JP2007161642A - アルコール性肝障害抑制剤 - Google Patents

Abstract

【課題】アルコール性肝障害抑制剤、アルコール性肝障害抑制用飲食品または食品添加剤を提供する。
【解決手段】本発明によれば、リジンおよびクエン酸を有効成分として含有するアルコール性肝障害抑制剤、アルコール性肝障害抑制用飲食品または食品添加剤を提供することができる。
【選択図】なし

Description

本発明は、リジンおよびクエン酸を有効成分として含有する、アルコール性肝障害抑制剤、アルコール性肝障害抑制用飲食品および食品添加剤に関する。

肝臓は、3大栄養素である糖質、タンパク質、脂質の代謝調節・貯蔵を行ったり、生体にとって不要な物質を分解・解毒したり等の種々の機能を担っている重要な臓器である。これらの機能は、アルコールの過剰摂取、ウイルス感染、乱れた食習慣、ストレス、喫煙等により急性的あるいは慢性的に障害を受けるが、該障害が進行すると、例えば急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化症、アルコール性脂肪肝、Ｂ型ウイルス肝炎、肝臓癌などの疾患となる。

肝細胞がウイルス、アルコールなどで障害を受けると、細胞中のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（グルタミン酸−オキサロ酢酸トランスアミナーゼともいう。以下GOTと略記する。）やアラニンアミノトランスフェラーゼ（グルタミン酸−ピルビン酸トランスアミナーゼともいう。以下、GPTと略記する。）などの酵素が血液中に出てくるため、これらの酵素活性を示す数値が上昇する。従って、血液中のこれらGOTやGPT活性は、肝臓の機能障害を示す指標として知られている。

肝機能障害の予防または治療に使用される薬剤としては、例えばアシクロビル等の抗ウイルス剤、免疫抑制剤（非特許文献１参照）、グルタチオン（非特許文献２参照）等が知られている。
また、リポポリサッカライド（LPS）およびD-ガラクトサミン（GalN）で誘導した肝炎がL-リジンの投与によって抑制されることが知られている（非特許文献３参照）。

しかしながら、リジンとクエン酸とを組合せて投与することによりアルコール性肝障害が抑制されることは知られていない。
「医学のあゆみ」、医歯薬出版、１９９４年、第１７１巻、第１４号、ｐ．９５７〜１１５８ 「蛋白質核酸酵素」、共立出版、１９８８年、第３３巻、第９号、ｐ．１６２５〜１６３１ 「第１７９回必須アミノ酸研究協議会 講演要旨集」、２００５年、演題番号１５

本発明の目的は、アルコール性肝障害抑制剤、アルコール性肝障害抑制用飲食品または食品添加剤を提供することにある。

本発明は以下（１）〜（６）に関する。
（１）リジンおよびクエン酸を有効成分として含有するアルコール性肝障害抑制剤。
（２）リジンクエン酸塩を有効成分として含有するアルコール性肝障害抑制剤。
（３）リジンおよびクエン酸を有効成分として含有するアルコール性肝障害抑制用飲食品または食品添加剤。
（４）リジンクエン酸塩を有効成分として含有するアルコール性肝障害抑制用飲食品または食品添加剤。
（５）リジンおよびクエン酸を含有し、かつアルコール性肝障害抑制のために用いられるものである旨の表示を付した飲食品。
（６）リジンクエン酸塩を含有し、かつアルコール性肝障害抑制のために用いられるものである旨の表示を付した飲食品。

本発明により、安全で効果的なアルコール性肝障害抑制剤、アルコール性肝障害抑制用飲食品または食品添加剤を提供することができる。

本発明で用いられるリジンおよびクエン酸の形態としては、リジンおよびクエン酸を含有するものであればどのような形態でもよいが、例えば、リジンクエン酸塩、リジンの遊離塩基とクエン酸の組合せ、リジンクエン酸塩以外のリジンの塩とクエン酸の組合せ等があげられる。
リジンとしてはL-リジンおよびD-リジンがあげられるが、L-リジンが好ましい。

リジンクエン酸塩以外のリジンの塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。
酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、α−ケトグルタル酸塩、グルコン酸塩、カプリル酸塩、オロット酸等の有機酸塩があげられる。

金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられる。
アンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられる。
有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の塩があげられる。

アミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の塩があげられる。
リジンクエン酸塩以外のリジンの塩としては、塩酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、オロット酸塩、アスパラギン酸塩が好ましく用いられるが、他の塩、または２以上の塩を適宜組み合わせて用いてもよい。

本発明の医薬、飲食品または食品添加剤において、リジンとクエン酸との配合重量比は、好ましくは１対０．０１〜１００、より好ましくは１対０．１〜１０、特に好ましくは１対１〜１．５である。
本発明の医薬、飲食品または食品添加剤を投与または摂取することによりアルコール性肝障害を抑制することができる。

アルコール性肝障害の抑制とは、肝機能をアルコールによる障害から予防または軽減する作用、アルコールによる障害を受けた肝機能を回復または治癒させる作用等を含む。
本発明でいう肝機能とは、肝臓の有する機能をすべて意味しており特に制限はない。具体的な肝機能としては、例えば血液貯蔵（循環量の調整等）、血色素の処理（ヘモグロビンの処理排出等）、胆汁の生成、胆汁色素の腸肝循環、血漿タンパク質（急性期タンパク質、アルブミン、血液凝固因子、ステロイド結合タンパク質、他のホルモン結合タンパク質等）の合成等の血液と循環における機能、栄養素とビタミン（グルコースと他の糖類、アミノ酸、脂質もしくは脂肪酸、コレステロール、リポタンパク、脂溶性ビタミン、水溶性ビタミン等）の代謝等の栄養素の代謝機能、種々の物質（毒素、エストロゲンやアンドロステロンなどのステロイド、他のホルモン等）の不活性化等の解毒または分解機能、および免疫機能等［「生理学展望」、原書１９版（平成１２年３月３１日）、「新しい臨床栄養学」改訂第３版(２０００年５月２０日）］があげられる。これらの肝機能はいずれもアルコールにより障害を受けるものである。

本発明の医薬は、リジンおよびクエン酸を含有し、必要に応じて薬理学的に許容される一種または二種以上の担体、さらに必要に応じて他の治療のための有効成分を含有していてもよい。
本発明の医薬は、リジンおよびクエン酸を必要に応じ担体等と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造することができる。

投与経路は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内等の非経口をあげることができるが、経口が好ましい。
投与形態としては、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、注射剤等があげられる。

経口投与に適当な、例えばシロップ剤のような液体調製物は、水、蔗糖、ソルビット、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ごま油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等を使用して製造できる。また、錠剤、散剤および顆粒剤等は、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニット等の賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。

非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である、リジンおよびクエン酸を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製する。
また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した希釈剤、防腐剤、フレーバー類、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤等から選択される１種またはそれ以上の補助成分を添加することもできる。

本発明の医薬において、リジンまたはその塩とクエン酸とを組み合わせて使用するときには、それぞれの成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤（合剤）としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用または投与することができる。複数の製剤の組み合わせとして使用する際には、同時にまたは時間をおいて別々に使用または投与することができる。

複数の製剤の組み合わせとして投与する際には、例えば（a）リジンまたはその塩と（b）クエン酸とを、それぞれ上記のように別途製剤化し、キットとして作製しておき、このキットを用いてそれぞれの成分を同時にまたは時間をおいて、同一対象に対して同一経路または異なった経路で投与することもできる。
該キットとしては、例えば保存する際に外部の温度や光による内容物である成分の変性、容器からの化学成分の溶出等がみられない容器であれば材質、形状等は特に限定されない２つ以上の容器（例えばバイアル、バッグ等）と内容物からなり、内容物である上記第一成分と第二成分が同一経路または異なった経路で投与可能な形態を有するものが用いられる。

本発明の医薬として経口剤を使用する場合、当該経口剤中のリジンおよびクエン酸の濃度は、経口剤の種類、投与により期待する効果等に応じて適宜選択されるが、リジンおよびクエン酸として、通常は０．１〜９０重量％、好ましくは０．５〜７０重量％、特に好ましくは１〜５０重量％である。
本発明の医薬の投与量は、投与形態、投与される者の年齢、体重等に応じて異なるが、経口投与の場合、通常成人に対し一日あたりリジンおよびクエン酸として、１００〜１００００ｍｇ、好ましくは１００〜２０００ｍｇ、特に好ましくは２００〜１０００ｍｇであり、１日に１回または数回に分けて投与する。投与期間は、特に限定はないが、通常は１日間〜１年間、好ましくは１週間〜３ケ月間である。

本発明の食品添加剤は、上記の経口剤と同様な方法により調製することができる。該食品添加剤は、通常、必要に応じて他の食品添加剤を混合または溶解し、例えば粉末、顆粒、ペレット、錠剤、各種液剤の形態に加工製造される。
本発明の飲食品としては、飲食品中にリジンおよびクエン酸、または本発明の食品添加剤を添加したものをあげることができる。

本発明の飲食品は、飲食品中にリジンおよびクエン酸、または本発明の食品添加剤を添加する以外は、一般的な飲食品の製造方法を用いることにより、加工製造することができる。
本発明の飲食品は、例えば流動層造粒、攪拌造粒、押し出し造粒、転動造粒、気流造粒、圧縮成形造粒、解砕造粒、噴霧造粒、噴射造粒等の造粒方法、パンコーティング、流動層コーティング、ドライコーティング等のコーティング方法、パフドライ、過剰水蒸気法、フォームマット方法、マイクロ波加熱方法等の膨化方法、押出造粒機やエキストルーダー等の押出方法等を用いて製造することもできる。

本発明の飲食品は、ジュース類、清涼飲料水、茶類、乳酸菌飲料、発酵乳、冷菓、バター、チーズ、ヨーグルト、加工乳、脱脂乳等の乳製品、ハム、ソーセージ、ハンバーグ等の畜肉製品、蒲鉾、竹輪、さつま揚げ等の魚肉練り製品、だし巻き、卵豆腐等の卵製品、クッキー、ゼリー、チューインガム、キャンデー、スナック菓子等の菓子類、パン類、麺類、漬物類、燻製品、干物、佃煮、塩蔵品、スープ類、調味料等、いずれの形態のものであってもよい。

また、本発明の飲食品は、例えば粉末食品、シート状食品、瓶詰め食品、缶詰食品、レトルト食品、カプセル食品、タブレット状食品、流動食品、ドリンク剤等の形態のものであってもよい。
本発明の飲食品は、アルコール性肝障害抑制用の健康食品、機能性食品、栄養補助食品、特定保健用食品等の飲食品として用いることができる。

本発明の飲食品または食品添加剤には、一般的に飲食品に用いられる食品添加剤、例えば甘味料、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色料、漂白料、防かび剤、ガムベース、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香料、香辛料抽出物等が添加されてもよい。
本発明の飲食品中へのリジンおよびクエン酸、または本発明の食品添加剤の添加量は、飲食品の種類、当該飲食品の摂取により期待する効果等に応じて適宜選択されるが、リジンおよびクエン酸として、通常は０．１〜９０重量％、好ましくは０．５〜７０重量％、特に好ましくは１〜５０重量％含有するように添加される。

本発明の飲食品の摂取量は、摂取形態、摂取者の年齢、体重等に応じて異なるが、通常成人に対し一日あたりリジンおよびクエン酸として、１００〜１００００ｍｇ、好ましくは１００〜２０００ｍｇ、特に好ましくは２００〜１０００ｍｇであり、１日に１回または数回に分けて摂取する。摂取期間は、特に限定はないが、通常は１日間〜１年間、好ましくは１週間〜３ケ月間である。

以下に、リジンおよびクエン酸のアルコール性肝障害抑制効果を調べた試験例を示す。
試験例１
試験には、SD系雄性ラット（７〜９週齢、体重１５０〜２２０ｇ、日本エスエルシー社より購入）を用いた。飼育条件は、室温２２±２℃、湿度３５±１５％、飼料および水は自由摂取とした。

各試験群は６匹のラットで構成し、第１群のラットには市販粉末飼料CE-2（日本クレア社製）に５重量％のコーンスターチを添加したものを、第２群のラットにはCE-2に５重量％のL-リジン（協和醗酵工業社製）を添加したものを、第３群のラットにはCE-2に５重量％のクエン酸（和光純薬社製）を添加したものを、第４群のラットにはCE-2に５重量％のL-リジン・クエン酸塩（協和醗酵工業社製）を添加したものを１３日間与えて飼育した。

１４日目に４０％エタノール水溶液を体重あたり４ｇ/ｋｇとなるように経口投与し、その６時間後にリポ多糖（シグマ社製）を体重あたり５ｍｇ/ｋｇとなるように静脈内投与した。リポ多糖投与２２時間後に腹下大動脈より採血し、血中GPT濃度を肝障害の指標として測定した。各群の血中GPT濃度は、第１群の血中GPT濃度を１００とした場合の相対値で表した。なお、血中GPT濃度の正常値は５〜２０ IU／Lであるのに対して、第１群の血中GPT濃度は約５００ IU／Lであった。

結果を図１に示す。第２群および第３群では血中GPT濃度が第１群と同程度であったのに対して、第４群では血中GPT濃度が顕著に低下し、正常値と同程度であった。
以上の結果より、リジンとクエン酸との組合せによるアルコール性肝障害抑制効果が明らかとなった。
以下に、本発明の実施例を示す。

リジンおよびクエン酸を含む錠剤の製造
リジンおよびクエン酸を含有する錠剤を、常法により製造する。すなわち、下記の各成分を均一に混合し、この混合物を単発式打錠機にて打錠し、直径５ｍｍ、重量１５ｍｇの錠剤を得る。
成分 量
L-リジン・クエン酸塩 １０．０ｇ
乳糖 ９０．０ｇ
乾燥コーンスターチ ２．０ｇ
タルク １．８ｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．２ｇ

リジンおよびクエン酸を含有する顆粒剤の製造
実施例１で得られる錠剤を粉砕、製粒し、篩別して２０−５０メッシュの顆粒剤を得る。

リジンおよびクエン酸を含有する飲料の製造
リジンおよびクエン酸を含有する飲料を、下記の各成分を均一に攪拌溶解し、精製水を加えて全量を１０００ｍｌとすることにより製造する。なお、下記成分中の適量とは、香料、色素に関しては、通常の飲料の製造に用いられる量であり、精製水に関しては、他の成分に加え、全量として１０００ｍｌにするために必要な量のことをいう。

成分 量
L-リジン・クエン酸塩 ５．０ｇ
安息香酸ナトリウム １．０ｇ
果糖 １０．０ｇ
香料 適量
色素 適量
精製水 適量

リジンおよびクエン酸を含有する飴の製造
下記の各成分からなるリジンおよびクエン酸を含有する飴を、常法により製造する。
成分 量
L-リジン・クエン酸塩 １．００ｇ
粉末ソルビトール ９８．７５ｇ
香料 ０．２０ｇ
ソルビトールシード ０．０５ｇ

図１は、リジンおよびクエン酸塩の組合せによるアルコール性肝障害抑制効果を示す図である。グラフの縦軸は、第１群の血中GPT濃度を１００とした場合の各群の血中GPT濃度の相対値（平均値±標準偏差）を表す。

Claims (6)

1. リジンおよびクエン酸を有効成分として含有するアルコール性肝障害抑制剤。
2. リジンクエン酸塩を有効成分として含有するアルコール性肝障害抑制剤。
3. リジンおよびクエン酸を有効成分として含有するアルコール性肝障害抑制用飲食品または食品添加剤。
4. リジンクエン酸塩を有効成分として含有するアルコール性肝障害抑制用飲食品または食品添加剤。
5. リジンおよびクエン酸を含有し、かつアルコール性肝障害抑制のために用いられるものである旨の表示を付した飲食品。
6. リジンクエン酸塩を含有し、かつアルコール性肝障害抑制のために用いられるものである旨の表示を付した飲食品。

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