WO2008135674A2 - Complexes d'ibuprofene, de cyclodextrines et d'agents ternaires, et leurs utilisations en pharmaceutique - Google Patents

Complexes d'ibuprofene, de cyclodextrines et d'agents ternaires, et leurs utilisations en pharmaceutique Download PDF

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cyclodextrin
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lysine
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Bernard Freiss
Hubert Lochard
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Pierre Fabre Medicament
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    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
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    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
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    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
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    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Definitions

  • the present invention relates to complexes of ibuprofen, cyclodextrin and ternary agent (arginine or lysine), such complexes having a considerably increased solubility, these complexes can be obtained by the technology of dense fluids under pressure, in particular that of CO 2 .
  • the present invention also relates to the use of these complexes in the pharmaceutical field.
  • anti-inflammatory active ingredients it is as important that the pharmacological action is as fast as possible and that the exposure to said active ingredient is as important as possible.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing ibuprofen in the form of an ibuprofen / cyclodextrin / ternary agent complex.
  • the ternary agent is arginine or lysine.
  • said complex is capable of being obtained by a complexation process comprising a step of diffusion of the ibuprofen / cyclodextrin / arginine or ibuprofen / cyclodextrin / lysine mixture in the presence of a dense fluid under pressure and of at least one agent. diffusion.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition containing ibuprofen in the form of an ibuprofen / cyclodextrin / arginine or ibuprofen / cyclodextrin / lysine complex, obtainable by a complexation process comprising a step of diffusing the ibuprofen / cyclodextrin / arginine or ibuprofen / cyclodextrin / lysine in the presence of a dense fluid under pressure and at least one diffusion agent, characterized in that after oral administration in the rat, the absorption of ibuprofen is such that :
  • the absorption of ibuprofen is such that the Tmax is 1.5 to 2.5 times lower than the Tmax obtained with a pharmaceutical form containing ibuprofen alone administered to this same animal, at the same time. dose.
  • cyclodextrins is meant within the meaning of the present invention cyclodextrins, modified cyclodextrins and mixtures thereof.
  • it is ⁇ -cyclodextrin, methyl- ⁇ -cyclodextrin, ⁇ - cyclodextrin or hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin.
  • it is ⁇ -cyclodextrin.
  • the term "dense fluid under pressure” is intended to mean any fluid used at a temperature or a pressure greater than their critical value.
  • it is pure CO 2 or a mixture with an organic solvent conventionally used by those skilled in the art.
  • the term "diffusion agent” is intended to mean any solvent which promotes the interaction of ibuprofen and cyclodextrins.
  • this diffusion agent is chosen from the group consisting of alcohols, ketones, ethers, esters and water with or without surfactant and their mixtures. Even more advantageously, it is water.
  • Cmax is the maximum plasma concentration of ibuprofen over time. It is expressed in ng / ml.
  • Tmax expressed in hours, is the time needed to reach Cmax
  • AUC is the area under the "plasma concentration versus time" curve of TO (ibuprofen oral administration) at T8 (8 hours post-administration). It is expressed in ng.h / ml.
  • the composition according to the present invention allows a much more intense and rapid absorption of the active and therefore a clear improvement in exposure to ibuprofen compared to the compositions of the prior art. Ibuprofen is more rapidly and more widely absorbed with higher peak plasma concentrations in corresponding lower times.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing ibuprofen in the form of an ibuprofen / cyclodextrin / arginine or ibuprofen / cyclodextrin / lysine complex, obtainable by a complexation process comprising a step of diffusing the ibuprofen mixture.
  • the absorption of ibuprofen is such that that: - Cmax is 12.5 to 18 times higher - and / or the AUC is 7.5 to 9 times higher than the Cmax and / or AUC obtained with a pharmaceutical form containing ibuprofen alone administered to this same animal, at the same dose. More preferably, the absorption of ibuprofen is such that the Tmax is 2 times lower than the Tmax obtained with a pharmaceutical form containing ibuprofen alone administered to the same animal, at the same dose.
  • the molar ratio of the active substance / cyclodextrin / ternary agent may be chosen so as to ensure the best inclusion of the active substance in the cyclodextrin.
  • the ibuprofen / cyclodextrin / ternary agent (arginine or lysine) complexes according to the present invention are such as for 1 mole of ibuprofen; the cyclodextrin is between 0.1 mol and 3 mol and preferably between 0.5 mol and 2 mol; arginine or lysine is between 0.1 mol and 3 mol, preferably between 0.5 mol and 2 mol.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is preferably characterized in that the ibuprofen / cyclodextrin molar ratio is between 1 / 0.1 and 1/3 and the ibuprofen / lysine molar ratio is between 1 / 0.1 and 1 / 3.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is preferably characterized in that the molar ratio ibuprofen / cyclodextrin is between 1 / 0.1 and 1/3 and the molar ratio ibuprofen / arginine is between 1 / 0.1 and 1/3.
  • the complex according to the present invention is characterized by a molar ratio of 1/1/1 in ibuprofen, cyclodextrin, and ternary agent (arginine or lysine) respectively.
  • the ibuprofen, cyclodextrin and ternary agent (arginine or lysine) complexes according to the present invention may be obtained by the process as described below.
  • a process for the preparation of a complex comprises the following successive steps: a) contacting ibuprofen with a cyclodextrin and the ternary agent (arginine or lysine), b) implementing a molecular diffusion step by contacting, in static mode, a dense fluid under pressure with the mixture obtained in step (a) in the presence of one or more diffusion agents, c) recovery of the ibuprofen-cyclodextrin-ternary agent complex (arginine or lysine) thus formed.
  • the static mode molecular diffusion step (b), called the maturation step, consists essentially of a molecular diffusion phase in a dense medium under pressure, and in particular a supercritical medium, making it possible to include ibuprofen in the cyclodextrins.
  • the objective sought during this diffusion phase is to form inclusion complexes between ibuprofen, cyclodextrin and the ternary agent (arginine or lysine).
  • the complex thus formed non-covalently associates ibuprofen, cyclodextrin and the ternary agent (arginine or lysine).
  • the ternary agent (arginine or lysine) that acts as an interaction agent interacts according to two plausible hypotheses: strong interactions with ibuprofen included in the cyclodextrin and / or strong interactions with the complex formed.
  • the presence of the ternary agent (arginine or lysine) makes it possible mainly to improve the dissolution properties of the complex in biological fluids, and in particular water, and to increase the inclusion rate of ibuprofen in the cyclodextrin.
  • the improvement of the physicochemical properties, particularly in terms of dissolution and bioavailability of the system formed may originate A noncovalent interaction of the ternary agent (arginine or lysine) with ibuprofen, cyclodextrin or both (complexation, salification ).
  • the term "static mode" means a reaction or a process in which all the reagents are simultaneously brought into contact and the reaction is allowed to proceed.
  • step (b) of the present invention Ibuprofen, water, ternary agent (arginine or lysine) and supercritical CO 2 are autoclaved, and allowed to react for several hours. The mass of product does not change during the reaction.
  • step (b) of the present invention Ibuprofen, water, ternary agent (arginine or lysine) and supercritical CO 2 are autoclaved, and allowed to react for several hours. The mass of product does not change during the reaction.
  • dynamic mode the reagents are provided as the reaction or production progresses. Often in the context of a dynamic mode, there is circulation of a fluid. The mass of product evolves during production.
  • the molecular diffusion step (b) of the process according to the present invention is carried out with stirring.
  • the ternary agent (arginine or lysine) and the cyclodextrins are introduced in solid or liquid form into a container into which the dense fluid under pressure and the diffusion agent in carefully chosen proportions.
  • the Pressure and temperature conditions and the duration of treatment are defined by any appropriate method.
  • the diffusion agent may be added continuously or discontinuously in an amount of between 1 and 50% by weight relative to the total mass of the mixture, advantageously between 20 and 25% by weight relative to the total mass of the mixture.
  • (b) can be repeated as many times as desired to obtain a satisfactory dissolution rate.
  • step (b) lasts between about 1 and 16 hours, advantageously 2 hours.
  • step (b) The pressure and temperature conditions of step (b) are chosen so as to promote molecular diffusion.
  • the pressure of the supercritical fluid is between 5 MPa and 40 MPa, advantageously 15 MPa and the temperature between 0 and 120 0 C, preferably 100 0 C.
  • step (b) of the process according to the present invention is carried out in a closed reactor, in particular an autoclave.
  • the process can be carried out batchwise or continuously.
  • the process according to the present invention is carried out batchwise.
  • the Tmax of ibuprofen alone is 50% higher than the Tmax observed with ibuprofen of the complex according to the invention.
  • Cmax it appears that for the complex according to the invention, always at a dose of 200 mg, this parameter represents 136% of the Cmax observed for ibuprofen alone.
  • the present invention therefore also relates to the use of a composition according to the present invention for the preparation of a medicament with anti-inflammatory effect at a dosage dose of ibuprofen of between 50 mg and 400 mg.
  • One of the objects of the present invention is said anti-inflammatory pharmaceutical composition for the oral route characterized in that the dose per ibuprofen intake is between 50 mg and 400 mg.
  • an oral dose of between about 100 mg and about 300 mg will be used, and even more preferably about 200 mg of ibuprofen in the form of complex according to the present invention for the preparation of a drug with an anti-inflammatory effect.
  • An important point of the present invention is the direct impact of the plasma profile (Cmax, AUC, Tmax) of ibuprofen obtained with a composition according to the invention on the dose to be administered.
  • composition according to the invention will have a greater therapeutic effect than a composition of the prior art.
  • composition according to the invention at a dose conventionally used for an analgesic effect, ie between 50 and 400 mg / dose and preferably approximately
  • 200 mg / dose makes it possible to obtain, in the context of the present invention, an anti-inflammatory activity (600 mg per dose are most often necessary with a composition of the prior art).
  • the Applicant has shown that the maximum plasma concentrations of ibuprofen, in the rat, after oral administration of a composition according to the present invention, are: on the one hand more important (factor 10 to 20), and on the other hand these maximum concentrations are reached in lower post-administration times, than the plasma concentrations obtained with a pharmaceutical form containing ibuprofen alone administered to this same animal, at the same dose.
  • the rate of complexation of the active substance in the substrate is evaluated by differential thermal analysis (DSC).
  • a temperature ramp under a stream of nitrogen is applied to the product to be tested.
  • the complexation yield is evaluated by measuring the reduction (or disappearance) of the thermal peak relative to the fusion of the active ingredient "remained free” in crystalline form.
  • Lane B 0.5 mL Phosphoric acid, 340 mL acetonitrile qs 1000 mL Water. Gradient of elution
  • T2 1/20 th dilution of T3 in 50 acetonitrile / 50 water.
  • T3 1 / 10th dilution of MS in 50 acetonitrile / 50 water.
  • T4 Dilution 3/20 th of SM in 50 acetonitrile / 50 water.
  • T5 1 / 5th dilution of SM in 50 acetonitrile / 50 water. Operating conditions of dissolution kinetics at 2
  • Phosphate buffer preparation pH 3, 0 (Ph Eur 4000500): Dilute 0.7 mL of phosphoric acid R in 100 mL of water R. Make up to 900 mL with the same solvent and adjust to pH 3.0 with the concentrated solution of sodium hydroxide R and then dilute to 1000 ml with water R. (Ph Eur 4000500): Dilute 0.7 mL of phosphoric acid R in 100 mL of water R. Make up to 900 mL with the same solvent and adjust to pH 3.0 with the concentrated solution of sodium hydroxide R and then dilute to 1000 ml with water R. (Ph Eur 4000500): Dilute 0.7 mL of phosphoric acid R in 100 mL of water R. Make up to 900 mL with the same solvent and adjust to pH 3.0 with the concentrated solution of sodium hydroxide R and then dilute to 1000 ml with water R. (Ph Eur 4000500): Dilute 0.7 mL of phosphoric acid R in
  • the correlation coefficient must be greater than 0.995.
  • the solubilization rate of ibuprofen indicated in the example is the average solubilization rate over 15, 30, 60 and 120 minutes calculated by dividing the concentration. solubilized ibuprofen by the concentration of total ibuprofen of the starting solution.
  • Example 1 Ibuprofen complexes, ⁇ -cyclodextrin
  • the solubilization rate of ibuprofen is close to 90%.
  • the complexation rate is estimated by DSC at 96.6%.
  • the solubilization rate of ibuprofen is 100%.
  • the complexation rate is estimated by DSC at 100%.
  • the solubilization rate of ibuprofen is 100%.
  • the complexation rate is estimated by DSC at 100%.
  • compositions administered are the following: - IBU alone
  • the vehicle used for the preparation of these compositions is distilled water.
  • Blood sampling time blood samples are taken at TO (during administration) and at ⁇ , 25 - 0,5 - 1 - 2 - 4 - 6 - 8 and 24 hours post - administration.
  • Plasma samples are precipitated in acetonitrile prior to analysis by HPLC - MS - MS
  • Negative ion mode Capillary temperature: 325 ° C - Capillary voltage: 4.0 kV
  • Lane A 13.3 mM ammonium formate / 6.7 mM formic acid in water
  • Lane B 6 mM ammonium formate / 3 mM formic acid in water / acetonitrile (1/9, v / v) Elution gradient
  • Tmax expressed in hours is the post-administration time to reach Cmax.
  • the absorption of ibuprofen in rats by the oral route is such that:
  • - Cmax is 13 times higher - AUC is 7.7 times higher than the Tmax, Cmax, AUC obtained with the pharmaceutical form containing ibuprofen alone administered to this same sample of animals, at this same dose.
  • AUC is 8.8 times higher than Tmax, Cmax, AUC obtained with the pharmaceutical form containing ibuprofen alone administered to this same sample of animals, at the same dose.
  • EXAMPLE 5 CLINICAL STUDY A clinical study was conducted to evaluate the pharmacokinetic parameters and the bioavailability after oral administration in single dose in 24 healthy volunteers of 3 forms of ibuprofen:
  • the subjects were randomly divided into three groups and received a single oral administration of one of the tested specialties.
  • Ibuprofen / cyclodextrin / lysine 100 mg ibuprofen
  • Ibuprofen 200 mg Blood samples for determination of the plasma concentration of ibuprofen were made at TO and 15 min., 20 min., 25 min., 30 min., 45 min., 1 h., Ihl5, 1 h 30, h 45, 2 h. , 3 h. , 4 hrs. , 6 h. , 10 h, 14 h, and 24 h. after administration. This procedure, administration / sampling / dosing was repeated seven times over a period of seven weeks once a week.

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Abstract

La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant de l'ibuprofène sous forme d'un complexe ibuprofène/cyclodextrine/lysine présentant des propriétés pharmacocinétiques améliorées par rapport ô de l'ibuprofène seul tels qu'un Tmax raccourci et un Cmax accru.

Description

COMPLEXES D'IBUPROFENE, DE CYCLODEXTRINES ET D'AGENTS TERNAIRES, ET LEURS UTILISATIONS EN PHARMACEUTIQUE
La présente invention concerne des complexes d' ibuprofène, de cyclodextrine et d'agent ternaire (arginine ou lysine) , de tels complexes présentant une solubilité considérablement accrue, ces complexes pouvant être obtenus par la technologie des fluides denses sous pression, en particulier celle du CO2. La présente invention concerne également l'utilisation de ces complexes dans le domaine pharmaceutique.
De nombreuses substances actives, notamment d'intérêt dans le domaine pharmaceutique, présentent une très faible solubilité ou sont insolubles dans l'eau et par voie de conséquence dans les liquides biologiques. Ceci implique une faible biodisponibilité de ces substances actives et une forte augmentation des doses administrées aux patients pour atteindre l'objectif thérapeutique fixé et donc un accroissement des possibles effets secondaires liés aux traitements médicaux.
Dans le cas particulier de principes actifs antiinflammatoires, il est aussi important que l'action pharmacologique soit la plus rapide possible et que l'exposition audit principe actif soit aussi la plus importante possible.
La présente invention concerne une composition pharmaceutique contenant de l' ibuprofène sous forme d'un complexe ibuprofène / cyclodextrine / agent ternaire.
Dans le cadre de la présente invention, l'agent ternaire est de l' arginine ou de la lysine. Avantageusement, ledit complexe est susceptible d'être obtenu par un procédé de complexation comprenant une étape de diffusion du mélange ibuprofène / cyclodextrine / arginine ou ibuprofène / cyclodextrine / lysine en présence d'un fluide dense sous pression et d'au moins un agent de diffusion.
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique contenant de l' ibuprofène sous forme d'un complexe ibuprofène / cyclodextrine / arginine ou ibuprofène / cyclodextrine / lysine, susceptible d'être obtenu par un procédé de complexation comprenant une étape de diffusion du mélange ibuprofène / cyclodextrine / arginine ou ibuprofène / cyclodextrine / lysine en présence d'un fluide dense sous pression et d'au moins un agent de diffusion, caractérisée en ce qu'après administration orale chez le rat, l'absorption de l' ibuprofène est telle que :
- le Cmax est 10 à 20 fois plus élevé
- et/ou l'AUC est 7 à 10 fois plus élevée que les Cmax et/ou AUC obtenus avec une forme pharmaceutique contenant de l' ibuprofène seul administrée à ce même animal, à une même dose. De façon avantageuse, l'absorption de l' ibuprofène est telle que le Tmax est 1,5 à 2,5 fois plus faible que le Tmax obtenu avec une forme pharmaceutique contenant de l' ibuprofène seul administrée à ce même animal, à une même dose .
Par « cyclodextrines », on entend au sens de la présente invention les cyclodextrines, les cyclodextrines modifiées et leurs mélanges. De façon avantageuse, il s'agit de la β- cyclodextrine, de la méthyle-β-cyclodextrine, de la γ- cyclodextrine ou de 1 'hydroxypropyl-β-cyclodextrine. Avantageusement, il s'agit de la β-cyclodextrine.
Par « fluide dense sous pression », on entend au sens de la présente invention tout fluide utilisé à une température ou une pression supérieure à leur valeur critique. Avantageusement il s'agit du CO2 pur ou en mélange avec un solvant organique classiquement utilisé par l'homme du métier.
Par « agent de diffusion », on entend au sens de la présente invention n' importe quel solvant favorisant une interaction de l'ibuprofène et des cyclodextrines . Avantageusement, cet agent de diffusion est choisi dans le groupe constitué par les alcools, les cétones, les éthers, les esters et l'eau avec ou sans agent surfactant et leurs mélanges. De façon encore plus avantageuse, il s'agit de 1 ' eau .
Les paramètres relatifs à l'absorption et au métabolisme de l'ibuprofène chez le rat, utilisés pour caractériser l'invention sont les suivants :
Cmax correspond à la concentration plasmatique maximale en ibuprofène dans le temps. Elle est exprimée en ng / ml .
Tmax, exprimé en heures, est le temps nécessaire pour atteindre Cmax
AUC est l'aire sous la courbe « concentration plasmatique en fonction du temps » de TO (administration orale de l'ibuprofène) à T8 (8 heures post-administration). Elle est exprimée en ng.h/ml. La composition selon la présente invention permet une absorption beaucoup plus intense et rapide de l'actif et donc une nette amélioration de l'exposition à l'ibuprofène comparativement aux compositions de l'art antérieur. L'ibuprofène est plus rapidement et plus largement absorbé avec des concentrations plasmatiques maximales supérieures en des temps correspondants inférieurs .
Avantageusement, la présente invention concerne une composition pharmaceutique contenant de l'ibuprofène sous forme d'un complexe ibuprofène / cyclodextrine / arginine ou ibuprofène / cyclodextrine / lysine, susceptible d'être obtenu par un procédé de complexation comprenant une étape de diffusion du mélange ibuprofène / cyclodextrine / arginine ou ibuprofène / cyclodextrine / lysine en présence d'un fluide dense sous pression et d'au moins un agent de diffusion, caractérisée en ce qu'après administration orale chez le rat, l'absorption de l'ibuprofène est telle que : - le Cmax est 12,5 à 18 fois plus élevé - et/ou l'AUC est 7,5 à 9 fois plus élevée que les Cmax et/ou AUC obtenus avec une forme pharmaceutique contenant de l'ibuprofène seul administrée à ce même animal, à une même dose. De façon plus préférentielle, l'absorption de l'ibuprofène est telle que le Tmax est 2 fois plus faible que le Tmax obtenu avec une forme pharmaceutique contenant de l'ibuprofène seul administrée à ce même animal, à une même dose.
Le ratio molaire substance active / cyclodextrine / agent ternaire pourra être choisi de manière à assurer la meilleure inclusion de la substance active au sein de la cyclodextrine . Avantageusement, les complexes ibuprofène / cyclodextrine / agent ternaire (arginine ou lysine) selon la présente invention sont tels que pour 1 mole d' ibuprofène ; la cyclodextrine est comprise entre 0,1 mole et 3 moles et préférentiellement entre 0,5 mole et 2 moles; l' arginine ou la lysine est comprise entre 0,1 mole et 3 moles, préférentiellement entre 0,5 mole et 2 moles. Ainsi, la composition pharmaceutique selon la présente invention est préférentiellement caractérisée en ce que le ratio molaire ibuprofène / cyclodextrine est compris entre 1/0,1 et 1/3 et le ratio molaire ibuprofène / lysine est compris entre 1/0,1 et 1/3. De façon similaire, la composition pharmaceutique selon la présente invention est préférentiellement caractérisée en ce que le ratio molaire ibuprofène / cyclodextrine est compris entre 1/0,1 et 1/3 et le ratio molaire ibuprofène / arginine est compris entre 1/0,1 et 1/3.
De façon préférentielle, le complexe selon la présente invention est caractérisé par un ratio molaire de 1 / 1 / 1 en ibuprofène, cyclodextrine, et agent ternaire (arginine ou lysine) respectivement.
Les complexes ibuprofène, cyclodextrine et agent ternaire (arginine ou lysine) selon la présente invention sont susceptibles d'être obtenus par le procédé tel que décrit ci-après .
Un procédé de préparation d'un complexe selon la présente invention comprend les étapes successives suivantes : a) mise en contact de l' ibuprofène avec une cyclodextrine et l'agent ternaire (arginine ou lysine), b) mise en œuvre d'une étape de diffusion moléculaire par mise en contact, en mode statique, d'un fluide dense sous pression avec le mélange obtenu à l'étape (a) en présence d'un ou plusieurs agents de diffusion, c) récupération du complexe ibuprofène-cyclodextrine- agent ternaire (arginine ou lysine) ainsi formé.
L'étape (b) de diffusion moléculaire en mode statique appelée étape de maturation, consiste essentiellement en une phase de diffusion moléculaire en milieu dense sous pression, et notamment supercritique, permettant d'inclure 1' ibuprofène dans les cyclodextrines . L'objectif recherché au cours de cette phase de diffusion est de former des complexes d'inclusion entre l' ibuprofène, la cyclodextrine et l'agent ternaire (arginine ou lysine) .
Le complexe ainsi formé associe de manière non-covalente 1' ibuprofène, la cyclodextrine et l'agent ternaire (arginine ou lysine) . L'agent ternaire (arginine ou lysine) qui sert d'agent d'interaction interagit selon deux hypothèses plausibles : interactions fortes avec l' ibuprofène inclus dans la cyclodextrine et/ou interactions fortes avec le complexe formé . La présence de l'agent ternaire (arginine ou lysine) permet d'améliorer principalement les propriétés de dissolution du complexe dans les liquides biologiques, et notamment l'eau et d'augmenter le taux d'inclusion de l' ibuprofène dans la cyclodextrine . L'amélioration des propriétés physico-chimiques, notamment en terme de dissolution et de biodisponibilité du système formé peut avoir pour origine Une interaction non covalente de l'agent ternaire (arginine ou lysine) avec l ' ibuprofène , la cyclodextrine ou les deux (complexation, salification...) .
- Une variation locale du pH du milieu de dissolution - L'obtention d'un système présentant un eutectique
- Une modification de l'interface entre le système et son milieu de dissolution (effet surfactant, changement granulométrie) .
Par « mode statique » on entend au sens de la présente invention une réaction ou un procédé dans lequel tous les réactifs sont mis simultanément en présence et où on laisse la réaction se dérouler. Par exemple, dans l'étape (b) de la présente invention, on met dans un autoclave 1' ibuprofène, l'eau, l'agent ternaire (arginine ou lysine) et du CO2 supercritique et on laisse réagir pendant plusieurs heures. La masse de produit n'évolue pas durant la réaction. A l'inverse, en mode dynamique, les réactifs sont apportés au fur et à mesure de l'évolution de la réaction ou de la production. Souvent dans le cadre d'un mode dynamique, il y a circulation d'un fluide. La masse de produit évolue durant la production.
De façon avantageuse, l'étape (b) de diffusion moléculaire du procédé selon la présente invention est réalisée sous agitation.
Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, lors de l'étape (a) l' ibuprofène, l'agent ternaire (arginine ou lysine) et les cyclodextrines sont introduits sous forme solide ou liquide dans un récipient dans lequel est injecté le fluide dense sous pression et l'agent de diffusion dans des proportions judicieusement choisies. Les conditions de pression et de température ainsi que la durée du traitement sont définies, par toute méthode appropriée.
L'agent de diffusion peut être ajouté en continu ou en discontinu dans une quantité comprise entre 1 et 50% en masse par rapport à la masse totale du mélange, avantageusement entre 20 et 25% en masse par rapport à la masse totale du mélange.
Le temps nécessaire à la diffusion moléculaire de l'étape
(b) est déterminé par toute méthode appropriée. Cette étape
(b) peut être réitérée autant de fois que souhaitée pour obtenir une vitesse de dissolution satisfaisante.
Avantageusement, l'étape (b) dure entre environ 1 et 16 heures, avantageusement 2 heures.
Les conditions de pression et de température de l'étape (b) sont choisies de façon à favoriser la diffusion moléculaire. Avantageusement la pression du fluide supercritique est comprise entre 5 MPa et 40 MPa, avantageusement 15MPa et la température entre 0 et 1200C, avantageusement 1000C.
Avantageusement l'étape (b) du procédé selon la présente invention est mise en œuvre dans un réacteur fermé, en particulier un autoclave.
Le procédé peut être mis en oeuvre en batch ou en continu. De façon avantageuse le procédé selon la présente invention est réalisé en batch.
La mise en œuvre de l'étape de diffusion moléculaire en milieu dense sous pression en présence d'un agent de diffusion permet une forte interaction des particules d' ibuprofène avec les cyclodextrines, ce qui favorise la dissolution en milieu aqueux.
Les caractéristiques pharmacocinétiques du complexe selon la présente invention ont été mises en évidence chez le rat. Ces caractéristiques permettent à la demanderesse d'envisager leur exploitation dans le cadre de la préparation d'un médicament humain à visée analgésique ou anti-inflammatoire.
Les caractéristiques pharmacocinétiques et de biodisponibilité de l' ibuprofène contenu dans un complexe selon la présente invention ont ainsi été mises en évidence chez l'homme. Les résulats obtenus sont exposés dans l'exemple 5 ci-après.
On peut observer à partir de cette étude clinique que du fait d'une variabilité inter-espèce, les ratio affectant les paramètres pharmacocinétiques Cmax et Tmax, tout en étant différents de ceux observés avec le rat, n'en sont pas moins significatifs d'une efficacité thérapeutique particulièrement accrue du complexe selon l'invention par rapport à l ' ibuprofène pris seul.
Ainsi, chez l'homme, on peut constater que pour une quantité d'ibuprofène administrée oralement de 200 mg, le Tmax de l' ibuprofène seul est 50% plus élevé que le Tmax observé avec l'ibuprofène du complexe selon l'invention. Quant au Cmax, il apparaît que pour ce qui est du complexe selon l'invention, toujours à la dose de 200 mg, ce paramètre représente 136% du Cmax observé pour l'ibuprofène seul .
Enfin, il est particulièrement intéressant de noter que pour une dose deux fois moindre (100 mg au lieu de 200 mg) d' ibuprofène sous forme de complexe selon la présente invention, et ce par rapport à de l' ibuprofène seul, le Tmax est toujours raccourci d'autant et quant au Cmax il n'est réduit que de moins de 20%. Ceci permet d'envisager l'utilisation le complexe selon l'invention avec des doses d' ibuprofène moindres par rapport à des compositions classiques du commerce contenant de l' ibuprofène seul, tout en obtenant les mêmes effets antalgiques et/ou anti-inflammatoires, voire des effets fortement améliorés et/ou de limiter les effets secondaires.
La présente invention concerne donc également l'utilisation d'une composition selon la présente invention pour la préparation d'un médicament à effet antiinflammatoire à une dose par prise en ibuprofène comprise entre 50 mg et 400 mg.
Un des objets de la présente invention est ladite composition pharmaceutique anti-inflammatoire pour voie orale caractérisée en ce que la dose par prise en ibuprofène est comprise entre 50 mg et 400 mg. Préférentiellement , on utilisera une prise orale comprise entre environ 100 mg et environ 300 mg, et encore plus préférentiellement environ 200 mg d' ibuprofène sous forme de complexe selon la présente invention pour la préparation d'un médicament à effet anti-inflammatoire.
Un point important de la présente invention est l'impact direct du profil plasmatique (Cmax, AUC, Tmax) d' ibuprofène obtenu avec une composition selon l'invention sur la dose à administrer.
Compte tenu de la meilleure absorption de l'actif et de sa plus grande exposition, à une même dose d' ibuprofène, la composition selon l'invention aura un effet thérapeutique plus important qu'une composition de l'art antérieur.
Ainsi, l'administration d'une composition selon l'invention à une dose classiquement utilisée pour un effet antalgique, soit entre 50 et 400 mg/prise et préférentiellement environ
200 mg/prise permet d'obtenir dans le cadre de la présente invention une activité anti-inflammatoire (600 mg par prise sont le plus souvent nécessaires avec une composition de l'art antérieur).
De même, pour avoir un effet thérapeutique identique, on utilisera une dose moindre en ibuprofène avec une composition selon l'invention qu'avec une composition de l'art antérieur.
Enfin, la demanderesse a montré que les concentrations plasmatiques maximales en ibuprofène, chez le rat, après administration orale d'une composition selon la présente invention, sont : d'une part plus importantes (facteur 10 à 20), et d'autre part ces concentrations maximales sont atteintes en des temps post-administration inférieurs, que les concentrations plasmatiques obtenues avec une forme pharmaceutique contenant de l' ibuprofène seul administrée à ce même animal , à une même dose .
De façon raisonnable, chez cet animal, on peut atteindre la Cmax en environ 15 minutes.
Ces caractéristiques illustrent l'absorption rapide et intense de l ' ibuprofène . Cet effet « flash » du produit administré à dose équivalente est particulièrement avantageux en thérapeutique humaine lorsque l'on souhaite obtenir un effet antalgique ou anti-inflammatoire très rapidement après la prise orale afin d'assurer un soulagement de la douleur quasi immédiat.
EVALUATION DU TAUX DE COMPLEXATION DE L'IBUPROFENE
Le taux de complexation de la substance active dans le substrat est évalué par analyse thermique différentielle (DSC) .
Dans le cadre d'une DSC, on applique une rampe de température sous flux d'azote au produit à tester. Le rendement de complexation est évalué par mesure de la réduction (ou disparition) du pic thermique relatif à la fusion du principe actif « resté libre » sous forme cristalline .
TEST DE SOLUBILISATION DE L'IBUPROFENE
Protocole opératoire :
Le dosage de l'Ibuprofène dans la solution de dissolution est réalisé par HPLC :
Appareillage utilisé : Système HPLC WATERS :
Module de séparation 2695, - Détecteur UV 2487.
Conditions chromatographiques :
Colonne : NUCLEOSIL C18 150x4,6 mm. Phase mobile :
Voie A : Acétonitrile.
Voie B : 0,5 mL Acide Phosphorique, 340 mL acétonitrile qsp 1000 mL Eau. Gradient d' élution
Figure imgf000014_0001
Débit : 2 ml / min Longueur d'onde détecteur: 214 nm Sensibilité du détecteur : 2 AUFS Volume injecté : 20 μl Température du four : 3O0C Temps d ' analyse : 30 minutes Préparation des solutions témoins:
• SM : Introduire 200 mg de l'Ibuprofène témoin dans une fiole de 100 ml. Dissoudre avec 50 ml d'Acétonitrile et compléter au volume avec de l'Eau.
• Gamme : Tl : Dilution au l/40ème de SM dans 50 acétonitrile / 50 eau.
T2 : Dilution au l/20ème de T3 dans 50 acétonitrile / 50 eau.
T3 : Dilution au l/10ème de SM dans 50 acétonitrile / 50 eau .
T4 : Dilution au 3/20ème de SM dans 50 acétonitrile / 50 eau.
T5 : Dilution au l/5ème de SM dans 50 acétonitrile / 50 eau. Conditions opératoires des cinétiques de dissolution à 2
Préparation tampon phosphate pH 3 , 0 (Ph. Eur. 4000500) : Diluer 0,7 mL d'acide phosphorique R dans 100 mL d'eau R. Complétez à 900 mL avec le même solvant et ajustez à pH 3,0 avec de la solution concentrée d'hydroxyde de sodium R puis complétez à 1000 mL avec de l'eau R. (
Réalisation de l'essai : Conditions opératoires :
Dans un erlenmeyer de 100 ml, introduire une prise d'essai équivalente à 100 mg de d' Ibuprofène. Ajouter 50 ml de tampon pH 3,0. Mettre sous agitation magnétique à 400 tours par minutes, dans un bain thermostaté à 37°C +/- 2°C. Effectuer un prélèvement de 2 ml sous agitation magnétique à 15, 30, 60, 120 minutes. Filtrer les prélèvements sur filtre polypropylène 0,45μm Gelman GHP Acrodisc. La solution doit être limpide.
Méthodologie, expression des résultats :
• Injecter 20 μl de chaque solution témoin.
Effectuer une régression linéaire des surfaces des pics de 1' Ibuprofène par rapport aux concentrations. Le coefficient de corrélation doit être supérieur à 0,995.
• Injecter 20 μl des solutions à examiner.
Mesurer l'aire du pic de l' Ibuprofène dans chaque solution à examiner .
En déduire la concentration X en μg/ml d'après la droite de régression des témoins.
Le taux de solubilisation de l' ibuprofène indiqué dans l'exemple est la moyenne des taux de solubilisation sur 15, 30, 60 et 120 minutes calculés en divisant la concentration de l'ibuprofène solubilisé par la concentration de l'ibuprofène totale de la solution de départ.
Les exemples suivants, donnés à titre indicatif ont été réalisés avec l'ibuprofène, la β-cyclodextrine, l'eau comme agent de diffusion.
Exemple 1: complexes Ibuprofêne, β-cyclodextrine
2 grammes de ibuprofêne, 12,6 grammes de β-cyclodextrine sont introduits dans un réacteur, ainsi que 1,7 grammes d'agent de diffusion (eau). Le dioxyde de carbone est par la suite introduit dans le réacteur sous une pression de 15 MPa et sous une température de 600C. L'ensemble est maintenu dans ces conditions opératoires pendant une durée de deux heures .
Sur les complexes obtenus, sont mesurés le taux de solubilisation ainsi que le taux de complexation.
Le taux de solubilisation de l'ibuprofène est proche de 90%. Le taux de complexation est estimé par DSC à 96,6 %.
Exemple 2: complexes Ibuprofêne, β-cyclodextrine, Arginine
2 grammes de ibuprofène, 12,6 grammes de β-cyclodextrine et 1,7 gramme d' arginine sont introduits dans un réacteur, ainsi que 2,1 grammes d'agent de diffusion (eau). Le dioxyde de carbone est par la suite introduit dans le réacteur sous une pression de 15 MPa et sous une température de 600C. L'ensemble est maintenu dans ces conditions opératoires pendant une durée de 2 heures. Sur les complexes obtenus, sont mesurés le taux de complexation et le taux de solubilisâtion.
Le taux de solubilisation de l'ibuprofène est de 100%. Le taux de complexation est estimé par DSC à 100%.
Exemple 3: complexes Ibuprofène, β-cyclodextrine et L- Lysine
2 grammes de ibuprofène, 12,6 grammes de β-cyclodextrine et 1,4 gramme de lysine sont introduits dans un réacteur, ainsi que 2,1 grammes d'agent de diffusion (eau) . Le dioxyde de carbone est par la suite introduit dans le réacteur sous une pression de 15 MPa et sous une température de 600C. L'ensemble est maintenu dans ces conditions opératoires pendant une durée de deux heures. Sur les complexes obtenus, sont mesurés le taux de complexation et le taux de solubilisation.
Le taux de solubilisation de l'ibuprofène est de 100%. Le taux de complexation est estimé par DSC à 100%.
Exemple 4 : EVALUATION PHARMACOCINETIQUE
Une étude comparative de pharmacocinétique exploratoire chez le rat pour différentes complexes d' ibuprofène par voie orale en dose unique a été réalisée.
Synopsis d'étude : • dose administrée = 20 mg/kg d' ibuprofène (IBU) • 6 groupes de n = 3 animaux par groupe
Les différentes compositions administrées sont les suivantes : - IBU seul
IBU + Arginine (ratio molaire 1/1)
IBU + Lysine (ratio molaire l/l)
IBU + Arginine + β-cyclodextrine (selon exemple 2) - IBU + Lysine + β-cyclodextrine (selon exemple 3)
IBU + β-cyclodextrine (selon exemple 1)
Le véhicule utilisé pour la préparation de ces compositions est l'eau distillée.
• Temps des prélèvements sanguins : des prélèvements sanguins sont effectués à TO (lors de l'administration) puis à θ, 25 - 0,5 - 1 - 2 - 4 - 6 - 8 et 24 heures postadministration .
• Mesure des concentrations plasmatiques d'Ibuprofène : Les échantillons plasmatiques sont précipités dans l'acétonitrile avant analyse par HPLC - MS - MS
Appareillage utilisé : TSQ quantum avec « Selected
Reaction Monitoring »
Mode de détection : mode ion négatif - Température du capillaire : 325°C - Voltage du capillaire : 4,0 kV
On suit la transition de l'ion moléculaire 205,2 m/z vers le fragment 161,2 m/z.
Conditions chromatographiques :
Colonne : Synergi Fusion-RP 80, 2 x 50 mm, 4 microns Phase mobile :
Voie A : 13,3 mM formate d'ammonium / 6,7 mM acide formique dans eau
Voie B : 6 mM formate d'ammonium / 3 mM acide formique dans eau / acétonitrile (1/9, v/v) Gradient d'élution
Figure imgf000019_0001
• Tracé de la courbe / obtention du profil plasmatique = concentration plasmatique en fonction du temps post- administration
• Calcul des paramètres pharmacocinétiques :
Les paramètres ci-dessous sont obtenus en utilisant le logiciel KINETICA® connu de l'homme du métier
Cmax exprimée en ng/ml correspond à la concentration plasmatique d'ibuprofène maximale observée
Tmax exprimé en heures est le temps post- administration pour atteindre la Cmax.
- AUC ou AUCT8 exprimée en ng.h/ml correspond à l'aire sous la courbe jusqu'à 8 heures post-administration. Les concentrations obtenues au dernier temps de prélèvement 24 heures sont inférieures à la limite de quantification.
Résultats obtenus :
Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau ci- après :
Figure imgf000020_0001
Conclusions :
Comparativement à l'ibuprofène seul, on observe les plus fortes augmentations des expositions plasmatiques d' ibuprofène en présence des complexes ibuprofène /cyclodextrine / arginine ou ibuprofène /cyclodextrine / lysine .
En effet, les concentrations maximales Cmax en ibuprofène atteintes avec les complexes cyclodextrine / arginine ou cyclodextrine / lysine sont supérieures à celles obtenues avec les autres formes testées .
Enfin, les Tmax correspondants sont également plus faibles, ce qui démontre une absorption plus rapide de l'ibuprofène avec des compositions selon l'invention.
Dans le cas du complexe ibuprofène / cyclodextrine / arginine, l'absorption de l'ibuprofène chez le rat par voie orale est telle que :
- Tmax est 2 fois plus faible
- Cmax est 13 fois plus élevé - AUC est 7,7 fois plus élevée que les Tmax, Cmax, AUC obtenus avec la forme pharmaceutique contenant de l ' ibuprofène seul administrée à ce même échantillon d'animaux, à cette même dose .
Dans le cas du complexe ibuprofène /cyclodextrine / lysine, l'absorption de l' ibuprofène chez le rat par voie orale est telle que : - Tmax est 2 fois plus faible
- Cmax est 18,4 fois plus élevé
- AUC est 8,8 fois plus élevée que les Tmax, Cmax, AUC obtenus avec la forme pharmaceutique contenant de l' ibuprofène seul administrée à ce même échantillon d'animaux, à cette même dose .
L'ajout de cyclodextrine avec l'arginine ou la lysine et préférentiellement avec la lysine (complexe préparé par la technologie des fluides supercritiques) améliore donc de façon considérable l'absorption intestinale chez le rat par voie orale.
EXEMPLE 5 : ETUDE CLINIQUE Une étude clinique a été menée afin d'évaluer les paramètres pharmacocinétiques et la biodisponibilité après administration orale en dose unique chez 24 volontaires sains de 3 formes d' ibuprofène :
Complexe selon l'invention Ibuprofène/Cyclodextrine/lysine contenant 100 mg d'ibuprofène (selon exemple 3),
Complexe selon l'invention ibuprofène/cyclodextrine/lysine contenant 200 mg d'ibuprofène (selon exemple 3), Ibuprofène seul 200 mg.
Méthodologie :
Les sujets ont été repartis aléatoirement en trois groupes et ont reçu une administration orale unique de l'une des spécialités testées
(Ibuprofene/cyclodextrine/lysine, 200 mg Ibuprofène ;
Ibuprofène/cyclodextrine/lysine, 100 mg Ibuprofène ;
Ibuprofène 200 mg) . Des prélèvements sanguins pour détermination de la concentration plasmatique en ibuprofène ont été effectués à TO et 15 min., 20 min., 25 min., 30 min., 45 min., 1 h., Ihl5, lh30, Ih45, 2 h., 3 h. , 4 h. , 6 h. , 10 h., 14 h., et 24 h. après administration. Cette procédure, administration/prélèvement/dosage a été répétée sept fois sur une durée de sept semaines à raison d'une fois par semaine.
Les résultats représentent la moyenne des 7 essais et sont présentés dans le tableau ci-dessous :
Figure imgf000022_0001
On peut constater qu'à quantité identique de principe actif, à savoir 200 mg d' ibuprofène, l'utilisation du complexe selon l'invention permet d'obtenir un Cmax représentant 136% du Cmax du principe actif seul et quant au Tmax, on constate à cette même dose, un raccourcissement de 33% de ce paramètre.
En ce qui concerne le complexe selon l'invention contenant 100 mg d' ibuprofène on peut constater que par rapport à une dose double d' ibuprofène administré seul, le Tmax est toujours diminué de 33%. Quant au Cmax il est notable d'observer que le Cmax, dans le cas du complexe selon l'invention, représente encore 82 % de la valeur de Cmax de la dose double non complexée.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique contenant de l'ibuprofène sous forme d'un complexe ibuprofène/cyclodextrine/lysine dans laquelle ledit complexe est susceptible d'être obtenu par un procédé de complexation comprenant une étape de diffusion du mélange ibuprofène / cyclodextrine / lysine en présence d'un fluide dense sous pression et d'au moins un agent de diffusion.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce que le fluide dense sous pression est le dioxyde de carbone .
3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce que l'agent de diffusion est choisi dans le groupe constitué par les alcools, les cétones, les éthers, les esters, l'eau avec ou sans agent surfactant et leurs mélanges, avantageusement de l ' eau .
4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisée en ce que le ratio molaire ibuprofène / cyclodextrine est compris entre 1/0,1 et 1/3 et le ratio molaire ibuprofène / lysine est compris entre 1/0,1 et 1/3.
5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4 caractérisée en ce que le ratio molaire ibuprofène / cyclodextrine est égal à 1/1 et le ratio molaire ibuprofène / lysine est égal à 1/1.
6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'après administration orale chez le rat, l'absorption de l'ibuprofène est telle que :
- le Cmax est 10 à 20 fois plus élevé
- et/ou l'AUC est 7 à 10 fois plus élevée que les Cmax et/ou AUC obtenus avec une forme pharmaceutique contenant de l'ibuprofène seul administrée à ce même animal, à une même dose.
7. Composition pharmaceutique selon la revendication 6 caractérisée en ce que l'absorption de l'ibuprofène est telle que le Tmax est 1,5 à 2,5 plus faible que le Tmax obtenu avec une forme pharmaceutique contenant de l'ibuprofène seul administrée à ce même animal, à une même dose.
8. Composition pharmaceutique anti-inflammatoire pour voie orale selon l'une quelconque des revendications précentes, caractérisée en ce que la quantité en ibuprofène est comprise entre 50 mg et 400 mg.
9. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la préparation d'un médicament à effet anti- inflammatoire caractérisée en ce que la dose par prise en ibuprofène est comprise entre 50 mg et 400 mg.
10. Utilisation selon la revendication 10 caractérisée en ce que la dose par prise en ibuprofène est égale à 200 mg.
11. Composition pharmaceutique contenant de l'ibuprofène sous forme d'un complexe ibuprofène / cyclodextrine / arginine dans laquelle ledit complexe est susceptible d'être obtenu par un procédé de complexation comprenant une étape de diffusion du mélange ibuprofène / cyclodextrine / arginine en présence d'un fluide dense sous pression et d'au moins un agent de diffusion.
12. Composition pharmaceutique selon la revendication 11 caractérisée en ce que le fluide dense sous pression est le dioxyde de carbone .
13. Composition pharmaceutique selon la revendication 11 caractérisée en ce que l'agent de diffusion est choisi dans le groupe constitué par les alcools, les cétones, les éthers, les esters, l'eau avec ou sans agent surfactant et leurs mélanges, avantageusement de l ' eau .
14. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 11 à 13 caractérisée en ce que le ratio molaire ibuprofène / cyclodextrine est compris entre 1/0,1 et 1/3 et le ratio molaire ibuprofène / arginine est compris entre 1/0,1 et 1/3.
15. Composition pharmaceutique selon la revendication 14 caractérisée en ce que le ratio molaire ibuprofène / cyclodextrine est égal à 1/1 et le ratio molaire ibuprofène / arginine est égal à 1/1.
16. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 11 à 15, caractérisée en ce qu'après administration orale chez le rat, l'absorption de l' ibuprofène est telle que : - le Cmax est 10 à 20 fois plus élevé
- et/ou l'AUC est 7 à 10 fois plus élevée que les Cmax et/ou AUC obtenus avec une forme pharmaceutique contenant de l' ibuprofène seul administrée à ce même animal, à une même dose.
17. Composition pharmaceutique selon la revendication 16 caractérisée en ce que l'absorption de l' ibuprofène est telle que le Tmax est 1,5 à 2,5 plus faible que le Tmax obtenu avec une forme pharmaceutique contenant de l' ibuprofène seul administrée à ce même animal , à une même dose .
18. Composition pharmaceutique anti-inflammatoire pour voie orale selon l'une quelconque des revendications 11 à 17, caractérisée en ce que la quantité en ibuprofène est comprise entre 50 mg et 400 mg.
19. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 11 à 17 pour la préparation d'un médicament à effet anti- inflammatoire caractérisée en ce que la dose par prise en ibuprofène est comprise entre 50 mg et 400 mg.
20. Utilisation selon la revendication 19 caractérisée en ce que la dose par prise en ibuprofène est égale à
200 mg.
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