FR2914187A1 - Complexes d'ibuprofene, de cyclodextrines et d'agents ternaires, et leurs utilisations en pharmaceutique. - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne des complexes d'ibuprofène, de cyclodextrine et d'agent ternaire (arginine ou lysine), de tels complexes présentant une solubilité considérablement accrue, ces complexes pouvant être obtenus par la technologie des fluides denses sous pression, en particulier celle du CO2.La présente invention concerne également l'utilisation de ces complexes dans le domaine pharmaceutique.
Description
La présente invention concerne des complexes d'ibuprofène, de
cyclodextrine et d'agent ternaire (arginine ou lysine), de tels complexes présentant une solubilité considérablement accrue, ces complexes pouvant être obtenus par la technologie des fluides denses sous pression, en particulier celle du CO2. La présente invention concerne également l'utilisation de ces complexes dans le domaine pharmaceutique.
De nombreuses substances actives, notamment d'intérêt dans le domaine pharmaceutique, présentent une très faible solubilité ou sont insolubles dans l'eau et par voie de conséquence dans les liquides biologiques. Ceci implique une faible biodisponibilité de ces substances actives et une forte augmentation des doses administrées aux patients pour atteindre l'objectif thérapeutique fixé et donc un accroissement des possibles effets secondaires liés aux traitements médicaux.
La présente invention concerne une composition pharmaceutique contenant de l'ibuprofène sous forme d'un complexe ibuprofène / cyclodextrine / agent ternaire. Dans le cadre de la présente invention, l'agent ternaire est de l'arginine ou de la lysine. Avantageusement, ledit complexe est susceptible d'être obtenu par un procédé de complexation comprenant une étape de diffusion du mélange ibuprofène / cyclodextrine / arginine ou ibuprofène / cyclodextrine / lysine en présence d'un fluide dense sous pression et d'au moins un agent de diffusion.
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique contenant de l'ibuprofène sous forme d'un complexe ibuprofène / cyclodextrine / arginine ou ibuprofène / cyclodextrine / lysine, susceptible d'être obtenu par un procédé de complexation comprenant une étape de diffusion du mélange ibuprofène / cyclodextrine / arginine ou ibuprofène / cyclodextrine / lysine en présence d'un fluide dense sous pression et d'au moins un agent de diffusion, caractérisée en ce qu'après administration orale chez l'animal, l'absorption de l'ibuprofène est telle que : - le Cmax est 10 à 20 fois plus élevé - et/ou l'AUC est 7 à 10 fois plus élevée que les Cmax et/ou AUC obtenus avec une forme pharmaceutique contenant de l'ibuprofène seul administrée à ce même animal, à une même dose.
De façon avantageuse, l'absorption de l'ibuprofène est telle que le Tmax est 1,5 à 2,5 fois plus faible que le Tmax obtenu avec une forme pharmaceutique contenant de l'ibuprofène seul administrée à ce même animal, à une même dose.
Par cyclodextrines , on entend au sens de la présente invention les cyclodextrines, les cyclodextrines modifiées et leurs mélanges. De façon avantageuse, il s'agit de la (3-cyclodextrine, de la méthyle-(3-cyclodextrine, de la y-cyclodextrine ou de l'hydroxypropyl-(3-cyclodextrine. Avantageusement, il s'agit de la (3-cyclodextrine.
Par fluide dense sous pression , on entend au sens de la présente invention tout fluide utilisé à une température ou une pression supérieure à leur valeur critique. Avantageusement il s'agit du CO2 pur ou en mélange avec un solvant organique classiquement utilisé par l'homme du métier.
Par agent de diffusion , on entend au sens de la présente invention n'importe quel solvant favorisant une interaction de l'ibuprofène et des cyclodextrines. Avantageusement, cet agent de diffusion est choisi dans le groupe constitué par les alcools, les cétones, les éthers, les esters et l'eau avec ou sans agent surfactant et leurs mélanges. De façon encore plus avantageuse, il s'agit de l'eau.
Les paramètres relatifs à l'absorption et au métabolisme de l'ibuprofène utilisés pour caractériser l'invention 20 sont les suivants : Cmax correspond à la concentration plasmatique maximale en ibuprofène dans le temps. Elle est exprimée en ng / ml. Tmax, exprimé en heures, est le temps nécessaire 25 pour atteindre Cmax AUC est l'aire sous la courbe concentration plasmatique en fonction du temps de TO (administration orale de l'ibuprofène) à T8 (8 heures post-administration). Elle est exprimée en 30 ng.h/ml.
La composition selon la présente invention permet une absorption beaucoup plus intense et rapide de l'actif et donc une nette amélioration de l'exposition à l'ibuprofène comparativement aux compositions de l'art antérieur. L'ibuprofène est plus rapidement et plus largement absorbé avec des concentrations plasmatiques maximales supérieures en des temps correspondants inférieurs.
Avantageusement, la présente invention concerne une composition pharmaceutique contenant de l'ibuprofène sous forme d'un complexe ibuprofène / cyclodextrine / arginine ou ibuprofène / cyclodextrine / lysine, susceptible d'être obtenu par un procédé de complexation comprenant une étape de diffusion du mélange ibuprofène / cyclodextrine / arginine ou ibuprofène / cyclodextrine / lysine en présence d'un fluide dense sous pression et d'au moins un agent de diffusion, caractérisée en ce qu'après administration orale chez l'animal, l'absorption de l'ibuprofène est telle que : - le Cmax est 12,5 à 18 fois plus élevé -et/ou l'AUC est 7,5 à 9 fois plus élevée que les Cmax et/ou AUC obtenus avec une forme pharmaceutique contenant de l'ibuprofène seul administrée à ce même animal, à une même dose. De façon plus préférentielle, l'absorption de l'ibuprofène est telle que le Tmax est 2 fois plus faible que le Tmax obtenu avec une forme pharmaceutique contenant de l'ibuprofène seul administrée à ce même animal, à une même dose.
Le ratio molaire substance active / cyclodextrine / agent ternaire pourra être choisi de manière à assurer la meilleure inclusion de la substance active au sein de la cyclodextrine.
Avantageusement, les complexes ibuprofène / cyclodextrine / agent ternaire (arginine ou lysine) selon la présente invention sont tels que pour 1 mole d'ibuprofène ; la cyclodextrine est comprise entre 0,1 mole et 3 moles et préférentiellement entre 0,5 mole et 2 moles; l'arginine ou la lysine est comprise entre 0,1 mole et 3 moles, préférentiellement entre 0,5 mole et 2 moles. Ainsi, la composition pharmaceutique selon la présente invention est préférentiellement caractérisée en ce que le ratio molaire ibuprofène / cyclodextrine est compris entre 1/0,1 et 1/3 et le ratio molaire ibuprofène / lysine est compris entre 1/0,1 et 1/3. De façon similaire, la composition pharmaceutique selon la présente invention est préférentiellement caractérisée en ce que le ratio molaire ibuprofène / cyclodextrine est compris entre 1/0,1 et 1/3 et le ratio molaire ibuprofène / arginine est compris entre 1/0,1 et 1/3.
De façon préférentielle, le complexe selon la présente invention est caractérisé par un ratio molaire de 1 / 1 / 1 en ibuprofène, cyclodextrine, et agent ternaire (arginine ou lysine) respectivement.
Les complexes ibuprofène, cyclodextrine et agent ternaire (arginine ou lysine) selon la présente invention sont susceptibles d'être obtenus par le procédé tel que décrit ci-après.
Un procédé de préparation d'un complexe selon la présente invention comprend les étapes successives suivantes a) mise en contact de l'ibuprofène avec une cyclodextrine et l'agent ternaire (arginine ou lysine), b) mise en oeuvre d'une étape de diffusion moléculaire par mise en contact, en mode statique, d'un fluide dense sous pression avec le mélange obtenu à l'étape (a) en présence d'un ou plusieurs agents de diffusion, c) récupération du complexe ibuprofène-cyclodextrineagent ternaire (arginine ou lysine) ainsi formé.
L'étape (b) de diffusion moléculaire en mode statique appelée étape de maturation, consiste essentiellement en une phase de diffusion moléculaire en milieu dense sous pression, et notamment supercritique, permettant d'inclure l'ibuprofène dans les cyclodextrines.
L'objectif recherché au cours de cette phase de diffusion est de former des complexes d'inclusion entre l'ibuprofène, la cyclodextrine et l'agent ternaire (arginine ou lysine). Le complexe ainsi formé associe de manière non-covalente 25 l'ibuprofène, la cyclodextrine et l'agent ternaire (arginine ou lysine). L'agent ternaire (arginine ou lysine) qui sert d'agent d'interaction interagit selon deux hypothèses plausibles : interactions fortes avec l'ibuprofène 30 inclus dans la cyclodextrine et/ou interactions fortes avec le complexe formé.
La présence de l'agent ternaire (arginine ou lysine) permet d'améliorer principalement les propriétés de dissolution du complexe dans les liquides biologiques, et notamment l'eau et d'augmenter le taux d'inclusion de l'ibuprofène dans la cyclodextrine. L'amélioration des propriétés physico-chimiques, notamment en terme de dissolution et de biodisponibilité du système formé peut avoir pour origine - Une interaction non covalente de l'agent ternaire 10 (arginine ou lysine) avec l'ibuprofène, la cyclodextrine ou les deux (complexation, salification...). - Une variation locale du pH du milieu de dissolution -L'obtention d'un système présentant un eutectique - Une modification de l'interface entre le système et 15 son milieu de dissolution (effet surfactant, changement granulométrie).
Par mode statique on entend au sens de la présente invention une réaction ou un procédé dans lequel tous 20 les réactifs sont mis simultanément en présence et où on laisse la réaction se dérouler. Par exemple, dans l'étape (b) de la présente invention, on met dans un autoclave l'ibuprofène, l'eau, l'agent ternaire (arginine ou lysine) et du CO2 supercritique et on 25 laisse réagir pendant plusieurs heures. La masse de produit n'évolue pas durant la réaction. A l'inverse, en mode dynamique, les réactifs sont apportés au fur et à mesure de l'évolution de la réaction ou de la production. Souvent dans le cadre d'un mode dynamique, 30 il y a circulation d'un fluide. La masse de produit évolue durant la production.
De façon avantageuse, l'étape (b) de diffusion moléculaire du procédé selon la présente invention est réalisée sous agitation.
Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, lors de l'étape (a) l'ibuprofène, l'agent ternaire (arginine ou lysine) et les cyclodextrines sont introduits sous forme solide ou liquide dans un récipient dans lequel est injecté le fluide dense sous pression et l'agent de diffusion dans des proportions judicieusement choisies. Les conditions de pression et de température ainsi que la durée du traitement sont définies, par toute méthode appropriée.
L'agent de diffusion peut être ajouté en continu ou en discontinu dans une quantité comprise entre 1 et 50% en masse par rapport à la masse totale du mélange, avantageusement entre 20 et 25% en masse par rapport à la masse totale du mélange.
Le temps nécessaire à la diffusion moléculaire de l'étape (b) est déterminé par toute méthode appropriée. Cette étape (b) peut être réitérée autant de fois que souhaitée pour obtenir une vitesse de dissolution satisfaisante. Avantageusement, l'étape (b) dure entre environ 1 et 16 heures, avantageusement 2 heures.
Les conditions de pression et de température de l'étape (b) sont choisies de façon à favoriser la diffusion moléculaire. Avantageusement la pression du fluide supercritique est comprise entre 5 MPa et 40 MPa, avantageusement 15MPa et la température entre 0 et 120 C, avantageusement 100 C.
Avantageusement l'étape (b) du procédé selon la présente 5 invention est mise en oeuvre dans un réacteur fermé, en particulier un autoclave.
Le procédé peut être mis en oeuvre en batch ou en continu. De façon avantageuse le procédé selon la 10 présente invention est réalisé en batch.
La mise en oeuvre de l'étape de diffusion moléculaire en milieu dense sous pression en présence d'un agent de diffusion permet une forte interaction des particules 15 d'ibuprofène avec les cyclodextrines, ce qui favorise la dissolution en milieu aqueux.
Les caractéristiques pharmacocinétiques du complexe selon la présente invention ont été mises en évidence 20 chez l'animal. Cependant, bien que non évaluées chez l'homme, ces caractéristiques permettent cependant d'envisager raisonnablement leur exploitation dans le cadre de la préparation d'un médicament humain à visée analgésique ou anti-inflammatoire. 25 La présente invention concerne également l'utilisation d'une composition selon la présente invention pour la préparation d'un médicament à effet anti-inflammatoire à une dose par prise en ibuprofène 30 comprise entre 50 mg et 400 mg. Un des objets de la présente invention est ladite composition pharmaceutique anti-inflammatoire pour voie orale caractérisée en ce que la dose par prise en ibuprofène est comprise entre 50 mg et 400 mg. Préférentiellement, on utilisera une prise orale comprise entre environ 100 mg et environ 300 mg, et encore plus préférentiellement environ 200 mg d'ibuprofène sous forme de complexe selon la présente invention pour la préparation d'un médicament à effet anti-inflammatoire.
Un point important de la présente invention est l'impact direct du profil plasmatique (Cmax, AUC, Tmax) d'ibuprofène obtenu avec une composition selon l'invention sur la dose à administrer. Compte tenu de la meilleure absorption de l'actif et de sa plus grande exposition, à une même dose d'ibuprofène, la composition selon l'invention aura un effet thérapeutique plus important qu'une composition de l'art antérieur.
Ainsi, l'administration d'une composition selon l'invention à une dose classiquement utilisée pour un effet antalgique, soit entre 50 et 400 mg/prise et préférentiellement environ 200 mg/prise permet d'obtenir dans le cadre de la présente invention une activité anti-inflammatoire (600 mg par prise sont le plus souvent nécessaires avec une composition de l'art antérieur).
De même, pour avoir un effet thérapeutique identique, on utilisera une dose moindre en ibuprofène avec une composition selon l'invention qu'avec une composition de l'art antérieur.
Enfin, la demanderesse a montré que les concentrations plasmatiques maximales en ibuprofène, chez l'animal, après administration orale d'une composition selon la présente invention, sont : - d'une part plus importantes (facteur 10 à 20), - et d'autre part ces concentrations maximales sont atteintes en des temps post-administration inférieurs, que les concentrations plasmatiques obtenues avec une forme pharmaceutique contenant de l'ibuprofène seul administrée à ce même animal, à une même dose. De façon raisonnable, on peut atteindre la Cmax en 15 environ 15 minutes.
Ces caractéristiques illustrent l'absorption rapide et intense de l'ibuprofène. Cet effet flash du produit administré à dose équivalente est particulièrement 20 avantageux en thérapeutique humaine lorsque l'on souhaite obtenir un effet antalgique ou anti-inflammatoire très rapidement après la prise orale afin d'assurer un soulagement de la douleur quasi immédiat.
25 EVALUATION DU TAUX DE COMPLEXATION DE L'IBUPROFENE
Le taux de complexation de la substance active dans le substrat est évalué par analyse thermique différentielle 30 (DSC). Dans le cadre d'une DSC, on applique une rampe de température sous flux d'azote au produit à tester.
Le rendement de complexation est évalué par mesure de la réduction (ou disparition) du pic thermique relatif à la fusion du principe actif resté libre sous forme cristalline. TEST DE SOLUBILISATION DE L'IBUPROFENE
Protocole opératoire : 10 Le dosage de l'Ibuprofène dans la solution de dissolution est réalisé par HPLC : Appareillage utilisé : Système HPLC WATERS : - Module de séparation 2695, 15 - Détecteur UV 2487. Conditions chromatographiques : Colonne : NUCLEOSIL C18 150x4,6 mm. Phase mobile . Voie A : Acétonitrile. 20 Voie B : 0,5 mL Acide Phosphorique, 340 mL acétonitrile qsp 1000 mL Eau. Gradient d'élution : Temps o A % B (min) 0 25 75 10 25 75 15 70 30 20 70 30 25 25 75 30 25 755
Débit : 2 ml / min Longueur d'onde détecteur: 214 nm Sensibilité du détecteur : 2 AUFS Volume injecté : 20 l Température du four : 30 C Temps d'analyse : 30 minutes Préparation des solutions témoins: SM : Introduire 200 mg de l'Ibuprofène témoin dans une fiole de 100 ml. Dissoudre avec 50 ml d'Acétonitrile et compléter au volume avec de l'Eau. Gamme : Tl : Dilution au 1/40ème de SM dans 50 acétonitrile / 50 eau.
T2 : Dilution au 1/20ème de T3 dans 50 acétonitrile / 50 eau. T3 : Dilution au 1/10ème de SM dans 50 acétonitrile / 50 eau. T4 : Dilution au 3/20ème de SM dans 50 acétonitrile / 50 20 eau. T5 : Dilution au 1/sème de SM dans 50 acétonitrile / 50 eau.
Conditions opératoires des cinétiques de dissolution à 2 25 g/L: Préparation tampon phosphate pH 3,0 (Ph. Eur. 4000500) . Diluer 0,7 mL d'acide phosphorique R dans 100 mL d'eau R. Complétez à 900 mL avec le même solvant et ajustez à pH 3,0 avec de la solution concentrée d'hydroxyde de 30 sodium R puis complétez à 1000 mL avec de l'eau R.
Réalisation de l'essai : Conditions opératoires : Dans un erlenmeyer de 100 ml, introduire une prise d'essai équivalente à 100 mg de d'Ibuprofène. Ajouter 50 ml de tampon pH 3,0. Mettre sous agitation magnétique à 400 tours par minutes, dans un bain thermostaté à 37 C +/- 2 C. Effectuer un prélèvement de 2 ml sous agitation magnétique à 15, 30, 60, 120 minutes. Filtrer les prélèvements sur filtre polypropylène 0,45 m Gelman GHP Acrodisc. La solution doit être limpide.
Méthodologie, expression des résultats : • Injecter 20 l de chaque solution témoin. Effectuer une régression linéaire des surfaces des pics 15 de l'Ibuprofène par rapport aux concentrations. Le coefficient de corrélation doit être supérieur à 0,995.
• Injecter 20 l des solutions à examiner. Mesurer l'aire du pic de l'Ibuprofène dans chaque 20 solution à examiner. En déduire la concentration X en g/ml d'après la droite de régression des témoins. Le taux de solubilisation de l'ibuprofène indiqué dans l'exemple est la moyenne des taux de solubilisation sur 25 15, 30, 60 et 120 minutes calculés en divisant la concentration de l'ibuprofène solubilisé par la concentration de l'ibuprofène totale de la solution de départ.
30 Les exemples suivants, donnés à titre indicatif ont été réalisés avec l'ibuprofène, la (3-cyclodextrine, l'eau comme agent de diffusion.
Exemple 1: complexes Ibuprofène, 0-cyclodextrine 2 grammes de ibuprofène, 12,6 grammes de 0-cyclodextrine sont introduits dans un réacteur, ainsi que 1,7 grammes d'agent de diffusion (eau). Le dioxyde de carbone est par la suite introduit dans le réacteur sous une pression de 15 MPa et sous une température de 60 C. L'ensemble est maintenu dans ces conditions opératoires pendant une durée de deux heures. Sur les complexes obtenus, sont mesurés le taux de solubilisation ainsi que le taux de complexation.
Le taux de solubilisation de l'ibuprofène est proche de 15 90%. Le taux de complexation est estimé par DSC à 96,6 %. Exemple 2: complexes Ibuprofène, (3-cyclodextrine, Arginine 20 2 grammes de ibuprofène, 12,6 grammes de (3-cyclodextrine et 1,7 gramme d'arginine sont introduits dans un réacteur, ainsi que 2,1 grammes d'agent de diffusion (eau). Le dioxyde de carbone est par la suite introduit 25 dans le réacteur sous une pression de 15 MPa et sous une température de 60 C. L'ensemble est maintenu dans ces conditions opératoires pendant une durée de 2 heures. Sur les complexes obtenus, sont mesurés le taux de complexation et le taux de solubilisation. 30 Le taux de solubilisation de l'ibuprofène est de 100%. Le taux de complexation est estimé par DSC à 100%.
Exemple 3: complexes Ibuprofène, (3-cyclodextrine et L-Lysine 2 grammes de ibuprofène, 12,6 grammes de (3-cyclodextrine et 1,4 gramme de lysine sont introduits dans un réacteur, ainsi que 2,1 grammes d'agent de diffusion (eau). Le dioxyde de carbone est par la suite introduit dans le réacteur sous une pression de 15 MPa et sous une température de 60 C. L'ensemble est maintenu dans ces conditions opératoires pendant une durée de deux heures. Sur les complexes obtenus, sont mesurés le taux de complexation et le taux de solubilisation.
Le taux de solubilisation de l'ibuprofène est de 100%. Le taux de complexation est estimé par DSC à 100%.
Exemple 4 : EVALUATION PHARMACOCINETIQUE Une étude comparative de pharmacocinétique exploratoire chez le rat pour différentes complexes d'ibuprofène par voie orale en dose unique a été réalisée.
Synopsis d'étude • dose administrée = 20 mg/kg d'ibuprofène (IBU) • 6 groupes de n = 3 animaux par groupe Les différentes compositions administrées sont les suivantes : - IBU seul - IBU + Arginine (ratio molaire 1/1) - IBU + Lysine (ratio molaire 1/1) - IBU + Arginine + f3-cyclodextrine (selon exemple 2) - IBU + Lysine + ji-cyclodextrine (selon exemple 3) - IBU + j3-cyclodextrine (selon exemple 1) Le véhicule utilisé pour la préparation de ces compositions est l'eau distillée. • Temps des prélèvements sanguins : des prélèvements sanguins sont effectués à TO (lors de l'administration) puis à 0,25 - 0,5 - 1 - 2 - 4 6 - 8 et 24 heures post-administration. • Mesure des concentrations plasmatiques d'Ibuprofène : Les échantillons plasmatiques sont précipités dans l'acétonitrile avant analyse par HPLC - MS - MS Appareillage utilisé : TSQ quantum avec Selected Reaction Monitoring Mode de détection : mode ion négatif Température du capillaire : 325 C Voltage du capillaire : 4,0 kV On suit la transition de l'ion moléculaire 205,2 m/z vers le fragment 161,2 m/z. Conditions chromatographiques : Colonne : Synergi Fusion-RP 80, 2 x 50 mm, 4 microns Phase mobile : Voie A : 13,3 mM formate d'ammonium / 6,7 mM acide formique dans eau Voie B : 6 mM formate d'ammonium / 3 mM acide 25 formique dans eau / acétonitrile (1/9, v/v)
Gradient d'élution : 30 Temps % A %B Débit (min) (ml/min) 0 60 40 1 60 40 2,5 0 100 0,5 3,5 0 100 3,6 60 40 4,5 60 40 • Tracé de la courbe / obtention du profil plasmatique = concentration plasmatique en fonction du temps post-administration • Calcul des paramètres pharmacocinétiques : Les paramètres ci-dessous sont obtenus en utilisant le logiciel KINETICA connu de l'homme du métier Cmax exprimée en ng/ml correspond à la concentration plasmatique d'ibuprofène maximale observée Tmax exprimé en heures est le temps post-administration pour atteindre la Cmax. AUC ou AUCT8 exprimée en ng.h/ml correspond à l'aire sous la courbe jusqu'à 8 heures post- administration. Les concentrations obtenues au dernier temps de prélèvement 24 heures sont inférieures à la limite de quantification.
Résultats obtenus : Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau ci-après : IBU IBU + IBU + IBU + IBU + IBU + seul Arg Lys Arg + Lys + 3-cycl (3-cycl (3-cycl Cmax 2276 12003 12089 29599 41813 11744 (ng/ml) Tmax (h) 0,5 0,5 0,5 0,25 0,25 1 AUC 7188 37491 53251 55062 63314 29064 (ng.h/ml) Cmax / 1,00 5,27 5,31 13,00 18,37 5,16 CmaxiBUseul AUC / 1,00 5,22 7,41 7,66 8,81 4,04 AUCIBUseul Conclusions : Comparativement à l'ibuprofène seul, on observe les plus fortes augmentations des expositions plasmatiques d'ibuprofène en présence des complexes ibuprofène /cyclodextrine / arginine ou ibuprofène /cyclodextrine / lysine.
En effet, les concentrations maximales Cmax en ibuprofène atteintes avec les complexes cyclodextrine / arginine ou cyclodextrine / lysine sont supérieures à celles obtenues avec les autres formes testées. Enfin, les Tmax correspondants sont également plus faibles, ce qui démontre une absorption plus rapide de l'ibuprofène avec des compositions selon l'invention.
Dans le cas du complexe ibuprofène / cyclodextrine / arginine, l'absorption de l'ibuprofène chez le rat par 20 voie orale est telle que : - Tmax est 2 fois plus faible - Cmax est 13 fois plus élevé - AUC est 7,7 fois plus élevée que les Tmax, Cmax, AUC obtenus avec la forme pharmaceutique contenant de l'ibuprofène seul administrée à ce même échantillon d'animaux, à cette même dose.
Dans le cas du complexe ibuprofène /cyclodextrine / 10 lysine, l'absorption de l'ibuprofène chez le rat par voie orale est telle que : -Tmax est 2 fois plus faible - Cmax est 18,4 fois plus élevé - AUC est 8, 8 fois plus élevée 15 que les Tmax, Cmax, AUC obtenus avec la forme pharmaceutique contenant de l'ibuprofène seul administrée à ce même échantillon d'animaux, à cette même dose.
20 L'ajout de cyclodextrine avec l'arginine ou la lysine et préférentiellement avec la lysine (complexe préparé par la technologie des fluides supercritiques) améliore donc de façon considérable l'absorption intestinale chez le rat par voie orale. 25
Claims (22)
1. Composition pharmaceutique contenant de l'ibuprofène 5 sous forme d'un complexe ibuprofène / cyclodextrine / lysine.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 dans laquelle ledit complexe est susceptible d'être obtenu par un procédé de complexation comprenant une 10 étape de diffusion du mélange ibuprofène / cyclodextrine / lysine en présence d'un fluide dense sous pression et d'au moins un agent de diffusion.
3. Composition pharmaceutique selon la revendication 2 caractérisée en ce que le fluide dense sous pression 15 est le dioxyde de carbone.
4. Composition pharmaceutique selon la revendication 2 caractérisée en ce que l'agent de diffusion est choisi dans le groupe constitué par les alcools, les cétones, les éthers, les esters, l'eau avec ou sans 20 agent surfactant et leurs mélanges, avantageusement de l'eau.
5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisée en ce que le ratio molaire ibuprofène / cyclodextrine est compris 25 entre 1/0,1 et 1/3 et le ratio molaire ibuprofène / lysine est compris entre 1/0,1 et 1/3.
6. Composition pharmaceutique selon la revendication 4 caractérisée en ce que le ratio molaire ibuprofène / cyclodextrine est égal à 1/1 et le ratio molaire 30 ibuprofène / lysine est égal à 1/1.
7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'après administration orale chez l'animal, l'absorption de l'ibuprofène est telle que : - le Cmax est 10 à 20 fois plus élevé - et/ou l'AUC est 7 à 10 fois plus élevée que les Cmax et/ou AUC obtenus avec une forme pharmaceutique contenant de l'ibuprofène seul administrée à ce même animal, à une même dose.
8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7 caractérisée en ce que l'absorption de l'ibuprofène est telle que le Tmax est 1,5 à 2,5 plus faible que le Tmax obtenu avec une forme pharmaceutique contenant de l'ibuprofène seul administrée à ce même animal, à une même dose.
9. Composition pharmaceutique anti-inflammatoire pour voie orale selon l'une quelconque des revendications 12 à 19, caractérisée en ce que la quantité en ibuprofène est comprise entre 50 mg et 400 mg.
10. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour la préparation d'un médicament à effet anti-inflammatoire caractérisée en ce que la dose par prise en ibuprofène est comprise entre 50 mg et 400 mg.
11. Utilisation selon la revendication 10 caractérisée en ce que la dose par prise en ibuprofène est égale à 200 mg.
12. Composition pharmaceutique contenant de l'ibuprofène sous forme d'un complexe ibuprofène / cyclodextrine / arginine.
13. Composition pharmaceutique selon la revendication 12 dans laquelle ledit complexe est susceptible d'être obtenu par un procédé de complexation comprenant une étape de diffusion du mélange ibuprofène / cyclodextrine / arginine en présence d'un fluide dense sous pression et d'au moins un agent de diffusion.
14. Composition pharmaceutique selon la revendication 13 caractérisée en ce que le fluide dense sous pression est le dioxyde de carbone.
15. Composition pharmaceutique selon la revendication 13 caractérisée en ce que l'agent de diffusion est choisi dans le groupe constitué par les alcools, les cétones, les éthers, les esters, l'eau avec ou sans agent surfactant et leurs mélanges, avantageusement de l'eau.
16. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 12 à 15 caractérisée en ce que le ratio molaire ibuprofène / cyclodextrine est compris entre 1/0,1 et 1/3 et le ratio molaire ibuprofène / arginine est compris entre 1/0,1 et 1/3.
17. Composition pharmaceutique selon la revendication 16 caractérisée en ce que le ratio molaire ibuprofène / cyclodextrine est égal à 1/1 et le ratio molaire ibuprofène / arginine est égal à 1/1.
18. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 12 à 17, caractérisée en ce qu'après administration orale chez l'animal, l'absorption de l'ibuprofène est telle que : - le Cmax est 10 à 20 fois plus élevé - et/ou l'AUC est 7 à 10 fois plus élevée que les Cmax et/ou AUC obtenus avec une forme 30 pharmaceutique contenant de l'ibuprofène seul administrée à ce même animal, à une même dose.
19. Composition pharmaceutique selon la revendication 18 caractérisée en ce que l'absorption de l'ibuprofène est telle que le Tmax est 1,5 à 2,5 plus faible que le Tmax obtenu avec une forme pharmaceutique contenant de l'ibuprofène seul administrée à ce même animal, à une même dose.
20. Composition pharmaceutique anti-inflammatoire pour voie orale selon l'une quelconque des revendications 12 à 19, caractérisée en ce que la quantité en ibuprofène est comprise entre 50 mg et 400 mg.
21. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 12 à 20 pour la préparation d'un médicament à effet anti-inflammatoire caractérisée en ce que la dose par prise en ibuprofène est comprise entre 50 mg et 400 mg.
22. Utilisation selon la revendication 21 caractérisée en ce que la dose par prise en ibuprofène est égale à 200 mg.
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0346006A1 (fr) * | 1988-06-09 | 1989-12-13 | Reckitt And Colman Products Limited | Compositions pharmaceutiques contenant des complexes de cyclodextrine et d'ibuprofène |
| EP1129709A2 (fr) * | 2000-03-03 | 2001-09-05 | Laboratorio de Aplicaciones Farmacodinamicas, S.A. | Composition pharmaceutique comprenant de l'ibuprofène et procédé pour sa préparation |
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Family Cites Families (1)
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|---|---|---|---|---|
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Patent Citations (5)
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|---|---|---|---|---|
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| EP1129709A2 (fr) * | 2000-03-03 | 2001-09-05 | Laboratorio de Aplicaciones Farmacodinamicas, S.A. | Composition pharmaceutique comprenant de l'ibuprofène et procédé pour sa préparation |
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Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| CHAROENCHAITRAKOOL M ET AL: "Utilization of supercritical carbon dioxide for complex formation of ibuprofen and methyl-beta-cyclodextrin", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS (KIDLINGTON), vol. 239, no. 1-2, 4 June 2002 (2002-06-04), pages 103 - 112, XP002459838, ISSN: 0378-5173 * |
| MURA P ET AL: "TERNARY SYSTEMS OF NAPROXEN WITH HYDROXYPROPYL-BETA-CYCLODEXTRIN AND AMINOACIDS", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, AMSTERDAM, NL, vol. 260, no. 2, 24 July 2003 (2003-07-24), pages 293 - 302, XP008062550, ISSN: 0378-5173 * |
| REDENTI ENRICO ET AL: "Cyclodextrin complexes of salts of acidic drugs. Thermodynamic properties, structural features, and pharmaceutical applications", JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 90, no. 8, August 2001 (2001-08-01), pages 979 - 986, XP002459837, ISSN: 0022-3549 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010125212A1 (fr) * | 2009-04-27 | 2010-11-04 | Laboratorio De Aplicaciones Farmacodinamicas, S.A. | Suspension orale de lysinate d'ibuprofène |
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