WO2003030867A2 - Procede de preparation d'un compose d'interaction d'un derive anilide avec un support poreux par fluide supercritique - Google Patents
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Definitions
- R 3 represents a linear or branched C 6 -C ⁇ 5 alkyl chain or a phenyl group optionally substituted by one or more C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, hydroxyl or halo groups, A represents a sulfur atom or oxygen or the sulfoxy group.
- It also relates to the use of an interaction compound according to the present invention for the manufacture of a medicament intended for the treatment of dyslipidemias such as hypercholesterolemia and / or the prevention of arteriosclerosis.
- FIG. 1 represents a SEM photo with an enlargement of lOOOx of the product F12511 obtained after crystallization and drying by the conventional route.
- FIG. 2 represents a SEM photo with an enlargement of 2000 ⁇ of the product F12511 obtained after crystallization and drying by the conventional route.
- FIG. 7 represents a histogram of the bioavailability of the product F12511 according to the formulation used (compound of interaction with ⁇ -cyclodextrin according to the process of the present invention or crystallized product F 12511) in dogs.
- the sample Before the measurement phase, the sample requires a degassing step. This step consists in creating a vacuum in the cell containing the sample until at least a vacuum of 0.003 mm Hg, or approximately 0.004 mbar, has been reached, and this in a stable manner. This degassing is carried out at a temperature of 50 ° C. (duration: approximately 16 hours).
- N m number of moles of nitrogen adsorbed on a monolayer per unit mass of sample, calculated from Wm.
- the powder co-precipitated in the previous step is mixed with osmosis water (mass ratio of 25% water), and the mixture is placed in the 4L poral basket, itself placed in the autoclave of precipitation of 6 1.
- the autoclave is closed, and the installation is inflated into supercritical CO 2 so as to have a static pressure of 300 bars, and a temperature of 65 ° C. within the autoclave.
- Comparative example 6 precipitation and inclusion in the ⁇ -cyclodextrin of the product F12511 generated by the SAS / DMSO process
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Abstract
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de composés d'interaction du dérivé d'anilide avec un support poreux, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: (a) mélanger le dérivé d'anilide généré par fluide supercritique et la quantité déterminée de support poreux, (b) mettre en oeuvre une étape de diffusion moléculaire par mise en contact en mode statique d'un fluide supercritique avec le mélange obtenu à l'étape (a) pendant le temps nécessaire pour améliorer la dissolution dans un milieu aqueux du mélange obtenu à l'étape (a), (c) laver le composé d'interaction obtenue à l'étape (b) par un flux de fluide supercritique, (d) récupérer les particules du composé d'interaction ainsi formé. Elle concerne également un composé susceptible d'être obtenu par ce procédé et son utilisation en tant que médicament
Description
Titre : « Procédé de préparation d'un composé d'interaction d'un dérivé anilide avec un support poreux par fluide supercritique »
La présente invention concerne un procédé d'interaction d'un dérivé d'anilide nanoparticulaire avec un support poreux, par la technologie des fluides supercritiques, en particulier celle du CO2.
Les nouvelles molécules pharmaceutiques à forte valeur ajoutée, comme les dérivés d'anilide, sont dans 40% des cas insolubles ou peu solubles dans l'eau, ce qui nuit à leur biodisponibilité. L'augmentation de la surface spécifique des poudres permet d'améliorer leur vitesse de dissolution.
Or la biodisponibilité des principes actifs peut être considérablement augmentée si leur vitesse de dissolution est améliorée.
La génération de poudres fines de surfaces spécifiques élevées par la technologie des fluides supercritiques est utilisée depuis une quinzaine d'année.
Deux types de procédés sont classiquement mis en œuvre : le procédé RESS (Rapid
Expansion of Supercritical Solution), et le procédé SAS (Solvant-Anti-Solvant). Par modification des conditions opératoires, il est possible de contrôler la morphologie et la taille des particules formées de substance active. Les avantages d'utilisation du CO2 supercritique en tant que solvant sont multiples :
-Possibilité de travailler à basse température (>31°C) pour les substances actives thermosensibles,
-Pouvoir solvant facilement modulable en jouant sur les paramètres du procédé
(pression, température, débit...), -Séparation facile du mélange solvant-soluté par simple décompression,
-Inertie chimique du solvant : non-toxique, non-inflammable, non-corrosif,
-Coût moindre en comparaison des solvants organiques classiquement utilisés.
Dans les domaines pharmaceutique, cosmétique et nutraceutique, il existe un certain nombre de brevets et publications relatifs à la microencapsulation d'une substance active dans un agent enrobant. Néanmoins, la plupart des procédés décrits ne concernent pas l'amélioration de la biodisponibilité, mais plutôt l'adsorption d'une substance active sur un support.
Bertucco et al. (Drugs encapsulation using a compressed gas antisolvent technique — Proceedings of the 4th Italian Conférence on Supercitical Fluids and their Applications 1997, 327-334 — Ed. E. Revei-chon) décrivent un procédé dans lequel, on met en suspension la substance active dans une solution de bio polymère jouant le rôle du support. Cette suspension, placée dans l'autoclave, est ensuite mise en présence de CO2 supercritique pour la désolvater (extraction du solvant par fluide supercritique) et entraîner la complexation du support par sursaturation sur la substance active. Ce procédé est un procédé batch, dans lequel la substance active n'est pas précipitée par le fluide supercritique puisqu'elle est en suspension. La structure des particules de substance active est donc inchangée, ce qui ne contribue pas à améliorer sa dissolution dans un milieu aqueux.
Un procédé identique est décrit par Benoît et al. dans leur demande de brevet WO98/13136.
Une autre technique de déposition d'un support, consiste à solubiliser ledit support dans le fluide supercritique, puis à faire précipiter ce support sur la substance active. Pour ce faire, la substance active et son support sont préalablement placés dans l'autoclave agité, et l'injection de CO2 supercritique solubilise uniquement le support (ceci implique que le support soit soluble dans le fluide supercritique et que la substance active ne le soit pas), qui est précipité par modification de la pression et de la température au sein de l'autoclave. Dans ce cas, la structure initiale de la substance active reste inchangée, et il est difficile de maîtriser le ratio substance active/support obtenu dans le complexe précipité. Ce procédé batch est détaillé dans la demande de brevet EP 706 821 de Benoît et al.
Le procédé de microencapsulation décrit par Shine et Gelb dans leur demande de brevet WO98/15348 consiste en :
1. Mélanger une substance active avec un polymère d'encapsulation,
2. Liquéfier le polymère par passage d'un flux de fluide supercritique,
3. Dépressuriser rapidement de façon à solidifier le polymère autour de la substance active. Ce procédé n'est applicable qu'avec une substance active et un polymère insolubles dans le fluide supercritique. De ce fait, la substance active conserve sa structure d'origine, ce qui ne contribue pas à améliorer sa biodisponibilité.
Dans la demande de brevet FR2798863 de Perrut et Majewski, la substance active (kava-kava, curcuma, mélange de poivre noir et de paprika doux), préalablement extraite par fluide supercritique, est précipitée dans un autoclave contenant un support poreux. Le milieu poreux étudié est la maltodexrrine. Il s'agit donc d'une simple inclusion dans un support poreux sans étape de diffusion en mode statique de la substance active dans son support. Or la précipitation sur un support n'est pas suffisante pour améliorer de façon conséquente la solubilité de la substance active en milieu aqueux.
L'équipe de Tomasko (Chou et al., GAS crystallization of polymer- pharmaceutical composite particles, Proceedings of the 4'th International Symposium on Supercritical Fluids, 1997, 55-57 and Kim J.-H. et al., Microencapsulation ofNaproxen using Rapid Expansion of Supercritical Solutions, Biotechnol. Prog. 1996, 12, 650-661) mentionne deux procédés de co-précipitation par RESS et par SAS avec du CO supercritique. La substance active étudiée est le naproxène, tandis que le support est l'acide poly-L-lactique (L-PLA). Ces deux composés sont dissous simultanément dans l'acétone avant d'être précipités par injection de CO2 à contre-courant, dans le cas du procédé SAS. Le complexe ainsi formé est récupéré après un temps de lavage. Un mélange de naproxène et de L- PLA est placé dans une enceinte, à partir de laquelle les deux composés sont extraits par le fluide supercritique, et précipités dans un second autoclave, pour ce qui concerne le procédé RESS. Or la précipitation ou co-précipitation d'une substance active et d'un support n'est pas suffisante pour améliorer de façon conséquente la solubilité de la substance active en milieu aqueux. De plus, là encore, aucune étape de diffusion moléculaire en mode statique afin d'améliorer l'interpénétration de la substance active avec son support n'est décrite dans ces deux procédés. Enfin la solubilité de la substance active dans un milieu aqueux n'est pas étudiée.
Il en est de même pour les procédés de co-précipitation décrits par Sze Tu et al. (Applications of dense gases in pharmaceutical processing, Proceedings of the 5th Meeting on Supercritical Fluids 1998, Tome 1. 263-269), Weber et al. (Coprecipitation with compressed antisolvents for the manufacture of microcomposites, Proceedings of the 5th Meeting on Supercritical Fluids 1998, Tome 1, 243-248) et Bleich et Mϋller (Production of drug loaded by the use of
supercritical gases with the Aérosol Solvent Extraction System (ASES) process, J. Microencapsulation 1996, 13, 131-139).
Subramaniam et al. dans leur demande de brevet WO97/31691 ont développé un équipement et un procédé à partir d'antisolvants proches du point critique et supercritiques, qui permet de précipiter et d'enrober des particules. La phase de contact entre la solution, la suspension contenant le soluté, et l'antisolvant supercritique se fait de telle sorte qu'elle génère des ondes de hautes fréquences, qui divisent la solution en une multitude de petites gouttes. Dans ce brevet, la taille des particules revendiquée est de 0,1 à 10 μm. Par ailleurs, des procédés d'enrobage sont également décrits. Les cristallisations de l'hydrocortisone, du poly(D,L-lactide- glycolidique), de l'ibuprofène et de la camptothécine sont décrites. Or la précipitation ou co-précipitation d'une substance active et d'un support n'est pas suffisante pour améliorer de façon conséquente la solubilité de la substance active en milieu aqueux. En outre, ce procédé ne décrit pas une étape de diffusion moléculaire en mode statique permettant d'améliorer la biodisponibilité de la substance active.
Tom et al. (Applications of supercritical fluids in controlled release of drugs, Supercritical Fluids Engineering Science ACS Symp. Ser. 514, American Chemical Society, Washington DC, 1992) rapportent la première co-précipitation par procédé RESS de microparticules de substance active de lovastatine (anticholestérolémiant) complexée à un polymère, le DL-PLA. Les deux composés sont placés dans un autoclave, extraits par du CO2 supercritique et précipités dans une seconde enceinte. L'inconvénient majeur d'un tel procédé est le ratio substance active / support obtenu dans le complexe. En effet, ce ratio ne peut être choisi précisément puisqu'il est déterminé par la solubilité de chacun des deux composés dans le CO2 à l'état supercritique. Or la co-précipitation d'une substance active et d'un support n'est pas suffisante pour améliorer de façon conséquente la solubilité de la substance active en milieu aqueux. En outre ce procédé ne décrit pas une étape de diffusion moléculaire en mode statique permettant d'améliorer la biodisponibilité de la substance active, et de plus, sa solubilité dans un milieu aqueux n'est pas étudiée.
Un procédé d'imprégnation d'actifs pharmaceutiques est revendiqué dans la demande de brevet WO 99/25322 de Carli et al. Il se décompose de la manière suivante :
1. Solubilisation du principe actif par procédé RES S, 2. Mise en contact du fluide supercritique contenant le principe actif avec le polymère réticulé,
3. Imprégnation du polymère réticulé en mode statique ou dynamique,
4. Elimination du fluide supercritique.
Seules des substances actives solubles dans le fluide supercritique peuvent être préparées par ce procédé, puisque la première étape consiste en l'extraction du principe actif par le fluide supercritique. Par ailleurs, le procédé n'est pas un procédé d'inclusion mais d'imprégnation sur un support, et aucun résultat n'est donné concernant l'amélioration de la dissolution dans un milieu aqueux du principe actif ainsi préparé. Enfin, le polymère imprégné ne subit pas d'étape de lavage par fluide supercritique.
Fisher et Mϋller décrivent dans leur brevet US 5 043 280 un procédé de préparation de substances actives sur un support par fluide supercritique. Ce procédé consiste à mettre en contact un ou plusieurs actif(s) avec un ou plusieurs support(s) en milieu supercritique. Pour ce faire les actifs et les supports sont soit précipités, soit co-précipités par procédés SAS et/ou RESS. Les composés sont obtenus sous forme stérile. Or la précipitation ou co-précipitation d'une substance active et d'un support n'est pas suffisante pour améliorer de façon conséquente la solubilité de la substance active en milieu aqueux. En outre ce procédé ne décrit pas une étape de diffusion moléculaire en mode statique permettant d'améliorer la biodisponibilité de la substance active, et de plus, sa solubilité dans un milieu aqueux n'est pas étudiée.
Van Hees et al. (Application of supercritical carbon dioxidefor the préparation of a Piroxicam- β-cyclodextrin inclusion compound, Pharmaceutical Research, Vol. 16, N°12, 1999) décrivent dans leur publication un procédé d'inclusion de Piroxicam dans les β-cyclodextrines par CO supercritique. Le procédé consiste à placer un mélange de Piroxicam et de β-cyclodextrines (ratio molaire 1/2,5) dans un autoclave pressurisé, laissé en mode statique. Après dépressurisation le mélange obtenu est broyé et homogénéisé avant caractérisation.
Ces analyses permettent de conclure quant au taux de complexation du Piroxicam avec la β-cyclodextrine, mais ne donnent aucun résultat sur l'amélioration de la dissolution en milieu aqueux du complexe Piroxicam / β-cyclodextrine par rapport au Piroxicam seul. De plus, la substance active utilisée n'a pas été générée par fluide supercritique et aucune étape de lavage par fluide supercritique du complexe n'est réalisée.
Kamihira M. et al. (Formation of inclusion complexes between cyclodextrins and aromatic compounds under pressurized carbon dioxide, J. of Fermentation and Bioengineering, Vol. 69, N°6, 350-353, 1990) décrivent un procédé d'extraction de composés aromatiques volatiles, et de piégeage par inclusion dans les cyclodextrines. Le géraniol et l'huile de moutarde sont ainsi extraits par un procédé RESS, et vaporisés en mode dynamique dans un second autoclave contenant un mélange de cyclodextrine et d'eau. L'influence des paramètres température, pression et teneur en eau est étudiée par mesure du taux d'inclusion des substances actives dans les cyclodextrines. L'étape d'inclusion décrite dans cette publication est réalisée en mode dynamique et non statique, comme revendiqué dans la présente invention. Par ailleurs ce procédé ne comprend pas d'étape de lavage par fluide supercritique. Enfin, la solubilité de la substance active dans un milieu aqueux n'est pas étudiée. Sze Tu L. et al. (Application of dense gazes in pharmaceutical processing,
Proceedings of 5th meeting on supercritical fluids, Nice, France, March 1998) décrivent dans leur publication comment pratiquer une précipitation par SAS d'une substance active (acide parahydrobenzoïque) et de polymères (PLGA - polylactictide co-glycolide - ou le PLA - poly L-lactic acid). Cette co-précipitation est réalisée suivant deux techniques; soit avec le polymère et la substance active dans deux solutions différentes; ou bien dans la même solution. Dans les deux cas, les deux solutions, ou la solution, contenant les deux composants sont traitées par SAS CO2 supercritique. Or, la co-précipitation d'une substance active et d'un support poreux n'est pas suffisante pour améliorer de façon conséquente la solubilité de la substance active en milieu aqueux. En outre, cette méthode ne décrit pas une étape de diffusion moléculaire en mode statique permettant d'améliorer la biodisponibilité de la substance active, et, de plus, sa solubilité dans un milieu aqueux n'est pas étudiée.
Il en est de même pour les procédés de co-précipitation décrits par Jung et al. dans leur brevet FR 2 815 540. Il s'agit d'un procédé de fabrication de très fines particules contenant au moins un principe actif inséré dans une molécule hôte, ainsi qu'un dispositif permettant la mise en œuvre de ce procédé. Ce procédé consiste à mettre en solution le principe actif dans un premier solvant liquide, et un produit formé des molécules hôtes, de type cyclodextrines ou éther-couronne, dans un second solvant liquide. Les solutions sont alors mises en contact avec un fluide à pression supercritique, de façon à faire précipiter les molécules, selon un procédé SAS. Les composants, comme dans le procédé décrit par Sze Tu L. dans l'article cité précédemment, peuvent être solubilisé dans le même solvant. Les résultats présentés par Jung et al. ne revendiquent pas d'amélioration de la vitesse de dissolution. Or, la co-précipitation d'une substance active et d'un support de type cyclodextrine n'est pas suffisante pour améliorer de façon conséquente la solubilité de la substance active en milieu aqueux. En outre, cette méthode ne décrit pas une étape de diffusion moléculaire en mode statique permettant d'améliorer la biodisponibilité de la substance active, et, de plus, sa solubilité dans un milieu aqueux n'est pas étudiée.
De plus aucun des documents de l'art antérieur cité ci-dessus ne décrivent un procédé d'inclusion d'un dérivé d'anilide sur un support poreux.
De façon surprenante les inventeurs de la présente demande ont découvert qu'un procédé comprenant les étapes de génération d'un dérivé d'anilide par un fluide supercritique, son mélange avec un support poreux suivi d'une étape de diffusion moléculaire par le fluide supercritique en mode statique et du lavage par le fluide supercritique permettait de préparer un composé d'interaction en augmentant très fortement la solubilité dans un milieu aqueux du dérivé anilide, et donc sa biodisponibilité.
En effet, l'étape d'inclusion en mode statique couplée à la phase de précipitation de du dérivé d'anilide à son support a permis de façon surprenante d'améliorer la dissolution du dérivé d'anilide en milieu aqueux. En outre, la troisième phase de lavage en milieu supercritique, qui consiste à éliminer les solvants résiduels par passage d'un flux de C02 supercritique permet également, de
façon surprenante, outre le lavage du composé d'interaction, d'augmenter la dissolution consécutive à cette étape.
De plus, ces étapes peuvent être réalisées en batch ou en continu, comme c'est notamment le cas pour la diffusion et le lavage. Cela permet donc d'alléger le procédé par rapport aux étapes conventionnelles qui seraient :
1. Cristallisation
2. Séparation solide / liquide
3. Séchage •
4. Inclusion dans le support 5. Micronisation
Ainsi, la présente invention concerne un procédé de préparation d'un composé d'interaction d'un dérivé d'anilide avec un support poreux, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :
(a) Mélanger avantageusement intimement le dérivé d'anilide généré par fluide supercritique et la quantité déterminée de support poreux,
(b) Mettre en œuvre une étape de diffusion moléculaire par mise en contact en mode statique d'un fluide supercritique avec le mélange obtenu à l'étape (a) pendant le temps nécessaire pour améliorer la dissolution dans un milieu aqueux du mélange obtenu à l'étape (a), (c) Laver le composé d'interaction obtenue à l'étape (b) par un flux de fluide supercritique, (d) Récupérer les particules du composé d'interaction ainsi formé.
Par « dérivé d'anilide», on entend au sens de la présente invention tout dérivé d'anilide. Il s'agit de façon avantageuse d'un dérivé de formule générale I suivante :
RÎ et R2 identiques ou différents représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ; un radical alcoyle linéaire ou ramifié en CÎ-CÔ ; un groupement aromatique tel que phényle, naphtyle ou pyridyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alcoyle en Cι-C4, alcoxy en C1-C4, hydroxyle ou halogéno,
R3 représente une chaîne alcoyle linéaire ou ramifiée en C6-Cι5 ou un groupement phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alcoyle en Ci- C , alcoxy en C1-C4, hydroxyle ou halogéno, A représente un atome de soufre ou d'oxygène ou le groupement sulfoxy.
De façon encore plus avantageuse, il s'agit du (S)-2',3',5'-triméthyl-4'-hydroxy-α- dodécylthiophényl acétanilide (F 12511). Les composés de formule I pouvant posséder des centres d'asymétrie, le dérivé d'anilide selon la présente invention peut être un des différents stéréoisomères ou énantioméres ou leur mélange. Ces dérivés et leur mode de préparation sont décrit dans la demande de brevet FR 2 741 619.
Par « dérivé d'anilide générée par un fluide supercritique », on entend au sens de la présente invention, tout dérivé d'anilide tel que défini ci-dessus qui a subit une étape de génération par fluide supercritique, c'est à dire une étape permettant grâce à l'utilisation du fluide supercritique d'augmenter sa surface spécifique. Avantageusement e telle étape consiste en un procédé RESS ou SAS.
Par « support poreux », on entend au sens de la présente invention tout support poreux approprié soluble dans un milieu aqueux. Avantageusement le support poreux est choisi dans le groupe constitué par les cyclodextrines et leur mélange. De façon avantageuse, il s'agit de la γ-cyclodextrine.
Par « fluide supercritique », on entend au sens de la présente invention tout fluide utilisé à une température et une pression supérieure à leur valeur critique. Avantageusement il s'agit du CO2.
Par « Mode statique » on entend au sens de la présente invention une réaction ou un procédé dans lequel tous les réactifs sont mis simultanément en présence et où on laisse la réaction se dérouler. Par exemple, dans l'étape (b) de la présente invention, on met dans un autoclave une poudre co-cristallisée, de l'eau et du CO2
supercritique et on laisse réagir pendant 16 Heures. La masse de produit n'évolue pas durant la réaction.
A l'inverse, en mode dynamique, les réactifs sont apportés au fur et à mesure de l'évolution de la réaction ou de la production. Souvent dans le cadre d'un mode dynamique, il y a circulation d'un fluide ou agitation. La masse de produit évolue durant la production. Dans le procédé de la présente invention, l'étape (a) est typiquement une phase dynamique.
Par « mélange intime », on entend au sens de la présente invention un mélange de A et B dans lequel A et B se retrouvent uniformément réparties au sein du mélange obtenu.
Dans un mode de réalisation particulier, le procédé selon la présente invention est tel que le support poreux est généré par fluide supercritique et que l'étape (a) comprend les étapes suivantes : (al) Mettre en solution le dérivé d'anilide et le support poreux dans un solvant organique, ledit solvant organique étant soluble dans le fluide supercritique,
(a2) Mettre en contact de façon continue la solution obtenue à l'étape (al) avec ledit fluide supercritique, afin de désolvater de façon contrôlée le dérivé d'anilide et le support, et assurer leur coacervation, (a3) Laver le complexe ainsi formé par extraction du solvant résiduel par le fluide supercritique, puis procéder à la séparation du solvant à l'état liquide et du fluide supercritique à l'état gazeux.
Avantageusement l'étape (a) consiste en une coprécipitation du dérivé d'anilide et du support poreux par le procédé SAS.
Dans un autre mode de réalisation, le procédé selon la présente invention est tel que le dérivé d'anilide, avant son utilisation dans l'étape (a), est générée par le procédé comprenant les étapes suivantes :
(i) Mettre en solution le dérivé d'anilide dans un solvant organique, ledit solvant organique étant soluble dans le fluide supercritique,
(ii) Mettre en contact de façon continue la solution obtenue à l'étape (i) avec ledit fluide supercritique, afin de désolvater le dérivé d'anilide, et assurer sa coacervation,
(iii) Laver les particules de dérivé d'anilide ainsi formées par extraction du solvant résiduel par ledit fluide supercritique, puis procéder à la séparation du solvant à l'état liquide et du fluide supercritique à l'état gazeux, et que le support poreux utilisé à l'étape (a) est sous forme solide.
Avantageusement le dérivé d'anilide, avant son utilisation dans l'étape (a), est générée par précipitation selon le procédé SAS.
Dans un troisième mode de réalisation, le procédé selon la présente invention est tel que le dérivé d'anilide, avant son utilisation dans l'étape (a) est générée par le procédé comprenant les étapes suivantes :
(i) Extraire le dérivé d'anilide par le fluide supercritique, éventuellement additionné d'un co-solvant,
(ii) Vaporiser le mélange supercritique afin de désolvater le dérivé d'anilide, et assurer sa coacervation,
(iii) Laver les particules de dérivé d'anilide ainsi formées par le fluide supercritique, puis éventuellement procéder à la séparation du co-solvant à l'état liquide et du fluide supercritique à l'état gazeux, et que le support poreux utilisé à l'étape (a) est sous forme solide.
Avantageusement, le dérivé d'anilide, avant son utilisation dans l'étape (a), est générée par précipitation selon le procédé RESS.
Dans un quatrième mode de réalisation, le procédé selon la présente invention est tel que l'étape (a) comprend les étapes suivantes :
(al) Mettre en solution le dérivé d'anilide dans un solvant organique, ledit solvant organique étant soluble dans le fluide supercritique,
(a2) Mettre en contact de façon continue la solution ainsi obtenue avec le fluide supercritique, afin de désolvater le dérivé d'anilide, et assurer sa coacervation sur le support poreux préalablement placé dans le réacteur,
(a3) Laver le complexe ainsi formé par extraction du solvant résiduel par le fluide supercritique, puis procéder à la séparation du solvant à l'état liquide et du fluide supercritique à l'état gazeux.
Avantageusement, l'étape (a) consiste en la précipitation par le procédé SAS du dérivé d'anilide sur le support poreux.
Dans un cinquième mode de réalisation, le procédé selon la présente invention est tel que l'étape (a) comprend les étapes suivantes : (al) Extraire le dérivé d'anilide par un fluide supercritique, éventuellement additionné d'un co-solvant,
(a2) Vaporiser le mélange supercritique afin de désolvater le dérivé d'anilide, et assurer sa coacervation sur le support poreux préalablement placé dans le réacteur, (a3) Laver le complexe ainsi formé par le fluide supercritique, puis éventuellement procéder à la séparation du co-solvant à l'état liquide et du fluide supercritique à l'état gazeux.
Avantageusement, l'étape (a) consiste en la précipitation par le procédé RESS du dérivé d'anilide sur le support poreux.
De façon avantageuse, le solvant organique ou le co-solvant est choisit dans le groupe constitué par les alcools, en particulier le methanol ou le butanol, les cétones, en particulier l'acétone, la méthyléthylcétone, la cyclohéxanone ou la N- méthylpyrrolidone, l'acide acétique, l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde (DMSO) et leur mélange. Avantageusement il s'agit de Péthanol ou du diméthylsulfoxyde.
De façon avantageuse, l'étape (b) de diffusion moléculaire du procédé selon la présente invention est réalisée sous agitation.
De façon encore plus avantageuse, l'étape (b) de diffusion moléculaire du procédé selon la présente invention est réalisée en présence d'un agent de diffusion. Par « agent de diffusion », on entend au sens de la présente invention n'importe quel solvant favorisant une interaction du dérivé d'anilide avec le support.
Avantageusement, cet agent de diffusion est choisi dans le groupe constitué par l'alcool, l'eau avec ou sans agent surfactant et leurs mélanges. De façon encore plus avantageuse, il s'agit de l'eau.
Cet agent de diffusion peut être ajouté en continu ou en discontinu. Le temps nécessaire à la diffusion moléculaire de l'étape (b) est déterminé par toute méthode appropriée. Cette étape (b) peut être réitérée autant de fois que souhaitée pour obtenir une vitesse de dissolution satisfaisante. Avantageusement, l'étape (b) dure environ 16 heures.
Les conditions de pression et de température de l'étape (b) sont choisis de façon à favoriser la diffusion moléculaire. Avantageusement la pression du fluide supercritique est comprise entre 10 MPa et 40 MPa et la température entre 0 et
120°C.
De façon encore plus avantageuse, le fluide supercritique est utilisé à une pression comprise entre 10 MPa et 40 MPa et à une température comprise entre 0 et 120°C dans toutes les étapes du procédé selon la présente invention.
Avantageusement chacune des étapes du procédé selon la présente invention est mise en œuvre dans un réacteur fermé, en particulier un autoclave.
De façon avantageuse le procédé selon la présente invention est réalisé en continu.
La présente invention concerne également un composé d'interaction du dérivé d'anilide avec un support poreux caractérisé en ce qu'il est susceptible d'être obtenu par le procédé selon la présente invention.
De façon avantageuse, le composé d'interaction selon la présente invention est tel que le dérivé d'anilide ainsi complexé présente une solubilité dans une solution aqueuse de Laurylsulfate de sodium à 5 % supérieure à environ 600 μg/ml.
La présente invention concerne de plus un composé d'interaction selon la présente invention en tant que médicament, avantageusement destiné à traiter des dyslipidémies telles que l'hypercholestérolémie et/ou à la prévention de l'artériosclérose.
Elle concerne également l'utilisation d'un composé d'interaction selon la présente invention pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des
dyslipidémies telles que l'hypercholestérolémie et/ou à la prévention de l'artériosclérose.
Caractéristiques physiques des poudres aux différentes étapes : Poudre de principe actif obtenue par RESS : - poudre extrêmement légère et pulvérulente,
- taille et type de cristaux monodispersés :bâtonnets de longueur de 1-3 μm et de diamètre 100 à 200 nm,
- densité apparente de 12 kg/m3. Poudre de principe actif obtenue par SAS : - Poudre très légère et pulvérulente,
- taille et type de cristaux monodispersés : bâtonnets de longueur de 10-20μm et de diamètre 100 nm,
- densité apparente 97 kg/m .
Poudre co-cristallisée (principe actif/cyclodextrine) - poudre fine légère et pulvérulente,
- densité apparente 176 kg/m3
Poudre co-cristallisée , maturée (principe actif/cyclodextrine)
- poudre dense et non pulvérulente,
- densité apparente 639 kg/m3. D'autres objets et avantages de l'invention deviendront apparents pour l'homme du métier à partir de la description détaillée ci-dessous et par le biais de références aux dessins illustratifs suivants.
La figure 1 représente une photo MEB avec un agrandissement de lOOOx du produit F12511 obtenu après cristallisation et séchage par voie classique. La figure 2 représente une photo MEB avec un agrandissement de 2000x du produit F12511 obtenu après cristallisation et séchage par voie classique.
La figure 3 représente une photo MEB avec un agrandissement de lOOOx du complexe obtenu après co-précipitation par le procédé SAS et lavage par CO2 supercritique d'une solution du produit F12511 et de γ-cyclodextrine dans le DMSO.
La figure 4 représente une photo MEB avec un agrandissement de 2000x du complexe obtenu après co-précipitation par le procédé SAS et lavage par CO2
supercritique d'une solution du produit F 12511 et de γ-cyclodextrine dans le
DMSO.
La figure 5 représente une photo MEB avec un agrandissement de lOOOx du même complexe que les figures 3 et 4 après 16 heures de diffusion moléculaire en milieu supercritique, en présence d'eau.
La figure 6 représente une photo MEB avec un agrandissement de 2000x du même complexe que les figures 3 et 4 après 16 heures de diffusion moléculaire en milieu supercritique, en présence d'eau.
La figure 7 représente un histogramme de la biodisponibilité du produit F12511 selon la formulation utilisée (composé d'interaction avec le γ-cyclodextrine selon le procédé de la présente invention ou produit F 12511 cristallisé) chez le chien.
Le procédé selon l'invention comprend notamment une étape de diffusion moléculaire en milieu supercritique permettant une forte interaction des particules du dérivé d'anilide dans le support envisagé, comme le montrent les photos réalisées au microscope à balayage électronique (figures 1 à 6). On peut voir sur ces photos que la structure du composé est totalement modifiée au cours de la diffusion.
De plus, la dissolution en milieu aqueux est également modifiée.
Ainsi, le composé selon les figures 1 et 2 a une solubilité au bout de 2 heures de 6 μg/ml dans une solution aqueuse à 5% de lauryl sulfate de sodium.
Le complexe selon les figures 3 et 4 a une solubilité au bout de 2 heures de
86 μg/ml dans une solution aqueuse à 5% de lauryl sulfate de sodium.
Le complexe selon les figures 5 et 6 a une solubilité au bout de 2 heures de
516 μg/ml dans une solution aqueuse à 5% de lauryl sulfate de sodium. L'objectif recherché au cours de cette étape de diffusion est d'améliorer la dissolution des micro-particules de substance active.
L'étape suivante qui est une étape de lavage par fluide supercritique, permet encore d'augmenter la vitesse de dissolution du composé d'interaction du dérivé d'anilide dans le support poreux. La dissolution au bout de deux heures dans un milieu aqueux est multipliée par environ 100 par le procédé selon la présente invention.
Les exemples suivant de mise en œuvre du procédé sont donnés à titre indicatif non limitatif. Protocoles d'analyse des poudres Tests de dissolution du produit FI 2511 Conditions opératoires :
Détecteur spectrophotométrique réglé à 220 nm.
Colonne greffage C8 (Lichrospher 60RP-Select B), dimensions 25 x 0,4 cm, granulométrie : 5μm.
Phase mobile :
* Acétonitrile 820 ml
* Eau purifiée 180 ml
* Acide acétique glacial 1 n l Débit : 1 ml/min
Préparation des solutions :
Solution à examiner
Introduire une quantité de complexe correspondant à environ 100 mg du produit
F12511 dans 100 ml de lauryl sulfate de sodium à 5% (m/V) dans H2O. Placer sous agitation magnétique dans un bain-marie à 37°C ± 0,5°C. Prélever 2 ml de cette suspension après 2 heures d'agitation et filtrer sur filtre GELMAN GHP
ACRODISC GF (R).
Diluer les prélèvements au 1/5 dans la phase mobile.
Effectuer 2 essais. Solution témoin
Introduire 8 mg du produit F 12511 de référence (matière première ayant servi à la fabrication du complexe) dans une fiole de 100 ml, dissoudre dans 1 ml de tétrahydrofurane (THF).
Compléter au volume avec la phase mobile. Gamme
Injecter 20 μl de chaque solution témoin. Mesurer l'aire du pic du produit F12511 et représenter graphiquement sa variation en fonction de la concentration. Le coefficient de corrélation est >0,995. Injecter 20 μl de la solution essai. Mesurer l'aire du pic du produit F12511 présent dans la solution essai, et s'assurer qu'elle est comprise entre celle du Tl et du T5 de la gamme.
Dans le cas contraire, effectuer une dilution dans le solvant de solubilisation et/ou ajuster le volume d'injection de la solution essai. En déduire la concentration X (μg/ml) de la solution essai. Calculer la quantité du produit F 12511 solubilisé en mg/ml par la formule :
X x 20 x F x 5 1000 x Y Y : volume d'injection de la solution essai F : facteur de dilution
Mesures de surfaces spécifiques Les mesures de surface spécifique ont été effectuées sur un appareil à adsorption BET ASAP 2010, Micrometrics.
Préparation de l'échantillon
Avant la phase de mesure, l'échantillon nécessite une étape de dégazage. Cette étape consiste à faire le vide dans la cellule contenant l'échantillon jusqu'à ce que l'on ait atteint au moins un vide de 0,003 mm Hg, soit 0,004 mbar environ, et ceci de manière stable. Ce dégazage est réalisé à une température de 50°C (durée : environ 16 heures).
En fin de dégazage, la cellule contenant l'échantillon est remplie d'hélium, et transférée au poste de mesure où l'on refait le vide avant analyse.
Exploitation des isothermes d' adsorption
La détermination de la surface spécifique a été faite selon la théorie BET, soit selon la relation :
1 = 1 + C-l . (P/P0)
W.[(P0/P) -1] CWm Wm.C
W : volume de gaz adsorbé (dans les conditions standard de température et de pression (STP)) par unité de masse d'échantillon.
Wm : volume de gaz adsorbé (dans les conditions STP) dans une monocouche par unité de masse d'échantillon. P0 : pression de saturation. C : constante.
On retrace alors l'isotherme selon :
1
W.[(P0/P) -1]
En fonction de P/P0 : nous avons alors une droite dont la pente et l'ordonnée à l'origine nous donnent C et Wm.
La surface spécifique est alors donnée par la formule :
E : encombrement de la molécule d'azote. On prend généralement pour l'azote à 77
K, température opératoire, E = 0,162 nm2. NA : nombre d'Avogadro.
Nm : nombre de moles d'azote adsorbées sur une monocouche par unité de masse d'échantillon, calculé à partir de Wm.
Les mesures sont réalisées dans un domaine classique de pression relative où la théorie BET est valable, soit 0,05 < P/P0 <0,2. Pour vérifier la validité de cette théorie, un moyen pratique est de regarder dans quel sens évolue la quantité Na_Sorbé
. (1-P/Po) en fonction de P/P0 : elle doit continuellement augmenter avec P P0.
Vérifier de cette manière le domaine d'applicabilité de la théorie BET, et réajuster si besoin est, le domaine des pressions relatives.
Exemple comparatif 1 : précipitation par SAS / DMSO du produit F12511
Une solution de 150 ml de concentration : 115 g/1 du produit F 12511 dans le DMSO, est précipitée en continu par le procédé Solvant-Anti-Solvant (SAS) en présence de CO2, dans un autoclave de 21 muni d'un panier de 1,371. Le débit de la pompe solvant est de 0,6 nil/min. La température et la pression au sein de l'autoclave sont choisies pour obtenir une densité de CO2 égale à 0, 8. Après avoir
précipité environ 130 ml de solution, les injections du soluté puis de CO2 sont arrêtées, et l'on procède au lavage par passage d'un flux de CO (300 bars, 50°c) pendant 3 heures. L'autoclave est ensuite dépressurisé. Le rendement de cette étape est de 87 %.
Exemple comparatif 2 : précipitation par RESS du produit F12511
On place 10 g de produit F 12511 dans un autoclave, que l'on extrait par du CO2 supercritique à 100°C, 265 bars. Le fluide est alors précipité dans une deuxième enceinte, et l'on récupère 0,6 g de produit F12511. On mesure la dissolution au bout de deux heures ainsi que la surface spécifique :
Exemple comparatif 3: co-précipitation du produit FI 2511 et de la γ- cyclodextrine par SAS / DMSO
Une solution de 150 ml de produit F12511 (concentration : 57,5 g/1) et de γ- cyclodextrine (concentration de 172,5 g/1) dans le DMSO, est précipitée en continu par le procédé Solvant- Anti-Solvant (SAS) en présence de CO2, dans un autoclave de 21 muni d'un panier de 1,371. Le débit de la pompe solvant est de 0,4 ml/min. La température et la pression au sein de l'autoclave sont choisies pour obtenir une densité de C02 égale à 0,9. Après avoir précipité environ 100 ml de solution, les injections du soluté puis de CO2 sont arrêtées, et l'on procède au lavage de la poudre obtenue par passage d'un flux de CO2 (300 bars, 50°C) pendant 2 heures. L'autoclave est ensuite dépressurisé. Le rendement de cette étape est de 81%.
Les résultats des mesures de dissolution sont rassemblés dans le tableau ci-dessous :
Exemple 4 : co-précipitation, inclusion et lavage à partir d'une solution du produit F12511 et de γ-cyclodextrine dans le DMSO
Une solution de 450 ml du produit F12511 (concentration : 40 g/1) et de γ- cyclodextrine (concentration de 240 g/1) dans le DMSO, est précipitée en continu par le procédé Solvant- Anti-Solvant (SAS) en présence de CO , dans un autoclave de 61 muni d'un panier de 41. Le débit de la pompe solvant est de 1,1 ml/min. La température et la pression au sein de l'autoclave sont choisies pour obtenir une densité de CO2 égale à 0,9 ± 0,05. Après avoir précipité environ 450 ml de solution, les injections du soluté puis de CO sont arrêtées, et l'on procède à la détente douce de l'installation, de façon à ne pas liquéfier le fluide supercritique. Le rendement moyen de cette étape est de 94%.
On mélange la poudre co-précipitée à l'étape précédente avec de l'eau osmosée (ratio massique de 25% d'eau), et le mélange est placé dans le panier poral de 4L, lui-même déposé dans l'autoclave de précipitation de 6 1. L'autoclave est fermé, et l'on gonfle l'installation en CO2 supercritique de façon à avoir une pression statique de 300 bars, et une température de 65°C au sein de l'autoclave.
On procède à la détente douce après une nuit de diffusion moléculaire, et l'on réitère cette étape, sans ajout d'agent de diffusion (eau) pendant une nuit. Puis l'on procède au lavage du complexe ainsi obtenu par flux de CO supercritique (270 bars, 40°C) pendant 8 heures. On effectue après détente une mesure de dissolution sur la poudre obtenue.
Ces résultats démontrent l'intérêt d'un procédé associant la co-précipitation, l'interaction et le lavage en milieu supercritique pour améliorer la dissolution en milieu aqueux du dérivé d'anilide.
Des essais pharmacocinétiques sur le chien ont été réalisés avec un composé d'interaction F12511 /γ-cyclodextrine obtenu par ce procédé. Des doses normalisées de 3 mg/kg ont été administrées à 5 chiens, et la concentration plasmatique (exprimée en ng/ml.h) en F 12511 a été mesurée. Les résultats concernant le F 12511 obtenu après cristallisation et séchage par voie classique et ceux concernant le composé d'interaction F 12511 /γ-cyclodextrine obtenu par le procédé décrit ci- dessus selon la présente invention sont représentés dans l'histogramme de la figure 7.
On constate que l'administration de doses préparées à partir du composé d'interaction F12511/γ-cyclodextrine obtenu par le procédé selon la présente invention permet d'améliorer la biodisponibilité chez le chien d'un facteur 10.
Exemple comparatif 5 : précipitation et inclusion dans la γ-cyclodextrine du produit F12511 générée par procédé SAS / Ethanol
Une solution de 8 1 du produit F 12511 (concentration : 5 g/1) dans l'éthanol, est précipitée en continu par le procédé Solvant- Anti-Solvant (SAS) en présence de CO2, dans un autoclave de 61 muni d'un panier de 41. Le débit de la pompe solvant est de 41,7 ml/min. La température et la pression au sein de l'autoclave sont choisies pour obtenir une densité de CO2 égale à 0,8. Après avoir précipité environ 81 de solution, les injections du soluté puis de CO2 sont arrêtées, et l'on procède à la détente douce de l'installation, de façon à ne pas liquéfier le fluide supercritique.
On mélange 4,3 g du dérivé d'anilide précipitée à l'étape précédente avec 25,8 g de γ-cyclodextrine et 10 g d'eau osmosée, et le mélange est placé dans le panier poral de 41, lui-même déposé dans l'autoclave de précipitation de 61.
L'autoclave est fermé, et l'on gonfle l'installation en CO2 supercritique de façon à avoir une pression statique de 300 bars, et une température de 65 °C au sein de l'autoclave. On procède à la détente douce après 16 heures de diffusion moléculaire.
Exemple comparatif 6 : précipitation et inclusion dans la γ-cyclodextrine du produit F12511 générée par procédé SAS / DMSO
Une solution de 150 ml du produit F12511 ( concentration : 200 g/1) dans le DMSO, est précipitée en continu par le procédé Solvant-Anti-Solvant (SAS) en présence de CO2, dans un autoclave de 21 muni d'un panier de 1,371. Le débit de la pompe solvant est de 0,5 ml/min. La température et la pression au sein de l'autoclave sont choisies pour obtenir une densité de CO2 égale à 0,9. Après avoir précipité environ 135 ml de solution, les injections du soluté puis de C02 sont arrêtées, et l'on procède à la détente douce de l'installation, de façon à ne pas liquéfier le fluide supercritique. On mélange 1 g du dérivé d'anilide précipitée à l'étape précédente avec 6 g de γ-cyclodextrine et 2,33 g d'eau osmosée, et le mélange est placé dans le panier poral de 1,371, lui-même déposé dans l'autoclave de précipitation de 21. L'autoclave est fermé, et l'on gonfle l'installation en CO2 supercritique de façon à avoir une pression statique de 300 bars, et une température de 100°C au sein de l'autoclave.
On procède à la détente douce après 16 heures de diffusion moléculaire.
Exemple comparatif 7 : Inclusion dans la γ-cyclodextrine du produit F12511 générée par procédé RESS
On place 40 g du produit F 12511 dans un panier de 41, lui-même déposé dans un autoclave de 61. La substance active est extraite par un mélange supercritique de CO2 et d'éthanol (5% massique) et la substance est précipitée à 120 bar et 55°C. Après 3 heures, les injections de CO2 et d'éthanol sont arrêtées. On mélange 8,96 g du dérivé d'anilide précipitée à l'étape précédente avec 53,76 g de γ-cyclodextrine et 20,87 g d'eau osmosée, et le mélange est placé dans le panier poral de 41, lui-même déposé dans l'autoclave de précipitation de 61. L'autoclave est fermé, et l'on gonfle l'installation en CO2 supercritique de façon à avoir une pression statique de 300 bars, et une température de 65 °C au sein de l'autoclave. On procède à la détente douce après 16 heures de diffusion moléculaire.
Résumé des résultats
Le tableau ci-dessous résume les différents procédés mis en œuvre, ainsi que les résultats de dissolution correspondants, et permet d'en déduire le procédé le plus adapté à la fabrication du produit F12511 de dissolution élevée en milieu aqueux :
* Précipitation du produit F 12511 seul
** Co-précipitation d'une solution du produit F 12511 et de γ-cyclodextrine
Au vu de ces résultats, il est clair que le procédé qui permet d'obtenir la plus importante dissolution du produit F 12511 dans un milieu aqueux est le procédé combinant les étapes de génération du produit F 12511 par fluide supercritique, avantageusement par co-précipitation du produit F 12511 et de la γ-cyclodextrine, diffusion moléculaire en mode statique, avantageusement sous agitation, lavage.
Essais comparatifs 9 :
Afin de valider le fait que c'est bien le procédé au complet qui nous permet d'obtenir les résultats finaux et non une des étapes intermédiaires, nous avons réalisés des tests de dissolution comme décrit précédemment sur différents mélanges et nous avons obtenu des résultats suivants :
Claims
1. Procédé de préparation de composés d'interaction du dérivé d'anilide avec un support poreux, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : (a) Mélanger le dérivé d'anilide généré par fluide supercritique et la quantité déterminée de support poreux,
(b) Mettre en œuvre une étape de diffusion moléculaire par mise en contact en mode statique d'un fluide supercritique avec le mélange obtenu à l'étape (a) pendant le temps nécessaire pour améliorer la dissolution dans un milieu aqueux du mélange obtenu à l'étape (a),
(c) Laver le composé d'interaction obtenue à l'étape (b) par un flux de fluide supercritique,
(c) Récupérer les particules du composé d'interaction ainsi formé.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le support poreux est généré par fluide supercritique et en ce que l'étape (a) comprend les étapes suivantes :
(al) Mettre en solution le dérivé d'anilide et le support poreux dans un solvant organique, ledit solvant organique étant soluble dans le fluide supercritique, (a2) Mettre en contact de façon continue la solution obtenue à l'étape (al) avec ledit fluide supercritique, afin de désolvater de façon contrôlée le dérivé d'anilide et le support, et assurer leur coacervation,
(a3) Laver le complexe ainsi formé par extraction du solvant résiduel par le fluide supercritique, puis procéder à la séparation du solvant à l'état liquide et du fluide supercritique à l'état gazeux.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dérivé d'anilide, avant son utilisation dans l'étape (a) est générée par le procédé comprenant les étapes suivantes : (i) Mettre en solution le dérivé d'anilide dans un solvant organique, ledit solvant organique étant soluble dans le fluide supercritique, (ii) Mettre en contact de façon contmue la solution obtenue à l'étape (i) avec ledit fluide supercritique, afin de désolvater le dérivé d'anilide, et assurer sa coacervation,
(iii) Laver les particules de dérivé d'anilide ainsi formées par extraction du solvant résiduel par ledit fluide supercritique, puis procéder à la séparation du solvant à l'état liquide et du fluide supercritique à l'état gazeux, et que le support poreux utilisé à l'étape (a) est sous forme solide.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dérivé d'anilide, avant son utilisation dans l'étape (a) est générée par le procédé comprenant les étapes suivantes :
(i) Extraire le dérivé d'anilide par le fluide supercritique, éventuellement additionné d'un co-solvant,
(ii) Vaporiser le mélange supercritique afin de désolvater le dérivé d'anilide, et assurer sa coacervation,
(iii) Laver les particules de dérivé d'anilide ainsi formées par le fluide supercritique, puis éventuellement procéder à la séparation du co-solvant à l'état liquide et du fluide supercritique à l'état gazeux, et en ce que le support poreux utilisé à l'étape (a) est sous forme solide.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'étape (a) comprend les étapes suivantes :
(al) Mettre en solution le dérivé d'anilide dans un solvant organique, ledit solvant organique étant soluble dans le fluide supercritique, (a2) Mettre en contact de façon continue la solution ainsi obtenue avec le fluide supercritique, afin de désolvater le dérivé d'anilide, et assurer sa coacervation sur le support poreux préalablement placé dans le réacteur,
(a3) Laver le complexe ainsi formé par extraction du solvant résiduel par le fluide supercritique, puis procéder à la séparation du solvant à l'état liquide et du fluide supercritique à l'état gazeux.
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'étape (a) comprend les étapes suivantes : (al) Extraire le dérivé d'anilide par un fluide supercritique, éventuellement additionné d'un co-solvant,
(a2) Vaporiser le mélange supercritique afin de désolvater le dérivé d'anilide, et assurer sa coacervation sur le support poreux préalablement placé dans le réacteur, (a3) Laver le complexe ainsi formé par le fluide supercritique, puis éventuellement procéder à la séparation du co-solvant à l'état liquide et du fluide supercritique à l'état gazeux.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 6, caractérisé en ce que le solvant organique ou le co-solvant est choisit dans le groupe constitué par les alcools, les cétones, l'acide acétique, l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxide et leur mélange.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le fluide supercritique est du CO2.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le dérivé d'anilide est le (S)-2',3',5'-triméthyl-4'-hydroxy-α- dodécylthiophényl acétanilide.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le support poreux est choisi dans le groupe constitué par les cyclodextrines et leur mélange.
11. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'étape (b) de diffusion moléculaire est réalisée sous agitation.
12. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'étape (b) de diffusion moléculaire est réalisée en présence d'un agent de diffusion.
13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'agent de diffusion est choisi dans le groupe constitué par l'alcool, l'eau avec ou sans agent surfactant et leur mélanges.
14. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la pression du fluide supercritique est comprise entre 10 Mpa et 40 Mpa et la température entre 0 et 120°C.
15. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que chacune des étapes du procédé est mise en œuvre dans un réacteur fermé, en particulier un autoclave.
16. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est réalisé en continu.
17. Composé d'interaction d'un dérivé d'anilide dans un support poreux caractérisé en ce qu'il est susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16.
18. Composé selon la revendication 17 caractérisé en ce que le dérivé d'anilide ainsi complexée présente une solubilité dans une solution aqueuse de Laurylsulfate de sodium à 5 % supérieure à environ 600 μg/ml.
19. Composé selon l'une quelconque des revendications 17 ou 18 en tant que médicament.
20. Composé selon la revendication 19 en tant que médicament destiné à traiter des dyslipidémies telles que rhypercholestérolémie et/ou la prévention de l'artériosclérose.
21. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 17 ou 18 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des dyslipidémies telles que rhypercholestérolémie et/ou la prévention de l'artériosclérose.
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