXTRINE ET SON PROCÉDÉ DE PRÉPARATION - Google Patents

NOUVELLE HYDROXYPROPYL-β-CYCLODEXTRINE ET SON PROCÉDÉ DE PRÉPARATION Download PDF

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WO2020002851A1
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hrboϋ
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Inventor
Clothilde Buffe
Joël DELATTRE
Vincent Wiatz
Original Assignee
Roquette Freres
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the present invention relates to a new hydroxypropyl ⁇ -cyclodextrin (HRbO ⁇ ) as well as to a new process useful for its preparation.
  • the invention also relates to the use of this HRbO ⁇ as an excipient.
  • the invention also relates to an HRbO ⁇ , for its use as a medicament, and more particularly for the treatment or prevention of diseases or conditions linked to an overload, and / or to storage, and / or to the accumulation of cholesterol in tissues, as well as their consequences, such as certain affections of the central nervous system or the cardiovascular system.
  • Cyclodextrins are cyclic oligosaccharides resulting from the enzymatic degradation of starch.
  • the three most common natural cyclodextrins consist of 6, 7 or 8 aD-glucopyranose units in a chair configuration linked together by a-1, 4 bonds. They are more commonly called a, b, or y cyclodextrin, respectively.
  • Their three-dimensional structure appears in the form of a truncated cone outside which are the hydroxyl groups representing the highly hydrophilic part of the cyclodextrins.
  • the interior of the cone or the cavity of the cyclodextrins is formed by the hydrogen atoms carried by the carbons C 3 and C 5 as well as by the oxygen atoms participating in the glycosidic bond, thus giving them a nonpolar character.
  • Cyclodextrins having a hydrophilic outer part and a hydrophobic cavity are generally used for their capacity to encapsulate lipophilic compounds or groups, and therefore, for their role as protector and solubilizer for these lipophilic compounds or carriers of lipophilic groups. They are thus found conventionally in the food industry, but also in galenics where they are used as an excipient in pharmaceutical formulations.
  • the anhydroglucose units of the cyclodextrins each comprise 3 reactive hydroxyl groups, which are carried by the carbons C2, C3 and C6.
  • Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin in particular is widely used in galenics, for the oral or parenteral delivery of active ingredients.
  • I ⁇ RbO ⁇ is obtained by reaction of a b-cyclodextrin with propylene oxide in basic medium, then the reaction is neutralized by adding hydrochloric acid.
  • the crude reaction product is then purified in order to reduce the impurities, that is to say typically:
  • reagents such as residual b-cyclodextrin (unsubstituted);
  • reaction co-products such as salts, propylene glycol (propane 1,2 diol), - dipropylene glycol;
  • This purification is ensured by means of one or more treatments such as filtration, discoloration, demineralization, washing with ethanol, extraction with acetone, dialysis.
  • I ⁇ Rb ⁇ could have a positive effect on certain diseases of the central nervous system (CNS), for example on certain orphan diseases such as Niemann-Pick type C disease.
  • CNS central nervous system
  • the intrathecal route is preferred , and the safety requirements are very high.
  • I ⁇ RbO ⁇ should have an average degree of molar substitution (MS) at most equal to 0.71, preferably in a range of 0.50 to 0.71, and have as few impurities as possible.
  • MS average degree of molar substitution
  • b-CD residual b-cyclodextrin
  • the reaction by-products such as, for example, propylene glycol or dipropylene glycol. This causes a re-increase in the proportion of b-CD, since the elimination of these other co-products decreases the total dry mass of I ⁇ RbO ⁇ .
  • the propylene glycol content is, for example, typically at least 5.0% by dry weight.
  • the present invention aims to provide an HRbO ⁇ having an improved quality, in particular for its use as an excipient or as a pharmaceutical active ingredient.
  • the present invention also aims to provide an HRbO ⁇ which is particularly effective, in particular with regard to the solubilization or stabilization of assets, in particular pharmaceutical active ingredients.
  • the present invention also aims to provide a HRbO ⁇ of MS at most equal to 0.71 having reduced contents of residual b-CD, which in contrast to those of the prior art, can be free of undesirable organic solvents such as methanol, ethanol, acetone, acetonitrile, chloroform.
  • I ⁇ RbBO ⁇ having a MS at most equal to 0.71, and a b-CD content at most 0.3% (sec / dry), preferably less than or equal to 0.2% (dry / dry).
  • I ⁇ RbBO ⁇ according to the invention can have remarkable application properties, in particular as regards the stabilization of pharmaceutically active proteins.
  • This HRbO ⁇ can advantageously be free from organic solvents which conventionally result from methods of purifying the latter, unlike the HRbO ⁇ used in patent application WO 2016/201 137.
  • I ⁇ RbO ⁇ of the invention can be advantageously obtained according to a new process carried out in an aqueous medium.
  • the solution lies in the hydroxypropylation step more than in the purification steps.
  • the Applicant has shown that the judicious choice of the hydroxypropylation parameters made it possible to achieve I ⁇ RbO ⁇ of the invention.
  • I_ ⁇ RbO ⁇ thus obtained has an MS not exceeding 0.71, and in particular in a range from 0.50 to 0.71. Its b-CD content is reduced, and does not exceed 0.3%, preferably 0.2%. Byproducts of undesirable reactions such as propylene glycol and dipropylene glycol can also be reduced.
  • the present invention thus has for first object a hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HRbO ⁇ ) characterized:
  • b-in that it has a b-cyclodextrin (b-CD) content less than or equal to 0.3%, preferably less than or equal to 0.2% by dry weight.
  • b-CD b-cyclodextrin
  • the present invention also relates to a process for the preparation of h ⁇ CD, which is particularly useful for the preparation of an HRbO ⁇ of the invention, characterized in that it comprises:
  • the temperature of the solution obtained in step (a), before introduction of the propylene oxide is chosen from a range from 80 ° C to 120 ° C;
  • the propylene oxide: anhydroglucose molar ratio used is chosen from a range going from 0.70: 1.00 to 0.86: 1.00;
  • the rate of addition of propylene oxide is chosen from a range going from 0.15 to 0.30 kg / h / kg of b-CD;
  • the present invention also relates to an HRbO ⁇ capable of being obtained according to the process for preparing h ⁇ CD of the invention.
  • the present invention also relates to the use of an HRbO ⁇ according to the invention as a medicament, and / or as an excipient, and / or for encapsulating a substance, and / or solubilizing a substance in an aqueous medium, and / or for improving stability chemical of a substance, and / or to improve the delivery of a substance to and through biological membranes, and / or to increase the physical stability of a substance, and / or to formulate a substance in a form liquid to a powder form, and / or to prevent interactions of one substance with another substance, and / or to reduce local irritation after topical or oral administration of a substance, and / or to prevent absorption of a substance in certain tissues such as the skin, and / or to obtain a prolonged release of a substance, and / or to mask the taste of a substance, in particular its bitterness, and / or to mask the odor of a substance, and / or for modifi er the bioavailability of a substance.
  • FIG. 1 presents the Monograph of Hydroxypropyl betadex (HRbO ⁇ ) from USP 41 N F 36, and is an integral part of the description of the patent application.
  • FIG. 2 presents the Monograph of Flydroxypropyl betadex (HIRbO ⁇ ) from USP 41 N F 36, and is an integral part of the description of the patent application.
  • FIG. 3 presents the Monograph of Flydroxypropyl betadex (HIRbO ⁇ ) from USP 41 N F 36, and is an integral part of the description of the patent application.
  • the subject of the present invention is a hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (FIP CD) characterized in that it has an average degree of molar substitution (MS) less than or equal to 0.71, a content in b-cyclodextrin (b-CD) less than or equal to 0.3% by dry weight.
  • FEP CD hydroxypropyl-beta-cyclodextrin
  • HRbO ⁇ conventionally covers a mixture of molecules of F ⁇ CD, as well as substances resulting from its preparation process.
  • I ⁇ RbO ⁇ generally corresponds to a mixture of molecules of F ⁇ CD having different profiles and substitution patterns, and therefore which are structurally different.
  • I_ ⁇ RbO ⁇ of the invention is firstly characterized by its average degree of molar substitution (MS), which is less than or equal to 0.71.
  • this MS is chosen from a range from 0.50 to 0.71. It is preferably still less than or equal to 0.70, preferably less than or equal to 0.69.
  • this MS is at least equal to 0.58, that is to say chosen from a range going from 0.58 to 0.71.
  • This MS is also generally at least equal to 0.60, or even at least equal to 0.65. It is typically equal to 0.66, or equal to 0.67, or equal to 0.68 or equal to 0.69.
  • the “average degree of molar substitution (MS)” corresponds to the average number of hydroxypropyl groups, per anhydroglucose unit.
  • MS is different from the average degree of molecular substitution (DS) which corresponds to the average number of hydroxypropyl groups per molecule of cyclodextrin, and which is therefore a function of the number of anhydroglucose units constituting the starting cyclodextrin.
  • the DS is equal to 7 times the MS, the b-cyclodextrins being made up of 7 anhydroglucose units.
  • the MS can be conventionally determined by a person skilled in the art by nuclear magnetic resonance of the proton (NMR), preferably according to the "Hydroxypropyl Betadex” method; Molar substitution "from USP 41 NF 36 reproduced in the appendix.
  • this mixture conventionally contains residual native beta-cyclodextrin (b-CD) molecules, that is to say not hydroxypropylated, but which are advantageously reduced in I ⁇ RbO ⁇ of the invention.
  • b-CD beta-cyclodextrin
  • I ⁇ RbO ⁇ of the invention has a b-CD content less than or equal to 0.3%, preferably less than or equal to 0.2%, preferably less than or equal to 0.1%, this percentage being expressed in dry weight of b-CD, relative to the total dry weight of I ⁇ RbO ⁇ .
  • This residual b-CD content can be conventionally determined by a person skilled in the art by high performance liquid chromatography (HPLC), preferably according to a procedure in accordance with the method of USP 41 NF 36 ("Flydroxypropyl Betadex; limit of betadex, propylene glycol, and other related substances ”) reproduced in the annex.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • substitution patterns of I ⁇ Rb ⁇ according to the invention are such that:
  • -at minimum equal to: 1.0%, or even 2.0%;
  • I ⁇ RbO ⁇ in accordance with the invention comprises less than 5.0% of substitutions other than those listed above, for example 3,6-OHP substitutions, preferably less than 4.0%, preferably less than 3 , 0%, preferably less than 2.0%, preferably less than 1.0%, preferably less than 0.5%. More preferably, I ⁇ RbO ⁇ of the invention does not include other types of substitutions than those listed above. By “no other types of substitutions”, it is meant that the anhydroglucose units comprising such substitutions are not detectable, in particular by the so-called “Hakomori” method, said method comprising subjecting I ⁇ RbO ⁇ to the following successive stages: permethylation, hydrolysis , reduction, peracetylation.
  • substitution patterns of I ⁇ RbO ⁇ according to the invention are such as:
  • o at most equal to: 80%, even 78%, even 77%, even 78%; and or,
  • o at least equal to: 15%, even 20%, even 22%, even 23%; and / or, o at most equal to: 40%, preferably 35%, preferably 30%, preferably 28%, preferably 26%, preferably 25%; and or
  • o at least equal to: 1%, even 2%; and or, o at most equal to: 5%, preferably 4%, preferably 3%, even 2%; and or,
  • o at least equal to: 2.0, preferably 3.0, preferably 4.0, preferably 5.0; and or,
  • o at most equal to: 10.0, even 8.0, even 7.5; and or,
  • o at least equal to: 1.5, preferably 2.0, preferably 2.1, preferably 2.2; and or,
  • o at most equal to: 3.0, even 2.5.
  • substitution patterns can be determined by a person skilled in the art, for example according to a method analogous to the so-called “Hakomori” method, typically by subjecting I ⁇ RbO ⁇ to the following successive steps: permethylation, hydrolysis, reduction, peracetylation.
  • the extract is washed with water (20 mL) and evaporated.
  • the residue is treated with water (25 mL) and extracted three times with ether (75 mL total).
  • the extract is washed with water and then evaporated.
  • the residue is dissolved in ether (100 mL), then stirred for 30 minutes in the presence of neutral alumina, filtered, then evaporated, until typically 3.7 g are obtained.
  • the permethylated product 3 mg of the permethylated product is dissolved in aqueous trifluoroacetic acid (0.5 mL), then stored in a screw-top tube at 100 ° C overnight, and concentrated by rinsing with air.
  • the chloroform phase is concentrated and the residue is analyzed by gas chromatography and gas-liquid chromatography coupled to mass spectrometry (GLC-MS).
  • Gas-liquid chromatography is carried out for example on equipment of the Hewlett Packard 5830 A type equipped with a flame ionization detector, using hydrogen as the carrier gas.
  • Gas-liquid chromatography coupled to mass spectrometry is carried out for example on a system of the Hewlett Packard 5790-5970 type, using helium as the carrier gas.
  • a capillary column (length 25 m, internal diameter 0.20 mm) made of silica glass (crosslinked 5% methylphenylsilicone), for example of the Hewlett Packard Ultra 2 type, is used.
  • the temperature is programmed as follows: 8 minutes at 185 ° C., -> 250 ° C. at 5 ° C per minute, 250 ° C. for 10 minutes.
  • the inventors have found that the performance of I ⁇ RbO ⁇ is increased when I ⁇ RbO ⁇ exhibits particular substitution patterns. More specifically, the inventors have shown that the stabilization of proteins, in particular proteins of therapeutic interest (hormones, antibodies, etc.), is improved.
  • I ⁇ RbO ⁇ in accordance with the invention has the following organic solvent contents:
  • -less than 2000 ppm of d-limonene preferably less than 1000 ppm, preferably less than 500 ppm, preferably less than 200 ppm, preferably less than 100 ppm, preferably less than 50 ppm, preferably less than 10 ppm;
  • -less than 2000 ppm ethanol preferably less than 1000 ppm, preferably less than 500 ppm, preferably less than 200 ppm, preferably less than 100 ppm, preferably less than 50 ppm, preferably less than 10 ppm ;
  • ppm of methanol preferably less than 1000 ppm, preferably less than 500 ppm, preferably less than 200 ppm, preferably less than 100 ppm, preferably less than 50 ppm, preferably less than 10 ppm;
  • acetonitrile preferably less than 1000 ppm, preferably less than 500 ppm, preferably less than 200 ppm, preferably less than 100 ppm, preferably less than 50 ppm, preferably less than 10 ppm;
  • -less than 2000 ppm of acetone preferably less than 1000 ppm, preferably less than 500 ppm, preferably less than 200 ppm, preferably less than 100 ppm, preferably less than 50 ppm, preferably less than 10 ppm ;
  • ppm of chloroform preferably less than 1000 ppm, preferably less than 500 ppm, preferably less than 200 ppm, preferably less than 100 ppm, preferably less than 50 ppm, preferably less than 10 ppm;
  • organic solvent contents can be conventionally determined by a person skilled in the art by gas chromatography with detection by mass spectrometry (GC / MS), preferably by carrying out the analyzes by Headspace GC / MS.
  • GC / MS gas chromatography with detection by mass spectrometry
  • the HP CD in accordance with the invention does not contain detectable amounts of d-limonene, and / or ethanol, and / or methanol, and / or acetonitrile, and / or acetone and / or chloroform.
  • the HP CD in accordance with the invention also has the following organic solvent contents:
  • -less than 2000 ppm of p-xylene preferably less than 1000 ppm, preferably less than 500 ppm, preferably less than 200 ppm, preferably less than 100 ppm, preferably less than 50 ppm, preferably less than 10 ppm; and or
  • less than 2000 ppm of toluene preferably less than 1000 ppm, preferably less than 500 ppm, preferably less than 200 ppm, preferably less than 100 ppm, preferably less than 50 ppm, preferably less than 10 ppm; and / or less than 2000 ppm of l-menthol, preferably less than 1000 ppm, preferably less than 500 ppm, preferably less than 200 ppm, preferably less than 100 ppm, preferably less than 50 ppm, preferably less than 10 ppm; and or
  • ppm of trichlorethylene preferably less than 1000 ppm, preferably less than 500 ppm, preferably less than 200 ppm, preferably less than 100 ppm, preferably less than 50 ppm, preferably less than 10 ppm, preferably less than 5 ppm, preferably less than 1 ppm;
  • I ⁇ RbO ⁇ in accordance with the invention has a total content of so-called class 1 organic solvents according to the “ ⁇ 467> Residual solvents” section of the general chapter of USP 41 NF 36 of less than 2000 ppm, preferably less than 1000 ppm, preferably less than 500 ppm, preferably less than 200 ppm, preferably less than 100 ppm, preferably less than 50 ppm, preferably less than 10 ppm.
  • I ⁇ RbO ⁇ in accordance with the invention has a total content of so-called class 2 organic solvents according to the “ ⁇ 467> Residual solvents” section of the general chapter of USP 41 NF 36 of less than 2000 ppm, preferably less than 1000 ppm, preferably less than 500 ppm, preferably less than 200 ppm, preferably less than 100 ppm, preferably less than 50 ppm, preferably less than 10 ppm.
  • I ⁇ RbO ⁇ can be defined by the fact that it is capable of being obtained, or obtained, by a hydroxypropylation and purification process excluding the use of organic solvents, that is to say entirely carried out in an aqueous medium.
  • I ⁇ RbO ⁇ has the following substitution profile, as determined by ionization by electrospray - Mass spectrometry (Electrospray ionization - Mass spectrometry (ESI-MS)):
  • signal corresponding to the molecules of h ⁇ CD having a degree of substitution equal to 7 (HP7): in a range of 10 to 30%, preferably 15 to 25%, preferably 17 to 25%; and or signal corresponding to the HP CD molecules having a degree of substitution equal to 8 (HP8): in a range of 5 to 20%, preferably 5 to 15%, preferably 6 to 13%; and or
  • HP10 -signal corresponding to the HP CD molecules having a degree of substitution equal to 10 (HP10): less than 5%, preferably less than 2%, preferably less than or equal to 1%, preferably equal to 1%; and or
  • I ⁇ RbO ⁇ has a propylene glycol content less than or equal to 5.00%, this percentage being expressed in dry weight of propylene glycol relative to the total dry weight of I ⁇ RbO ⁇ .
  • This propylene glycol content is preferably less than or equal to 2.50%, preferably less than or equal to 1.00%, preferably less than or equal to 0.50%, preferably less than or equal to 0.10%, preferably less than or equal to 0.05%.
  • This propylene glycol content can be conventionally determined by a person skilled in the art by high performance liquid chromatography (HPLC), preferably according to a procedure in accordance with the method of USP 41 NF 36 reproduced in appendix ("Hydroxypropyl Betadex monograph; limit of betadex, propylene glycol, and other related substances").
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • I ⁇ Rb ⁇ has a chloride content of less than or equal to 1000 ppm, this content being expressed in dry weight of chloride ions relative to the total dry weight of I ⁇ Rb ⁇ .
  • this chloride content is less than or equal to 500 ppm, preferably less than or equal to 100 ppm, preferably less than or equal to 50 ppm, preferably less than 50 ppm.
  • This chloride content can be conventionally determined by a person skilled in the art by potentiometric titration of an h ⁇ CD solution using a silver nitrate solution of known concentration.
  • This pulverulent form is advantageous in particular with regard to the storage and transport of HPpCD.
  • this pulverulent HP CD is in the form of an atomized product, that is to say in the form of a powder obtained by spray drying of a solution of HP CD.
  • the HPpCD according to the invention has a pH in a range from 5.0 to 7.5; said pH being measured on the basis of a solution of HP CD consisting of 2 g of dry HP CD, 98 g of distilled water and 0.3 ml of a potassium chloride solution at 225 g / L .
  • the HPpCD according to the invention has a conductivity less than or equal to 200 pS / cm, said conductivity being measured on the basis of a 10% dry distilled water solution of HP CD.
  • this conductivity is less than or equal to 100 pS / cm, preferably less than or equal to 50 pS / cm, preferably less than or equal to 25 pS / cm, preferably less than or equal to 10 pS / cm.
  • This conductivity is for example in a range from 1 to 10 pS / cm, or even from 2 to 5 pS / cm.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of P ⁇ CD, which is particularly useful for the preparation of an HRb ⁇ as described above, characterized in that it comprises:
  • the propylene oxide: anhydroglucose molar ratio used is chosen from a range going from 0.70: 1.00 to 0.86: 1.00;
  • the rate of addition of propylene oxide is chosen from a range going from 0.15 to 0.30 kg / h / kg of b-CD; a purification step (c) characterized in that it does not use organic solvents;
  • the amount of soda in the solution of step (a) is chosen from a range going from 0.5 to 3.6% by dry weight of soda, relative to the dry weight of b-CD. More preferably, this amount of soda is greater than or equal to 1.0%, preferably greater than or equal to 1.2%, preferably greater than or equal to 1.3%, preferably greater than or equal to 1.4% , preferably greater than or equal to 1.5%, or even greater than or equal to 1.6%, or even greater than or equal to 1.7%, or even greater than or equal to 1.8%, or even greater than or equal to 1.9 %, or even greater than or equal to 2.0%, or even greater than or equal to 2.1%, or even greater than or equal to 2.2%, or even greater than or equal to 2.3%, or even greater than or equal to 2.4 % or even greater than or equal to 2.5%, or even or equal to 2.6%, or even greater than or equal to 2.7%, or even greater than or equal to 2.8%, or even greater than or equal to 2.9% .
  • this quantity of soda is less than or equal to 3.5%, preferably less than or equal to 3.4%, preferably less than or equal to 3.3%, preferably less than or equal to 3.2%, preferably less than or equal to 3.1%, preferably less than or equal to 3.0%, preferably less than or equal to 2.9%.
  • the temperature of the aqueous solution of b-CD, before introduction of the propylene oxide is greater than or equal to 85 ° C., preferably greater than or equal to 90 ° C.
  • This temperature is also preferably less than or equal to 110 ° C., preferably less than or equal to 100 ° C. It is for example chosen from a range from 90 to 100 ° C, preferably from 94 to 96 ° C. It is for example equal to approximately 95 ° C.
  • the rate of addition of propylene oxide is chosen from a range going from 0.20 to 0.30 kg / h / kg of b-CD, preferably going from 0.20 to 0.25 kg / h / kg of b-CD, preferably ranging from 0.21 to 0.23 kg / h / kg of b-CD, for example equal to 0.22 kg / h / kg from b-CD.
  • I ⁇ RbO ⁇ obtained in step (b) can undergo one or more treatments, typically chosen from filtration, nanofiltration, treatment with activated carbon, demineralization.
  • this purification comprises the following treatments, preferably carried out in this order:
  • step (b.3) of membrane purification is carried out by nanofiltration, preferably by means of a nanofiltration module equipped with a membrane having a cutoff threshold of less than 800 Da or a higher nominal retention rate at 65% CaCI2, at a pressure below 35 bars and at a temperature above 45 ° C.
  • the purification also comprises a step (b.4) of demineralization advantageously comprising a step of passing over cation exchange column, then on anion exchange column.
  • the demineralization also comprises a passage over a mixed bed.
  • step (b.4) is carried out so that the resistivity of the output product is greater than 500,000 Q.cm.
  • the treatments (b.1) and (b.2) are carried out again after the membrane purification (b.3), or possibly after the demineralization treatment (b.4) when it is carried out.
  • the method of the invention comprises, after the purification, a step of drying the hydroxypropylated and optionally purified product.
  • This drying step can be carried out by any technique known to a person skilled in the art, typically by evaporation or by atomization, preferably by atomization.
  • This atomization can be a single-effect or multiple-effect atomization.
  • the atomizer is coupled with a fluidized bed, possibly integrated into the atomization tower, which makes it possible to agglomerate the particles formed by atomization. This latter process is particularly advantageous if it is desired to obtain powders of greater average diameter, and as a function of the desired flow for the resulting powder.
  • the invention relates firstly to an HP CD in accordance with the invention for its use as a medicine.
  • this use is for the treatment or prevention of a condition or disease related to overload, and / or storage, and / or accumulation of cholesterol in the tissues, as well as their consequences.
  • This includes for example cardiovascular diseases, vascular diseases, occlusive peripheral arterial diseases such as atherosclerosis or complications related to atheroma, central nervous system diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, glomerulosclerosis segmental and focal, and lysosomal diseases affecting the central nervous system such as, for example, Niemann-Pick disease, such as Niemann-Pick type A disease, Niemann-Pick type B disease, or Niemann-Pick disease type C.
  • ischemia for example myocardial ischemia, coronary heart diseases, l angina pectoris, acute coronary syndrome, myocardial infarction, mesenteric infarction, stroke, aneurysm or arteriopathy of the lower limbs.
  • the HRbO ⁇ s of the invention are for use in the treatment of Niemann-Pick type C disease or in the treatment of segmental and focal glomerulosclerosis.
  • the HRbO ⁇ of the invention are intended to be administered to humans or to animals, preferably to humans.
  • the present invention also relates to the use of an HRbO ⁇ according to the present invention for the manufacture of a medicament, in particular intended for the treatment and / or prevention of the aforementioned conditions and pathologies. It also relates to a method of treatment and / or prevention of the aforementioned conditions and pathologies in a subject, comprising the administration of a therapeutically effective amount of an HRbO ⁇ according to the invention.
  • the HP CD according to the invention also has other possible applications, in particular chosen from those usually encountered for this type of product.
  • lipophilic compounds or carriers of at least one lipophilic group can, for example, be chosen from compounds which are sparingly soluble, very sparingly soluble, or even practically insoluble in water, at room temperature (15-25 ° C.).
  • “poorly water-soluble compound” it is conventionally understood that a volume of water of 100 to 1000 ml is necessary to dissolve 1 gram of said compound.
  • this volume of water is more than 1,000 ml_ and goes up to 10,000 ml_.
  • this volume of water is more than 10,000 ml_.
  • FIG 1, 2, 3 see [FIG 1, 2, 3], and in particular the definition given in the European Pharmacopoeia of reference “1.4. Monographs, 07/2014: 10,000 ”.
  • the active agents useful for the invention can be chemical molecules, but also so-called “biological” active agents, as is the case for example of the active principles based on or derived from proteins, nucleic acids - like those derived from DNA or RNA - from cells or viruses.
  • biological active agents as is the case for example of the active principles based on or derived from proteins, nucleic acids - like those derived from DNA or RNA - from cells or viruses.
  • preferred active agents according to the invention are therapeutically active proteins, for example antibodies or hormones.
  • These other substances can also be chosen from the usual compounds, depending on the use and / or the galenical form desired, as long as the latter do not contravene the properties sought in the present invention.
  • These other substances can for example be chosen from binders, (super) disintegrants, lubricants.
  • the content of reducing sugars was determined by the Bertrand method, by precipitation with cuprous oxide in a reducing medium, filtration through sintered glass and weighing of the residue.
  • the pH in solution was determined by measuring the potential difference between two immersed electrodes, at 20-25 ° C.
  • the HP CD solution consisted of 2 g dry HP CD, 98 g of distilled water with a resistivity greater than 500,000 ohms. cm, and 0.3 mL of a 225 g / L potassium chloride solution.
  • the chloride content (Cl-) was determined by potentiometric titration of a solution of HP CD, using a silver nitrate solution of known concentration. 5. The maximum absorbance of 230 to 400 nm was determined on the basis of a solution in distilled water at 2.50 g dry of HP CD per 100 ml of solution, using a cell having an optical path length 10 mm.
  • the conductivity was determined at 25 ° C according to a procedure in accordance with the method described in USP 41 NF 36 reproduced in the Appendix ("Hydroxypropyl betadex monograph; conductivity" ,, based on a solution of 100 ml_ , at 10% of HP CD prepared in distilled water having a resistivity greater than 500,000 ohms cm
  • the resistivity R of the solution thus obtained was measured by electronic conductivity meter, and the conductivity calculated from the latter (1 / R).
  • the substitution profile was determined by electrostatic ionization - Elestrospray ionization - Mass psectrometry (ESI-MS).
  • ESI-MS electrostatic ionization - Elestrospray ionization - Mass psectrometry
  • the electrospray ionization (ESI) parameters were as follows: spraying voltage: 5 kV; nebulizer gas: 9, auxiliary gas: 2; sweep gas: 0; capillary voltage: 23 V; capillary temperature: 275 ° C; tube lens: 80 V.
  • the mass spectrometry parameters were as follows: full scan; scanning ranges: 50-200 m / z; mass range: normal, scanning rate: improved; acquisition time: 1 min.
  • HPX the ion current extracted for each ion
  • XIC the ion current extracted for each ion
  • the sodium adduct was the most intense h ⁇ CD ion
  • the area under the curve of the corresponding peak for each HPX was integrated and related to the sum of the areas of HPX ions taken into account for the characterization (intensity greater than that of the background noise), in order to express it as a percentage.
  • MS and b-CD values were measured for different commercial HRbO ⁇ (Mes.). Supplier specifications have also been provided for information (Spec.) When available.
  • the purpose of this section is to present the influence of the hydroxypropylation parameters on the characteristics of the HRbO ⁇ obtained.
  • HP CD was then purified and dried by the following techniques, in an aqueous medium, that is to say without using organic solvents:
  • the bleaching step with activated carbon was carried out in batch, with stirring for a minimum of 1 h at 70 ° C ⁇ 5 ° C.
  • the medium was then filtered on a cricket filter and then on a 0.22 ⁇ m cartridge filter.
  • the membrane purification step was in particular carried out using a nanofiltration module equipped with a membrane having a cutoff threshold of 800 Da, at a pressure below 35 bars and at a temperature above 45 ° C. .
  • the propylene glycol content of the retentate was checked by HPLC assay. The operation was stopped as soon as a propylene glycol content of less than 0.5% by weight on dry product was reached.
  • the HP CD thus obtained was then dried under reduced pressure on a rotary evaporator so as to have a dry matter content by weight greater than 95%.
  • a comparative HP CD (CP-1) was prepared as follows: 656 g of commercial b-cyclodextrin (b-CD) (corresponding to 594.4 g of anhydrous b-CD) were dissolved in an alkaline medium, with stirring and in an autoclave under an inert atmosphere. A solution comprising 52% of b-CD by dry weight relative to the total weight of solution, and 2.9% of sodium hydroxide relative to the dry weight of bq ⁇ was thus obtained. The reaction medium was maintained for 30 minutes at a temperature [T] of 75 ° C.
  • b-CD commercial b-cyclodextrin
  • An HRbO ⁇ according to the invention (IN-2) was prepared as follows: 1305 g of commercial b-cyclodextrin (b-CD) (corresponding to 1204 g of anhydrous b-CD) were dissolved in an alkaline medium, under stirring and in an autoclave under an inert atmosphere. A solution comprising 52% of b-CD by dry weight relative to the total weight of solution, and 2.9% of sodium hydroxide relative to the dry weight of bq ⁇ was thus obtained.
  • b-CD commercial b-cyclodextrin
  • the reaction medium was maintained for 30 minutes at a temperature [T] of 95 ° C., then 367 g of propylene oxide were added at a flow rate [D] of 0.22 kg / h / kg of dry b-CD, ie in a propylene oxide: anhydroglucose [PO: G] molar ratio of 0.85: 1.00. After the end of the introduction of propylene oxide, the reaction medium was kept stirring for 4 hours and then neutralized with hydrochloric acid.
  • uHRbO ⁇ obtained was then purified and dried by submission to the following stages, in an aqueous medium, that is to say without using organic solvents:
  • the bleaching step was carried out by treatment with active charcoal for 1 h at 70 ° C.
  • the medium was then filtered through a bag filter and then a cartridge filter 1 ⁇ m then 0.22 ⁇ m.
  • the membrane purification step was carried out using a nanofiltration module equipped with a membrane having a cutoff threshold of less than 800 Da, at a pressure of less than 35 bars and at a temperature of more than 45 ° C. .
  • the propanediol content of the retentate was checked by HPLC assay. The nanofiltration operation was stopped as soon as a propanediol content of less than 0.1% by weight on dry product was reached.
  • the demineralization step was in particular carried out by passage over a cationic ion exchange column, then anionic column and finally over a mixed bed in order to obtain an output resistivity greater than 500,000 Q.cm.
  • the second step bleaching was carried out in batch by treatment with active carbon with stirring at 70 ° C for 1 h minimum.
  • the HP CD solution was then filtered on a bag filter and then cartridge filters from 1 ⁇ m to 0.22 ⁇ m.
  • the HP CD was then obtained in pulverulent form by spray drying of the HP CD solution.
  • the inventors determined the substitution patterns for HP CD according to the invention, comparative HP CDs, as well as commercial CD CDs. Several batches were tested for HPBCD IN-2.
  • C2 / C3 substitution ratio C2 / C3 ((2 OHP + 2,3-di-OHP + 2,6-di- OHP + 2,3,6-tri-OHP) / (3 OHP + 2,3 -di-OHP + 3,3'-di-OHP + 2,3,6-tri-OHP)
  • substitution patterns such as those of I ⁇ RbO ⁇ of the invention seem to confer particular properties, in particular better efficiency in the stabilization of substances, in particular of active ingredients. pharmaceuticals, and more specifically biological active ingredients such as proteins active.
  • HRbO ⁇ which had substitution motifs such as those of I ⁇ RbO ⁇ of the invention, compared to that obtained with CAVASOL® W7 products.

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Abstract

La présente invention se rapporte à une nouvelle hydroxypropyl-β-cyclodextrine (HPβCD) ainsi qu'à un nouveau procédé utile à sa préparation. L'invention se rapporte également à l'utilisation de cette HPβCD comme excipient. L'invention concerne également une HPβCD pour son utilisation comme médicament, et plus particulièrement pour le traitement ou la prévention de maladies ou conditions liées à une surcharge, et/ou à un stockage, et/ou à l'accumulation de cholestérol dans les tissus, ainsi que leurs conséquences, telles que certaines affections du système nerveux central ou du système cardio-vasculaire.

Description

Nouvelle hydroxypropyl-p-cyclodextrine et son procédé de préparation
La présente invention se rapporte à une nouvelle hydroxypropyl^-cyclodextrine (HRbOϋ) ainsi qu’à un nouveau procédé utile à sa préparation. L’invention se rapporte également à l’utilisation de cette HRbOϋ comme excipient. L’invention concerne également une HRbOϋ, pour son utilisation comme médicament, et plus particulièrement pour le traitement ou la prévention de maladies ou conditions liées à une surcharge, et/ou à un stockage, et/ou à l’accumulation de cholestérol dans les tissus, ainsi que leurs conséquences, telles que certaines affections du système nerveux central ou du système cardio-vasculaire.
Contexte de l’invention
Les cyclodextrines sont des oligosaccharides cycliques provenant de la dégradation enzymatique de l’amidon. Les trois cyclodextrines naturelles les plus courantes se composent de 6, 7 ou 8 unités a-D-glucopyranose en configuration chaise reliées entre elles par des liaisons a-1 ,4. On les appelle plus couramment a, b, ou y cyclodextrine, respectivement. Leur structure en trois dimensions apparaît sous la forme d’un cône tronqué à l’extérieur duquel se trouvent les groupements hydroxyles représentant la partie hautement hydrophile des cyclodextrines. L’intérieur du cône ou la cavité des cyclodextrines est constitué par les atomes d’hydrogène portés par les carbones C3 et C5 ainsi que par les atomes d’oxygène participant à la liaison glycosidique, leur conférant ainsi un caractère apolaire.
Les cyclodextrines présentant une partie extérieure hydrophile et une cavité hydrophobe, sont généralement utilisées pour leur capacité à encapsuler les composés ou groupements lipophiles, et donc, pour leur rôle de protecteur et de solubilisant de ces composés lipophiles ou porteurs de groupements lipophiles. On les retrouve ainsi classiquement dans les domaines de l’agroalimentaire, mais aussi en galénique où elles sont utilisées comme excipient dans des formulations pharmaceutiques. Les unités anhydroglucose des cyclodextrines comprennent chacune 3 groupements hydroxyles réactifs, qui sont portés par les carbones C2, C3 et C6. De nombreux dérivés ont ainsi déjà été synthétisés par greffage de différents groupements sur ces fonctions hydroxyles, parmi lesquels on peut citer les hydroxypropyl-cyclodextrines, les méthyl-cyclodextrines, et les sulfoalkyl- cyclodextrines.
L’hydroxypropyl-beta-cyclodextrine (HRbOϋ) en particulier est largement utilisée en galénique, pour la délivrance orale ou parentérale de principes actifs.
Classiquement, IΉRbOϋ est obtenue par réaction d’une b-cyclodextrine avec l’oxyde de propylène en milieu basique, puis la réaction est neutralisée par ajout d’acide chlorhydrique.
Le brut réactionnel est ensuite purifié afin de réduire les impuretés, c'est-à-dire typiquement :
-les réactifs, tels que la b-cyclodextrine résiduelle (non substituée) ;
-les coproduits de réaction tels que les sels, le propylène glycol (propane 1 ,2 diol), -le dipropylène glycol ;
-les produits de dégradation de la b-cyclodextrine ou les formes linéaires de celle- ci ;
-les produits microbiologiques tels que les endotoxines.
Cette purification est assurée au moyen d’un ou plusieurs traitements comme la filtration, la décoloration, la déminéralisation, le lavage à l’éthanol, l’extraction à l’acétone, la dialyse.
Du point de vue réglementaire, le niveau de purification requis est élevé, en particulier lorsque IΉRbΰϋ est destinée au marché pharmaceutique. Ces exigences réglementaires sont d’autant plus grandes que la voie d’administration est invasive.
En particulier, il est connu que IΉRbΰϋ pourrait avoir un effet positif sur certaines maladies du système nerveux central (SNC), par exemple sur certaines maladies orphelines telles que la maladie de Niemann-Pick type C. Dans ces pathologies, la voie intrathécale est privilégiée, et les exigences en matière d’innocuité sont très élevées. Ainsi de préférence, IΉRbOϋ devrait présenter un degré moyen de substitution molaire (MS) au maximum égal à 0,71 , de préférence dans une gamme de 0,50 à 0,71 , et présenter le moins d’impuretés possibles. Parmi ces impuretés, la b- cyclodextrine (b-CD) résiduelle a été identifiée comme pouvant revêtir un caractère toxique.
Une difficulté technique notable réside dans la conciliation de cette gamme de MS avec une faible teneur en b-CD résiduelle. En effet cette gamme de MS est particulièrement faible. La préparation d’une HRbOϋ de faible MS implique classiquement que moins de réactif d’hydroxypropylation est utilisé. Il en découle que le produit réactionnel comporte davantage de b-CD n’ayant pas réagi, i.e. de b-CD résiduelle.
Or cette b-CD est difficile à éliminer. Et lorsqu’on réussit toutefois à diminuer sa teneur, ceci provoque une augmentation du MS, puisque ce dernier est déterminé sur la base de l’ensemble des molécules de cyclodextrine, incluant la b-CD non substituée.
Par ailleurs après l’hydroxypropylation, il est nécessaire de réduire également les coproduits de réaction, comme par exemple le propylène glycol ou le dipropylène glycol. Ceci provoque une ré-augmentation de la proportion en b-CD, puisque l’élimination de ces autres coproduits diminue la masse sèche totale de IΉRbOϋ. Après hydroxypropylation, la teneur en propylène glycol est par exemple en effet typiquement au moins égale à 5,0 % en poids sec.
Il est ainsi difficile de produire des HRbOϋ ayant un MS et une teneur en b-CD prédéterminés, en particulier considérant que ce MS devrait être au maximum égal à 0,71 , et que la teneur en b-CD devrait être la plus basse possible. Cette difficulté s’accroît lorsque l’on souhaite également réduire au maximum les coproduits de réaction comme le propylène glycol et le dipropylène glycol.
Dans la demande WO 2016/201 137 (VTESSE), il a été proposé différentes méthodes de purification de IΉRbΰϋ comprenant la complexation avec des composés organiques, la précipitation, la chromatographie d’absorption sur alumine. Dans cette demande de brevet, des HRbΰϋ présentant des teneurs réduites en b-CD et un MS inférieur à 0,71 ont pu être obtenues. Cependant, tous les procédés de purification permettant d’y arriver mettaient en oeuvre des solvants organiques tels que l’acétone ou le méthanol.
L’utilisation de ces solvants organiques est particulièrement contraignante, dans la mesure où leur mise en oeuvre nécessite un encadrement strict afin notamment de veiller à la sécurité des manipulateurs. En outre, ces solvants se retrouvent sous forme d’impureté dans le produit final et représentent un risque de toxicité pour le consommateur.
Il en résulte qu’il existait un besoin non satisfait de mise à disposition d’une HRbOϋ de faible MS, en particulier inférieur égal à 0,71 , présentant une innocuité améliorée, et en particulier lorsque celle-ci est destinée à être injectée, par exemple par voie intraveineuse ou intrathécale.
Objectif de l’invention
La présente invention a pour objectif de fournir une HRbOϋ présentant une qualité améliorée, en particulier pour son utilisation comme excipient ou comme principe actif pharmaceutique.
La présente invention a également pour objectif de fournir une HRbOϋ qui soit particulièrement performante, notamment en ce qui concerne la solubilisation ou la stabilisation d’actifs, en particulier de principes actifs pharmaceutiques.
La présente invention a également pour objectif de fournir une HRbOϋ de MS au maximum égal à 0,71 présentant des teneurs réduites en b-CD résiduelles, qui par opposition à celles de l’art antérieur, peuvent être exemptes de solvants organiques indésirables tels que le méthanol, l’éthanol, l’acétone, l’acétonitrile, le chloroforme.
Présentation de l’invention
La Demanderesse y est parvenue après de nombreuses études qui se sont conclues par la mise au point d’une HRbOϋ ayant un MS au maximum égal à 0,71 , et une teneur en b-CD au maximum de 0,3 % (sec/sec), de préférence inférieure ou égale à 0,2 % (sec/sec). De plus, IΉRbBOϋ conforme à l’invention peut présenter des propriétés applicatives remarquables, notamment en ce qui concernant la stabilisation de protéines pharmaceutiquement actives.
Cette HRbOϋ peut avantageusement être exempte des solvants organiques qui résultent classiquement des procédés de purification de cette dernière, à la différence des HRbOϋ utilisées dans la demande de brevet WO 2016/201 137.
En effet IΉRbOϋ de l’invention peut être avantageusement obtenue selon un nouveau procédé réalisé en milieu aqueux. De façon originale, la solution réside dans l’étape d’hydroxypropylation davantage que dans les étapes de purification. En particulier, la Demanderesse a montré que le choix judicieux des paramètres d’hydroxypropylation permettait de parvenir à IΉRbOϋ de l’invention.
Il est ainsi possible de s’affranchir d’étapes de purification mettant en jeu des solvants organiques non désirés, lesquels se retrouvent inévitablement dans le produit final. Des étapes de purification réalisées en milieu aqueux sont suffisantes. I_ΉRbOϋ ainsi obtenue présente un MS n’excédant pas 0,71 , et en particulier dans une gamme de 0,50 à 0,71. Sa teneur en b-CD est réduite, et n’excède pas les 0,3 %, de préférence les 0,2 %. Les coproduits de réactions non désirables comme le propylène glycol et le dipropylène glycol peuvent également être réduits.
Résumé de l’invention
La présente invention a ainsi pour premier objet une hydroxypropyl-beta- cyclodextrine (HRbOϋ) caractérisée :
-en ce qu’elle présente un degré moyen de substitution molaire (MS) inférieur ou égal à 0,71 ; et,
-en ce qu’elle présente une teneur en b-cyclodextrine (b-CD) inférieure ou égale à 0,3 %, de préférence inférieure ou égale à 0,2% en poids sec.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d’h^CD, particulièrement utile à la préparation d’une HRbOϋ de l’invention, caractérisé en ce qu’il comprend :
une étape (a) de préparation d’une solution aqueuse comprenant de la beta- cyclodextrine (b-CD) et de la soude, la quantité de soude mise en oeuvre étant inférieure à 3,7% en poids sec de soude, par rapport au poids sec de b-CD ;
une étape (b) d’addition d’oxyde de propylène à la solution obtenue à l’étape (a), caractérisée en ce que :
-la température de la solution obtenue à l’étape (a), avant introduction de l’oxyde de propylène, est choisie dans une gamme allant de 80 °C à 120°C ;
-le rapport molaire oxyde de propylène : anhydroglucose mis en oeuvre est choisi dans une gamme allant de 0,70:1 ,00 à 0,86:1 ,00 ;
-le débit d’ajout de l’oxyde de propylène est choisi dans une gamme allant de 0,15 à 0,30 kg/h/kg de b-CD ;
une étape (c) de purification, caractérisée en ce qu’elle ne met pas en oeuvre de solvants organiques;
une étape (d) de récupération de IΉRbOϋ ainsi obtenue.
La présente invention a également pour objet une HRbOϋ susceptible d’être obtenue selon le procédé de préparation d’h^CD de l’invention.
La présente invention concerne également l’utilisation d’une HRbOϋ selon l’invention comme médicament, et/ou comme excipient, et/ou pour encapsuler une substance, et/ou solubiliser une substance en milieu aqueux, et/ou pour améliorer la stabilité chimique d’une substance, et/ou pour améliorer la délivrance d’une substance au niveau et à travers des membranes biologiques, et/ou pour augmenter la stabilité physique d’une substance, et/ou pour formuler une substance d’une forme liquide vers une forme pulvérulente, et/ou pour prévenir les interactions d’une substance avec une autre substance, et/ou pour réduire l’irritation locale après une administration topique ou orale d’une substance, et/ou pour prévenir l’absorption d’une substance au niveau de certains tissus comme la peau, et/ou pour obtenir une libération prolongée d’une substance, et/ou pour masquer le goût d’une substance, en particulier son amertume, et/ou pour masquer l’odeur d’une substance, et/ou pour modifier la biodisponibilité d’une substance. Brève description des dessins
Fig. 1 , 2 et 3
[Fig. 1 ] présente la Monographie de l’Hydroxypropyl betadex (HRbOϋ) de l’USP 41 N F 36, et fait partie intégrante de la description de la demande de brevet.
[Fig. 2] présente la Monographie de l’Flydroxypropyl betadex (HIRbOϋ) de l’USP 41 N F 36, et fait partie intégrante de la description de la demande de brevet.
[Fig. 3] présente la Monographie de l’Flydroxypropyl betadex (HIRbOϋ) de l’USP 41 N F 36, et fait partie intégrante de la description de la demande de brevet.
Description détaillée de l’invention Ainsi, la présente invention a pour objet une hydroxypropyl-beta-cyclodextrine (FIP CD) caractérisée en ce qu’elle présente un degré moyen de substitution molaire (MS) inférieur ou égal à 0,71 , une teneur en b-cyclodextrine (b-CD) inférieure ou égale à 0,3 % en poids sec.
Il est communément entendu que l’expression « HRbOϋ », couvre classiquement un mélange de molécules d’F^CD, ainsi que de substances résultant de son procédé de préparation. En effet, par opposition à une substance chimique de structure bien définie, IΉRbOϋ correspond généralement à un mélange de molécules d’F^CD présentant des profils et motifs de substitution différents, et donc qui sont structurellement différentes.
I_ΉRbOϋ de l’invention est premièrement caractérisée par son degré moyen de substitution molaire (MS), lequel est inférieur ou égal à 0,71. De préférence, ce MS est choisi dans une gamme allant de 0,50 à 0,71. Il est de préférence encore inférieur ou égal à 0,70, de préférence inférieur ou égal à 0,69. De préférence, ce MS est au moins égal à 0,58, c'est-à-dire choisi dans une gamme allant de 0,58 à 0,71. Ce MS est par ailleurs généralement au moins égal à 0,60, voire au moins égal à 0,65. Il est typiquement égal à 0,66, ou égal à 0,67, ou égal à 0,68 ou égal à 0,69.
On rappelle ici que le « degré moyen de substitution molaire (MS) » correspond au nombre moyen de groupements hydroxypropyle, par unité anhydroglucose. À noter que le MS est différent du degré moyen de substitution moléculaire (DS) qui correspond au nombre moyen de groupements hydroxypropyle par molécule de cyclodextrine, et qui est donc fonction de nombre d’unités anhydroglucose constituant la cyclodextrine de départ. Ainsi pour IΉRbOϋ, le DS est égal à 7 fois le MS, les b-cyclodextrines étant constituées de 7 unités anhydroglucose.
Le MS peut être classiquement déterminé par l’homme du métier par Résonance Magnétique Nucléaire du proton (RMN), de préférence selon la méthode « Hydroxypropyl Betadex ; Molar substitution » de l’USP 41 NF 36 reproduite en annexe.
Comme exposé précédemment, ce mélange contient classiquement des molécules de beta-cyclodextrine (b-CD) native résiduelles, c’est-à-dire non hydroxypropylées, mais qui se trouvent avantageusement réduites dans IΉRbOϋ de l’invention.
Ainsi, IΉRbOϋ de l’invention présente une teneur en b-CD inférieure ou égale à 0,3 %, de préférence inférieure ou égale à 0,2 %, de préférence inférieure ou égale à 0,1 %, ce pourcentage étant exprimé en poids sec de b-CD, par rapport au poids sec total de IΉRbOϋ.
Cette teneur en b-CD résiduelle peut être classiquement déterminée par l’homme du métier par chromatographie liquide haute performance (HPLC), de préférence selon un mode opératoire conforme à la méthode de l’USP 41 NF 36 (« Flydroxypropyl Betadex; limit of betadex, propylene glycol, and other related substances ») reproduite en annexe.
De préférence, les motifs de substitution de IΉRbϋϋ conforme à l’invention sont tels que:
la proportion de non substitués (non-OFIP) est :
- au minimum égale à : 25,0%, de préférence 30,0%, de préférence 35,0%, de préférence 40,0% ; et/ou,
- au maximum égale à : 55,0%, de préférence 52,0%, de préférence 50,0%, de préférence 49,0%, de préférence 48,0% ; et/ou,
la proportion de substitués en C2 (2 OHP) est :
-au minimum égale : à 15,0%, de préférence 20,0%, de préférence 24,0%, de préférence 25,0%, de préférence 26,0%, de préférence 27,0%, de préférence 28,0%, de préférence 28,5% ; et/ou, -au maximum égale à : 35,0%, de préférence 31 ,0%, de préférence 30,5% ; et/ou, la proportion de substitués en C3 (3 OHP) est :
-au minimum égale à : 5,0%, de préférence 6,0%, de préférence 7,0% ; et/ou -au maximum égale à : 10,0%, de préférence 9,0%, de préférence 8,0% ; et/ou, la proportion de substitués en C6 (OHP) est :
-au minimum égale à : 1 ,0%, voire à 2,0% ; et/ou
-au maximum égale à : 10,0%, de préférence 7,0%, de préférence 6,0%, de préférence 5,0%, de préférence 4,0% ; et/ou,
la proportion de substitués en C2 et C3 (2,3-di-OHP) est :
-au minimum égale à : 5,0%, de préférence 8,0%, de préférence 9,0% ; et/ou,
-au maximum égale à : 25,0%, de préférence 20,0%, de préférence 15,0%, de préférence 12,0%, de préférence 11 ,0%, de préférence 10,0% ; et/ou,
la proportion de substitués en C2 et C6 (2,6-di-OHP) est :
-au minimum égale à : 1 ,0%, de préférence 2,0% ; et/ou,
-au maximum égale à : 10,0%, de préférence 6,0%, de préférence 5,0%, de préférence 4,0% ; et/ou,
la proportion de substitués deux fois en C3 (3,3’-di-OHP) est :
-au minimum égale à : 0,2%, de préférence 0,3%, de préférence 0,5% ; et/ou -au maximum égale à : 2,0%, de préférence 1 ,5%, de préférence 1 ,0%, de préférence 0,8% ; et/ou
la proportion de substitués en C2, C3, et C6 (2,3,6-tri-OHP) est :
-au minimum égale à : 0,5%, de préférence 0,6%, de préférence 0,7%, de préférence 0,8%; et/ou,
-au maximum égale à : 4,0%, de préférence 3,0%, de préférence de préférence 2,0%, de préférence 1 ,5%, de préférence 0,8%.
Ces pourcentages correspondent aux pourcentages d’unités anhydroglucose ayant le type de substitution considéré. Par exemple, pour une valeur de 2 OHP égale à 30,0%, on estime que 30,0% molaire des unités anhydroglucose de IΉRbOϋ sont substituées par un groupement hydroxypropyle au niveau du carbone C2. Par exemple encore, pour une valeur de 3,3’-di-OHP égale à 0,4% on estime que 0,4% molaire des unités anhydroglucose de IΉRbOϋ sont substituées deux fois au niveau de du carbone C3 (c'est-à-dire que le carbone C3 porte deux groupements hydroxypropyle). Dernier exemple, pour une valeur de 2,6-di-OHP égale à 5,0 %, on estime que 5,0 % molaire des unités anhydroglucose de IΉRbOϋ sont substitués par un groupement hydroxypropyle à la fois au niveau du carbone C2, et à la fois au niveau du carbone C6. Pour le premier exemple, on parlera de mono-substitution, tandis qu’on parlera de di-substitution pour les deux derniers exemples.
De préférence, IΉRbOϋ conforme à l’invention comporte moins de 5,0% de substitutions autres que celles énumérées ci-dessus, par exemple de substitutions 3,6-OHP, de préférence moins de 4,0%, de préférence moins de 3,0%, de préférence moins de 2,0%, de préférence moins de 1 ,0%, de préférence moins de 0,5%. De préférence encore, IΉRbOϋ de l’invention ne comporte pas d’autres types de substitutions que celles énumérées ci-dessus. Par « pas d’autres types de substitutions », on entend que les unité anhydroglucose comportant de telles substitutions ne sont pas détectables, notamment par la méthode dite « Hakomori », ladite méthode comprenant la soumission de IΉRbOϋ au étapes successives suivantes : perméthylation, hydrolyse, réduction, peracétylation.
De préférence, les motifs de substitution de IΉRbOϋ conforme à l’invention sont tels que :
• la proportion de substitutions correspondant à des mono-substitutions est : o au minimum égale à : 60%, de préférence 70%, de préférence 73%, et/ou
o au maximum égale à : 80%, voire 78%, voire 77%, voire 78% ; et/ou,
• la proportion de substitutions correspondant à des di-substitutions est :
o au minimum égale à : 15%, voire 20%, voire 22%, voire 23% ; et/ou, o au maximum égale à : 40%, de préférence 35%, de préférence 30%, de préférence 28%, de préférence 26%, de préférence 25% ; et/ou
• la proportion de substitutions correspondant à des tri-substitutions est :
o au minimum égale à : 1 %, voire 2% ; et/ou, o au maximum égale à : 5%, de préférence 4%, de préférence 3%, voire 2% ; et/ou,
• le rapport substitutions C2/C6 est :
o au minimum égal à : 2,0, de préférence 3,0, de préférence 4,0, de préférence 5,0 ; et/ou,
o au maximum égal à : 10,0, voire 8,0, voire 7,5 ; et/ou,
• le rapport substitutions C2/C3 est :
o au minimum égal à : 1 ,5, de préférence 2,0, de préférence 2,1 , de préférence 2,2 ; et/ou,
o au maximum égal à : 3,0, voire 2,5.
Ces motifs de substitution peuvent être déterminés par l’homme du métier par exemple selon une méthode analogue à la méthode dite « Hakomori », typiquement en soumettant IΉRbOϋ au étapes successives suivantes : perméthylation, hydrolyse, réduction, peracétylation.
On peut par exemple procéder selon la méthode telle que décrite dans le brevet US 5,096,893, colonne 6 exemple 9 à colonne 7 exemple 10 inclus, ladite méthode étant incorporée par référence. Typiquement, la méthode selon le brevet US 5,096,893 est la suivante :
De l’hydrure de sodium (0,07 moles) est ajouté à du diméthylsulfoxyde anhydre (20 ml_) sous argon et le mélange est chauffé 1 heure à environ 60 °C. Ensuite, IΉRbOϋ (4 g) séchée (3 heures à 1 10°C) et dissoute dans le diméthylsulfoxyde (15 ml_) est ajoutée et placée sous argon sous agitation à température ambiante pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est refroidi dans un bain glacé et de l’iodure de méthyle (10 mL, 0,161 moles) est ajouté goûte à goûte. Après encore une heure en bain glacé, le mélange est laissé sous agitation pour la nuit. Ensuite, de l’eau (24 mL) est ajoutée en refroidissant et le produit est extrait deux fois à l’aide de chloroforme (90 mL au total). L’extrait est lavé avec de l’eau (20 mL) et évaporé. Le résidu est traité avec de l’eau (25 mL) et extrait trois fois avec de l’éther (75 mL au total). L’extrait est lavé avec de l’eau puis évaporé. Le résidu est dissous dans l’éther (100 mL), puis mis sous agitation pendant 30 minutes en présence d’alumine neutre, filtré, puis évaporé, jusqu’à obtenir typiquement 3,7 g the produit perméthylé. 3 mg the produit perméthylé est dissous dans de l’acide trifluoroacétique aqueux (0,5 mL), puis conservé dans un tube à bouche à vis à 100°C pour la nuit, et concentré par rinçage à l’air. Le résidu et du borohydrure de sodium (100 mg) sont dissouts dans de l’ammoniac aqueux (0,5 mL) et la solution est placée à température ambiante pendant une heure. La solution est acidifiée avec de l’acide acétique à 50% (2 goûtes), puis concentrée. L’acide borique est évaporé par co-distillation, d’abord avec un mélange acide acétique méthanol (1 :9, 5 mL), puis avec du méthanol (25 mL). Le résidu est traité à l’anhydride acétique et à la pyridine (2:1 , 0,5 mL) à 100°C pendant 30 minute, concentrée, et séparée entre le chloroforme et l’eau (2:1 , 6 mL). La phase chloroforme est concentrée et le résidu est analysé par chromatographie gaz et chromatographie gaz-liquide couplée à une spectrométrie de masse (GLC-MS). La chromatographie gaz- liquide est réalisée par exemple sur un équipement du type Hewlett Packard 5830 A équipé avec un détecteur à ionisation de flamme, en utilisant l’hydrogène comme gaz vecteur. La chromatographie gaz-liquide couplée à une spectrométrie de masse est réalisée par exemple sur un système du type Hewlett Packard 5790- 5970, en utilisant l’hélium comme gaz vecteur. Une colonne capillaire (longueur 25 m, diamètre interne 0,20 mm) en verre de silice (réticulée 5% methylphenylsilicone) par exemple du type Hewlett Packard Ultra 2 est utilisée. La température est programmée de la façon suivante : 8 minutes à 185°C., -> 250 °C. à 5°C par minute, 250 °C. pendant 10 minutes.
Les inventeurs ont trouvé que les performances de IΉRbOϋ étaient augmentées lorsque IΉRbOϋ présentait des motifs de substitution particuliers. Plus spécifiquement, les inventeurs ont montré que la stabilisation de protéines, en particulier de protéines d’intérêt thérapeutique (hormones, anticorps etc.), était améliorée.
De préférence IΉRbOϋ conforme à l’invention présente les teneurs en solvants organiques suivantes :
-moins de 2000 ppm de d-limonène, de préférence moins de 1000 ppm, de préférence moins de 500 ppm, de préférence moins de 200 ppm, de préférence moins de 100 ppm, de préférence moins de 50 ppm, de préférence moins de 10 ppm ; -moins de 2000 ppm d’éthanol, de préférence moins de 1000 ppm, de préférence moins de 500 ppm, de préférence moins de 200 ppm, de préférence moins de 100 ppm, de préférence moins de 50 ppm, de préférence moins de 10 ppm;
-moins de 2000 ppm de méthanol, de préférence moins de 1000 ppm, de préférence moins de 500 ppm, de préférence moins de 200 ppm, de préférence moins de 100 ppm, de préférence moins de 50 ppm, de préférence moins de 10 ppm;
-moins de 2000 ppm de d’acétonitrile, de préférence moins de 1000 ppm, de préférence moins de 500 ppm, de préférence moins de 200 ppm, de préférence moins de 100 ppm, de préférence moins de 50 ppm, de préférence moins de 10 ppm;
-moins de 2000 ppm d’acétone, de préférence moins de 1000 ppm, de préférence moins de 500 ppm, de préférence moins de 200 ppm, de préférence moins de 100 ppm, de préférence moins de 50 ppm, de préférence moins de 10 ppm;
-moins de 2000 ppm de chloroforme, de préférence moins de 1000 ppm, de préférence moins de 500 ppm, de préférence moins de 200 ppm, de préférence moins de 100 ppm, de préférence moins de 50 ppm, de préférence moins de 10 ppm;
ces teneurs étant exprimées en poids sec desdits solvants organiques par rapport au poids sec total de IΉRbOϋ.
Ces teneurs en solvants organiques peuvent être classiquement déterminées par l’homme du métier par chromatographie en phase gazeuse avec détection par spectrométrie de masse (GC/MS), de préférence en effectuant les analyses par Head-space GC/MS. On peut par exemple procéder selon la méthode telle que décrite dans les Exemples au point A.
Tout préférentiellement, l’HP CD conforme à l’invention ne contient pas de quantités détectables de d-limonène, et/ou d’éthanol, et/ou de méthanol, et/ou d’acétonitrile, et/ou d’acétone et/ou de chloroforme.
De préférence, l’HP CD conforme à l’invention présente en outre les teneurs en solvants organiques suivantes :
-moins de 2000 ppm de p-xylène, de préférence moins de 1000 ppm, de préférence moins de 500 ppm, de préférence moins de 200 ppm, de préférence moins de 100 ppm, de préférence moins de 50 ppm, de préférence moins de 10 ppm; et/ou
-moins de 2000 ppm de toluène, de préférence moins de 1000 ppm, de préférence moins de 500 ppm, de préférence moins de 200 ppm, de préférence moins de 100 ppm, de préférence moins de 50 ppm, de préférence moins de 10 ppm; et/ou -moins de 2000 ppm de l-menthol, de préférence moins de 1000 ppm, de préférence moins de 500 ppm, de préférence moins de 200 ppm, de préférence moins de 100 ppm, de préférence moins de 50 ppm, de préférence moins de 10 ppm; et/ou
-moins de 2000 ppm de trichloroéthylène, de préférence moins de 1000 ppm, de préférence moins de 500 ppm, de préférence moins de 200 ppm, de préférence moins de 100 ppm, de préférence moins de 50 ppm, de préférence moins de 10 ppm, de préférence moins de 5 ppm, de préférence moins de 1 ppm;
Tout préférentiellement, IΉRbOϋ de l’invention ne contient pas de quantités détectables de p-xylène, et/ou de toluène, et/ou de l-menthol, et/ou de trichloroéthylène.
De préférence, IΉRbOϋ conforme à l’invention présente une teneur totale en solvants organiques dits de classe 1 selon la section « <467> Residual solvents » du chapitre général de l’USP 41 NF 36 inférieures à 2000 ppm, de préférence inférieures à 1000 ppm, de préférence inférieures à 500 ppm, de préférence inférieures à 200 ppm, de préférence inférieures à 100 ppm, de préférence inférieures à 50 ppm, de préférence inférieures à 10 ppm.
De préférence, IΉRbOϋ conforme à l’invention présente une teneur totale en solvants organiques dits de classe 2 selon la section « <467> Residual solvents » du chapitre général de l’USP 41 NF 36 inférieures à 2000 ppm, de préférence inférieures à 1000 ppm, de préférence inférieures à 500 ppm, de préférence inférieures à 200 ppm, de préférence inférieures à 100 ppm, de préférence inférieures à 50 ppm, de préférence inférieures à 10 ppm.
De préférence, IΉRbOϋ conforme à l’invention présente une teneur totale en solvants organiques dits de classe 3 selon la section « <467> Residual solvents » du chapitre général de l’USP 41 NF 36 inférieures à 2000 ppm, de préférence inférieures à 1000 ppm, de préférence inférieures à 500 ppm, de préférence inférieures à 200 ppm, de préférence inférieures à 100 ppm, de préférence inférieures à 50 ppm, de préférence inférieures à 10 ppm.
De manière alternative ou complémentaire à la caractérisation par des teneurs en solvants organiques, IΉRbOϋ peut être définie par le fait qu’elle est susceptible d’être obtenue, ou obtenue, par un procédé d’hydroxypropylation et de purification excluant la mise en oeuvre de solvants organiques, c’est-à-dire entièrement réalisé en milieu aqueux.
De préférence, IΉRbOϋ conforme à l’invention présente le profil de substitution suivant, tel que déterminé par ionisation par électronébuliseur - Spectrométrie de masse (Electrospray ionization - Mass spectrometry (ESI-MS)) :
-signal correspondant à la b-CD non substituée (HR0) : égal à 0,0 % ; et/ou
-signal correspondant aux molécules d’h^CD ayant un degré de substitution égal à 1 (HP1 ) : inférieur ou égal à 3 %, de préférence inférieur ou égal à 1 %, de préférence égal à 0 %; et/ou
-signal correspondant aux molécules d’h^CD ayant un degré de substitution égal à 2 (HP2) : inférieur ou égal à 5 %, de préférence dans une gamme de 0 à 4 %, de préférence de 1 à 3 %, et/ou
-signal correspondant aux molécules d’h^CD ayant un degré de substitution égal à 3 (HP3) : dans une gamme de 1 à 10 %, de préférence de 2 à 8 %, de préférence de 3 à 7 % ; et/ou
-signal correspondant aux molécules d’h^CD ayant un degré de substitution égal à 4 (HP4) : dans une gamme de 5 à 20 %, de préférence de 7 à 17 %, de préférence de 9 à 15 % ; et/ou
-signal correspondant aux molécules d’h^CD ayant un degré de substitution égal à 5 (HP5) : dans une gamme de 10 à 30 %, de préférence de 15 à 25 %, de préférence de 17 à 25 % ; et/ou
-signal correspondant aux molécules d’h^CD ayant un degré de substitution égal à 6 (HP6) : dans une gamme de 15 à 35 %, de préférence de 20 à 30 %, de préférence de 24,0 à 28,0 % ; et/ou
-signal correspondant aux molécules d’h^CD ayant un degré de substitution égal à 7 (HP7) : dans une gamme de 10 à 30 %, de préférence de 15 à 25 %, de préférence de 17 à 25 % ; et/ou -signal correspondant aux molécules d’HP CD ayant un degré de substitution égal à 8 (HP8) : dans une gamme de 5 à 20 %, de préférence de 5 à 15 %, de préférence de 6 à 13 % ; et/ou
-signal correspondant aux molécules d’HP CD ayant un degré de substitution égal à 9 (HP9) : dans une gamme de 1 à 10 %, de préférence de 2 à 8 %, de préférence de 2 à 6 % ; et/ou
-signal correspondant aux molécules d’HP CD ayant un degré de substitution égal à 10 (HP10) : inférieur à 5 %, de préférence inférieur à 2 %, de préférence inférieur ou égal à 1 %, de préférence égal à 1 %; et/ou
-signal correspondant aux molécules d’HP CD ayant un degré de substitution supérieur ou égal à 11 (HP>1 1 ) : inférieur ou égal à 2 %, de préférence inférieur ou égal à 1 %, de préférence égal à 0 % ;
ces pourcentages étant exprimés par rapport à la somme des signaux obtenus pour chaque degré de substitution pour lesquels le signal était supérieur à celui du bruit de fond.
Il est bien entendu admis qu’on entend par « signal » l'aire sous la courbe du (ou des) ion(s) correspondant à (ou aux) degré(s) de substitution d'intérêt.
Dans la présente description, le profil de substitution est déterminé par ESI-MS, de préférence, en faisant la moyenne des mesures réalisées en triplicat. Pour la détermination de ce profil de substitution, on peut en particulier procéder selon la méthode telle que décrite ci-après dans les Exemples, au point A.
De préférence, IΉRbOϋ conforme à l’invention présente une teneur en propylène glycol inférieure ou égale à 5,00 %, ce pourcentage étant exprimé en poids sec de propylène glycol par rapport au poids sec total de IΉRbOϋ. Cette teneur en propylène glycol est de préférence inférieure ou égale à 2,50 %, de préférence inférieure ou égale à 1 ,00 %, de préférence inférieure ou égale à 0,50 %, de préférence inférieure ou égale à 0,10 %, de préférence inférieure ou égale à 0,05 %.
Cette teneur en propylène glycol peut être classiquement déterminée par l’homme du métier par chromatographie liquide haute performance (HPLC), de préférence selon un mode opératoire conforme à la méthode de l’USP 41 NF 36 reproduite en annexe (« « Hydroxypropyl Betadex monograph; limit of betadex, propylene glycol, and other related substances »).
De préférence, IΉRbOϋ conforme à l’invention présente une teneur en dipropylène glycol inférieure ou égale à 0,10 %, ce pourcentage étant exprimé en poids sec de dipropylène glycol par rapport au poids sec total de IΉRbOϋ. Cette teneur en dipropylène glycol est de préférence inférieure ou égale à 0,05 %, de préférence inférieure ou égale à 0,03 %. Elle est par exemple située dans une gamme allant de 0,01 à 0,05 %.
De préférence IΉRbOϋ conforme à l’invention présente une teneur en sucres réducteurs inférieure ou égale à 1 ,0 %, ce pourcentage étant exprimé en poids sec de sucres réducteurs par rapport au poids sec total de IΉRbOϋ. De préférence, cette teneur en sucres réducteurs est inférieure ou égale à 0,5 %, de préférence inférieure ou égale à 0,1 %.
Cette teneur en sucres réducteurs peut être classiquement déterminée par l’homme du métier par la méthode dite de Bertrand, par exemple selon la méthode telle que décrite dans les Exemples, au point A. ci-après.
Généralement et avantageusement, IΉRbΰϋ conforme à l’invention présente une teneur en chlorures inférieure ou égale à 1000 ppm, cette teneur étant exprimée en poids sec d’ions chlorure par rapport au poids sec total de IΉRbΰϋ. De préférence, cette teneur en chlorures est inférieure ou égale à 500 ppm, de préférence inférieure ou égale à 100 ppm, de préférence inférieure ou égale à 50 ppm, de préférence inférieure à 50 ppm.
Cette teneur en chlorures peut être classiquement déterminée par l’homme du métier par titrage potentiométrique d’une solution d’h^CD au moyen d’une solution de nitrate d’argent de concentration connue.
De préférence, IΉRbϋϋ conforme à l’invention présente une absorbance maximale, de 230 à 400 nm, inférieure ou égale à 1 ,00; ladite absorbance maximale étant mesurée sur la base d’une solution en eau distillée à 2,50 g sec d’h^CD par 100 ml_ de solution, en utilisant une cellule ayant une longueur de trajet optique de 10 mm. De préférence, cette absorbance maximale est inférieure à 0,50, de préférence inférieure à 0,10, de préférence inférieure à 0,05, par exemple dans une gamme de 0,01 à 0,50.
Dans un mode de réalisation avantageux, IΉRbOϋ de l’invention se présente sous forme pulvérulente. Dans ce cas, elle présente avantageusement une perte de masse à la dessiccation (ou « taux d’humidité ») inférieure ou égale à 10,0 %, de préférence inférieure ou égale à 5,0 %, par exemple choisie dans une gamme allant de 2,0 à 5,0 %.
Cette teneur en eau peut être classiquement déterminée par l’homme du métier par mesure de la perte de masse à la dessiccation, de préférence selon un mode opératoire conforme à la méthode de l’USP 41 NF 36 reproduite en annexe (« Hydroxypropyl betadex monograph ; loss on drying »).
Cette forme pulvérulente est avantageuse notamment pour ce qui concerne le stockage et le transport de l’HPpCD.
Avantageusement, cette HP CD pulvérulente se présente sous la forme d’un produit atomisé, c’est-à-dire sous la forme d’une poudre obtenue par séchage par atomisation d’une solution d’HP CD.
De préférence, l’HPpCD conforme à l’invention présente un pH dans une gamme allant de 5,0 à 7,5 ; ledit pH étant mesuré sur la base d’une solution d’HP CD constituée de 2 g d’HP CD sec, 98 g d’eau distillée et de 0,3 ml_ d’une solution de chlorure de potassium à 225 g/L.
De préférence, l’HPpCD conforme à l’invention présente une conductivité inférieure ou égale à 200 pS/cm, ladite conductivité étant mesurée sur la base d’une solution en eau distillée à 10 % sec d’HP CD. De préférence, cette conductivité est inférieure ou égale à 100 pS/cm, de préférence inférieure ou égale à 50 pS/cm, de préférence inférieure ou égale à 25 pS/cm, de préférence inférieure ou égale à 10 pS/cm. Cette conductivité est par exemple dans une gamme de 1 à 10 pS/cm, voire de 2 à 5 pS/cm.
Cette conductivité peut être classiquement déterminée par l’homme du métier selon un mode opératoire conforme à la méthode décrite dans l’USP 41 NF 36 reproduite en Annexe (« Flydroxypropyl betadex monograph ; conductivity »). On peut par exemple procéder selon la méthode décrite dans les exemples au point A. ci-après.
De préférence IΉRbOϋ conforme à l’invention présente une teneur en impuretés apparentées à IΉRbOϋ autres que le propylène glycol et que la b-CD inférieure à 0,5 %, de préférence inférieure à 0,1 %.
Cette teneur en impuretés apparentées à IΉRbOϋ autres que le propylène glycol et que la b-CD peut être classiquement déterminée par l’homme du métier par chromatographie liquide haute performance (HPLC), de préférence selon un mode opératoire conforme à la méthode de l’USP 41 NF 36 (« limit of betadex, propylene glycol, and other related substances ») reproduite en Annexe, étant entendu que les impuretés apparentées à IΉRbOϋ autres que le propylène glycol et que la b-CD correspondent aux « other related substances » dans ladite méthode.
De préférence IΉRbOϋ conforme à l’invention est en outre conforme à la monographie US telle qu’en vigueur au 1 er Juin 2018. De préférence IΉRbOϋ de l’invention est en outre conforme à la monographie Chinoise telle qu’en vigueur au 1 er Juin 2018. De préférence IΉRbϋϋ de l’invention est en outre conforme à la monographie Européenne telle qu’en vigueur au 1 er Juin 2018.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d’P^CD, particulièrement utile à la préparation d’une HRbΰϋ telle que décrite précédemment, caractérisé en ce qu’il comprend :
une étape (a) de préparation d’une solution aqueuse comprenant de la beta- cyclodextrine (b-CD) et de la soude, la quantité de soude mise en oeuvre étant inférieure à 3,7% en poids sec de soude, par rapport au poids sec de b-CD;
une étape (b) d’addition d’oxyde de propylène à la solution obtenue à l’étape (a), caractérisée en ce que :
-la température de la solution obtenue à l’étape (a), avant introduction de l’oxyde de propylène, est choisie dans une gamme allant de 80 °C à 120°C ;
-le rapport molaire oxyde de propylène : anhydroglucose mis en oeuvre est choisi dans une gamme allant de 0,70:1 ,00 à 0,86:1 ,00 ;
-le débit d’ajout de l’oxyde de propylène est choisi dans une gamme allant de 0,15 à 0,30 kg/h/kg de b-CD ; une étape (c) de purification caractérisée en ce qu’elle ne met pas en oeuvre de solvants organiques;
une étape (d) de récupération de IΉRbOϋ ainsi obtenue.
De préférence, la masse sèche de b-CD de la solution de l’étape (a) est choisie dans une gamme allant de 30 à 70 % en poids, ce pourcentage étant exprimé en poids sec de b-CD par rapport au poids total de la solution. De préférence, cette masse sèche de b-CD est choisie dans une gamme allant de 40 à 60 %, de préférence de 45 à 55 %, de préférence de 50 à 55 %.
De préférence, la quantité de soude de la solution de l’étape (a) est choisie dans une gamme allant de 0,5 à 3,6 % en poids sec de soude, par rapport au poids sec de b-CD. De préférence encore, cette quantité de soude est supérieure ou égale à 1 ,0 %, de préférence supérieure ou égale à 1 ,2 %, de préférence supérieure ou égale à 1 ,3 %, de préférence supérieure ou égale à 1 ,4 %, de préférence supérieure ou égale à 1 ,5 %, voire supérieure ou égale à 1 ,6 %, voire supérieure ou égale à 1 ,7 %, voire supérieure ou égale à 1 ,8 %, voire supérieure ou égale à 1 ,9 %, voire supérieure ou égale à 2,0 %, voire supérieure ou égale à 2,1 %, voire supérieure ou égale à 2,2 %, voire supérieure ou égale à 2,3 %, voire supérieur ou égale à 2,4 %, voire supérieure ou égale à 2,5 %, voire ou égale à 2,6 %, voire supérieure ou égale à 2,7 %, voire supérieure ou égale à 2,8 %, voire supérieure ou égale à 2,9 %. De préférence, cette quantité de soude est inférieure ou égale à 3,5 %, de préférence inférieure ou égale à 3,4 %, de préférence inférieure ou égale à 3,3 %, de préférence inférieure ou égale à 3,2 %, de préférence inférieure ou égale à 3,1 %, de préférence inférieure ou égale à 3,0 %, de préférence inférieure ou égale à 2,9 %.
De préférence, à l’étape (b), la température de la solution aqueuse de b-CD, avant introduction de l’oxyde de propylène, est supérieure ou égale à 85 °C, de préférence supérieure ou égale à 90 °C. Cette température est en outre de préférence inférieure ou égale à 1 10°C, de préférence inférieure ou égale à 100°C. Elle est par exemple choisie dans une gamme allant de 90 à 100°C, de préférence allant de 94 à 96 °C. Elle est par exemple égale à environ 95 °C.
De préférence, à l’étape (b), le rapport molaire oxyde de propylène : anhydroglucose mis en oeuvre est supérieur ou égal à 0,75:1 ,00, de préférence supérieur ou égale à 0,80:1 ,00, de préférence supérieur ou égal à 0,82:1 ,00, de préférence supérieur ou égal à 0,84:1 ,00, de préférence égal à 0,85 :1 ,00.
De préférence, à l’étape (b), le débit d’ajout de l’oxyde de propylène est choisi dans une gamme allant de 0,20 à 0,30 kg/h/kg de b-CD, de préférence allant de 0,20 à 0,25 kg/h/kg de b-CD, de préférence allant de 0,21 à 0,23 kg/h/kg de b-CD, par exemple égal à 0,22 kg/h/kg de b-CD.
La réaction peut ensuite être neutralisée, par exemple au moyen de l’ajout l’acide chlorhydrique.
Pour la réalisation de l’étape (c), IΉRbOϋ obtenue à l’étape (b) peut subir un ou plusieurs traitements, typiquement choisis parmi la filtration, la nanofiltration, le traitement au charbon actif, la déminéralisation.
De préférence, cette purification comprend les traitements suivants, de préférence réalisés dans cet ordre :
(b.1 ) décoloration ;
(b.2) filtration(s) ;
(b.3) purification membranaire.
De préférence, l’étape (b.1 ) de décoloration est réalisée au moyen d’un traitement au charbon actif, typiquement réalisé en batch. De préférence, ce traitement est réalisé pendant au moins 1 heure, à 70 °C ± 5°C.
De préférence, l’étape (b.2) comprend au moins une étape de filtration sur filtre à manche. De préférence, l’étape (b.2) comprend au moins une étape de filtration sur filtre à cartouche de 0,22 pm. De préférence, l’étape (b.2) comprend au moins une étape de filtration sur filtre à cartouche de 0,1 pm, préférentiellement antérieure à celle éventuellement réalisée sur filtre à cartouche de 0,22 pm.
De préférence, l’étape (b.3) de purification membranaire est réalisée par nanofiltration, de préférence au moyen d’un module de nanofiltration équipé d’une membrane ayant un seuil de coupure inférieur à 800 Da ou un taux de rétention nominal supérieur à 65% CaCI2, à une pression inférieure à 35 bars et à une température supérieure à 45 °C.
De préférence, la purification comprend en outre une étape (b.4) de déminéralisation comprenant avantageusement une étape de passage sur colonne échangeuse de cations, puis sur colonne échangeuse d’anions. De préférence, la déminéralisation comprend en outre un passage sur lit mixte. De préférence, l’étape (b.4) est réalisée de sorte que la résistivité du produit en sortie est supérieure à 500 000 Q.cm.
De préférence, les traitements (b.1 ) et (b.2) sont de nouveau réalisés après la purification membranaire (b.3), ou éventuellement après le traitement de déminéralisation (b.4) lorsque celui-est réalisé.
Avantageusement, en particulier lorsqu’on souhaite obtenir une HRbOϋ pulvérulente, le procédé de l’invention comprend, postérieurement à la purification, une étape de séchage du produit hydroxypropylé et éventuellement purifié. Cette étape de séchage peut être réalisée par toute technique connue de l’homme du métier, typiquement par évaporation ou par atomisation, de préférence par atomisation.
Cette atomisation peut être une atomisation simple-effet ou multiple-effet. Dans le cas d’une atomisation multiple-effet, l’atomiseur est couplé avec un lit fluidisé, éventuellement intégré à la tour d’atomisation, qui permet d’agglomérer les particules formées par atomisation. Ce dernier procédé est particulièrement intéressant si l’on souhaite obtenir des poudres de diamètre moyen supérieur, et en fonction de l’écoulement souhaité pour la poudre résultante.
L’HP CD de l’invention peut être utilisée dans différentes applications, parmi lesquelles on distingue ici les applications thérapeutiques des applications non thérapeutiques.
Ainsi l’invention porte premièrement sur une HP CD conforme à l’invention pour son utilisation comme médicament.
De préférence, cette utilisation est pour le traitement ou la prévention d’une condition ou d’une maladie liée à une surcharge, et/ou à un stockage, et/ou à l’accumulation de cholestérol dans les tissus, ainsi que leurs conséquences. Cela inclut par exemple les maladies cardiovasculaires, les maladies vasculaires, les maladies artérielles périphériques occlusives telles que l’athérosclérose ou les complications liées à un athérome, les maladies du système nerveux central comme la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la glomérulosclérose segmentaire et focale, et les maladies lysosomale affectant le système nerveux central comme par exemple la maladie de Niemann-Pick, telle que la maladie de Niemann-Pick type A, la maladie de Niemann-Pick type B, ou la maladie de Niemann-Pick type C. Les complications liées à un athérome qui sont traitées et/ou prévenues par l’utilisation d’une HRbOϋ selon l’invention sont de manière non limitative l’ischémie, par exemple l’ischémie du myocarde, les maladies coronariennes, l’angine de poitrine, le syndrome coronarien aigu, l’infarctus du myocarde, l’infarctus mésentérique, l’accident vasculaire-cérébral, l’anévrisme ou l’artériopathie des membres inférieurs.
Les HRbOϋ de l’invention sont pour une utilisation dans le traitement de la maladie de Niemann-Pick type C ou dans le traitement de la glomérulosclérose segmentaire et focale.
De préférence, les HRbOϋ de l’invention sont destinées à être administrées à l’humain ou à l’animal, de préférence à l’humain.
Les HRbOϋ de l’invention sont susceptibles d’être administrées par voie orale, par voie parentérale, ou par voie cutanée ou mucosale. La voie parentérale comprend par exemple l’administration sous-cutanée, intraveineuse, intramusculaire ou intrapéritonéale, bien que cette dernière soit plutôt réservée à l’animal. La voie mucosale comprend par exemple l’administration par voie nasale, par voie pulmonaire, par la muqueuse rectale. La voie cutanée comprend par exemple la voie dermique, notamment via un dispositif transdermique, typiquement un patch. Pour le traitement et/ou la prévention des maladies du système nerveux central, la voie intrathécale ou la voie rachidienne sont également susceptibles d’être employées.
La présente invention concerne également l’utilisation d’une HRbOϋ selon la présente invention pour la fabrication d’un médicament, notamment destiné au traitement et/ou à la prévention des conditions et pathologies précitées. Elle est également relative à une méthode de traitement et/ou de prévention des conditions et pathologies précitées chez un sujet, comprenant l’administration d’une quantité thérapeutiquement efficace d’une HRbOϋ selon l’invention. L’HP CD conforme à l’invention a en outre d’autres applications possibles, notamment choisies parmi celles usuellement rencontrées pour ce type de produits.
Ainsi l’invention concerne également l’utilisation d’une HRbOϋ selon l’invention comme excipient, et/ou pour encapsuler une substance, et/ou solubiliser une substance en milieu aqueux, et/ou pour améliorer la stabilité chimique d’une substance, et/ou pour améliorer la délivrance d’une substance au niveau et à travers des membranes biologiques, et/ou pour augmenter la stabilité physique d’une substance, et/ou pour formuler une substance d’une forme liquide vers une forme pulvérulente, et/ou pour prévenir les interactions d’une substance avec une autre substance, et/ou pour réduire l’irritation locale après une administration topique ou orale d’une substance, et/ou pour prévenir l’absorption d’une substance au niveau de certains tissus comme la peau, et/ou pour obtenir une libération prolongée d’une substance, et/ou pour masquer le goût d’une substance, en particulier son amertume, et/ou pour masquer l’odeur d’une substance, et/ou pour modifier la biodisponibilité d’une substance.
De préférence, ces substances sont des composés lipophiles ou porteurs d’au moins un groupement lipophile.
Ces composés lipophiles ou porteurs d’au moins un groupement lipophile peuvent par exemple être choisis parmi les composés peu solubles, très peu solubles, voire pratiquement insolubles dans l’eau, à température ambiante (15-25°C). Par « composé peu soluble dans l’eau », on entend classiquement qu’un volume d’eau de 100 à 1 000 ml_ est nécessaire pour dissoudre 1 gramme dudit composé. Pour un « composé très peu soluble dans l’eau », ce volume d’eau est de plus de 1 000 ml_ et va jusqu’à 10 000 ml_. Pour un « composé pratiquement insoluble dans l’eau », ce volume d’eau est de plus de 10 000 ml_. À ce sujet, voir [FIG 1 , 2, 3], et en particulier la définition donnée dans la Pharmacopée Européenne de référence « 1.4. Monographs, 07/2014 : 10000 ».
La substance à laquelle il est fait référence ici peut classiquement être un actif ou une substance indésirable en fonction de l’utilisation choisie. Par exemple, les HP CD de l’invention peuvent être utilisées pour masquer les mauvaises odeurs, par exemple sous la forme d’un aérosol désodorisant. Elles peuvent également être utilisées pour prolonger l’effet d’un arôme dans une composition alimentaire, ou encore pour solubiliser et/ou stabiliser un actif.
On entend classiquement par « actif » toute substance d’intérêt par exemple pharmaceutique, vétérinaire, alimentaire, nutraceutique, cosmétique, ou agro chimique. Des exemples de tels actifs sont les principes actifs pharmaceutiques, les colorants, les arômes. De préférence, les actifs de l’invention sont des principes actifs pharmaceutiques, de préférence destinés à l’humain.
Les actifs utiles à l’invention, en particulier les principes actifs pharmaceutiques, peuvent être des molécules chimiques, mais également des actifs dits « biologiques », comme c’est le cas par exemple des principes actifs à base de ou dérivés de protéines, d’acides nucléiques - comme ceux dérivés de l’ADN ou de l’ARN -, de cellules ou de virus. Des exemples d’actifs préférés selon l’invention sont les protéines thérapeutiquement actives, par exemple des anticorps ou des hormones.
La présente invention a également pour objet une composition comprenant une HRbOϋ selon l’invention et au moins une autre substance.
De préférence, ladite autre substance est telle que définie précédemment dans la section concernant l’utilisation des HRbOϋ selon l’invention. Il s’agit par exemple d’un actif, de préférence d’un principe actif pharmaceutique, et/ou d’un composé lipophile ou porteur d’au moins un groupement lipophile et/ou d’un composé peu soluble, très peu soluble, ou pratiquement insoluble dans l’eau, à température ambiante (15-25°C).
Ces autres substances peuvent en outre être choisies parmi les composés habituels, en fonction de l’utilisation et/ou de la forme galénique souhaitée, tant que ces derniers ne contreviennent pas aux propriétés recherchées dans la présente invention. Ces autres substances peuvent par exemple être choisies parmi les liants, les (super)désintégrants, les lubrifiants.
Les h^CD et compositions les comprenant selon l’invention peuvent être sous toute forme galénique que l’homme du métier juge adaptée, notamment en fonction de l’utilisation visée. Elles peuvent par exemple être sous forme liquide, solide, ou semi-solide. Il peut par exemple s’agir de solutions, en particulier de solutions injectables, de suspensions, de dispersions, d’émulsions, de « pellets », de granules, de films, de poudres, de gels, de crèmes, d’onguents, de pâtes, de sticks, de comprimés, de gélules dures, de capsules molles, de dispositifs osmotiques, de patchs.
On rappelle dans la présente invention que lorsqu’il est fait mention d’une concentration d’une substance en solution exprimée en pourcentage, et sauf indication contraire, cette dernière correspond classiquement à la quantité en grammes de substance sèche pour 100 ml_ de solution.
On rappelle également que lorsqu’on fait référence à une masse sèche de substance (« poids sec »), il s’agit effectivement d’une masse de substance anhydre. En d’autres termes, cette masse exclut l’eau éventuellement présente dans la substance de départ sous forme pulvérulente.
L'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples qui suivent, lesquels se veulent illustratifs et non limitatifs.
Exemples
A. Méthodes utilisées pour caractériser les HPBCD
1.Le taux d’humidité (perte de masse à la dessiccation) a été déterminé conformément à la méthode de l’USP 41 NF 36 reproduite en Annexe (« Hydroxypropyl betadex monograph ; loss on drying »).
2. La teneur en sucres réducteurs a été déterminée par la méthode de Bertrand, par précipitation à l’oxyde cuivreux en milieu réducteur, filtration sur verre fritté et pesage du résidu.
3. Le pH en solution a été déterminé par mesure de la différence de potentiel entre deux électrodes immergées, à 20-25 °C. La solution d’HP CD était constituée de 2 g sec d’HP CD, 98 g d’eau distillée présentant une résistivité supérieure à 500 000 ohms. cm, et de 0,3 mL d’une solution de chlorure de potassium à 225 g/L.
4. La teneur en chlorures (Cl-) a été déterminée par titrage potentiométrique d’une solution d’HP CD, au moyen d’une solution de nitrate d’argent de concentration connue. 5. L’absorbance maximale de 230 à 400 nm a été déterminée sur la base d’une solution en eau distillée à 2,50 g sec d’HP CD par 100 ml_ de solution, en utilisant une cellule ayant une longueur de trajet optique de 10 mm.
6. Les teneurs en substances apparentées dans l’HPBCD (b-CD, propylène glvcol, autres impuretés apparentées (incluant le dipropylène glvcol)) ont été déterminées selon une méthode conforme à l’USP 41 NF 36 (« Hydroxypropyl betadex monograph ; limit of betadex, propylene glycol, and other related substances »).
7. La conductivité a été déterminée à 25 °C selon un mode opératoire conforme à la méthode décrite dans l’USP 41 NF 36 reproduite en Annexe (« Hydroxypropyl betadex monograph ; conductivity »,, sur la base d’une solution de 100 ml_, à 10 % d’HP CD préparée dans de l’eau distillée présentant une résistivité supérieure à 500 000 ohms. cm. La résistivité R de la solution ainsi obtenue a été mesurée par conductivimètre électronique, et la conductivité calculée à partir de cette dernière (1/R).
8. Le degré moyen de substitution molaire (MS) a été déterminé par RMN, conformément à la méthode de l’USP 41 NF 36 reproduite en Annexe (« Hydroxypropyl betadex monograph ; Molar substitution »).
9. Le profil de substitution a été déterminé par ionisation par électronébuliseur - Spectrométrie de masse (Elestrospray ionization - Mass psectrometry (ESI-MS)). Une solution d’HP CD à 1 g sec/L a été préparée dans un mélange méthanol/eau (50/50, v/v) avec 1 mM d’acétate de sodium. L'infusion de chaque échantillon a été effectuée pendant 1 min à 10 pL/min et les données MS ont été enregistrées comme décrit ci-dessous. Entre deux injections successives, 500 pL d’un mélange méthanol/eau (50/50, v/v) ont été injectées pour laver la source ionique. Les paramètres de ionisation par électronébuliseur (ESI) étaient les suivants : tension de pulvérisation : 5 kV ; gaz nébuliseur : 9, gaz auxiliaire : 2 ; gaz de balayage : 0; tension capillaire : 23 V ; température capillaire : 275 °C ; lentille de tube : 80 V. Les paramètres de spectrométrie de masse étaient les suivants : balayage complet ; gammes de balayage : 50-200 m/z ; gamme de masse : normale, taux de numérisation : amélioré ; temps d’acquisition : 1 min. Pour chaque molécule d’HP CD substituée (appelées HPX, X étant le nombre de substitutions, par molécule de b-CD), le courant ionique extrait pour chaque ion (XIC) a été intégré et comparé à la somme de tous les courants ioniques HPX, pour lesquels les intensités des pics correspondants étaient supérieurs aux intensités du bruit de fond. Comme l’adduit de sodium était l’ion d’h^CD le plus intense, l’aire sous la courbe du pic correspondant pour chaque HPX a été intégrée et rapportée à la somme des aires des ions HPX pris en compte pour la caractérisation (intensité supérieure à celle du bruit de fond), afin de l’exprimer en pourcentage.
10. Les teneurs en solvants organiques ont été déterminées par chromatographie en phase gazeuse avec détection par spectrométrie de masse (GC/MS). Plus précisément, les analyses ont été effectuées par Head-space - GC/MS. Les conditions opératoires étaient les suivantes : GC/MS Bruker équipé d’une colonne Vf-wax 30m * 0,25mm, df 0,25 pm ; Programme de température : 5 min à 40 °C, 5°C/min jusqu’à 230 °C ; injecteur 250 °C split 1 :10 ; Détecteur MS en El +. L’échantillon a été préparé de la façon suivante : 0,2 g dΉPbCD sec ont été dissous dans 1 mL d’eau ultra-pure.
11. Les motifs de substitutions ont été déterminés selon une méthode dite
« HAKOMORI » discutée avant.
B. Art antérieur : valeurs de MS et de teneurs en b-CD d’HPBCD commerciales
Dans cette section, des valeurs de MS et de teneurs en b-CD ont été mesurées pour différentes HRbOϋ commerciales (Mes.). Les spécifications fournisseur ont également été indiquées à titre d’information (Spec.) lorsqu’elles étaient disponibles.
[Tableau 1 ]
Figure imgf000030_0002
Ces résultats confirment que les HRbOϋ disponibles dans le commerce ne concilient pas faible MS et faibles teneurs en b-CD résiduelle. Ainsi par exemple, les produits KLEPTOSE® HP, CAVASOL® W7 HP7 et COMPLEXOL-HP, qui présentent des teneurs en b-CD inférieures ou égales à 0,3 %, présentent néanmoins un MS qui excède systématiquement 0,71. A l’inverse, les produits KLEPTOSE® HPB, CAVASOL® W7 HP, CAVASOL® W7 HP5 et C*CAVITRON® présentent un MS inférieur à 0,71 , mais leurs teneurs en b-CD résiduelle excède systématiquement les 0,3 %.
C. Préparation et caractérisation (MS et d’HPBCD conformes ou non à
Figure imgf000030_0001
l’invention
1. Procédé 1 - avec purification par décoloration, filtrations et purification membranaire
Cette section a pour objet de présenter l’influence des paramètres d’hydroxypropylation sur les caractéristiques des HRbOϋ obtenues.
Une HRbOϋ selon l’invention (IN-1 ) a été préparée de la façon suivante : 1313 g de b-cyclodextrine (b-CD) commerciale (correspondant à 1 188 g de b-CD anhydre) ont été dissous en milieu alcalin, sous agitation et dans un autoclave sous atmosphère inerte. Une solution comprenant 52 % de b-CD en poids sec par rapport au poids total de solution, et 2,9 % de soude par rapport au poids sec de bqϋ ([NaOH] dans le tableau ci-après) a ainsi été obtenue. Le milieu réactionnel a été maintenu 30 minutes à une température [T] de 95 °C, puis 361 ,6 g d’oxyde de propylène ont été ajoutés à un débit [D] de 0,22kg/h/kg de b-CD sec, soit dans un rapport molaire oxyde de propylène : anhydroglucose [PO:G] de 0,85:1 ,00. Après la fin de l’introduction de l’oxyde de propylène, le milieu réactionnel a été maintenu 4h sous agitation puis neutralisé à l’acide chlorhydrique.
L’HP CD a ensuite été purifiée et séchée par les techniques suivantes, en milieu aqueux, c’est-à-dire sans mettre en oeuvre de solvants organiques :
-Décoloration ;
-Filtrations ;
-Purification membranaire
-Séchage par évaporation.
L’étape de décoloration au charbon actif a été réalisée en batch, sous agitation pendant un minimum d’1 h à 70°C ± 5°C. Le milieu a ensuite été filtré sur filtre cricket puis sur filtre à cartouche de 0,22 pm. L’étape de purification membranaire a en particulier été réalisée à l’aide d’un module de nanofiltration équipé d’une membrane ayant un seuil de coupure 800 Da, à une pression inférieure à 35 bars et à une température supérieure à 45 °C. La teneur en propylène glycol du retentât a été contrôlée par dosage HPLC. L’opération a été stoppée dès l’atteinte d’une teneur en propylène glycol inférieure à 0,5% en poids sur produit sec. L’HP CD ainsi obtenue a ensuite été séchée sous pression réduite à l’évaporateur rotatif de manière à présenter une teneur en matières sèches en poids supérieure à 95%.
Une HP CD comparative (CP-1 ) a été préparée de la façon suivante : 656 g de b- cyclodextrine (b-CD) commerciale (correspondant à 594,4g de b-CD anhydre) ont été dissous en milieu alcalin, sous agitation et dans un autoclave sous atmosphère inerte. Une solution comprenant 52 % de b-CD en poids sec par rapport au poids total de solution, et 2,9 % de soude par rapport au poids sec de bqϋ a ainsi été obtenue. Le milieu réactionnel a été maintenu 30 minutes à une température [T] de 75°C puis 182,6 g d’oxyde de propylène ont été ajoutés à un débit [D] de 0,14kg/h/kg de b-CD sec, soit dans un rapport molaire oxyde de propylène : anhydroglucose [PO:G] de 0,86:1 ,00. Après la fin de l’introduction de l’oxyde de propylène, le milieu réactionnel a été maintenu 4h sous agitation puis neutralisé à l’acide chlorhydrique. uHRbOϋ ainsi obtenue a été purifiée et séchée de la même manière que IΉRbOϋ IN-1 .
Les HRbOϋ obtenues ont été caractérisées en ce qui concerne leur MS et leur teneur en b-CD. Les conditions d’hydroxypropylation ainsi que les valeurs de MS et de teneur en b-CD sont présentées dans le tableau suivant :
[Tableau 2]
Figure imgf000032_0001
D’autres essais ont ensuite été réalisés de la façon suivante :
Pour chaque essai, la mise en oeuvre de b-CD anhydre est d’environ 250 g et les quantités d’eau et d’oxyde de propylène introduites correspondent proportionnellement à celles utilisées pour la préparation de IΉRbOϋ IN-1 . En particulier, cela signifie que le ratio molaire [PO:G] était égal à 0,85:1 ,00. La température [T] du milieu réactionnel avant introduction de l’oxyde de propylène était de 1 10°C. Différentes quantités de soude [NaOH] ont été testées, qui sont exprimées en pourcentages sec de soude par rapport au poids sec de b-CD dans le tableau ci-après. L’oxyde de propylène a été ajouté à un débit [D] Après réaction, le milieu réactionnel a été neutralisé à l’acide chlorhydrique. Pour chaque teneur en soude [NaOH] testée, deux bruts réactionnels ont été réalisés, qui ont ensuite été réunis afin d’avoir assez de matières pour l’étape de nanofiltration de la purification. Les bruts réactionnels dΉPbCD ainsi obtenus ont donc été purifiés et séchés de la même manière que IΉRbOϋ IN-1 .
Les HRbOϋ obtenues ont été caractérisées en ce qui concerne leur MS et leur teneur en b-CD. Les conditions d’hydroxypropylation ainsi que les valeurs de MS et de teneur en b-CD sont présentées dans le tableau suivant [Tableau 3]
Figure imgf000033_0001
*les deux valeurs correspondent aux deux bruts réactionnels réalisés.
L’ensemble de ces essais montre que lorsque les conditions d’hydroxypropylation sont judicieusement paramétrées, il est possible d’obtenir une HRbOϋ ayant le MS et les teneurs en b-CD visées par la présente invention.
De façon très avantageuse pour la purification, il n’est pas nécessaire de faire intervenir des solvants organiques. Ainsi, IΉRbOϋ selon l’invention peut être exempte de substances organiques autres que celles qui résultent classiquement de l’étape d’hydroxypropylation et des matières premières utilisées pour cette hydroxypropylation.
2. Procédé 2 - avec décoloration et filtrations additionnelles
Cette section a pour objet de présenter un procédé optimisé pour la préparation d’une HRbOϋ de l’invention. Une HRbOϋ selon l’invention (IN-2) a été préparée de la façon suivante : 1305 g de b-cyclodextrine (b-CD) commerciale (correspondant à 1204 g de b-CD anhydre) ont été dissous en milieu alcalin, sous agitation et dans un autoclave sous atmosphère inerte. Une solution comprenant 52 % de b-CD en poids sec par rapport au poids total de solution, et 2,9 % de soude par rapport au poids sec de bqϋ a ainsi été obtenue. Le milieu réactionnel a été maintenu 30 minutes à une température [T] de 95 °C, puis 367g d’oxyde de propylène ont été ajoutés à un débit [D] de 0,22kg/h/kg de b-CD sec, soit dans un rapport molaire oxyde de propylène : anhydroglucose [PO:G] de 0,85:1 ,00. Après la fin de l’introduction de l’oxyde de propylène, le milieu réactionnel a été maintenu 4h sous agitation puis neutralisé à l’acide chlorhydrique.
uHRbOϋ obtenue a ensuite été purifiée et séchée par soumission aux étapes suivantes, en milieu aqueux, c’est-à-dire sans mettre en oeuvre de solvants organiques :
- Décoloration ;
-Filtrations ;
-Purification membranaire ;
-Déminéralisation ;
-Décoloration ;
-Filtrations ;
-Séchage par atomisation.
L’étape de décoloration a été effectuée par traitement sur charbon actif pendant 1 h à 70 °C. Le milieu a ensuite été filtré sur filtre à manche puis filtre à cartouche 1 pm puis 0,22 pm. L’étape de purification membranaire a été réalisée à l’aide d’un module de nanofiltration équipé d’une membrane ayant un seuil de coupure inférieur à 800 Da, à une pression inférieure à 35 bars et à une température supérieure à 45 °C. La teneur en propanediol du retentât a été contrôlée par dosage HPLC. L’opération de nanofiltration a été stoppée dès l’atteinte d’une teneur en propanediol inférieure à 0,1 % en poids sur produit sec. L’étape de déminéralisation a en particulier été réalisée par passage sur colonne échangeuses d’ions cationique, puis anionique et enfin sur un lit mixte afin d’obtenir une résistivité en sortie supérieure à 500 000 Q.cm. La seconde étape de décoloration a été réalisée en batch par traitement au charbon actif sous agitation à 70°C pendant 1 h minimum. La solution d’HP CD a ensuite était filtrée sur filtre à manches puis filtres à cartouche de 1 pm à 0,22 pm. L’HP CD a ensuite été obtenue sous forme pulvérulente par séchage par atomisation de la solution d’HP CD.
Une caractérisation poussée de IΉRbOϋ de l’invention IN-2 a ensuite été menée. Les résultats sont présentés dans le tableau suivant :
[Tableau 4]
Figure imgf000035_0001
Remarque : une valeur précédée du signe « < » indique que la valeur mesurée était inférieure au seuil de détection. D. Motifs de substitutions d’HPBCD conformes ou non à l’invention
Dans cette section, les inventeurs ont déterminé les motifs de substitution d’HP CD conformes à l’invention, d’HP CD comparatives, ainsi que d’HP CD du commerce. Pour l’HPBCD IN-2, plusieurs lots ont été testés.
Les résultats, exprimés en pourcentages, sont présentés dans les tableaux 5 et 6. Les valeurs de MS et de b-CD résiduelle ont également été reportées.
« mono » : proportion de substitutions correspondant à des mono-substitutions (2 OHP, 3 OHP, 6 OHP)« di » : proportion de substitutions correspondant à des di- substitutions (2,3-di-OHP, 2,6-di- OHP, 3,3'-di-OHP) ;
« tri » : proportion de substitutions correspondant à des tri-substitutions (2,3,6-tri-
OHP) ;
« C2/C6 » : rapport substitutions C2/C6 ((2 OHP + 2,3-di-OHP + 2,6-di- OHP + 2,3,6-tri-OHP) / (6 OHP + 2,6-di- OHP + 2,3,6-tri-OHP)) ;
« C2/C3 » : rapport substitutions C2/C3 ((2 OHP + 2,3-di-OHP + 2,6-di- OHP + 2,3,6-tri-OHP) / (3 OHP + 2,3-di-OHP + 3,3’-di-OHP + 2,3,6-tri-OHP)
[Tableau 5]
Figure imgf000036_0001
[Tableau 6]
Figure imgf000037_0001
Remarque : sur toutes les HPBCD testées, aucun signal correspondant à d’autres types de substitution (par exemple du type 3,6-di-OHP) n’a été obtenu. Il n’y avait donc pas de quantités détectables d’unités anhydroglucose présentant d’autres types de substitutions que celles présentées dans les tableaux 5 et 6.
Ces résultats montrent que les HRbOϋ conformes à l’invention présentent des motifs de substitution particuliers, notamment comparativement aux produits CAVASOL® W7 HP Pharma, CAVITRON® W7 HP5 Pharma et CAVITRON® W7 HP7 Pharma, également analysés.
D’après des expérimentations réalisées par les inventeurs (données non présentées ici), des motifs de substitution tels que ceux de IΉRbOϋ de l’invention semblent conférer des propriétés particulières, notamment une meilleure efficacité dans la stabilisation de substances, en particuliers d’actifs pharmaceutiques, et plus précisément d’actifs biologiques telles que les protéines pharmaceutiquement actives. En particulier, pour la stabilisation de protéines thérapeutiques, une diminution plus importante de l’aggrégation protéique était obtenue avec une HRbOϋ qui présentait des motifs de substitution tel que ceux de IΉRbOϋ de l’invention, comparativement à celle obtenue avec les produits CAVASOL® W7 HP Pharma, CAVITRON® W7 HP5 Pharma et CAVITRON® W7 HP7 Pharma.

Claims

Revendications
1. Hydroxypropyl-beta-cyclodextrine (HRbOϋ), caractérisée :
-en ce qu’elle présente un degré moyen de substitution molaire (MS) inférieur ou égal à 0,71 ; et,
-en ce qu’elle présente une teneur en b-cyclodextrine (b-CD) inférieure ou égale à 0,3 % en poids sec.
2. HRbOϋ selon la revendication 1 , caractérisée en ce qu’elle comprend les teneurs en solvants organiques suivantes :
-moins de 2000 ppm de d-limonène ;
-moins de 2000 ppm d’éthanol;
-moins de 2000 ppm de méthanol;
-moins de 2000 ppm de d’acétonitrile;
-moins de 2000 ppm d’acétone;
-moins de 2000 ppm de chloroforme;
ces teneurs étant exprimées en poids sec desdits solvants organiques par rapport au poids sec total de IΉRbOϋ.
3. HRbOϋ selon l’une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que le MS est choisi dans une gamme allant de 0,50 à 0,71.
4. HRbOϋ selon la revendication 3, caractérisée en ce que le MS est choisi dans une gamme allant de 0,58 à 0,71.
5. HRbOϋ selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que sa teneur en b-CD est inférieure ou égale à 0,2 % en poids sec.
6. Procédé de préparation d’h^CD, caractérisé en ce qu’il comprend :
une étape (a) de préparation d’une solution aqueuse comprenant de la beta- cyclodextrine (b-CD) et de la soude, la quantité de soude mise en oeuvre étant inférieure à 3,7% en poids sec de soude, par rapport au poids sec de b-CD;
une étape (b) d’addition d’oxyde de propylène à la solution obtenue à l’étape (a), caractérisée en ce que :
-la température de la solution obtenue à l’étape (a), avant introduction de l’oxyde de propylène, est choisie dans une gamme allant de 80 °C à 120°C ;
-le rapport molaire oxyde de propylène : anhydroglucose mis en oeuvre est choisi dans une gamme allant de 0,70:1 ,00 à 0,86:1 ,00 ;
-le débit d’ajout de l’oxyde de propylène est choisi dans une gamme allant de 0,15 à 0,30 kg/h/kg de b-CD ;
une étape (c) de purification, caractérisée en ce qu’elle ne met pas en oeuvre de solvants organiques;
une étape (d) de récupération de IΉRbOϋ ainsi obtenue.
7. HRbOϋ selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, ou susceptible d’être obtenue selon le procédé de la revendication 5, pour son utilisation comme médicament.
8. Utilisation d’une HRbOϋ selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, ou susceptible d’être obtenue selon le procédé de la revendication 5, comme excipient, et/ou pour encapsuler une substance, et/ou solubiliser une substance en milieu aqueux, et/ou pour améliorer la stabilité chimique d’une substance, et/ou pour améliorer la délivrance d’une substance au niveau et à travers des membranes biologiques, et/ou pour augmenter la stabilité physique d’une substance, et/ou pour formuler une substance d’une forme liquide vers une forme pulvérulente, et/ou pour prévenir les interactions d’une substance avec une autre substance, et/ou pour réduire l’irritation locale après une administration topique ou orale d’une substance, et/ou pour prévenir l’absorption d’une substance au niveau de certains tissus comme la peau, et/ou pour obtenir une libération prolongé d’une substance, et/ou pour masquer le goût d’une substance, en particulier son amertume, et/ou pour masquer l’odeur d’une substance, et/ou pour modifier la biodisponibilité d’une substance.
9. Composition comprenant une HP CD selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, ou susceptible d’être obtenue selon le procédé de la revendication 5, et au moins une autre substance.
10. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que cette autre substance est un actif.
1 1. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que ledit actif est un principe actif pharmaceutique.
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