ES2899756T3 - Composición dental que comprende quelante y base - Google Patents

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Abstract

Una composición que comprende un quelante y una base, en donde el quelante y la base proporcionan actividad que afecta a microbios, en donde el quelante es ácido rodotorúlico presente en una concentración de 1 μM, y en donde la base es: (a) NaOH presente en una concentración de 1,6 μM; (b) piridoxal-5-fosfato presente en una concentración de 1 μg/ml; (c) NaOH y lisozima, en donde el NaOH está presente en una concentración de 0,8 μM y la lisozima está presente en una concentración de 1 μg/ml; o (d) NaOH y piridoxal-5-fosfato, en donde el NaOH está presente en una concentración de 0,8 μM y el piridoxal- 5-fosfato está presente en una concentración de 0,5 μg/ml.

Description

DESCRIPCIÓN
Composición dental que comprende quelante y base
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional de EE. UU. N.° 61/851.748, presentada el 12 de marzo de 2013 y la solicitud de patente provisional de EE. UU. N.° 61/965.678, presentada el 5 de febrero de 2014.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los microbios tienen un papel central tanto en la salud como en la enfermedad de los mamíferos, teniendo ciertos microbios un papel central en la fisiología y la salud del hospedante, mientras que otros microbios promueven o exacerban la enfermedad. Los microbios patógenos y promotores de la salud pueden incluir bacterias, hongos, parásitos y otros microbios y se pueden encontrar en biopelículas.
Las biopelículas microbianas son agregados de células microbianas que se adhieren entre sí y a una superficie. Las células adherentes están con frecuencia insertadas dentro de una matriz autoproducida, también denominada una matriz extracelular compuesta generalmente de ácidos nucleicos extracelulares, proteínas y polisacáridos (comúnmente dextrano). Se ha demostrado que existen biopelículas en superficies biológicas o inanimadas en entornos domésticos, agrícolas, industriales y sanitarios. A menudo se encuentra un problema con las biopelículas que albergan microbios patógenos y sus efectores tóxicos que representan un riesgo para la salud.
Se reconoce que los antibióticos tienen múltiples limitaciones en su capacidad para inhibir los efectos patógenos de biopelículas en entornos domésticos, agrícolas, industriales y sanitarios. Se han hecho numerosos intentos para neutralizar los efectos patógenos de biopelículas, que incluyen cambios de comportamiento, cambios de procedimiento, recubrimientos antimicrobianos y antibióticos de nueva generación, con un éxito limitado y presentan un riesgo de toxicidad significativo para los mamíferos. Se necesitan composiciones y métodos de uso no tóxicos y eficaces para limitar los efectos adversos de los microbios y las biopelículas microbianas con alteración limitada de la flora microbiana saludable.
A lo largo de esta memoria descriptiva, se hace referencia a varias patentes, solicitudes de patentes y otros tipos de publicaciones (p. ej., artículos de revistas).
BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La invención proporcionada en el presente documento describe, entre otros, composiciones no tóxicas que comprenden una cantidad sinérgica de quelante y base para limitar los efectos adversos de microbios y biopelículas microbianas y, al mismo tiempo, limitar la alteración de la flora microbiana sana en un individuo.
En el presente documento se describen composiciones que comprenden un quelante y una base, en donde el quelante y la base proporcionan actividad que afecta a los microbios. Los quelantes pueden ser sideróforos, quelantes naturales o quelantes sintéticos. Los quelantes de ejemplo son la ciclodextrina o derivado de ciclodextrina, ferricromo, citrato, EDTA, EGTA, pectina o pectina modificada. Se puede usar más de un quelante. La concentración de quelante puede ser entre 0,0005% y 30% de la composición. Las bases adecuadas se seleccionan del grupo que consiste en bases naturales, bases sintéticas y agentes que tienen propiedades básicas, p. ej. KOH, NaOH, piridoxal-5-fosfato, piridoxamina, piridoxina, vitamina K, lisina, arginina, lisozima, alfa-galactasa, tris-amina o bicarbonato de sodio. Se puede usar más de una base. La concentración de base puede ser entre 0,0001% y 15% de la composición. La composición puede comprender además un potenciador tal como prolina, fenilalanina, ácido bórico, ácido ascórbico o extractos de cítricos, bayas, tés, menta piperita, hierbabuena o canela. La concentración del potenciador puede ser entre 0,0001% y 10% de la composición. En otra realización, la composición es para el cuidado bucal.
La presente invención proporciona una composición que comprende un quelante y una base, en donde el quelante y la base proporcionan actividad que afecta a microbios, en donde el quelante es ácido rodotorúlico presente en una concentración de 1 pM, y en donde la base es: (a) NaOH presente en una concentración de 1 pM, (b) piridoxal-5-fosfato presente en una concentración de 1 pg/ml, (c) NaOH y lisozima, en donde el NaOH está presente en una concentración de 0,8 pM y la lisozima está presente en una concentración de 1 pg/ml; o (d) NaOH y piridoxal-5-fosfato, en donde el NaOH está presente en una concentración de 0,8 pM y el piridoxal-5-fosfato está presente en una concentración de 0,5 pg/ml. La invención también proporciona una composición que comprende un quelante y una base, en donde el quelante y la base proporcionan actividad que afecta a los microbios, en donde la base comprende piridoxal-5-fosfato y bicarbonato de sodio; y en donde el quelante comprende alfa ciclodextrina. En una realización, la composición se formula en un comprimido, cápsula, comprimido de fusión rápida, tira fina, goma de mascar o enjuague bucal. En otra realización, la composición se administra al menos una vez al día. En otra realización, la composición se usa para promover la salud bucal, tratar o prevenir caries, periodontitis, halitosis y gingivitis. En otra realización, la composición se usa después del consumo de una bebida que contiene ácido fosfórico o ácido ascórbico. En otra realización, la composición se usa después del consumo de alimento.
Los métodos para promover la salud bucal pueden comprender: (i) identificar un individuo con mayor riesgo de desarrollar o presentar signos de enfermedad bucal, (ii) medir el pH, los niveles de esterasa leucocitaria, nitrato, marcadores microbianos o retención de colorante de tinción de la placa en la boca del individuo, (iii) comparar dichos niveles con niveles saludables para determinar si hay patología bucal presente, y (iv) si hay evidencia de patología bucal, poner en contacto una cantidad eficaz de una composición que comprende un quelante y una base con la superficie bucal. El método se puede repetir de forma diaria, mensual, trimestral o anual. En algunas realizaciones, la patología bucal es indicada por el individuo que tiene un pH bucal por debajo de 6,2. Se puede determinar que el individuo tiene patología bucal basándose en la presencia de uno o más de los siguientes: halitosis, placa dental, caries dental o una caries. Se puede determinar que el individuo tiene patología bucal basándose en la presencia de Streptococcus mutans.
También se describen métodos para limitar o eliminar microbios y/o biopelículas microbianas en la cavidad bucal de un individuo que comprenden poner en contacto una superficie en la cavidad bucal con una cantidad eficaz de una composición que comprende un quelante y una base. En algunas realizaciones, dicho método se repite de forma diaria, mensual, trimestral o anual. En algunas realizaciones, dicha composición comprende EDTA o alfa-ciclodextrina y bicarbonato de sodio o piridoxal-5-fosfato. En algunas realizaciones, la cantidad eficaz de EDTA y alfa-ciclodextrina es entre 0,0001% y 30% de la composición. En algunas realizaciones, la cantidad eficaz de bicarbonato de sodio y piridoxal-5-fosfato es entre 0,0001% y 15% de la composición. En algunas realizaciones, el método comprende además evaluar la patología bucal en el individuo, en donde la patología bucal está indicada por el individuo que tiene un pH bucal por debajo de 6,2. En algunas realizaciones, el método comprende además evaluar en el individuo la patología bucal basándose en la presencia de uno o más de: halitosis, placa dental, caries dental y/o una caries. En algunas realizaciones, el método comprende además evaluar en el individuo la presencia de Streptococcus mutans.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Las figuras 1A y IB representan el efecto de agentes con propiedades de base crecientes /quelante en el crecimiento microbiano.
La figura 2 representa el efecto de agentes individuales frente al efecto sinérgico de combinaciones de agentes en las biopelículas.
La figura 3 representa el efecto de agentes individuales frente a combinaciones de agentes en la producción de ácido microbiana.
Las figuras 4A y 4B representan el efecto de composiciones y formulaciones en marcadores de salud bucal humana.
Las figuras 5A y 5B representan un efecto diferencial de ejemplo en microbios patógenos y comensales.
La figura 6 representa un efecto ilustrativo del quelante y la basicidad de los agentes en el crecimiento microbiano.
La figura 7 representa un efecto ilustrativo de las composiciones de quelante y base en el crecimiento de hongos.
Las figuras 8A, 8B y 8C representan un efecto ilustrativo de las composiciones de quelante y base en biopelículas alimentarias.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La presente invención se refiere en general a composiciones no tóxicas que comprenden una cantidad sinérgica de quelante y base, de manera que dicha base puede comprender uno o más grupos hidroxilo, anillos de piridina, grupos nitrógeno o grupos amina y de manera que dicho quelante puede comprender una o más estructuras anilladas capaces de quelar metal, lípido, compuesto aromático volátil o componente microbiano. Dichas composiciones pueden comprender un quelante, una base y un potenciador, de manera que dicho potenciador mejora la utilidad del quelante o base. Dichas composiciones se pueden usar para limitar el crecimiento microbiano y la actividad metabólica no deseada de los microbios poniendo en contacto una superficie con formulaciones que comprenden composiciones de quelante y base sinérgicas. Dichas composiciones se pueden usar para inhibir selectivamente el crecimiento y la viabilidad de ciertos microbios a la vez que se mantiene la viabilidad de muchos microbios comensales de la flora. Dichas composiciones se pueden usar para alterar selectivamente el metabolismo de ciertos microbios. Dichas composiciones se pueden usar para prevenir o tratar afecciones donde los microbios inducen inflamación en el hospedante. Dichas composiciones pueden comprender formulaciones consumibles o pueden comprender formulaciones tópicas. En ciertos aspectos, dichas composiciones se pueden administrar a superficies biológicas e inanimadas que comprenden una biopelícula microbiana. Las composiciones no tóxicas de la presente invención se pueden aplicar con frecuencia a una superficie biológica o inanimada para promover el cuidado bucal, cuidado de la piel, seguridad alimentaria, salud general y cuidado de la superficie. Se pueden usar composiciones no tóxicas en productos para el cuidado bucal, cuidado de la piel, seguridad alimentaria, salud general y cuidado de superficies.
I. Definiciones
Como se usa en el presente documento, la forma singular "un", "una" y "el", "la" incluye referencias en plural a menos que se indique lo contrario.
Se entiende que los aspectos y realizaciones de la invención descrita en el presente documento incluyen "que comprende", "que consiste" y "que consiste esencialmente en aspectos y realizaciones.
Un "individuo" puede ser un vertebrado, un mamífero o un ser humano. Los mamíferos incluyen, pero no se limitan a, animales de granja, animales deportivos, mascotas, primates, ratones y ratas. Los individuos también incluyen animales de compañía, incluyendo, pero no limitados a perros y gatos. En un aspecto, un individuo es un ser humano.
Una "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de compuesto terapéutico, tal como una composición que comprende un quelante y una base, administrada a un individuo, ya sea como una sola dosis o como parte de una serie de dosis, que es eficaz para producir un efecto terapéutico deseado.
Un "médico" o "investigador médico" o "veterinario" como se usa en el presente documento, puede incluir, sin limitación, doctores, enfermeras, asistentes médicos, técnicos de laboratorio, científicos de investigación, trabajadores administrativos empleados por los mismos, o cualquier persona implicada en determinar, diagnosticar, ayudar en el diagnóstico o influir en el curso del tratamiento para el individuo.
Se pretende que cada limitación numérica máxima dada a lo largo de esta memoria descriptiva incluya cada limitación numérica inferior, como si dichas limitaciones numéricas inferiores estuvieran expresamente escritas en el presente documento. Cada limitación numérica mínima dada a lo largo de esta memoria descriptiva incluirá cada limitación numérica más alta, como si dichas limitaciones numéricas más altas estuvieran expresamente escritas en el presente documento. Cada intervalo numérico dado a lo largo de esta memoria descriptiva incluirá cada intervalo numérico más estrecho que se encuentre dentro de dicho intervalo numérico más amplio, como si dichos intervalos numéricos más estrechos estuvieran todos expresamente escritos en el presente documento.
II. Composiciones de la invención
Se describen en el presente documento composiciones no tóxicas, que comprenden quelante y base, para usar en la limitación del crecimiento microbiano y la actividad metabólica no deseada y los efectores patógenos de microbios en superficies. Dichas composiciones se pueden aplicar a una superficie biológica o inanimada. Las superficies pueden comprender superficies biológicas tales como alimentos, superficies dérmicas, superficies dentales, superficies mucosas, superficies intestinales, superficies oculares u otras, y pueden comprender superficies inanimadas tales como objetos, suelos, mostradores, utensilios, mangos u otros.
También se describen en el presente documento composiciones consumibles no tóxicas, que comprenden quelante y base, para usar en la limitación del crecimiento microbiano, producción de biopelículas y actividad metabólica no deseada y efectores patógenos de microbios implicados en enfermedades de mamíferos. Muchas enfermedades tienen un componente inflamatorio subyacente microbiano o inducido por microbios que contribuye al inicio o progreso de la enfermedad. Tanto las bacterias Gram positivas como las Gram negativas contienen varios componentes dentro de sus membranas, tales como lipopolisacárido (endotoxina), ácido lipoteicoico, ADN CpG, flagelos, pilis y otras moléculas antigénicas que son potentes agonistas de receptores tipo Toll (TLR), que inducen la secreción de citoquinas proinflamatorias de células epiteliales y células inmunitarias que incluyen IL-1, IL-6 y TNF-a. De manera similar, los hongos y virus también pueden contener moléculas antigénicas y agonistas de TLR que pueden producir inflamación de manera local o sistémica, dependiendo de la identidad del microbio, su potencial patógeno y el grado de sobrecrecimiento o actividad metabólica o en casos de infección o intoxicación aguda o crónica.
Las composiciones descritas en el presente documento pueden comprender uno o más quelantes y una o más bases. Dichas composiciones también pueden comprender uno o más quelantes y una o más bases y uno o más potenciadores.
A. Quelantes
Los quelantes pueden comprender moléculas heterogéneas sintéticas o de origen natural capaces de coordinar y, en algunos casos, unir cargas. Los ejemplos de cargas comprenden, sin limitación, metales, lípidos, compuestos aromáticos volátiles, carbohidratos, componentes microbianos y microbios. Los quelantes pueden tener más de un átomo donador que puede coordinar una sola carga. Los quelantes también pueden ser capaces de coordinar más de una carga y depende del tamaño del quelante y de los grupos de coordinación. Los quelantes se pueden clasificar según el número de átomos donadores dispuestos correctamente para una potencial unión a un ácido de Lewis u otra carga. Los quelantes pueden ser de naturaleza bidentada, tridentada y polidentada (por ejemplo, el EDTA es hexadentado). Además, los quelantes pueden ser macrocíclicos, de manera que un compuesto de anillo grande puede contener varios átomos donadores que se pueden unir a un ácido de Lewis dentro de dicha estructura de anillo. Un complejo de quelante:carga se llama un quelato.
Los ejemplos de quelantes incluyen, pero no se limitan a ciclodextrinas, a-ciclodextrina, p-ciclodextrina, Y-ciclodextrina, 5-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina, etilendiamina, dietilentriamina, EDTA, EGTA, tiocianato, porfina, hemo, ácido nitrilotriacético, ácido rodotorúlico, citrato, anaquelinas, ferrioxaminas, mesilato de deferoxamina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, pectinas cítricas, pectinas de manzana, pectinas de naranja, pectinas de zanahoria, pectinas amidadas, pectina amidada de bajo contenido de metoxilo, pectinas de bajo contenido de éster, material celulósico microbiano, agar, lignina, curcumina, clorofilas, resveratrol, alginato, taninos, quercetina, oleuropeína, HEDTA, DTPA, EDDHA, succímero, dimercaprol y derivados de los mismos. Los ejemplos de derivados quelantes incluyen, pero no se limitan a formas tosiladas, aciladas, hidroxilalquiladas, alquiladas, carboxiladas, metiladas, hidroxipropiladas, hidroxiladas, sulfoalquiladas, amidadas, fosforiladas y sulfonadas y similares. Dichos quelantes se pueden usar en forma libre o en forma de sal. Se proporcionan ejemplos no limitantes de quelantes y su uso en la tabla 1.
En las composiciones de la presente invención, los quelantes usados son ácido rodotorúlico y alfa-ciclodextrina.
Los quelantes adecuados se pueden usar en formulaciones líquidas, en gel, pasta, crema y pomada en concentraciones en el intervalo de aproximadamente 500 mM a aproximadamente 0,1 nM por dosis, dependiendo del uso. Algunas composiciones pueden comprender quelante de aproximadamente 500 mM a aproximadamente 1 mM por dosis. Algunas composiciones pueden comprender quelante de aproximadamente 500 pM a aproximadamente 1 pM por dosis. Otras composiciones pueden comprender quelante de aproximadamente 10 pM a aproximadamente 10 nM por dosis. Otras composiciones más pueden comprender quelante de aproximadamente 800 nM a aproximadamente 0,1 nM por dosis.
Se pueden usar quelantes adecuados en formulaciones sólidas y en polvo en cantidades en el intervalo de aproximadamente 1.000 mg a aproximadamente 50 ng por dosis, dependiendo del uso. Algunas composiciones pueden comprender quelante de aproximadamente 1.000 mg a aproximadamente 50 mg por dosis. Algunas composiciones pueden comprender quelante de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 pg por dosis. Algunas composiciones pueden comprender quelante de aproximadamente 10 pg a aproximadamente 100 ng por dosis. Otras composiciones pueden comprender quelante de aproximadamente 1 pg a aproximadamente 50 ng por dosis.
B. Bases
Las bases pueden comprender un agente que dona electrones o iones hidróxido, acepta protones, se puede comportar como bases de Arrhenius, bases de Bronsted-Lowry y bases de Lewis. Las bases de Arrhenius aumentan la concentración de iones hidroxilo en una solución. Las bases de Bronsted-Lowry aceptan protones. Las bases de Lewis donan pares de electrones. Las bases pueden comprender aminas primarias, secundarias, terciarias o cíclicas.
Los ejemplos de bases incluyen, pero no se limitan a piridoxina, piridoxal-5-fosfato, piridoxina HC1, vitamina B6, vitamina B12, vitamina K, arginina, poliargininas, lisina, polilisinas, uracilo, bicarbonato de sodio, analina, aminas biogénicas, metilamina. dimetilamina, trimetilamina, amoniaco, propilaminas, nitroanalinas, haloaminas, oximas, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y derivados de los mismos. Dichas bases pueden tener uno o más grupos hidroxilo, piridinas, grupos nitrogenados de piridina, aminas u otros y pueden comprender: base de vitamina, base de nucleótido, aminoácido básico, azúcar básico, lípido básico, mineral básico, sal básica, molécula pequeña básica, péptido básico o enzima básica. Dicha base se puede usar en forma libre o de sal. Se proporcionan ejemplos no limitantes de bases y su uso en la tabla 2.
En las composiciones de la presente invención que contienen ácido rodotorúlico, la base es (a) NaOH, (b) piridoxal-5-fosfato, (c) NaOH y lisozima, o (d) NaOH y piridoxal-5-fosfato. En las composiciones de la presente invención que contienen alfa ciclodextrina, la base comprende piridoxal-5-fosfato y bicarbonato de sodio.
Se pueden usar bases adecuadas en formulaciones líquidas, en gel, pasta, cremas y pomadas en concentraciones en el intervalo de aproximadamente 250 mM a aproximadamente 750 pM por dosis, dependiendo de la potencia y uso. Algunas composiciones pueden comprender base de aproximadamente 250 mM a aproximadamente 1 mM por dosis. Algunas composiciones pueden comprender base de aproximadamente 800 pM a aproximadamente 5 pM por dosis. Otras composiciones pueden comprender base de aproximadamente 10 pM a aproximadamente 100 nM por dosis. Otras composiciones más pueden comprender base de aproximadamente 120 nM a aproximadamente 750 pM por dosis.
Se pueden usar bases adecuadas en formulaciones sólidas y en polvo en cantidades en el intervalo de aproximadamente 1.000 mg a aproximadamente 50 ng por dosis, dependiendo de la potencia y el uso. Algunas composiciones pueden comprender base de aproximadamente 1.000 mg a aproximadamente 50 mg por dosis. Algunas composiciones pueden comprender base de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 5 mg por dosis. Algunas composiciones pueden comprender base de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 pg por dosis. Otras composiciones pueden comprender base de aproximadamente 150 pg a aproximadamente 8 pg por dosis. Otras composiciones más pueden comprender base de aproximadamente 7,5 pg a aproximadamente 50 ng por dosis.
C. Potenciadores
Un potenciador puede comprender un agente sintético o natural que potencia los efectos del quelante o base en dicha composición. Los potenciadores pueden actuar activando dicho quelante o dicha base; pueden proteger o preservar dicho quelante o dicha base; pueden promover la sinergia entre dicho quelante y dicha base; pueden actuar de manera complementaria para promover efectos sinérgicos entre el quelante y la base para reducir la dosis total de cada agente activo usado; u otro.
Los ejemplos de potenciadores adecuados que se pueden usar en dicha composición incluyen, pero no se limitan a, antiácidos, antagonistas de canales iónicos, antagonistas del transportador de protones, bacteriocinas, enzimas que hidrolizan azúcares, azúcares neutros, alcoholes de azúcar, xilitol, manitol, sorbitol, Stevia, lípidos antimicrobianos, proteínas que unen hierro, extractos de plantas y derivados de los mismos. Otros ejemplos no limitantes de potenciadores adecuados pueden incluir extractos y aceites de té verde, hierbabuena, menta piperita, canela, menta verde clavo, aloe, jengibre, limoncillo, aguacate, oliva, granada, acai y cítricos. Otros ejemplos de potenciadores adecuados pueden incluir, sin limitación, compuestos de unión tales como polietilenglicol, polivinilpirrolidona, estearato de magnesio y otros. Otros ejemplos más de potenciadores adecuados pueden ser, sin limitación, ácido ascórbico, fenilalanina, histatinas, estaterinas, proteínas ricas en prolina, lipasa, sialoperoxidasa, proteínas moduladoras de la adhesión, anhidrasas carbónicas, amilasas, peroxidasas, lactoferrina y mucinas. Dichos potenciadores no inhiben esa actividad de quelante o base en dicha composición.
Se pueden usar potenciadores adecuados en formulaciones líquidas, en gel, pasta, crema y pomada en concentraciones en el intervalo de aproximadamente 100 mM a aproximadamente 50 pM por dosis, dependiendo de la potencia y el uso. En algunas realizaciones, las concentraciones de potenciador adecuadas pueden estar en el intervalo de aproximadamente 100 mM a aproximadamente 5 mM por dosis. En algunas realizaciones, las concentraciones de potenciador adecuadas pueden estar en el intervalo de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 50 pM por dosis. En algunas realizaciones, las concentraciones de potenciador adecuadas pueden estar en el intervalo de aproximadamente 75 pM a aproximadamente 500 nM por dosis. En otras realizaciones, las concentraciones de potenciador adecuadas pueden estar en el intervalo de aproximadamente 1 pM a aproximadamente 10 nM por dosis. En otras realizaciones más, las concentraciones de potenciador adecuadas pueden estar en el intervalo de aproximadamente 25 nM a aproximadamente 50 pM.
Se pueden usar potenciadores adecuados en formulaciones sólidas y en polvo en cantidades en el intervalo de aproximadamente 5.000 mg a aproximadamente 10 ng por dosis, dependiendo de la potencia y el uso. En algunas realizaciones, las cantidades de potenciador adecuadas pueden estar en el intervalo de aproximadamente 5.000 mg a aproximadamente 150 mg por dosis. En algunas realizaciones, las cantidades de potenciador adecuadas pueden estar en el intervalo de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 5 mg por dosis. En algunas realizaciones, las cantidades de potenciador adecuadas pueden estar en el intervalo de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 250 pg por dosis. En otras realizaciones, las cantidades de potenciador adecuadas pueden estar en el intervalo de aproximadamente 500 pg a aproximadamente 10 pg por dosis. En otras realizaciones más, las cantidades de potenciador adecuadas pueden estar en el intervalo de aproximadamente 25 pg a aproximadamente 500 ng. En otras realizaciones más, las cantidades de potenciador adecuadas pueden estar en el intervalo de aproximadamente 750 ng a aproximadamente 10 ng por dosis.
Los quelantes, bases y potenciadores, o sus sales aceptables, pueden contener uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereoisómeros y otras formas estereoisómeras que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)- o, como (D)- o (L)- para aminoácidos. La presente invención pretende incluir todos estos posibles isómeros, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticamente activos (+) y (-), (R)- y (S)-, o (D)- y (L)- se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolver usando técnicas convencionales, tales como HPLC de fase inversa. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan isómeros geométricos tanto E como Z. Asimismo, también se pretende que estén incluidas todas las formas tautómeras.
Los quelantes, bases y potenciadores o sales de los mismos pueden formar un solvato y/o un polimorfo cristalino, y la presente invención contiene dichos solvatos y polimorfos cristalinos de varios tipos. Un solvato significa un solvato del compuesto de la presente invención o su sal, y el ejemplo incluye solvato cuyo disolvente es alcohol (p. ej., etanol), hidrato o similar. El ejemplo de hidrato incluye monohidrato, dihidrato o similares. Un solvato se puede coordinar con un número arbitrario de moléculas de disolvente (p. ej., moléculas de agua). Los compuestos o sales de los mismos se pueden dejar en la atmósfera para absorber humedad, y puede aparecer un caso donde el agua adsorbida está unida o un caso donde se forme hidrato. Además, los compuestos o sales de los mismos se pueden recristalizar para formar su polimorfo cristalino.
D. Composiciones farmacéuticas
Cualquiera de las composiciones de quelante y base descritas en el presente documento se puede formular en un producto farmacéutico y puede comprender combinaciones de quelante y base como principios activos. Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender potenciadores.
En algunas composiciones que comprenden una dosis farmacéuticamente aceptable de quelante o base o que comprenden un quelante o base farmacéuticamente aceptable pueden requerir la aprobación de la FDA como producto farmacéutico para usar en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria mediada por microbios.
Las composiciones farmacéuticas se pueden formular con excipientes, portadores, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados, y se pueden formular en preparaciones en formas sólidas, semisólidas, líquidas, geles, pastas, en suspensión, emulsión o gaseosas, y se pueden formular en una forma farmacéutica farmacéuticamente aceptables tal como: comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, chicles, polvos, gránulos, pomadas, cremas, soluciones, suspensiones, emulsiones, supositorios, inyecciones, inhalantes, geles, nanopartículas, microesferas y aerosoles. Así pues, la administración se puede lograr de diversas formas, normalmente por administración oral o tópica. En las formas farmacéuticas, el quelante y la base se pueden administrar en forma libre o en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, o también se pueden usar en una formulación de liberación prolongada, o se pueden administrar secuencialmente de una manera discreta, o también se pueden usar en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos.
La expresión "dosis farmacéutica" o "forma farmacéutica" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para seres humanos y otros mamíferos, comprendiendo cada unidad una cantidad predeterminada de agentes en una cantidad calculada suficiente para producir el efecto deseado en asociación con un diluyente, portador o vehículo aceptable de una formulación. Las especificaciones para las formas farmacéuticas unitarias pueden depender de la combinación particular de quelante y base empleada, el efecto a lograr, la vía de administración y la farmacodinámica asociada con el mamífero.
Para demostrar la actividad sinérgica de los agentes quelante y base seleccionados que se van a usar en una composición farmacéutica y para establecer una proporción de dosis fija adecuada para la eficacia contra enfermedades inflamatorias mediadas por microbios o potenciadas por microbios, se administran cantidades variables de los dos agentes a modelos animales adecuados de enfermedad inflamatoria, ya sea en un momento de la enfermedad activa (después del inicio de la enfermedad) o en un punto de tiempo temprano representativo de la enfermedad preclínica, y se mide el efecto en la actividad o evolución de la enfermedad. Alternativamente, se pueden ensayar los efectos de cantidades variables de los dos agentes en una respuesta celular que media la inflamación que puede estar implicada en la patogénesis de dicha enfermedad. Alternativamente, se pueden ensayar los efectos de cantidades variables de los dos agentes en diversas formulaciones en una respuesta microbiana; la presencia, ausencia o grado de efectores patógenos; procesos metabólicos y/o crecimiento que puedan estar implicados en la patogénesis de dicha enfermedad como medio para determinar la dosis y proporción adecuadas para usar como una composición farmacéutica.
En algunas composiciones farmacéuticas, los quelantes adecuados pueden comprender ciclodextrinas, pectinas, pectinas modificadas, etilendiamina, dietilentriamina, EDTA, EGTA, tiocianato, porfina, hemo, ácido nitrilotriacético, ácido rodotorúlico, citrato, anaquelinas, ferrioxaminas, mesilato de deferoxamina, sus sales, derivados u otros.
En algunas composiciones farmacéuticas, las bases adecuadas pueden comprender analinas, aminas biogénicas, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piridoxina, piridoxal-5-fosfato, piridoxamina, amoniaco, bicarbonato de sodio, sales de amonio, propilaminas, nitroanalinas, haloaminas, oximas, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio u otras. Para formulaciones orales, los agentes se pueden usar solos o en combinación con aditivos adecuados para hacer comprimidos, polvos, gránulos, gomas de mascar, pastillas, comprimidos de fusión rápida, cápsulas, geles, pastas, soluciones o suspensiones. Dichas formulaciones pueden comprender además aditivos convencionales, tales como xilitol, manitol, sorbitol, stevia o similares; con aglutinantes, tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, goma arábiga, almidones, gelatinas o similares; con disgregantes, tales como almidones, carboximetilcelulosa o similares; con lubricantes, tales como talco, estearato de magnesio o similares; y si se desea, con diluyentes, agentes de tamponamiento, agentes humectantes, conservantes y agentes aromatizantes.
Los excipientes aceptables, tales como vehículos, adyuvantes, portadores o diluyentes, están disponibles en el mercado. Además, están disponibles en el mercado sustancias auxiliares aceptables, tales como agentes de ajuste del pH y de tamponamiento, agentes de ajuste de la tonicidad, estabilizantes, agentes humectantes y similares. Cualquier compuesto útil en los métodos y composiciones de la invención se puede proporcionar como una sal de adición de base aceptable. "Sal de adición de base aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres, que no son biológicamente o de otro modo indeseables. Estas sales se preparan añadiendo una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a las sales de fluoruro, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales inorgánicas preferidas son las sales de amonio, fluoruro, sodio, potasio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Las bases orgánicas de ejemplo son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y similares.
E. Composiciones de suplementos nutricionales
Cualquiera de las composiciones de quelante y base descritas en el presente documento puede ser generalmente reconocida como segura (GRAS) y se puede usar en cantidades de o inferiores a la cantidad diaria recomendada por la FDA. Dichas composiciones se pueden usar como complemento nutricional para promover la salud. En algunas realizaciones, las composiciones se pueden usar para promover la salud de una manera localizada y pueden depender de la vía de administración, dosis o cinética y dinámica de absorción.
Dichas composiciones se pueden formular con vehículos o diluyentes aceptables, y se pueden formular en preparaciones en formas sólidas, semisólidas, polvos prensados, polvos, líquidos, geles, suspensiones, emulsiones o gaseosas, y se pueden formular en preparaciones tales como líquidos, jarabes, concentrados, comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, polvos, comprimidos de fusión rápida, tiras finas, gránulos, pomadas, cremas, soluciones, suspensiones, emulsiones, supositorios, inyecciones, inhalantes, geles, microesferas, nanopartículas, cristales y aerosoles. Así pues, la administración de dosis se puede lograr de diversas formas, habitualmente por administración oral. En las formas farmacéuticas de suplementos nutricionales, el quelante y la base se pueden administrar en forma de sus sales aceptables, o también se pueden usar en una formulación de liberación prolongada, o se pueden usar en combinación con otros compuestos de suplementos nutricionales.
Las composiciones de suplementos nutricionales pueden comprender quelantes adecuados tales como: ciclodextrinas tales como a-ciclodextrina, p-ciclodextrina, Y-ciclodextrina, 5-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina y sus derivados; celulosas tales como metilcelulosa, carboximetilcelulosa, material celulósico de algas y lignina y sus derivados; pectinas de cítrico, manzana, naranja, zanahoria u otros; pectinas modificadas tales como pectinas amidadas, pectinas amidadas de bajo contenido de metoxilo, pectinas de alto contenido de éster, pectinas de bajo contenido de éster y otras; y varios otros quelantes tales como agar, curcumina, clorofilas, resveratrol, alginato, taninos, quercetina, oleuropeína, EDTA y EGTA.
Las composiciones de suplementos nutricionales pueden comprender bases adecuadas tales como: bases de vitaminas tales como piridoxina, piridoxamina, piridoxal-5-fosfato, piridoxina HC1, vitamina B6, vitamina B12, vitamina K; aminoácidos básicos y derivados tales como arginina, poliargininas, lisina, polilisinas, sulfato de protamina; uracilo; sales básicas tales como bicarbonato de sodio y otras; hidróxido de sodio e hidróxido de potasio.
Para formulaciones orales, los agentes se pueden usar solos o en combinación con aditivos adecuados para hacer comprimidos, polvos, polvos prensados, cristales, gránulos, cápsulas, chicles, pastillas, comprimidos de fusión rápida, cápsulas, geles, tiras finas, pastas, soluciones o suspensiones. Dichas formulaciones pueden comprender además aditivos convencionales, tales como xilitol, manitol, sorbitol, stevia o similares; con aglutinantes, tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, goma arábiga, almidones, gelatinas o similares; con disgregantes, tales como almidones, carboximetilcelulosa o similares; con lubricantes, tales como talco, estearato de magnesio o similares; y si se desea, con diluyentes, agentes de tamponamiento, agentes humectantes, conservantes y agentes aromatizantes.
Los agentes se pueden encapsular en cápsulas de gelatina junto con ingredientes inactivos y vehículos en polvo, tales como, pero no limitados a glucosa, lactosa, sacarosa, sucralosa, manosa, manitol, xilitol, stevia, aspartamo, neotame, acesulfamo de potasio, almidón, celulosa o derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico, sacarina de sodio, talco, carbonato de magnesio. Ejemplos de ingredientes inactivos adicionales que se pueden añadir para proporcionar color, sabor, estabilidad, capacidad de tamponamiento, dispersión u otras características deseables conocidas incluyen, sin limitación, óxido de hierro rojo, gel de sílice, lauril-sulfato de sodio, dióxido de titanio y tinta blanca comestible. Se pueden usar diluyentes similares para hacer comprimidos. Tanto los comprimidos como las cápsulas se pueden fabricar como productos de liberación sostenida para proporcionar la liberación continua de agentes a lo largo de un periodo de minutos. Los comprimidos pueden estar recubiertos con azúcar o recubiertos con película para enmascarar cualquier sabor desagradable y proteger el comprimido de la atmósfera, o con recubrimiento entérico para la disgregación selectiva en el tracto gastrointestinal. Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral pueden contener colorantes y aromatizantes para aumentar la experiencia estética. Los comprimidos se pueden generar usando un procedimiento conocido como granulación por vía húmeda, de manera que los agentes activos se pueden mezclar en forma de polvo con ingredientes inactivos. Una vez mezclados, el polvo se puede hacer pasar a través de una malla en un procedimiento llamado cribado en seco. Después, la mezcla se puede moldear en un comprimido usando compresión mecánica mediante un sistema de punzón y troquel. El comprimido final después se puede recubrir por estética. Los comprimidos también se pueden generar usando un procedimiento que usa una prensa de comprimidos, de manera que los agentes activos se pueden mezclar en forma de polvo seco con ingredientes inactivos. Una vez mezclados, el polvo seco se puede moldear en un comprimido usando compresión mecánica mediante un sistema de punzón y troquel.
Para la administración oral de composiciones de suplementos dietéticos a las superficies mucosas de la boca, garganta y tracto digestivo superior, los agentes activos con otros agentes adecuados se pueden formar en formulaciones tales como líquidos, cápsulas de fusión rápida, comprimidos de disolución rápida, polvos, geles, tiras finas y pastillas. En una realización, una composición se puede formular en una tira fina de disolución rápida y puede comprender polímero deshidratado para actuar como un excipiente, tal como celulosa, gelatina o almidón que, cuando se hidrata debajo de la lengua con saliva, se puede disolver para liberar el quelante y la base. En otra realización, una composición se puede formular en una pastilla de disolución rápida y puede comprender parafina líquida, sustitutos del azúcar, alcoholes de azúcar, solución de sorbitol que no cristaliza, agente aromatizante, agente colorante o similar, y puede liberar el quelante y la base a la lengua, garganta y esófago. En otra realización, una composición se puede formular en un comprimido de disolución rápida y puede comprender disgregante, carga, alcohol de azúcar, agente aromatizante, agente colorante o similar, y puede liberar el quelante y la base en las superficies de la lengua, dientes, encías y mucosas de la boca. En otra realización, una composición se puede formular en un gel y puede comprender celulosa, gelatina, pectina u otro polímero, alcoholes de azúcar, agente aromatizante, agente colorante o similar y puede liberar el quelante y la base en las superficies de la boca, dientes, lengua, garganta y esófago.
Los excipientes aceptables, tales como vehículos, adyuvantes, portadores o diluyentes, están disponibles en el mercado. Además, están disponibles en el mercado sustancias auxiliares aceptables, tales como agentes de ajuste del pH y de tamponamiento, agentes de ajuste de la tonicidad, estabilizantes, agentes humectantes y similares. Cualquier compuesto útil en los métodos y composiciones de la invención se puede proporcionar como una sal de adición de base aceptable. "Sal de adición de base aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres, que no son biológicamente o de otro modo indeseables. Estas sales se preparan añadiendo una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a las sales de fluoruro, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales inorgánicas preferidas son las sales de amonio, fluoruro, sodio, potasio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Las bases orgánicas de ejemplo son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
F. Composiciones de limpieza de superficies, cosméticas y de seguridad alimentaria
Cualquiera de las composiciones de quelante y base descritas en el presente documento puede ser GRAS y se puede usar como aditivos alimentarios para promover la salud. Las composiciones de aditivos alimentarios se pueden formular, se pueden formular como pulverizadores de alimentos, lavados de alimentos o concentrados. Las formulaciones de seguridad alimentaria se pueden usar para promover la salud o para limitar el metabolismo microbiano no deseado y, por lo tanto, pueden servir como agentes de seguridad alimentaria, agentes preparadores de alimentos y/o conservantes alimentarios.
Algunas composiciones de seguridad alimentaria se pueden usar directamente sobre las superficies de los alimentos o se pueden usar como conservantes en productos alimenticios. Dichas composiciones pueden comprender EDTA, pirofosfato de sodio y gamma-ciclodextrina como quelante; y piridoxal-5-fosfato, NaOH, lisina y pirofosfato de sodio como base. Las composiciones pueden comprender una concentración de quelante de aproximadamente 0,1 mM a aproximadamente 0,1 gM y una concentración de base de aproximadamente 0,1 mM a aproximadamente 0,1 gM.
Además, las formulaciones de seguridad alimentaria se pueden aplicar con frecuencia o según sea necesario a superficies u objetos tales como: tabla de cortar, encimera de cocina, fregadero de cocina, dispositivos de procesamiento de alimentos tales como cintas transportadoras, cuchillos, tenedores, ganchos, guantes u otros, y dispositivos de almacenamiento de alimentos tales como envases, contenedores, cajas u otros.
En algunas realizaciones, las composiciones de seguridad alimentaria pueden comprender EDTA, EGTA, ácido rodotorúlico y ferricromo como quelante; sulfato de protamina, tris-amina, hidrocloruro de tris(hidroximetil)aminometano, hidrocloruro de dietilamina, KOH y NaOH como base; y ácido bórico y ortovanadato de sodio como potenciador. En algunas composiciones para el cuidado de superficies, las concentraciones aceptables de quelantes pueden estar en el intervalo de aproximadamente 100 mM a aproximadamente 1 gM, las concentraciones de bases aceptables pueden estar en el intervalo de aproximadamente 500 gM a aproximadamente 1 gM y las concentraciones de potenciador aceptables pueden estar en el intervalo de aproximadamente 50 gM a aproximadamente 10 nM.
Otras composiciones de seguridad alimentaria para uso en superficies de preparación de alimentos y superficies de almacenamiento de alimentos pueden comprender ferricromo, EDTA y ácido rodotorúlico como quelante; KOH, NaOH y bicarbonato de sodio como base y ácido sórbico como potenciador. En dichas composiciones, el EDTA se puede usar en concentraciones en el intervalo de aproximadamente 0,1 M a aproximadamente 0,1 mM, el ácido rodotorúlico se puede usar en concentraciones de aproximadamente 10 gM a aproximadamente 10 nM, el ferricromo se puede usar en concentraciones de aproximadamente 5 mM a 5 gM; el KOH y NaOH se pueden usar en concentraciones de aproximadamente 0,8 M - 0,5 gM; el bicarbonato de sodio se puede usar de aproximadamente 0,1 M a aproximadamente 0,1 mM; el ácido sórbico se puede usar en concentraciones de aproximadamente 0,5 mM a aproximadamente 0,5 gM.
Cualquiera de las composiciones de quelante y base descritas en el presente documento pueden ser agentes GRAS y pueden ser adecuadas para la formulación en un cosmético para limitar el crecimiento microbiano no deseado, el metabolismo microbiano no deseado y, por lo tanto, servir como conservante y/o desodorante. Las composiciones cosméticas se pueden formular en un parche de elución, toallita, almohadilla, esponja, paño, tira, gel, pasta, solución, emoliente, suero, humectante, maquillaje, loción, champú, acondicionador, gel, espuma, jabón, desodorante, antitranspirante, pulverizados, lavado y solución, y se pueden usar para administración tópica.
En algunas composiciones, se pueden usar un quelante y una base aceptables para aplicaciones veterinarias tales como en formulaciones para promover la salud bucal, el cuidado de heridas u otros. Las formulaciones veterinarias pueden incluir pulverizaciones, geles, líquidos, jarabes, comprimidos, cápsulas, lociones, bálsamos u otros.
Cualquiera de las composiciones de quelante y base descritas en el presente documento se puede usar como limpiadores de superficies, desinfectantes u otros. Los tratamientos de superficie se pueden formular como concentrados, soluciones, pulverizaciones, polvos, toallitas u otros. Las superficies pueden incluir: superficies biológicas que comprenden la oral, intestinal, nasal, ocular, ótica, tópica, alimentaria u otra; superficies inanimadas que comprenden superficies estructurales, ropa, guantes, pañales, ropa interior, superficies de cocina, superficies de baño, superficies pintadas, superficies de azulejos, pomos de puertas, mangos, ordenadores, mandos a distancia, volantes, teléfonos móviles, maquinaria de fabricación, superficies de hospitales, dispositivos u otro.
G. Composiciones promotoras de la salud
Se están comprendiendo asociaciones entre infecciones orales crónicas e inflamación oral y enfermedad reumatológica, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades respiratorias, enfermedades cardiovasculares y accidentes cerebrovasculares, y partos prematuros/de bajo peso al nacer (Cirujano General de EE. UU., OMS). Las enfermedades inflamatorias mediadas por microbios y potenciadas por microbios pueden incluir enfermedades autoinmunitarias que incluyen artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, psoriasis, artritis psoriásica, lupus eritematoso sistémico, liquen plano oral, enfermedad de Behget, síndrome de Sjogren y otras enfermedades autoinmunitarias; enfermedades degenerativas que incluyen osteoartritis, accidente cerebrovascular, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, otras demencias, degeneración macular, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, halitosis, enfermedad del intestino irritable y otras enfermedades degenerativas; infecciones crónicas que incluyen infección por virus de inmunodeficiencia humana, infección por virus de hepatitis C, infección por citomegalovirus, otitis media, enfermedad periodontal, caries, sinusitis, rinitis, neumonía, fiebre reumática, endocarditis, pericarditis y otras infecciones víricas, bacterianas, fúngicas, parasitarias y de otro tipo. Por consiguiente, cualquiera de las composiciones de quelante y base descritas en el presente documento se puede usar para promover una o más de salud bucal, salud cardiovascular, salud mental y/o salud sistémica.
Salud bucal. La salud bucal está relacionada con el equilibrio de las actividades beneficiosas y patógenas en las cavidades bucal y nasofaríngea y depende críticamente de la relación entre la flora microbiana y la inmunidad de las mucosas. Enfermedades tales como, pero no limitadas a caries (C), gingivitis (GV), enfermedad periodontal (EP), fiebre reumática (FR), otitis media (OM), infección de los senos nasales (IS), rinosinusitis crónica (RSC), halitosis (HT) y neumonía (NP) pueden deberse a un desequilibrio oral, sobrecrecimiento microbiano oral, efectores microbianos, productos metabólicos microbianos indeseables y/o inflamación.
Salud cardiovascular. La salud cardiovascular está relacionada con el equilibrio de las actividades beneficiosas y patógenas en el sistema cardiovascular-pulmonar-vascular. La acumulación de placas inflamatorias y/o las infecciones crónicas del corazón, cardiopulmonares y/o de la vasculatura pueden surgir de la formación de biopelículas microbianas, infección microbiana, efectores microbianos, productos metabólicos microbianos indeseables y/o inflamación. Los ejemplos no limitantes de enfermedades cardiovasculares con inflamación microbiana y relacionada con microbios pueden incluir: fiebre reumática (FR), aterosclerosis (AS), accidente cerebrovascular (ST), enfermedad cardiovascular (ACV) y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC),
Salud mental. La salud mental se relaciona con el equilibrio entre las actividades beneficiosas y patógenas del cerebro y el sistema nervioso central y puede verse afectada directa o indirectamente por la acumulación de placas inflamatorias y/o infecciones crónicas del cerebro y el sistema nervioso central y puede surgir de la formación de una biopelícula microbiana, infección microbiana, efectores microbianos, productos metabólicos microbianos indeseables y/o inflamación. Los ejemplos no limitantes de afecciones de salud mental comprenden la enfermedad de Alzheimer (EA), demencias (DM), depresión, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica y otras.
Salud sistémica. La salud sistémica se relaciona con el equilibrio de las actividades beneficiosas y patógenas de los órganos, sistemas de órganos y tejidos del cuerpo y puede verse afectada directa o indirectamente por la acumulación de sobrecrecimiento microbiano, placas inflamatorias y/o infecciones crónicas en el cuerpo. Ejemplos no limitantes de afecciones de salud sistémica incluyen la enfermedad de Behcet (EB), síndrome de Sjogren (SS), liquen plano (LP), lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoide (AR) y otras enfermedades autoinmunitarias que tienen manifestaciones de enfermedades que implican microbios o inflamación mediada por microbios; enfermedades degenerativas tales como enfermedad del intestino irritable (EII), colitis (CO), osteoartritis (OA), diabetes, enfermedades metabólicas y cánceres.
Los ejemplos de composiciones de quelante y base para usar en la promoción de la salud pueden comprender uno o más quelantes, bases y potenciadores. Las composiciones pueden comprender EGTA, EDTA, citrato, ciclodextrinas, vitamina B12, pectinas y mesilato de deferoxamina como quelante; KOH, NaOH, lisina, arginina, bicarbonato de sodio, a-galactasa, piridoxal-5-fosfato, piridoxina, piridoxamina, vitamina B6, lisozima y vitamina K como base; y ácido ascórbico, prolina, uracilo, remitidina, famotidina, omeprazol y otros bloqueadores de ácidos, extractos de plantas y cloruro de zinc como potenciador. Los agentes aromatizantes, colorantes, cargas, excipientes, vehículos y tampones disponibles en el mercado se pueden formular en composiciones que promueven la salud.
III. Métodos de la invención
A. Métodos para promover la salud bucal
Cualquiera de las composiciones de quelante y base (p. ej., composiciones farmacéuticas) descritas en el presente documento se puede usar en métodos para promover la salud bucal. Muchos productos metabólicos microbianos tienen efectos beneficiosos para los mamíferos (son ejemplos los alimentos y bebidas fermentados). Muchos otros productos metabólicos microbianos tienen efectos patógenos en los mamíferos (Ramsey et al. (2011) PLOS Pathogens). En algunas realizaciones, la administración de composiciones que comprenden quelante y base puede afectar al metabolismo microbiano, en concreto a la producción de ácido. Los ejemplos no limitantes de patologías orales que se pueden tratar por los métodos descritos en el presente documento empleando cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento incluyen caries (C), gingivitis (GV), enfermedad periodontal (EP), fiebre reumática (FR), otitis media (OM), infección de los senos nasales (IS), rinosinusitis crónica (RSC), halitosis crónica (HT) o neumonía (NP).
En algunos aspectos, dicho método puede comprender: (i) identificar un individuo con mayor riesgo de desarrollar o presentar signos de enfermedad bucal, (ii) medir el pH, los niveles de esterasa leucocitaria, nitrato, marcadores microbianos, o retención de colorante de tinción de placa en la boca del individuo, (iii) comparar dichos niveles con niveles sanos para determinar si hay patología bucal presente, y (iv) si hay evidencia de patología bucal, poner en contacto una cantidad eficaz de una composición que comprende un quelante y una base con la superficie oral.
En otro aspecto, cualquiera de las composiciones de quelante y base (p. ej., composiciones farmacéuticas) descritas en el presente documento se puede usar en métodos para limitar o eliminar microbios y/o biopelículas microbianas en una cavidad oral de un individuo, que comprenden poner en contacto una superficie en la cavidad oral con una cantidad eficaz de cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento.
B. Métodos para promover la salud cardiovascular
Cualquiera de las composiciones de quelante y base (p. ej., composiciones farmacéuticas) descritas en el presente documento se puede usar en métodos para promover la salud cardiovascular. Los ejemplos no limitantes de patologías cardiovasculares que se pueden tratar por los métodos descritos en el presente documento empleando cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento incluyen fiebre reumática (FR), aterosclerosis (AS), accidente cerebrovascular (ACV), enfermedad cardiovascular (ECV) y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). En algunos aspectos, dicho método puede comprender: (i) identificar un individuo con mayor riesgo de desarrollar o presentar signos de una enfermedad cardiovascular y (ii) administrar una cantidad clínicamente eficaz de cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento al individuo. En otros aspectos, dicho método comprende administrar una cantidad clínicamente eficaz de cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento a un individuo al que se le ha diagnosticado o se cree que padece una enfermedad cardiovascular.
C. Métodos para promover la salud mental
Cualquiera de las composiciones de quelante y base (p. ej., composiciones farmacéuticas) descritas en el presente documento se puede usar en métodos para promover la salud mental. Los ejemplos no limitantes de patologías mentales o neurológicas que se pueden tratar por los métodos descritos en el presente documento empleando cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento incluyen enfermedad de Alzheimer (EA), demencias (DM), depresión, enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica. En algunos aspectos, dicho método puede comprender: (i) identificar un individuo con mayor riesgo de desarrollar o presentar signos de una enfermedad mental y (ii) administrar una cantidad clínicamente eficaz de cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento al individuo. En otros aspectos, dicho método comprende administrar una cantidad clínicamente eficaz de cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento a un individuo al que se le ha diagnosticado o se cree que padece una enfermedad mental o neurológica.
D. Métodos para promover la salud sistémica
Cualquiera de las composiciones de quelante y base (p. ej., composiciones farmacéuticas) descritas en el presente documento se puede usar en métodos para promover la salud sistémica. Los ejemplos no limitantes de patologías sistémicas que se pueden tratar por los métodos descritos en el presente documento empleando cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento incluyen la enfermedad de Behcet (BD), síndrome de Sjogren (SS), liquen plano (LP), lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoide (AR) y otras enfermedades autoinmunitarias que tienen manifestaciones de enfermedades que implican microbios o inflamación mediada por microbios; enfermedades degenerativas tales como la enfermedad del intestino irritable (EII), colitis (CO), osteoartritis (OA), diabetes, enfermedades metabólicas y cánceres. En algunos aspectos, dicho método puede comprender: (i) identificar un individuo con mayor riesgo de desarrollar o presentar signos de una enfermedad sistémica y (ii) administrar una cantidad clínicamente eficaz de cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento al individuo. En otros aspectos, dicho método comprende administrar una cantidad clínicamente eficaz de cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento a un individuo al que se le ha diagnosticado o se cree que padece una enfermedad sistémica (tal como, pero no limitado a una enfermedad autoinmunitaria o una enfermedad inflamatoria).
E. Administración
Cualquiera de las composiciones de quelante y base (p. ej., composiciones farmacéuticas) descritas en el presente documento se puede administrar con frecuencia para afectar al crecimiento microbiano, metabolismo microbiano, integridad de la biopelícula microbiana, producción de biopelícula microbiana, producción de toxina microbiana o producción de ácido microbiano. Dichas composiciones se pueden administrar de forma frecuente para afectar a los efectores microbianos y así reducir la inflamación. Dichas composiciones se pueden administrar de forma frecuente para la promoción y el mantenimiento de la salud.
Está dentro del nivel de experiencia de un médico o investigador médico o veterinario determinar la vía de administración preferida y la forma farmacéutica y cantidad correspondientes, así como la pauta posológica, es decir, la frecuencia de dosificación. En algunas realizaciones, la composición se puede administrar en formato de dosis múltiples de modo que dicha composición se puede administrar varias veces a la semana, una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o más para lograr el nivel terapéutico apropiado. Sin embargo, esta generalización no tiene en cuenta variables tan importantes como el tipo específico de especie microbiana que se va a afectar, la enfermedad inflamatoria específica, el agente terapéutico específico implicado y su perfil farmacocinético, y el individuo específico implicado. Para otros productos aprobados en el mercado, gran parte de esta información ya la proporcionan los resultados de los estudios clínicos llevados a cabo para obtener dicha aprobación. En otros casos, dicha información se puede obtener de una manera sencilla de acuerdo con las enseñanzas y directrices contenidas en la presente memoria descriptiva consideradas a la luz del conocimiento y la experiencia del experto. Los resultados que se obtienen también se pueden correlacionar con datos de las evaluaciones correspondientes de productos comercializados pasados y actuales utilizando métodos de ensayo clínico comparables.
La frecuencia de administración puede ser una vez al mes, una vez a la semana, una vez al día, hasta 3 veces al día, hasta 10 veces al día, antes de acostarse y según sea necesario. La frecuencia de administración puede depender de la identidad y concentración de la base y el quelante en dicha composición; y puede depender de la evaluación del riesgo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, los resultados de los ensayos o las preferencias personales; y puede depender de la formulación.
Los individuos y otros mamíferos con mayor riesgo de desarrollar una enfermedad inflamatoria mediada por microbios o potenciada por microbios, con una etapa temprana de la enfermedad o con la enfermedad establecida se pueden tratar con una cantidad clínicamente eficaz de cualquiera de las composiciones descritas en el presente documento para prevenir el desarrollo de la enfermedad, para prevenir el avance de la enfermedad y para prevenir el avance de los síntomas o signos de la enfermedad. El total de una dosis de base generalmente puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,00003 a aproximadamente 5 mg/dosis y el total de una dosis de varios días puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,0003 a aproximadamente 25 mg/día. El total de una dosis de quelante puede estar generalmente en el intervalo de aproximadamente 0,0005 a aproximadamente 10 mg/dosis y el total de una dosis de varios días puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,003 a aproximadamente 30 mg/día. La dosis total de potenciador puede variar y generalmente puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,00001 a 15 mg/dosis.
En algunas realizaciones, a un individuo se le puede administrar cualquiera de las composiciones promotoras de la salud descritas en el presente documento, en donde dichas composiciones pueden comprender un agente quelante en al menos aproximadamente 0,003 mg, al menos aproximadamente 0,006 mg, al menos aproximadamente 0,01 mg, al menos aproximadamente 0,03 mg, al menos aproximadamente 0,06 mg, al menos aproximadamente 0,1 mg, al menos aproximadamente 0,125 mg, al menos aproximadamente 0,25 mg, al menos aproximadamente 0,5 mg, al menos aproximadamente 0,75 mg, al menos aproximadamente 1,0 mg, al menos aproximadamente 3,0 mg, al menos aproximadamente 5,0 mg, al menos aproximadamente 10,0 mg, al menos aproximadamente 25 mg, al menos aproximadamente 50 mg, no más de aproximadamente 5,0 g; y agente base en una sola dosis de al menos 0,0003 mg, al menos aproximadamente 0,0006 mg, al menos aproximadamente 0,001 mg, al menos aproximadamente 0,003 mg, al menos aproximadamente 0,006 mg, al menos aproximadamente 0,01 mg, al menos aproximadamente 0,03 mg, al menos aproximadamente 0,06 mg, al menos aproximadamente 0,1 mg, al menos aproximadamente 0,3 mg, al menos aproximadamente 0,6 mg, no más de aproximadamente 30,0 mg.
En algunas realizaciones, a un individuo se le puede administrar cualquiera de las composiciones promotoras de la salud descritas en el presente documento, en donde dichas composiciones pueden comprender ciclodextrina o un derivado de ciclodextrina en una sola dosis de al menos aproximadamente 0,003 mg, al menos aproximadamente 0,006 mg, al menos aproximadamente 0,01 mg, al menos aproximadamente 0,03 mg, al menos aproximadamente 0,06 mg, al menos aproximadamente 0,1 mg, al menos aproximadamente 0,125 mg, al menos aproximadamente 0,25 mg, al menos aproximadamente 0,5 mg, al menos aproximadamente 0,75 mg, al menos aproximadamente 1,0 mg, al menos aproximadamente 3,0 mg, al menos aproximadamente 5,0 mg, al menos aproximadamente 10,0 mg, al menos aproximadamente 25 mg, al menos aproximadamente 50 mg, no más de aproximadamente 5,0 g; y vitamina B6, piridoxal-5-fosfato, piridoxamina, piridoxina u otra base vitamina en una sola dosis de al menos 0,0003 mg, al menos aproximadamente 0,0006 mg, al menos aproximadamente 0,001 mg, al menos aproximadamente 0,003 mg, al menos aproximadamente 0,006 mg, al menos aproximadamente 0,01 mg, al menos aproximadamente 0,03 mg, al menos aproximadamente 0,06 mg, al menos aproximadamente 0,1 mg, al menos aproximadamente 0,3 mg, al menos aproximadamente 0,6 mg, no más de aproximadamente 30,0 mg; y bicarbonato de sodio u otra sal básica en una sola dosis de al menos 0,0003 mg, al menos aproximadamente 0,0006 mg, al menos aproximadamente 0,001 mg, al menos aproximadamente 0,003 mg, al menos aproximadamente 0,01 mg, al menos aproximadamente 0,03 mg, al menos aproximadamente 0,06 mg, al menos aproximadamente 1,0 mg, al menos aproximadamente 5,0 mg, al menos aproximadamente 25 mg, al menos aproximadamente 50 mg, al menos aproximadamente 100 mg, al menos aproximadamente 250 mg, al menos aproximadamente 800 mg, al menos aproximadamente 1000 mg, al menos aproximadamente 2000 mg, no más de aproximadamente 8,0 g.
Cualquiera de las composiciones de quelante y base (p. ej., composiciones farmacéuticas) descritas en el presente documento se puede administrar de una manera que se suministren los agentes base y quelante en combinación o en secuencia. En algunas realizaciones, las composiciones promotoras de la salud se pueden administrar de manera periódica. La administración de composiciones puede ocurrir al menos una vez al día, semanal o mensualmente o según sea necesario. Las composiciones promotoras de la salud pueden comprender formulaciones farmacéuticamente aceptables (tales como vehículos o excipientes) o pueden ser formulaciones de suplementos nutricionales. Las composiciones promotoras de la salud se pueden comercializar en formas de dosis individuales o en formas de dosis múltiples.
Los métodos de uso para la formulación de seguridad alimentaria comprenden poner en contacto la composición con una superficie antes, periódicamente durante y/o inmediatamente después de la preparación de alimentos y productos alimenticios. Los métodos preferidos implican poner en contacto dicha superficie con dichas composiciones durante un mínimo de 5 segundos. Los métodos preferidos también implican el enjuague periódico de las superficies puestas en contacto para eliminar eficazmente los microbios neutralizados, biopelículas y productos metabólicos.
F. Métodos para seleccionar composiciones de base y quejante
Los métodos para seleccionar las composiciones de base y quelante dependen del uso. Las composiciones se pueden determinar clasificando los agentes bases, quelantes y potenciadores, de los más deseados a los menos deseados, para múltiples parámetros tales como seguridad, solubilidad, compatibilidad, pH, potencia, sabor, consistencia, olor y otros. En las tablas 1 y 2 se presentan ejemplos de clasificación de agentes bases y quelantes para determinar la selección en una composición para un uso deseado.
Las composiciones de quelante y base no tóxicas se pueden clasificar de acuerdo con los parámetros deseados de potencia y aprobación para consumo oral. A un parámetro deseado, tal como la potencia para un quelante o base candidato, se le puede dar una puntuación de "1" para el más deseado y una puntuación de "3" para el menos deseado. Los quelantes, bases y potenciadores candidatos se pueden clasificar por la aprobación de la FDA para consumo oral. Los agentes con una puntuación de "1" pueden tener la aprobación para la indicación deseada y una puntuación de "3" puede no tener la aprobación o no estar aprobados para la indicación deseada. La puntuación general resultante se puede tabular y se puede usar para facilitar la selección. En este ejemplo, la puntuación general más baja representa a los mejores candidatos para usar en una composición no tóxica.
TABLA 1. QUELANTES QUE SE PUEDEN USAR EN COMBINACIÓN CON AGENTES BASES
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TABLA 2. AGENTES BASES QUE SE PUEDEN USAR EN COMBINACIÓN CON QUELANTES
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Además, los métodos de selección de bases, quelantes y potenciadores para una composición se pueden determinar experimentalmente administrando una concentración o intervalo de concentraciones de agentes a microbios, superficies contaminadas, modelos animales y/o células de mamíferos para lograr un resultado deseado. En algunas realizaciones, las composiciones se pueden administrar a un microbio comensal tal como Lactobacillus acidophilus, un microbio patógeno tal como Streptococcus mutans y biopelículas humanas y se puede evaluar su eficacia. En algunas realizaciones, las composiciones se pueden administrar a un mamífero o a células de mamífero y se puede evaluar la eficacia del efecto de una composición. En algunas aplicaciones, las composiciones se pueden seleccionar para que tengan efectos antipatógenos óptimos con un efecto mínimo en los microbios comensales. En algunas aplicaciones, las composiciones se pueden seleccionar para que tengan una eficacia antibiopelícula óptima. En algunas aplicaciones, las composiciones se pueden seleccionar para que tengan una eficacia anticrecimiento óptima. En otras aplicaciones, las composiciones se pueden seleccionar para que tengan efectos óptimos en el metabolismo microbiano. En otras aplicaciones más, las composiciones se pueden seleccionar para que tengan actividad óptima contra la inflamación mediada por microbios.
Además, se pueden lograr métodos para seleccionar combinaciones apropiadas de quelante y base mediante el uso de un ensayo. Se puede llevar a cabo un ensayo para identificar y cuantificar parámetros tales como: pH; contenido de azúcares; contenido de proteínas; la presencia de patógenos y/o moléculas patógenas; la presencia y/o nivel de metabolitos tales como nitritos, nitratos, sulfatos, compuestos aromáticos volátiles; la presencia y/o nivel de mediadores inflamatorios; y otros. Los métodos se pueden relacionar con la realización de un ensayo para identificar una composición óptima para usar en una indicación específica. Los métodos también pueden referir a la realización de un ensayo para determinar la frecuencia con la que se puede usar la composición para los resultados óptimos. Los métodos también se pueden referir al ensayo de la frecuencia para vigilar la eficacia de una composición seleccionada y su eficacia a lo largo del tiempo. Los métodos se pueden referir a la toma de muestra de un paciente, mamífero o superficie seguido de la realización de uno o más ensayos en una muestra. Los métodos también se refieren a la realización de uno o más ensayos in situ mediante la administración de un artículo de ensayo a un paciente, mamífero o superficie.
En algunas realizaciones, cualquiera de los métodos descritos en el presente documento puede comprender el uso de una tira de ensayo de pH para medir el pH de una muestra. Las muestras pueden comprender medio ambiente, superficies, saliva, fluido crevicular, orina, sudor, lágrimas, secreciones sebáceas, sangre u otros. En una realización, se puede realizar un ensayo usando una tira de ensayo de pH para medir el pH de una muestra para ayudar a guiar la selección de una base óptima y composición quelante. En una realización, se puede realizar un ensayo usando una tira de ensayo de pH para medir el pH de una muestra para ayudar a guiar la dosis, la frecuencia de administración u otra de una composición. En una realización, se puede realizar una prueba usando una tira de ensayo de pH para medir el pH de una muestra para medir el cambio de pH después de la administración de una composición y, por lo tanto, se puede usar para ensayar la eficacia de una composición.
En algunas realizaciones, cualquiera de los métodos descritos en el presente documento puede comprender el uso de colorantes para ensayar la presencia o carga de microbios, biopelícula microbiana, metabolito microbiano, efector microbiano o inflamación. En algunas realizaciones, se puede realizar un ensayo usando un colorante de tinción de dextrano para medir la presencia y abundancia de biopelícula en una muestra o en una superficie; se puede usar para ayudar a guiar la selección de una composición de base y quelante óptima; se puede usar para evaluar la carga y puede ayudar a guiar la dosis de composición a administrar; la frecuencia de administración o se puede usar para medir el cambio en la carga de biopelícula después de la administración de una composición y, por lo tanto, se puede usar para ensayar la eficacia de una composición.
Otros ejemplos no limitantes de ensayos se refieren al uso de inmunoensayos para detectar y cuantificar la cantidad de un analito específico en una muestra. En algunas realizaciones, las pruebas de inmunoensayo pueden estar aprobadas para usar en el diagnóstico de una enfermedad inflamatoria relacionada con microbios. Los ejemplos de analitos a medir pueden comprender: marcadores patógenos, marcadores metabólicos, efectores microbianos, toxinas y marcadores inflamatorios tales como citoquinas inflamatorias, quimioquinas, IgG, IgA, IgM e IgE específicas de antígeno, y esterasa leucocitaria y otras enzimas relacionadas con el sistema inmunitario. En algunas realizaciones, los resultados de los ensayos se pueden usar para ayudar a guiar la selección de una composición de base y quelante óptima; se pueden usar para evaluar la gravedad de la enfermedad y pueden ser para ayudar a guiar la dosis de composición a administrar; la frecuencia de administración o se pueden usar para medir el cambio en el estado de la enfermedad después de la administración de una composición y, por lo tanto, se pueden usar para ensayar la eficacia de una composición.
Otros ejemplos no limitantes más de ensayos se refieren al uso de ensayos químicos para detectar y cuantificar la cantidad de analito específico en una muestra. En algunas realizaciones, los ensayos químicos pueden estar aprobados para usar en el diagnóstico de una enfermedad inflamatoria relacionada con microbios. Los ejemplos de analitos a medir comprenden glucosa, nitrito, nitrato, sulfito, sulfato, compuestos aromáticos volátiles u otros. En algunas realizaciones, los resultados de los ensayos se pueden usar para ayudar a guiar la selección de una composición de base y quelante óptima; se pueden usar para evaluar la gravedad de la enfermedad y pueden ser para ayudar a guiar la dosis de composición a administrar; la frecuencia de administración o se pueden usar para medir el cambio en el estado de la enfermedad después de la administración de una composición y, por lo tanto, se pueden usar para ensayar la eficacia de una composición.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1. COMPOSICIONES QUE AFECTAN AL CRECIMIENTO MICROBIANO
Las composiciones que comprenden quelante y base pueden afectar al crecimiento microbiano. Se descubrió que la administración de composiciones que comprenden quelante y base inhiben el crecimiento de patógenos en una biopelícula. Cultivos estáticos de patógeno S. mutans, comensal L. acidophilus (adquirido de la ATCC) o biopelículas complejas se aislaron de placa dental humana mediante hisopo estéril y se cultivaron durante 24-72 h en placas de microvaloración de poliestireno y se dejó que se formaran biopelículas. Los pocillos se trataron brevemente con composiciones o controles antes de repletar con medio estéril (RPMI, pH 7,2) y después se evaluaron sus efectos en el crecimiento de patógenos usando métodos microbiológicos convencionales para la siembra en placa y recuento de unidades formadoras de colonias (UFC) en placas de TSA (Figs. 1, 5-6). Se identificaron las composiciones óptimas que interrumpen el crecimiento microbiano para cada patógeno y para los microbios que residen en la placa donante por cribado de agentes quelantes, bases y potenciadores en diversas concentraciones y combinaciones.
Se puede usar un aminoácido en combinación con un quelante para afectar al crecimiento microbiano. Cuanto más básica es una cadena lateral (a pH neutro) en un aminoácido, mayor es el potencial que afecta al crecimiento cuando se usa en combinación con un quelante (Figura 6). Un quelante puede ser, por ejemplo, un sideróforo tal como ácido rodotorúlico, rizoferrina, azotobactina, ferricromo, desferrioxamina B, bacilibactina y otros. En algunas realizaciones, un quelante puede ser de origen vegetal tal como pectina, carboximetilcelulosa, celulosa, ciclodextrina y otros.
Además, se descubrió que la administración de composiciones que comprenden quelante y base puede inhibir el crecimiento de patógenos en biopelículas establecidas. Brevemente, se recogió biopelícula microbiana de superficies mucosas y dérmicas humanas y se cultivó en placas de microvaloración de poliestireno de fondo plano de 96 pocillos y se añadieron -103 UFC de patógeno. Las biopelículas que contienen patógenos se expusieron brevemente a composiciones o control de solución salina y después se repletaron con medio RPMI, pH 7,2. El crecimiento de patógenos en biopelículas tratadas con solución salina se comparó con el crecimiento de patógenos en biopelículas tratadas con composición. Los patógenos se recuperaron de las muestras de tratamiento por dilución seriada en solución salina estéril seguida de sembrado en placas de agar-sangre TSA. Se tabularon las UFC recuperadas. Se presentan datos de ejemplo en la Fig. 6 y demuestran que la aplicación de composiciones de quelante y base pueden ser eficaces para limitar el crecimiento de patógenos, incluso en presencia de una biopelícula protectora.
EJEMPLO 2. COMPOSICIONES QUE AFECTAN A BIOPELÍCULAS
Las composiciones que comprenden quelante y base pueden afectar a la formación, desarrollo, composición y/o integridad de biopelículas. Las biopelículas microbianas están asociadas a infección persistente, inflamación crónica y enfermedades crónicas. La eliminación o contención de las biopelículas microbianas es importante y existen compuestos limitados capaces de matar los patógenos que residen en las biopelículas debido a la mala penetración y/o la cinética lenta de los antibióticos en las biopelículas, permitiendo la supervivencia de los patógenos y la persistencia de la enfermedad a pesar de la presencia de muchos antibióticos y antisépticos en el mercado (Brown et al. (1988) J Antimicrob Chemother. 22:777-780; Lewis K. (2001) Antimicrob Agents Chemother. 45:999-1007).
Los microbios se cultivaron en medio de crecimiento y se cultivaron en placas con 103 UFC/pocillo en una placa de microvaloración de 96 pocillos y se cultivaron durante 24 h. Después, los pocillos se trataron con 10-50 pl de medio solo como control o con medio agentes quelantes, agentes bases, agentes ácidos, agentes neutros o agentes potenciadores durante 30 min a TA seguido de repleción en 100 pl de RPMI de nueva aportación a pH 7,2. Después, las placas se incubaron durante 48-72 h más antes de recolección. Los pocillos se lavaron 3x en PBS y la biopelícula residual se tiñó con cristal violeta. Los pocillos se lavaron 4x en PBS y se midió la cantidad de colorante retenido. Inicialmente se determinó que la base fuerte sola puede inhibir las biopelículas, sin embargo, la base fuerte es tóxica para la mayoría de los organismos y dichos compuestos cáusticos no están previstos para una exposición frecuente. De manera inesperada, se observó que las biopelículas se inhibían por la administración de un quelante a pH de 7,0­ 8,0 (pH fisiológico humano), pero no por debajo de pH de 6,8. Además, se determinó que concentraciones bajas de base (0,8-1,6 pM) en presencia de concentraciones bajas de quelante (1 pM) es superior a concentraciones más altas de base (50 pM) o concentraciones más altas de quelante (100 pM) solos en el bloqueo de biopelículas. Se evaluaron los efectos sinérgicos y se examinaron numerosos compuestos para determinar su capacidad para actuar sinérgicamente con quelantes para inhibir la formación de biopelículas (en la Tabla 2 se presentan ejemplos de algunos compuestos de ensayo analizados para determinar la sinergia con quelantes). Un ejemplo de los resultados del cribado se presenta en la Fig. 2. Se realizaron estudios de valoraciones de dosis adicionales para compuestos seleccionados (ejemplos de valoración de dosis se presentan en la Fig. 3). Se descubrió que las composiciones que comprenden concentraciones bajas de quelante y base, o las composiciones que comprenden concentraciones bajas de quelante, base y potenciador, eran significativamente más eficaces que dosis más altas de los agentes individuales (Figs. 1-3). Estos datos presentan algunos ejemplos de composiciones de quelante y base que tienen actividad que afecta a la biopelícula. Estos datos también presentan algunos ejemplos de composiciones de quelante y base que se pueden usar para inhibir la formación, desarrollo, composición y/o integridad de biopelículas.
EJEMPLO 3. COMPOSICIONES PARA AFECTAR AL METABOLISMO MICROBIANO
Las composiciones que comprenden quelante y base pueden afectar al metabolismo microbiano. Muchos microbios sufren procesos metabólicos que generan productos de desecho ácidos, muchos de los cuales son secretados al entorno circundante. La fermentación de azúcares es un proceso metabólico por el cual los carbohidratos se convierten en ácido láctico, ácido acético u otros ácidos. Ejemplos donde la producción de ácido microbiano y su secreción en el entorno circundante tienen consecuencias no deseadas son la desmineralización del esmalte dental, la alteración metabólica de las células de mamíferos vecinas (erosión ácida de las encías, descamación de la piel del cuero cabelludo (también conocida como caspa)), activación de las células inmunitarias, cáncer y otros.
Se determinó inicialmente que la producción de biopelículas se puede interrumpir por la administración de un quelante en condiciones básicas, pero no en condiciones ácidas (Fig. 2). Usando un procedimiento basado en placas de microvaloración similares, los comensales orales y los patógenos orales se cultivaron en RPMI a pH 7,2 y se expusieron brevemente a agentes base o quelante solo o combinaciones de bases y quelantes. Se midió la evaluación de la producción metabólica 24, 48 y 72 horas después del tratamiento. El pH se determinó usando el colorante rojo de fenol sensible a ácido para medir la producción de ácido en cada pocillo, con un ensayo secundario usando una tira de ensayo de pH (pHion y Seimens). El metabolismo microbiano también se evaluó mediante tiras Multistix 10 SG para glucosa, nitrito, cetonas, proteínas y otros parámetros (Siemens). También se determinó que una baja concentración de quelante puede inhibir la producción de ácido por el patógeno cariogénico S. mutans en presencia de base, que aumenta significativamente a medida que están presentes concentraciones de base crecientes (datos no mostrados). También se descubrió que las composiciones de quelante y base pueden alterar la capacidad de S. mutans para mantener la función del pH homeostático, ya que se determinó que el pH óptimo para el crecimiento de S. mutans y la formación de biopelículas era de 6,5, que también está cerca del pH promedio de la saliva humana. Por ejemplo, a un pH de entrada de 6,5, se observó que el pH de punto final era 8,5; al pH de entrada de 8, se observó que el pH de punto final era 8,5 (datos no mostrados).
Además, se determinó que concentraciones bajas de base pueden alterar el pH de punto final de los cultivos de S. mutans. Se llevaron a cabo cribados de componentes base para usar en composiciones que comprenden un quelante. Se presentan ejemplos de componentes base seleccionados en la tabla 2 y la Figura 3. Brevemente, se midió el pH de los cultivos de S. mutans 24 y 48 horas después de la administración del quelante y los componentes base candidatos. También se evaluaron combinaciones de agentes quelantes, base y potenciadores para afectar la actividad metabólica y/o el metabolismo de S. mutans (Fig. 3). También se determinó que concentraciones bajas de base (1x) en presencia de concentraciones bajas de quelante (1x) eran superiores a concentraciones más altas (2x) de base o quelante solo (datos no mostrados). Se observaron efectos sinérgicos en la producción de ácido microbiano. Estos datos enseñan que el quelante y la base se pueden administrar a superficies biológicas e inanimadas para limitar la producción de ácido de los microbios que las habitan.
EJEMPLO 4. COMPOSICIONES Y FORMULACIONES PARA PROMOVER LA SALUD BUCAL
Las composiciones que comprenden quelante y base pueden promover la salud bucal. Muchos productos metabólicos microbianos tienen efectos beneficiosos para los mamíferos (son ejemplos alimentos y bebidas fermentados). Muchos otros productos metabólicos microbianos tienen efectos patógenos en los mamíferos (Ramsey et al. (2011) PLOS Pathgens). Se observó que la producción de dextrano específica de S. mutans aumentó en presencia de quelante a pH de 5,5 a 6,5 (datos no mostrados). También se observa que la producción de dextrano específica de S. mutans se puede inhibir cuando se administra un quelante con una base (Fig. 2). También se observa que la administración de composiciones que comprenden quelante y base puede afectar el metabolismo microbiano, en concreto, a la producción de ácido (Fig. 3). El bloqueo sinérgico de la producción de dextrano microbiana y la producción de ácido puede ser importante para la prevención de patologías bucales tales como gingivitis, erosión de las encías, pérdida de esmalte, caries, periodontitis, inflamación de las mucosas y otras.
En algunos ejemplos, las composiciones de quelante y base se pueden formular en una forma líquida o sólida y se pueden administrar a mamíferos para inhibir efectores microbianos tales como ácido, producción de biopelículas, crecimiento excesivo e inflamación relacionada. Un ejemplo de resultados obtenidos de la administración oral de una composición líquida (de aproximadamente 1 a 3 ml) que comprende agua, quelante (gamma-ciclodextrina, 10 pg/ml), base (hidróxido de sodio, 10 ng/ml) y agente aromatizante (extracto de canela) a voluntarios humanos se presenta en la Figura 4A. Se tomaron muestras de los sujetos a intervalos durante aproximadamente un periodo de 12 horas para determinar el pH salival, el contenido de proteínas y la concentración de glucosa. Las muestras de saliva de los sujetos se midieron antes de la administración y 30 minutos después de la administración. La composición líquida se ingirió en este ejemplo ya que la composición no es tóxica y está destinada al consumo. El ensayo se realizó usando tiras de ensayo (Multistix, Siemens). Se observaron diferencias en el pH, el contenido de proteínas y los niveles de glucosa en todos los sujetos.
Un ejemplo de resultados obtenidos de la administración oral de composiciones de comprimidos de fusión rápida (que varían de aproximadamente 320 a aproximadamente 350 mg por comprimido) que comprenden carga (en algunos ejemplos no limitantes, se usó xilitol, sorbitol, stevia o manitol, en el intervalo de aproximadamente 310 a aproximadamente 345 mg por comprimido), quelante (alfa-ciclodextrina, en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 30 pg por comprimido), base (piridoxal-5-fosfato, en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15 pg por comprimido), potenciador (bicarbonato de sodio, en el intervalo de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 12 pg por comprimido), y agente aromatizante (menta) a sujetos humanos, se presenta en la Figura 4B. Se evaluó el pH de las muestras de saliva de los sujetos usando una tira de ensayo de pH antes de la administración del comprimido y 30 minutos después de la administración del comprimido. Se observaron diferencias de pH en todos los sujetos. Estos datos enseñan que se pueden administrar formulaciones que comprenden composiciones de quelante y base para afectar al metabolismo microbiano, reducir los efectos inductores de patología y promover la salud bucal.
EJEMPLO 5. COMPOSICIONES PARA AFECTAR SELECTIVAMENTE A PATÓGENOS FRENTE A COMENSALES
Las composiciones que comprenden quelante y base pueden afectar selectivamente a los microbios patógenos frente a los comensales de la microbiota de un mamífero. El intestino humano adulto contiene hasta 100 billones de organismos microbianos y todas las superficies mucosas y dérmicas de los mamíferos comprenden microbios, conocidos como microbiota de un hospedante mamífero. Se han implicado cepas específicas de bacterias en la patogénesis de enfermedades de cáncer, enfermedades bucales, enfermedades cardiovasculares, enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades metabólicas y enfermedades sistémicas. Las especies de Streptococcus, Bacteriodes, Clostridia y Helicobacter son algunos de los muchos microbios que han estado implicados en enfermedades. Por el contrario, se ha mostrado que algunos microbios, incluidos Lactobacillus acidophilus y Bifidobacterium longum, protegen contra ciertas enfermedades. Por lo tanto, el equilibrio entre microbios "perjudiciales" (denominados en el presente documento patógenos) y microbios "beneficiosos" (denominados en el presente documento comensales) puede tener implicaciones para el riesgo de enfermedad, evolución y/o gravedad en mamíferos. Se presentan ejemplos no limitantes de agentes quelante y base seleccionados que se pueden usar en composiciones para afectar selectivamente a patógenos sin afectar adversamente a comensales en la Fig. 5.
EJEMPLO 6. COMPOSICIONES Y FORMULACIONES PROMOTORAS DE LA SALUD
Las composiciones que comprenden quelante y base se pueden administrar para promover y mantener la salud. Las composiciones se pueden formular en forma farmacéutica sólida, tal como comprimido, cápsula, polvo, sólido cristalino, goma de mascar, tira fina, pastilla, parche u otro. Las formulaciones farmacéuticas sólidas pueden comprender plastificante, polímero, agente de carga, agente edulcorante, agente colorante o agente aromatizante. Las composiciones se pueden formular en formas farmacéuticas de liberación sostenida.
Las formulaciones farmacéuticas sólidas se pueden administrar con frecuencia o según sea necesario y se pueden envasar en una sola dosis, en un envase multidosis, u otro. Las formulaciones se pueden administrar por vía oral para la absorción sublingual o se pueden ingerir para la absorción en el estómago o el intestino. Las formulaciones también se pueden administrar por vía dérmica en un parche para su absorción por la piel.
Las composiciones también se pueden formular en una forma farmacéutica líquida, tal como líquido, solución, suspensión, emulsión, gel, crema, loción, suero, elixir u otro. Las formulaciones farmacéuticas líquidas pueden comprender plastificante, polímero, carga, agente edulcorante, agente colorante, agente aromatizante, fragancia, inhalante, evaporador u otro. Las composiciones se pueden formular en formas farmacéuticas de liberación sostenida y pueden comprender nanopartículas, micropartículas o cristales.
Las formulaciones farmacéuticas líquidas se pueden administrar con frecuencia o según sea necesario y se pueden envasar en un envase de dosis única, envase de múltiples dosis, concentrado u otro. Las formulaciones se pueden administrar: para absorción oral en la boca o el intestino; absorción por la piel; aerosolizadas o nebulizadas para absorción por las cavidades nasales y sinusales o por los pulmones; por vía rectal para la absorción por el intestino; para la absorción por el ojo; en el tracto genitourinario; o para absorción por el oído.
EJEMPLO 7. ADMINISTRACIÓN DE COMPOSICIONES TRAS EL CONSUMO DE ALIMENTOS Y BEBIDAS QUE CONTIENEN AZÚCARES Y ÁCIDOS
Las composiciones que comprenden quelante y base se pueden administrar por vía oral para promover y mantener la salud después del consumo de alimentos y bebidas que promueven el crecimiento microbiano, el metabolismo microbiano indeseable o la inflamación. Las composiciones se pueden formular en una dosis directa o se pueden formular en una fórmula de liberación sostenida. Las composiciones se pueden formular en formas de dosis líquidas o sólidas para absorción sublingual o absorción por el estómago o el intestino. Las composiciones se pueden administrar según sea necesario después del consumo de alimentos o bebidas.
EJEMPLO 8. COMPOSICIONES PARA ADMINISTRACIÓN TÓPICA
Las composiciones que comprenden quelante y base se pueden usar para administración tópica para afectar a la biopelícula microbiana, el metabolismo específico de microbios y la inflamación de la piel. La piel humana es un órgano complejo que protege y regula la interacción con el entorno externo. Las biopelículas microbianas habitan permanentemente en la epidermis con microbios transitorios que aparecen a través de la transmisión mediada por contacto. La flora microbiana tópica está compuesta principalmente por hongos y bacterias Gram positivas. Las infecciones tópicas a menudo son el resultado de una lesión en la piel, que proporciona acceso de biopelículas microbianas al tejido subyacente. Las grandes poblaciones bacterianas en las heridas se han correlacionado con un retraso en la cicatrización, y el control de la infección microbiana se reconoce como un aspecto importante del cuidado de las heridas (Seth et al. (2012) PLoS One 7: e42897).
Las biopelículas microbianas que residen en la piel también se han asociado fuertemente con el acné y la caspa. Propionibacterium acnes y Staphylococcus epidermidis, además de aproximadamente otras 16 especies bacterianas constituyen el microbioma folicular (Bek-Thomsen et al. (2008) J Clin Microbiol. 46:3355-3360). Más de 85% de la población ha padecido esta enfermedad, lo que representa más de 14 millones de visitas clínicas relacionadas con el acné por año en los Estados Unidos. Los datos también sugieren que el acné puede contribuir a una angustia psicológica significativa, depresión e incluso un mayor riesgo de suicidio en adolescentes que sufren de acné severo (Mancini AJ. (2008) Johns Hopkins Adv Stud in Med. 8:100-105; Hanisah et al. (2009) J Prim Healthcare. 1:20-25).
En la Figura 7 se presenta un ejemplo de una composición para limitar la carga fúngica que reside en el cuero cabelludo humano. Como se ilustra en la Figura 7, se tomaron muestras de hongos de cueros cabelludos humanos usando hisopos estériles y se cultivaron en medio líquido Sabouraud (pH 5,4). Se ensayó la sensibilidad a diversas composiciones usando métodos tradicionales de cultivo microbiológico (por ejemplo, placas de infusión Sabouraudcerebro-corazón suplementadas con cloranfenicol para inhibir el crecimiento bacteriano). Las composiciones se pueden seleccionar para una o más especies fúngicas particulares de manera personalizada. En otros ejemplos no limitantes, los sujetos se trataron durante 5 minutos con solución de control (NaCl 10 mM) o varias composiciones (50 pl por donante) en la muñeca izquierda. Las zonas de tratamiento se delinearon en cada sujeto con un marcador permanente antes del lavado con agua estéril. A continuación, se tomaron muestras de las zonas de tratamiento con hisopo estéril y se compararon con la toma de muestras de la muñeca no tratada (muñeca derecha). Los hisopos se sembraron en placas de infusión Sabouraud-cerebro-corazón complementadas con cloranfenicol para inhibir el crecimiento bacteriano y se dejaron crecer durante 5 días. Se evaluó y tabuló el crecimiento fúngico entre las zonas de tratamiento y control. Los resultados de estos estudios se pueden usar para informar de la selección de una composición con la efectividad deseada. Las composiciones se pueden formular con detergentes, tensioactivos, aceites naturales, agentes colorantes, fragancias, polímeros, sales, ceras, emulsionantes, antioxidantes y humectantes.
Las composiciones para administración tópica se pueden formular en lavados, toallitas, maquillajes, cremas, lociones, champús, acondicionadores, geles, espumas, aerosoles, desodorantes u otros.
Las composiciones se pueden aplicar a superficies de la piel, seguido de acciones manuales de frotamiento y masaje. Las composiciones también se pueden poner en contacto con superficies de la piel mediante pulverización, seguido de acciones manuales de frotamiento y masaje. En otros métodos más, las composiciones se pueden aplicar a la piel, seguido de la eliminación de las composiciones por aclarado. Las composiciones tópicas se pueden aplicar de forma rutinaria en un formato de dosis única o se pueden aplicar periódicamente a lo largo del día.
En algunos ejemplos no limitantes, se pueden usar composiciones tópicas para reducir cargas microbianas, reducir la actividad metabólica microbiana, reducir el mal olor derivado metabólicamente en las superficies de la piel y reducir la inflamación de la piel producida por microbios.
EJEMPLO 9. COMPOSICIÓN PARA AFECTAR AL MAL OLOR
El mal olor es considerado un problema estético por muchas personas en todo el mundo. Se gasta una cantidad considerable de tiempo y dinero para limitar el olor debido a los prejuicios sociales y culturales inherentes. Los métodos actuales para afectar al mal olor implican la aplicación de tecnologías de "enmascaramiento del olor", tales como desodorantes y perfumes. Otros métodos implican la aplicación de tecnologías de "secuestro de olores", tales como talcos y polvos. Otros métodos más implican la aplicación de cremas, pastas, soluciones y otros "antitranspirantes" para bloquear la secreción de sudor y aceite por la piel.
Aquí se presentan composiciones que afectan al mal olor mediado por microbios. Se sabe que el mal olor de las mucosas y la piel surge de la actividad metabólica de los microbios que viven en la piel y las superficies mucosas de un mamífero. El mal olor es producido por productos de desecho metabólicos aromáticos generados por el metabolismo microbiano. Normalmente, los microbios comensales usan los aceites secretados de la piel como fuentes de carbono para la producción de energía y usan los alimentos consumidos como fuentes de carbono en el intestino del hospedante mamífero. Los productos de desecho aromáticos pueden incluir ácido butírico, ácido acético, ácido propiónico, sulfitos, compuestos aromáticos volátiles y otros. Las composiciones de quelante y base se pueden formular en un polvo, crema, gel, sólido, loción, lavado, goma de mascar, pastilla, comprimido, cápsula, líquido, gel, desodorante o toallita para inhibir la producción de olor mediada por microbios. Las composiciones se pueden administrar por vía tópica, oral o rectal por aplicación manual, mediante el uso de un dispositivo tal como una toallita. Las composiciones se pueden administrar con frecuencia a diario o según sea necesario.
EJEMPLO 10. COMPOSICIONES PROMOTORAS DE LA SALUD PARA SUPERFICIES
Las composiciones que comprenden quelante y base se pueden administrar a alimentos y superficies para promover la salud. La contaminación de los alimentos por biopelículas microbianas que albergan patógenos es un problema importante en todo el mundo. La aparición de enfermedades transmitidas por los alimentos no está disminuyendo a pesar de las mejoras en las prácticas de manipulación, procesamiento y almacenamiento de alimentos. Las enfermedades transmitidas por alimentos representan 48 millones de enfermedades, 128.000 hospitalizaciones y 3.000 muertes cada año en los Estados Unidos (USDA). Cada año en los EE. UU. se retiran del mercado millones de toneladas de productos de pollo, carne de res y cerdo debido a posibles problemas de seguridad alimentaria (CDC).
Las composiciones que comprenden quelante y base se pueden usar para la seguridad alimentaria. En algunas realizaciones, las composiciones se pueden administrar a la superficie de los alimentos para reducir la carga microbiana de UFC (los ejemplos se muestran en la Figura 8). En estas realizaciones, se administraron composiciones o lavados de verduras comerciales a frutas y verduras durante aproximadamente 5 a 15 segundos y se enjuagaron con agua del grifo. La carga microbiana de UFC se evaluó usando técnicas microbiológicas estándar. Varias combinaciones de quelante y base eran superiores a los productos comerciales y proporcionan un método seguro, no tóxico y consumible para promover la salud.
Algunas composiciones se pueden usar como aditivos en alimentos y bebidas procesados y se pueden formular en polvos, líquidos, geles, concentrados u otros. Los métodos preferidos de las composiciones de seguridad alimentaria se refieren al contacto de alimentos y bebidas durante el transcurso de la preparación, procesamiento y/o envasado de dichos alimentos y bebidas.
Dichas composiciones de seguridad alimentaria también se pueden usar como tratamientos de superficie de dispositivos en el procesamiento y preparación de alimentos y bebidas. Los métodos que usan composiciones de seguridad alimentaria se refieren a la administración de dicha composición a superficies de dispositivos que están en contacto con los alimentos durante el transcurso del procesamiento y la preparación. Los métodos pueden incluir la pulverización de dicha composición a bloques de corte, cintas transportadoras, cuchillos, tenedores, brochetas, herramientas de procesamiento, maquinaria de procesamiento, maquinaria de envasado y materiales de envasado.
Las infecciones intrahospitalarias (nosocomiales) por dispositivos contaminados o por profesionales de la salud portadores de patógenos dan como resultado infecciones incidentales en una tasa de aproximadamente 4-5,5% en las poblaciones de pacientes hospitalizados anualmente. Los costes de atención sanitaria asociados con la contaminación de biopelículas se estiman en 4,5 mil millones de dólares (Emori y Gaynes (1993) Clin Microbiol Rev.
6:428-442). Se han empleado numerosos procedimientos para reducir la exposición innecesaria a biopelículas que contienen patógenos; sin embargo, sigue existiendo una necesidad urgente de procedimientos nuevos y rentables para prevenir enfermedades asociadas a las biopelículas por la administración de aerosoles, lavados y aditivos antimicrobianos.
Las composiciones que comprenden quelante y base se pueden usar en superficies biológicas e inanimadas como limpiadores generales para promover la salud. Las superficies de ejemplo pueden incluir pomos de puertas, teclados, controles remotos, teléfonos móviles, mangos, botones de ascensores, suelos, mostradores, grifos, herramientas y otros. Las composiciones para la administración a superficies se pueden formular como polvos, geles, espumas y líquidos. Los métodos de administración de composiciones se refieren al contacto de superficies con la composición durante un periodo de tiempo deseable para desinfectar, limpiar o tratar superficies contaminadas.
EJEMPLO 11. MÉTODO DE ENSAYO SEGUIDO DE LA SELECCIÓN DE COMPOSICIÓN DE QUELANTE Y BASE PROMOTORA DE LA SALUD DESEABLE
Los métodos de ensayo para medir indicadores de inflamación mediada por microbios, metabolismo microbiano no deseado, biopelícula o sobrecrecimiento microbiano en un mamífero pueden referirse al uso de uno o más ensayos para medir el pH, nivel de nitrato, contenido de proteínas, nivel de esterasa leucocitaria, nivel de citoquinas, contenido de dextrano de una muestra o una superficie. El ensayo se puede usar de forma rutinaria, diaria, semanal, mensual o según sea necesario. El ensayo de uso puede ayudar en: la selección de la composición promotora de la salud, determinación de la dosis, forma de dosis, formulación, frecuencia de uso, vía de administración y eficacia.
Los métodos de ensayo pueden incluir la administración de un colorante para teñir superficies o muestras sospechosas de tener evidencia de inflamación mediada por microbios, metabolismo microbiano no deseado, biopelícula o sobrecrecimiento microbiano. Los colorantes de tinción pueden comprender formulaciones comerciales que incluyen, pero no se limitan a, colorantes que se unen al dextrano, hematoxilina y eosina, colorantes inmunohistoquímicos, colorantes sensibles a nitritos o nitratos, colorantes de proteínas, colorantes sensibles al azufre y otros. Los métodos de ensayo también pueden incluir el uso de una tira reactiva, ensayo de flujo lateral, inmunoensayo tipo sándwich estándar, citometría de flujo u otros métodos.
Los ejemplos, que pretenden ser puramente ilustrativos de la invención y, por lo tanto, no debe considerarse que limitan la invención de ninguna manera, también describen y detallan aspectos y realizaciones de la invención discutidos anteriormente. Los ejemplos anteriores y la descripción detallada se ofrecen a modo de ilustración y no a modo de limitación. Aunque la invención anterior se ha descrito con cierto detalle a modo de ilustración y ejemplo con fines de claridad de comprensión, será fácilmente evidente para los expertos en la técnica a la luz de las enseñanzas de esta invención que se pueden hacer ciertos cambios y modificaciones sin apartarse del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende un quelante y una base, en donde el quelante y la base proporcionan actividad que afecta a microbios, en donde el quelante es ácido rodotorúlico presente en una concentración de 1 pM, y en donde la base es:
(a) NaOH presente en una concentración de 1,6 pM;
(b) piridoxal-5-fosfato presente en una concentración de 1 pg/ml;
(c) NaOH y lisozima, en donde el NaOH está presente en una concentración de 0,8 pM y la lisozima está presente en una concentración de 1 pg/ml; o
(d) NaOH y piridoxal-5-fosfato, en donde el NaOH está presente en una concentración de 0,8 pM y el piridoxal-5-fosfato está presente en una concentración de 0,5 pg/ml.
2. Una composición que comprende un quelante y una base, en donde el quelante y la base proporcionan actividad que afecta a microbios,
en donde la base comprende piridoxal-5-fosfato y bicarbonato de sodio; y
en donde el quelante comprende alfa ciclodextrina.
3. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde la composición se formula en un comprimido, cápsula, comprimido de fusión rápida, tira fina, goma de mascar o enjuague bucal.
4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la composición se formula para administración al menos una vez al día.
5. Una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, para usar en el tratamiento o prevención de caries, periodontitis, halitosis y gingivitis.
6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde la composición se formula en una forma farmacéutica sólida que es un comprimido, polvo, cápsula, comprimido de fusión rápida, tira fina, goma de mascar, pastilla o parche.
7. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde la composición se formula en una forma farmacéutica líquida que es un líquido, solución, suspensión, emulsión, gel, crema, loción, suero o elixir.
8. Un método para limitar el crecimiento microbiano y la actividad metabólica no deseada en una superficie inanimada, comprendiendo el método poner en contacto la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 con la superficie.
9. El método de la reivindicación 8, en donde la superficie inanimada es un objeto, suelo, mostrador, utensilio o mango.
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