CN105611909B - 包含螯合剂和碱的牙用组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及无毒可食用的组合物和配制品，这些组合物和配制品包含对微生物代谢和/或生长和/或病原效应子具有协同效应的螯合剂和碱，及其用于促进和维持哺乳动物的健康的用途。本发明还涉及包含多于一种螯合剂和/或多于一种碱的无毒可食用的组合物。本发明进一步涉及用于选择所述螯合剂和碱组合物的方法以及用于检测可以使用所选组合物的病状的方法。本发明涉及这些协同组合物及其用于维持健康、促进健康和治疗疾病的方法。

Description

包含螯合剂和碱的牙用组合物

相关申请的交叉引用

本申请要求于2013年3月12日提交的美国临时专利申请号61/851,748和于2014年2月5日提交的美国临时专利申请号61/965,678的优先权，这些临时申请各自的披露通过引用以其全文结合于此。

发明背景

微生物在哺乳动物健康和疾病两者中发挥核心作用，某些微生物在宿主生理和健康方面发挥核心作用，而其他微生物促进或加剧疾病。健康促进微生物和病原微生物可以包括细菌、真菌、寄生虫和其他微生物，并且可以存在于生物膜中。

微生物生物膜是彼此粘附并粘附到表面上的微生物细胞的聚集体。这些粘附细胞经常被嵌入自生产基质中，也被称为细胞外基质，其通常包括细胞外核酸、蛋白质以及多糖(常规地为葡聚糖)。生物膜已被证明存在于家庭、农业、工业以及医疗环境中的生物的或无生命的表面。经常遇到的一个问题是生物膜窝藏病原微生物和它们对健康构成威胁的有毒效应子。

人们认识到，抗生素在其抑制家庭、农业、工业以及医疗环境中生物膜的病原作用方面的能力存在多种限制。已经进行了许多尝试以中和生物膜的这些病原作用，包括行为变化、程序上的变化、抗微生物涂层以及下一代抗生素，但成功是有限的，并且对哺乳动物造成显著的毒性风险。需要无毒且有效的组合物和使用方法，以限制微生物和微生物生物膜的不利影响，同时有限地破坏健康微生物菌群。

在整个说明书中，提到了多篇专利、专利申请书以及其他类型的公开书(例如，期刊论文)。在此引用的所有专利、专利申请书以及公开书的披露出于所有目的通过引用以其全文结合于此。

发明简要概述

在此提供的发明尤其披露了无毒的组合物，这些组合物包含用于限制微生物和微生物生物膜的不利影响的协同量的螯合剂和碱，同时，限制了个体中健康菌群的破坏。

因此，一方面，在此提供了包含一种螯合剂和一种碱的组合物，其中该螯合剂和该碱提供微生物影响活性。在一些实施例中，该螯合剂选自由铁载体、天然螯合剂和合成螯合剂组成的组。在另一个实施例中，该螯合剂是环糊精或环糊精衍生物、铁色素、柠檬酸盐、EDTA、EGTA、果胶或改性果胶。在另一个实施例中，多于一种螯合剂被使用。在另一个实施例中，螯合剂的浓度是介于该组合物的0.0005％和30％之间。在另一个实施例中，该碱选自由天然碱、合成碱和具有碱性的试剂组成的组。在另一个实施例中，该碱是KOH、NaOH、吡哆醛-5-磷酸盐、吡哆胺、吡哆醇、维生素K、赖氨酸、精氨酸、溶菌酶、α-半乳糖酶、三胺或碳酸氢钠。在另一个实施例中，多于一种碱被使用。在另一个实施例中，碱的浓度是介于该组合物的0.0001％和15％之间。在另一个实施例中，该组合物还包含一种增强剂。在另一个实施例中，该增强剂包括脯氨酸、苯丙氨酸、硼酸、抗坏血酸或来自柑桔、草莓、茶叶、胡椒薄荷、薄荷或肉桂的提取物。在另一个实施例中，该增强剂的浓度是介于所述组合物的0.0001％和10％之间。在另一个实施例中，该组合物用于口腔护理。在另一个实施例中，该碱包括碳酸氢钠和吡哆醛-5-磷酸盐，并且该螯合剂包括α-环糊精。在另一个实施例中，将该组合物配制成片剂、胶囊、快速融化片剂、薄带、口香糖或漱口水。在另一个实施例中，该组合物每天至少施用一次。在另一个实施例中，该组合物被用于促进口腔健康、治疗或预防龋洞、牙周炎、口臭和牙龈炎。在另一个实施例中，该组合物是在含磷酸或抗坏血酸的饮料的食用之后使用。在另一个实施例，该组合物是在食物的食用之后使用。

另一方面，在此提供了促进个体的口腔健康的方法，包括：(i)鉴定出有患上口腔疾病或展现口腔疾病迹象的增加风险的一名个体；(ii)测量该个体的口腔中的pH、白细胞酯酶、硝酸盐、微生物标记水平或菌斑染色染料保留；(iii)将所述水平与健康水平相比较，以确定是否存在口腔病理；并且(iv)如果存在口腔病理的证据，那么使有效量的包含螯合剂和碱的一种组合物与该口腔表面接触。在一些实施例中，所述方法按天、月、季度或年度重复。在一些实施例中，所述组合物包含EDTA或α-环糊精和碳酸氢钠或吡哆醛-5-磷酸盐。在一些实施例中，该有效量的EDTA和该α-环糊精是介于该组合物的0.0001％和30％之间。在一些实施例中，该有效量的碳酸氢钠和吡哆醛-5-磷酸盐是介于所述组合物的0.0001％和15％之间。在一些实施例中，口腔病理是由该个体具有低于6.2的口腔pH指示的。在一些实施例中，基于口臭、牙菌斑、龋齿或龋洞中一种或多种的存在，确定该个体患有口腔病理。在一些实施例中，基于变异链球菌的存在，确定该个体患有口腔病理。

在其他方面，在此提供用于限制或消除个体口腔中的微生物和/或微生物生物膜的方法，包括使有效量的包含一种螯合剂和一种碱的一种组合物与该口腔的一个表面接触。在一些实施例中，所述方法按天、月、季度或年度重复。在一些实施例中，所述组合物包含EDTA或α-环糊精和碳酸氢钠或吡哆醛-5-磷酸盐。在一些实施例中，该有效量的EDTA和α-环糊精是介于所述组合物的0.0001％和30％之间。在一些实施例中，该有效量的碳酸氢钠和吡哆醛-5-磷酸盐是介于所述组合物的0.0001％和15％之间。在一些实施例中，所述方法还包括评估该个体的口腔病理，其中口腔病理由具有低于6.2的一个口腔pH的个体表明的。在一些实施例中，所述方法还包括：基于口臭、牙菌斑、龋齿和/或龋洞中一种或多种的存在，评估该个体的口腔病理。在一些实施例中，所述方法还包括：针对个体变异链球菌的存在，评估该个体。

附图简要说明

图1A和1B描绘了药剂和增加碱性+/-螯合剂对微生物生长的作用。

图2描绘了个别试剂和试剂组合的协同作用对生物膜的影响的对比。

图3描绘了个别试剂和试剂组合的协同作用对微生物产酸的影响的对比。

图4A和4B描绘了组合物和配制品对人体口腔健康标记物的影响。

图5A和5B描绘了对病原和共生微生物的示例性差异效果。

图6描绘了螯合剂和试剂的碱度对微生物生长的示例性效果。

图7描绘了螯合剂和碱性组合物对真菌生长的示例性效果。

图8A、8B和8C描述了螯合剂和碱性组合物对食品生物膜的示例性效果。

详细说明

本发明总体上涉及无毒性组合物，该无毒性组合物包含协同量的螯合剂和碱，据此所述碱可以包括羟基基团、吡啶环、氮基团或胺基团中的一种或多种，而且据此所述螯合剂可以包括能够螯合金属的环斑结构、脂类、挥发性芳香族化合物或微生物组分中的一种或多种。所述组合物可包含一种螯合剂、一种碱以及一种增强剂，据此所述增强剂增强该螯合剂或碱的实用性。所述组合物可用于通过使一个表面与包含协同螯合剂和碱的组合物的配制品接触，从而限制微生物生长和不需要的代谢活性。所述组合物可用于选择性地抑制某些微生物的生长和生存能力，同时保持该菌群的多种共生微生物的生存能力。所述组合物可用于选择性地改变某些微生物的代谢。所述组合物可用于预防或治疗微生物诱导宿主炎症的病症。所述组合物可包含可食用的配制品或可以包括局部配制品。在某些方面，所述组合物可以被施用于生物的和包含微生物生物膜的无生命的表面。本发明的无毒组合物可以被频繁地施加到一个生物的或无生命的表面，以促进口腔护理、皮肤护理、食品安全、整体健康和表面护理。无毒的组合物可以在产品中使用，用于口腔护理、皮肤护理、食品安全、整体健康和表面护理。

I.定义

除非另有指示，否则如在此所使用的单数形式“一个/种(a/an)”和“该(the)”包括复数个指示物。

应当理解的是，在此所述的本发明的方面和实施例包括“包含”，“由......组成”和“基本上由多个方面和多个实施例组成”。

一名“个体”可以是一个脊椎动物，一个哺乳动物，或一个人。哺乳动物包括，但不限于，家畜、运动动物、宠物、灵长类动物、小鼠和大鼠。个体也包括伴侣动物，包括但不限于，狗和猫。在一方面，一名个体是人类。

一个“有效量”或“治疗有效量”是指治疗性化合物的量，诸如包括一种螯合剂和一种碱的一种组合物，施用给一名个体，既可以作为单剂量或作为系列剂量的一部分，其对产生所希望的治疗效果是有效的。

如在此所用的“临床医生”或“医学研究者”或“兽医”，可包括，但不限于，医生、护士、助理医师、实验室技术人员、研究科学家、被他们雇佣的工作人员、或参与确定、诊断、协助该个体治疗过程中的诊断或影响的任何人。

意图是，在整个说明书中给出的每一最大数值限度包括每一较低数值限度，就像这样的较低数值限度在此明确写出。整个说明书中给出的每一小数值限度将包括每一较高数值限度，就像这样的较高数值限度在此明确写出。

整个说明书中给出的每一数值范围将包括落在这样的较宽数值范围内的每一较窄数值范围，就像这样的较窄数值范围在此明确写出。

II.本发明的组合物

在此披露了无毒的组合物，其包含螯合剂和碱，用于限制微生物生长和不需要的代谢活性以及微生物对表面的病原效应子。所述组合物可被施加到一个生物的或无生命的表面。表面可以包括生物表面，如食品、皮肤表面、牙齿表面、粘膜表面、肠道表面、眼表面或其他、并且可包括无生命的表面、如物体、地板、柜台、器皿、把手、或其他。

在此还披露了无毒的可食用的组合物，其包含螯合剂和碱，用于限制微生物生长、生物膜产生和不需要的代谢活性以及涉及哺乳动物疾病的微生物的病原效应子。许多疾病有一种潜在的微生物或微生物诱发炎性成分，其有助于疾病的发生或发展。革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌均包含处于它们的膜中的多种组分，如脂多糖(内毒素)、脂磷壁酸、CpGDNA、鞭毛、菌毛和作为Toll样受体(TLR)的强效激动剂的其他抗原分子，其诱导上皮细胞和免疫细胞分泌促炎性细胞因子，包括IL-1、IL-6和TNF-α。同样，真菌和病毒也可含有可能触发局部或全身炎症的抗原分子和TLR激动剂，这取决于该微生物的种类、其致病潜力和过度生长或代谢活性的程度或者急性或慢性病例感染或中毒。

在此所披露的这些组合物可包含一种或多种螯合剂和一种或多种碱。所述组合物还可包含一种或多种螯合剂和一种或多种碱以及一个或多个增强剂。

A.螯合剂

螯合剂可以包括多相合成的或天然存在的能够整合(在一些情况下，结合货物)的分子。货物的实例包括，但不限于，金属、脂类、挥发性芳香族化合物、碳水化合物、微生物成分和微生物。螯合剂可以具有多于一种能够整合单个货物的供体原子。螯合剂也可以能够整合多个货物，这取决于螯合剂大小和螯合基团。螯合剂可以根据正确定位在潜在的结合到路易斯酸或其他货物的供体原子的数目进行分类。螯合剂的性质可以是二齿、三齿和多齿(例如，EDTA是六齿)。另外，螯合剂可以是大环，由此一种大环化合物可以包含多个能够在所述环状结构内结合路易斯酸的供体原子。螯合货物的复合物被称为螯合物。

可用于该组合物的合适的螯合剂的实例包括，但不限于，环糊精、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、δ-环糊精、甲基-β-环糊精、乙二胺、二亚乙基三胺、EDTA、EGTA、硫氰酸盐、卟吩、血红素、次氮基三乙酸、红酵母酸、柠檬酸盐、安瑟林、铁胺、去铁胺甲磺酸盐、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、柑桔果胶、苹果果胶、橙子果胶、胡萝卜果胶、酰胺化的果胶、酰胺化的低甲氧基果胶、高酯果胶、低酯果胶、微生物纤维素材料、琼脂、木质素、姜黄素、叶绿素、白藜芦醇、藻酸盐、单宁、槲皮素、橄榄苦苷、HEDTA、DTPA、EDDHA、二巯丁二酸、二巯基丙醇和它们的衍生物。螯合剂衍生物的实例包括，但不限于，甲苯磺酰化形式、酰化形式、羟基烷基化形式、烷基化形式、羧化形式、甲基化形式、羟丙基化形式、羟基化形式、磺烷基形式、酰胺化形式、磷酸化形式和磺化形式及类似形式。所述螯合剂可以游离形式或盐形式使用。螯合剂的非限制性实例及其应用在表1中给出。

合适的螯合剂可以用于液体、凝胶、浆糊、霜和油膏配制品，浓度范围为每剂约500mM至约0.1nM，取决于应用。一些组合物可以包含每剂约500mM至约1mM的螯合剂。一些组合物可以包含每剂约500μM至约1μM的螯合剂。其他组合物可以包含每剂约10μM至约10nM的螯合剂。另外的其他组合物可以包含每剂约800nM至约0.1nM的螯合剂。

合适的螯合剂可以用于固体和粉状配制品，用量范围为每剂约1,000mg至约50ng，取决于应用。一些组合物可以包含每剂约1,000mg至约50mg的螯合剂。一些组合物可以包含每剂约1mg至约25微克的螯合剂。一些组合物可以包含每剂约10微克至约100ng的螯合剂。其他组合物可以包含每剂约1微克至约50ng的螯合剂。

B.碱

碱可以包括提供电子或氢氧根离子、接受质子的试剂，可以表现为阿伦尼乌斯(Arrhenius)碱、布朗斯台德-洛里

碱以及路易斯(Lewis)碱。阿伦尼乌斯碱增加溶液中氢氧离子的浓度。布朗斯台德-洛里碱接受质子。路易斯碱提供电子对。碱可以包括伯胺、仲胺、叔胺或环胺。

可以用于所述组合物中的合适的碱的实例包括，但不限于，吡哆醇、吡哆醛-5-磷酸盐、盐酸吡哆醇、维生素B6、维生素B12、维生素K、精氨酸、聚精氨酸、赖氨酸、聚赖氨酸、尿嘧啶、碳酸氢钠、苯胺、生物胺、甲胺、二甲胺、三甲胺、氨水、丙胺、硝基苯胺、卤代胺、肟、氢氧化钠、氢氧化钾及其衍生物。所述碱可以具有一个或多个羟基基团、吡啶、吡啶氮基团、胺类或其他，并且可以包括：维生素碱、核苷酸碱基、碱性氨基酸、碱性糖、碱性脂、碱性矿物质、碱性盐、碱性小分子、碱性肽或碱性酶。所述碱可以游离形式或盐形式使用。碱的非限制性实例及其应用在表2中给出。

合适的碱可以用于液体、凝胶、浆糊、霜和油膏配制品，浓度范围为每剂约250mM至约750pM，取决于效能和应用。一些组合物可以包含每剂约250mM至约1mM的碱。一些组合物可以包含每剂约800μM至约5μM的碱。其他组合物可以包含每剂约10μM至约100nM的碱。另外的其他组合物可以包含每剂约120nM至约750pM的碱。

合适的碱可以用于固体和粉状配制品，用量范围为每剂约1,000mg至约50ng，取决于效能和应用。一些组合物可以包含每剂约1,000mg至约50mg的碱。一些组合物可以包含每剂约75mg至约5mg的碱。一些组合物可以包含每剂约5mg至约100微克的碱。其他组合物可以包含每剂约150微克至约8微克的碱。另外的其他组合物可以包含每剂约7.5微克至约50ng的碱。

C.增强剂

一种增强剂可以包括增强所述组合物中的螯合剂或碱的效果的一种合成或天然剂。增强剂可以通过激活所述螯合剂或所述碱来起作用；可以保护或保存所述螯合剂或所述碱；可以促进所述螯合剂和所述碱之间的协同作用；能够以补充方式起作用以促进螯合剂和碱之间的协同效果以减少使用的每种活性剂的总剂量；或其他。

可以用于所述组合物中的合适的增强剂的实例包括，但不限于，抗酸剂、离子通道拮抗剂、质子转运体拮抗剂、细菌素、糖水解酶、中性糖、糖醇、木糖醇、甘露醇、山梨醇、甜叶菊、抗微生物脂质、铁结合蛋白、植物提取物及其衍生物。合适的增强剂的其他非限制性实例可以包括绿茶、薄荷、胡椒薄荷、肉桂、荷兰薄荷、丁香、芦荟、姜、柠檬草、鳄梨、橄榄、石榴、阿萨伊果以及柑橘的提取物和油。合适的增强剂的其他实例可以包括而不限于结合化合物，比如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁以及其他。合适的增强剂的另外的其他实例可以不限于抗坏血酸、苯丙氨酸、富组蛋白、富酪蛋白、富含脯氨酸的蛋白、脂肪分解酵素、唾液氧化酶、粘附调节蛋白、碳酸酐酶、淀粉酶、过氧化物酶、乳铁蛋白以及粘蛋白。所述增强剂不抑制所述组合物中的螯合剂或碱的活性。

合适的碱可以用于液体、凝胶、浆糊、霜和油膏配制品，浓度范围为每剂约100mM至约50pM，取决于效能和应用。在一些实施例中，合适的增强剂浓度可以是从每剂约100mM至约5mM的范围。在一些实施例中，合适的增强剂浓度可以是从每剂约5mM至约50μM的范围。在一些实施例中，合适的增强剂浓度可以是从每剂约75μM至约500nM的范围。在一些实施例中，合适的增强剂浓度可以是从每剂约1μM至约10nM的范围。在另外的其他实施例中，合适的增强剂浓度可以是从约25nM至约50pM的范围。

合适的碱可以用于固体和粉状配制品，用量范围为每剂约5,000mg至约10ng，取决于效能和应用。在一些实施例中，合适的增强剂的量可以是从每剂约5,000mg至约150mg的范围。在一些实施例中，合适的增强剂的量可以是从每剂约200mg至约5mg的范围。在一些实施例中，合适的增强剂的量可以是从每剂约5mg至约250微克的范围。在其他实施例中，合适的增强剂的量可以是从每剂约500微克至约10微克的范围。在另外的其他实施例中，合适的增强剂的量可以是从约25微克至约500ng的范围。在另外的其他实施例中，合适的增强剂的量可以是从每剂约750ng至约10ng的范围。

螯合剂、碱以及增强剂，或它们的可接受的盐，可以含有一个或多个不对称中心，并且可以因此产生对映异构体，非对映异构体以及其他立体异构体形式，这些立体异构体形式可以根据绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-，或用于氨基酸的(D)-或(L)-。本发明意在包括全部这样的可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯形式。光学活性的(+)和(-)，(R)-和(S)-，或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或通过使用传统技术比如反相HPLC以被分解。当此处描述的这些化合物含有烯烃双键或几何不对称的其他中心时，并且除非另外指明，否则意图是这些化合物包括E和Z几何异构体两者。同样地，全部的互变异构形式也意图被包括。

螯合剂、碱以及增强剂或它们的盐可以形成一种溶剂化物和/或一种晶型，并且本发明包含多种类型的此种溶剂化物和晶型。一种溶剂化物意指本发明的该化合物的溶剂化物或其盐，并且实例包括溶剂是醇(例如乙醇)、水合物或类似物的溶剂化物。水合物的实例包括一水合物、二水合物或类似物。一种溶剂化物可以与任意数量的溶剂分子(例如水分子)协调。这些化合物或其盐可以留在大气中以吸收水分，并且可以产生吸收的水被附着的情况或者水合物形成的情况。并且，这些化合物或其盐可以被重结晶以形成它们的晶型。

D.药物组合物

此处披露的这些螯合剂和碱组合物中的任何一种可以被配制成药物，并且可以包含螯合剂和碱的组合作为活性成分。药物组合物还可以包含增强剂。

在一些包含药学上可接受的剂量的螯合剂或碱或包含药学上可接受的螯合剂或碱的组合物中，可以要求FDA批准以作为用于治疗微生物介导的炎症疾病的药物。

药物组合物可以与适当的药学上可接受的辅料、载体、稀释剂或赋形剂配制，并且可以被配制成固体、半固体、液体、凝胶、浆糊、悬浮液、乳剂或气体形式的药剂，并且可以被配制成药学上可接受的剂型，比如：片剂、胶囊、片、胶、粉末、颗粒、软膏、霜、溶液、悬浮液、乳剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、纳米颗粒、微球以及气雾剂。同样地，施用方式能够以多种形式实现，通常是通过口服或局部施用。在药物剂型中，该螯合剂和碱能够以游离形式或它们的药学上可接受的盐的形式给予，或它们还可以用于时间释放配制品，或它们可以连续地以离散方式给予，或它们还可以与其他药学活性化合物组合使用。

该术语“药物剂量”或“药物剂型”指的是适合作为用于人类和其他哺乳动物的单一剂量的物理离散单元，每个单元包含预定量的以计算的足以与可接受的稀释剂、载体或配制品的赋形剂联合以产生所希望效果的量的试剂配制品。这些单位剂型的这些规格可以取决于该被使用的特定螯合剂和碱的组合、将要达到的效果、施用途径以及与该哺乳动物相关的药效学。

为了证明这些被选择的将被用于药物组合物中的螯合剂和碱试剂的协同活性，并且为了建立适当的用于对抗微生物介导的或微生物增强的炎症疾病的功效的固定剂量比率，给予了这两种试剂的变化量以适合炎症疾病的动物模型，或者在疾病活动的时候(发病后)或者在代表临床前疾病的早期时间点，并且测量了对疾病活动或进展的效果。可替代地，这两种试剂的变化量的效果可以在介导炎症的细胞应答上测定，该生物应答可以参与所述疾病的发病机理。可替代地，在不同的配制品中的这两种试剂的变化量的效果可以在微生物应答上测定；病原效应子的存在、缺失或程度；作为一种手段可能参与所述疾病的发病机理的代谢过程和/或生长以确定用于一种药物组合物的适当的剂量和比率。

在一些药物组合物中，合适的螯合剂可以包括环糊精、果胶、变性果胶、乙二胺、二亚乙基三胺、EDTA、EGTA、硫氰酸盐、卟吩、原血红素、次氮基三乙酸、红酵母酸、柠檬酸盐、安瑟林、铁胺、去铁胺甲磺酸盐、其盐、衍生物或其他。

在一些药物组合物中、合适的碱可以包括苯胺、生物胺、甲胺、二甲胺、三甲胺、吡哆醇、吡哆醛-5-磷酸盐、吡哆胺、氨水、碳酸氢钠、铵盐、丙胺、硝基苯胺、卤代胺、肟、氢氧化钠、氢氧化钾或其他。对于口服配制品，这些试剂可以单独使用或与适当的添加剂联合使用以制造片剂、粉末、颗粒、胶、含片、速溶片、胶囊、凝胶、浆糊、溶液或悬浮液。所述配制品还可以包括传统添加剂，比如木糖醇、甘露醇、山梨醇、甜菊或类似物；具有粘合剂，比如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯树胶、淀粉、明胶或类似物；具有分散剂，比如淀粉、羧甲基纤维素钠或类似物；具有润滑剂、比如滑石、硬脂酸镁或类似物；并且如果希望，具有稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂以及调味剂。

可接受的辅料，比如赋形剂、助剂、载体或稀释剂，是可商购的。并且，可接受的辅助物质，比如pH调节和缓冲剂、张力调节剂、稳定剂、润湿剂以及类似物是可商购的。在本发明的这些方法和组合物中有用的任何化合物可以作为可接受的碱附加的盐被提供。“可接受的碱附加的盐”指的是保留了生物有效性和游离酸性质的那些盐，其不是生物学上或其他不希望的。这些盐通过将一种无机碱或有机碱添加到游离酸中制备。来源于无机碱的盐包括但不限于氟化物、钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐和类似物。优选的无机盐是铵盐、氟化物、钠盐、钾盐、钙盐以及锰盐。来源于有机碱的盐包括但不限于伯胺盐、仲胺盐以及叔胺盐，取代的胺包括天然存在的取代胺、环胺以及碱离子交换树脂，比如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴、胆碱、甜菜碱、乙二胺、氨基葡萄糖、甲基氨基葡萄糖、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂以及类似物。示例性有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱以及类似物。

E.营养补充组合物

此处披露的这些螯合剂和碱组合物中的任何一种可以是公认安全的(GRAS)并且可以按照或低于FDA推荐的每日限额使用。所述组合物可以用作营养补充剂以促进健康。在一些实施例中，组合物可以用于以局部方式促进健康，并且可以依赖于施用途径，剂量或吸收动力学和动力学。

所述组合物可以用可接受的载体或稀释剂配制，并且可以被配制成固体、半固体、压粉、粉末、液体、凝胶、悬浮液、乳剂或气体形式的药剂，并且可以被配制成比如液体、糖浆、浓缩物、片剂、胶囊、片、粉末、速溶、薄片、颗粒、油膏、霜、溶液、悬浮液、乳剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球、纳米颗粒、结晶以及气雾剂的药剂。同样地，剂量施用可以用不同的方式实现，通常是通过口服施用。在营养补充的剂型中，该螯合剂和碱能够以它们的可接受的盐的形式给予，或者它们也可以用于时间释放配制品，或者它们可以与其他营养补充化合物联合使用。

营养补充组合物可以包括合适的螯合剂，比如：环糊精，比如α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、δ-环糊精、甲基-β-环糊精、以及它们的衍生物；纤维素，比如甲基纤维素、羧甲基纤维素、来自于藻类和木质素的纤维素材料以及它们的衍生物；来自于柑橘、苹果、橘子、胡萝卜或其他的果胶；变性果胶，比如酰胺化的果胶，酰胺化的低甲氧基果胶、高酯果胶、低酯果胶以及其他；以及多种其他螯合剂，比如琼脂、姜黄素、叶绿素、白藜芦醇、海藻酸盐、鞣酸、槲皮素、橄榄苦苷、EDTA以及EGTA。

营养补充组合物可以包括合适的碱，比如：维生素碱，比如吡哆醇、吡多胺、吡哆醛-5-磷酸盐、盐酸吡哆醇、维生素B6、维生素B12、维生素K；碱性氨基酸和衍生物，比如精氨酸、聚精氨酸、赖氨酸、聚赖氨酸、硫酸鱼精蛋白；尿嘧啶；碱性盐，比如碳酸氢钠和其他；氢氧化钠和氢氧化钾。

对于口服配制品，这些试剂可以单独使用或与适当的添加剂联合使用以制造片剂、粉末、压粉、结晶、颗粒、胶囊、胶、含片、速溶片、胶囊、凝胶、薄片、浆糊、溶液或悬浮液。所述配制品还可以包括传统添加剂，比如木糖醇、甘露醇、山梨醇、甜菊或类似物；具有粘合剂，比如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯树胶、淀粉、明胶或类似物；具有分散剂，比如淀粉、羧甲基纤维素钠或类似物；具有润滑剂、比如滑石、硬脂酸镁或类似物；并且如果需要，具有稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂以及调味剂。

这些试剂可以与非活性成分以及粉末状载体比如但不限于葡萄糖、乳糖、蔗糖、三氯蔗糖、甘露糖、甘露糖醇、木糖醇、甜菊、阿斯巴甜、纽甜、乙酰磺胺酸钾、淀粉、纤维素或纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸、糖精钠、滑石、碳酸镁一起被装入明胶胶囊中。可以添加以提供所希望的颜色、味道、稳定性、缓冲能力、分散或其他已知所希望的特征的另外的非活性成分的实例包括但不限于红色氧化铁、硅胶、月桂醇硫酸酯钠盐、二氧化钛以及可食用白墨。相似的稀释剂可以用于制造压缩片。片剂和胶囊两者都可以被制造成持续释放的产品以提供试剂经数分钟时间的连续释放。压缩片剂可以经糖包覆或经膜包覆以掩盖任何令人不愉快的味道并且保护该片剂不受大气影响、或经肠溶衣包覆以用于在胃肠道中选择性崩解。用于口服施用的液体剂型可以含有着色剂和调味剂以增加审美体验。

压缩片剂可以使用已知的湿法造粒工艺来产生，据此这些活性试剂能够以粉末形式与非活性成分混合。一旦混合，该粉末可以强制通过在称为干筛的过程中的一个网筛。该混合物随后可以使用机械压缩通过一个凸凹模系统制模成片剂。该最终的片剂随后可以被包衣用于审美。压缩片剂还可以使用压片机的工艺产生，据此这些活性试剂能够以干燥粉末的形式与非活性成分混合。一旦被混合，该干燥粉末可以使用机械压缩通过一个凸凹模系统被制模成片剂。

对于膳食补充组合物经口腔、喉咙和上消化道的黏膜表面的口服施用，具有其他合适的试剂的这些活性试剂可以被制成比如液体、速溶胶囊、速溶片剂、粉末、凝胶、薄片以及含片的配制品。在一个实施例中，一种组合物可以被配制成速溶薄片并且可以包括脱水聚合物以作为辅料，比如纤维素、明胶或淀粉，当与舌下的唾液形成水合物时，可以溶解以释放该螯合剂和碱。在另一个实施例中，一种组合物可以被配制成一种速溶含片，并且可以包括液体石蜡、糖替代品、糖醇、非结晶山梨糖醇溶液、调味剂、着色剂或类似物，并且可以将该螯合剂和碱释放到舌头、喉咙以及食道中。在另一个实施例中，一种组合物可以被配制成一种速溶片剂，并且可以包括崩解剂、填充剂、糖醇、调味剂、着色剂或类似物，并且可以将该螯合剂和碱释放到舌头、牙齿、牙床以及口腔的黏膜表面。在另一个实施例中，一种组合物可以被配制成凝胶，并且可以包括纤维素、明胶、果胶或其他聚合物、糖醇、调味剂、着色剂或类似物，并且可以将该螯合剂和碱释放到口腔、牙齿、舌头、喉咙以及食道的表面。

可接受的辅料，比如赋形剂、助剂、载体或稀释剂，是可商购的。并且，可接受的辅助物质，比如pH调节和缓冲剂、张力调节剂、稳定剂、润湿剂以及类似物是可商购的。在本发明的这些方法和组合物中有用的任何化合物可以作为可接受的碱附加的盐被提供。“可接受的碱附加的盐”指的是保留了生物有效性和游离酸性质的那些盐，其不是生物学上或其他不希望的。这些盐通过将一种无机碱或有机碱添加到该游离酸中制备。来源于无机碱的盐包括，但不限于，氟化物、钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐以及类似物。优选的无机盐是铵盐、氟化物、钠盐、钾盐、钙盐以及锰盐。来源于有机碱的盐包括但不限于伯胺盐、仲胺盐以及叔胺盐，取代的胺包括天然存在的取代胺、环胺以及碱离子交换树脂，比如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴、胆碱、甜菜碱、乙二胺、氨基葡萄糖、甲基氨基葡萄糖、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂以及类似物。示例性有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱以及咖啡因。

F.食品安全、化妆以及表面清洁的组合物

此处披露的这些螯合剂和碱组合物中的任何一种可以是GRAS试剂，并且可以用作食品添加剂以促进健康。食品添加剂组合物可以被配制成食品喷雾剂、食品清洁剂或浓缩物。食品安全配制品可以用于促进健康或限制不希望的微生物代谢，并且因此可以作为食品安全剂、食品预备剂和/或食品防腐剂。

一些食品安全组合物可以直接用在食品表面或可以用作食品产品内的防腐剂。所述组合物可以包括EDTA、焦磷酸钠以及γ-环糊精作为螯合剂；以及吡哆醛-5-磷酸盐、NaOH、赖氨酸以及焦磷酸钠作为碱。组合物可以包括螯合剂浓度在约0.1mM至约0.1μM，以及碱浓度在约0.1mM至约0.1μM。

此外，食品安全配制品可以被频繁地应用或作为表面或物体的需要的碱，比如：菜板、厨房台面、厨房水槽、食品加工设备，比如传送带、刀、叉、钩、手套或其他，以及食品的存储设备，比如包装、容器、箱或其他。

在一些实施例中，食品安全组合物可以包括EDTA、EGTA、红酵母酸以及铁色素作为螯合剂；硫酸鱼精蛋白、三胺、三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐、二乙胺盐酸盐、KOH以及NaOH作为碱；以及硼酸和原钒酸钠作为增强剂。在一些表面护理组合物中可接受螯合剂浓度可以是从约100mM至约1μM的范围，可接受的碱浓度可以是从约500μM至约1μM的范围，并且可接受的增强剂浓度可以是从约50μM至约10nM的范围。

用于食品制备表面和食品储存表面的其他食品安全组合物可以包括铁色素、EDTA以及红酵母酸作为螯合剂；KOH、NaOH以及碳酸氢钠作为碱，并且山梨酸作为增强剂。在所述组合物中，EDTA可以在范围从约0.1M至约0.1mM的浓度下使用，红酵母酸可以在具有约10μM至约10nM的浓度下使用，铁色素可以在具有约5mM至5μM的浓度下使用；KOH和NaOH可以在具有约0.8M-0.5μM的浓度下使用；碳酸氢钠可以在约0.1M至约0.1mM使用；山梨酸可以在具有约0.5mM至约0.5μM的浓度下使用。

此处披露的这些螯合剂和碱组合物中的任何一种可以是GRAS试剂，并且可以适合于配制为一种化妆品以限制不希望的微生物生长、不希望的微生物代谢，并且因此作为防腐剂和/或除臭剂起作用。化妆组合物可以被配制成洗脱的补丁、湿巾、垫、海绵、布、带、凝胶、浆糊、溶液、润肤剂、浆液、保湿霜、化妆品、洗涤液、洗发水、护发素、凝胶、摩丝、肥皂、除臭剂、止汗剂、喷雾、清洗剂以及溶液，并且可以用于局部施用。

在一些组合物中，可接受的螯合剂和碱可以用于兽医应用，比如用于促进口部健康、伤口护理或其他的配制品。兽医配制品可以包括喷雾、凝胶、液体、糖浆、片剂、胶囊、洗剂、软膏或其他。

此处披露的这些螯合剂和碱组合物中的任何一种可以用作表面清洁剂、消毒剂或其他。表面处理物可以被配制成浓缩液、溶液、喷雾、粉末、湿巾或其他。表面可以包括：包括口腔、肠道、鼻、眼、耳、局部、食物或其他的生物表面；包括结构表面、衣服、手套、尿布、内衣、灶面、浴室表面、涂漆面、瓷砖表面、门把手、把手、电脑、遥控器、方向盘、手机、制造机械、医院表面、设备或其他的无生命表面。

G.健康促进组合物

慢性口腔感染和口腔炎症以及风湿性疾病、自身免疫疾病神经变性疾病、呼吸道疾病、心血管疾病与中风、以及低出生体重/早产之间的关联正在被认识到(世界卫生组织美国外科医师(U.S.Surgeon General,WHO))。微生物介导和微生物增强的炎症性疾病可以包括自身免疫疾病，包括类风湿性关节炎、克罗恩病、牛皮癣、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮、口腔扁平苔藓、信念疾病、舍格伦综合症以及其他自身免疫疾病；退行性疾病，包括骨关节炎、中风、心血管疾病、动脉硬化症、阿尔茨海默症、其他痴呆症、黄斑变性、慢性阻塞性肺疾病、口臭、肠易激综合症以及其他退行性疾病；慢性感染，包括人类免疫缺陷病毒感染、丙肝病毒感染、巨细胞病毒感染、中耳炎、牙周病、龋洞、鼻窦炎、鼻炎、肺炎、风湿热、心内膜炎、心包炎以及其他病毒、细菌、真菌、寄生虫和其他感染。因此，此处披露的这些螯合剂和碱组合物中的任何一种可以用于促进口腔健康、心血管健康、精神健康和/或系统健康中的一种或多种。

口腔健康。口腔健康涉及口腔和鼻咽腔中有益的和病原的活动之间的平衡，并且严重地取决于该微生物植物群和黏膜免疫之间的关系。疾病，比如，但不限于，龋洞(CV)、齿龈炎(GV)、牙周病(PD)、风湿热(RF)、中耳炎(OM)、鼻窦感染(SI)、慢性鼻窦炎(CRS)、慢性口臭(HT)和肺炎(PN)可以起源于口腔不平衡、口腔微生物过度生长、微生物效应子、不希望的微生物代谢产物和/或炎症。

心血管健康。心血管健康涉及心-肺-血管系统中有益的和病原的活动之间的平衡。心脏、心肺和/或血管的炎性菌斑和/或慢性感染的形成可以由微生物生物膜的形成、微生物感染、微生物效应子、不希望的微生物代谢产物和/或炎症引起。具有微生物和微生物相关的炎症的心血管疾病的非限制性实例可以包括：风湿性发热(RF)、动脉粥样硬化(AS)、中风(ST)、心血管疾病(CVD)以及慢性阻塞性肺疾病(COPD)，

精神健康。精神健康涉及脑和中枢神经系统的有益的和病原的活动之间的平衡，并且可以直接或间接地由脑和中枢神经系统的炎性菌斑和/或慢性感染的形成影响，并且可以由微生物生物膜的形成、微生物感染、微生物效应子、不希望的微生物代谢产物和/或炎症引起。精神健康状况的非限制性实例包括阿尔茨海默症(AD)、痴呆(DM)、抑郁、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化以及其他。

系统健康。系统健康涉及器官、器官系统和身体组织的有益的和病原的活动之间的平衡，并且可以直接或间接地由身体中的微生物过度生长、炎性菌斑和/或慢性感染的形成影响。系统健康状况的非限制性实例包括白塞病(BD)、干燥综合症(SS)、扁平苔藓(LP)、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)，以及其他具有包括微生物或微生物介导的炎症的疾病表现的自身免疫疾病；退行性疾病，比如肠易激综合症(IBD)、结肠炎(CO)、骨性关节炎(OA)、糖尿病、代谢性疾病以及癌症。

用于促进健康的螯合剂和碱组合物的实例可以包括一种或多种螯合剂、碱以及增强剂。组合物可以包括EGTA、EDTA、柠檬酸盐、环糊精、维生素B12、果胶以及去铁胺甲磺酸盐作为螯合剂；KOH、NaOH、赖氨酸、精氨酸、碳酸氢钠、α-半乳糖酶、吡哆醛-5-磷酸盐、吡哆醇、吡多胺、维生素B6、溶菌酶以及维生素K作为碱；以及抗坏血酸、脯氨酸、尿嘧啶、雷米替丁、法莫替丁、奥美拉唑以及其他酸阻滞剂、植物提取物以及氯化锌作为增强剂。可商购的调味剂、着色剂、填充剂、辅料、载体以及缓冲液可以被配制成健康促进组合物。

III.本发明的方法

A.用于促进口腔健康的方法

此处披露的这些螯合剂和碱组合物(例如药物组合物)中的任何一种可以用于方法中以促进口腔健康。许多微生物代谢产物具有对哺乳动物有益的效果(实例是发酵食品和饮料)。许多其他的微生物代谢产物对哺乳动物具有病原的效果(拉姆齐等人(2011)《公共科学图书馆·病原体》(Ramsey et al.(2011)FLOS Pathogens))。在一些实施例中，包含螯合剂和碱的组合物的给予可以影响微生物代谢，即酸的产生。通过使用此处披露的这些组合物中的任何一个的此处披露的方法的能够治疗口腔病状的非限制性实例包括(CV)、齿龈炎(GV)、牙周病(PD)、风湿热(RF)、中耳炎(OM)、鼻窦感染(SI)、慢性鼻窦炎(CRS)、慢性口臭(HT)或肺炎(PN)。

在一些方面，所述方法可以包括(i)鉴定出有患上口腔疾病或展现口腔疾病迹象的增加风险的一名个体；(ii)测量该个体的口腔中的pH、白细胞酯酶、硝酸盐、微生物标记水平或菌斑染色染料保留；(iii)将所述水平与健康水平相比较，以确定是否存在口腔病理；并且(iv)如果存在口腔病理的证据，那么使有效量的包含螯合剂和碱的一种组合物与该口腔表面接触。

在另一方面，在此披露的这些螯合剂和碱组合物(例如药物组合物)中的任何一个可以用在用于限制或排除个体的口腔中的微生物和/或微生物生物膜的方法中，包括用有效量的此处披露的这些组合物中的任何一个与该口腔中的一个表面相接触。

B.用于促进心血管健康的方法

此处披露的这些螯合剂和碱组合物(例如药物组合物)中的任何一种可以用于方法中以促进心血管健康。通过使用此处披露的这些组合物中的任何一个的此处披露的方法的能够治疗心血管病状的非限制性实例包括风湿热(RF)、动脉硬化症(AS)、中风(ST)、心血管疾病(CVD)以及慢性阻塞性肺病(COPD)。在一些方面，所述方法可以包括：(i)鉴定出有患上心血管疾病或展现心血管疾病迹象的增加风险的一名个体；并且(ii)将此处披露的这些组合物中的任何一个的临床上有效的量给予个体。在其他方面，所述方法包括将此处披露的这些组合物中的任何一个的临床上有效的量给予一名被诊断或认为受心血管疾病折磨的个体。

C.用于促进精神健康的方法

此处披露的这些螯合剂和碱组合物(例如药物组合物)中的任何一种可以用于方法中以促进精神健康。通过使用此处披露的这些组合物中的任何一个的此处披露的方法的能够治疗精神或神经病状的非限制性实例包括阿尔茨海默症(AD)、痴呆(DM)、抑郁、帕金森氏病以及肌萎缩侧索硬化。在一些方面，所述方法可以包括：(i)鉴定出有患上精神疾病或展现精神疾病迹象的增加风险的一名个体；并且(ii)将此处披露的这些组合物中的任何一个的临床上有效的量给予该个体。在其他方面，所述方法包括将此处披露的这些组合物中的任何一个的临床上有效的量给予一名被诊断或认为受精神或神经疾病折磨的个体。

D.用于促进系统健康的方法

此处披露的这些螯合剂和碱组合物(例如药物组合物)中的任何一种可以用于方法中以促进系统健康。通过使用此处披露的这些组合物中的任何一个的此处披露的方法的能够治疗系统病状的非限制性实例包括白塞病(BD)、干燥综合症(SS)、扁平苔藓(LP)、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎(RA)，以及其他具有包括微生物或微生物介导的炎症的疾病表现的自身免疫疾病；退行性疾病，比如肠易激综合症(IBD)、结肠炎(CO)、骨性关节炎(OA)、糖尿病、代谢性疾病以及癌症。在一些方面，所述方法可以包括：(i)鉴定出有患上系统疾病或展现系统疾病迹象的增加风险的一名个体；并且(ii)将此处披露的这些组合物中的任何一个的临床上有效的量给予该个体。在其他方面，所述方法包括将此处披露的这些组合物中的任何一个的临床上有效的量给予一名被诊断或认为受系统疾病个体(比如，但不限于，自身免疫疾病或炎症疾病)折磨的个体。

E.施用

此处公开的这些螯合剂和碱组合物(例如药物组合物)中的任何一种可以在频繁的基础上被给予以影响微生物生长、微生物代谢、微生物生物膜的完整性、微生物生物膜的产生、微生物毒素的产生或微生物酸的产生。所述组合物可以在频繁的基础上被给予以影响微生物效应子并且因此减少炎症。所述组合物可以在频繁的基础上被给予用于健康的促进和维持。

在临床医生或医学研究者或兽医的技术水平内，确定优选的施用途径以及相应的剂型和量，以及施用方案，即施用频率。在一些实施例中，该组合物能够以多剂量形式被投送，据此所述组合物可以一周给予若干次，一天一次，一天两次，一天三次或更多以实现适当的治疗水平。然而，这种概况没有考虑这些重要的变化如被影响的微生物种类的特定类型、特定炎症疾病、涉及的特定治疗试剂及其药代动力学类型，以及涉及的特定个体。对于市场中其他经过批准的产品，这些信息中的多数已经通过临床研究的结果被提供，进行这些临床研究是为了获得这种批准。在其他情况下，根据包含在知识和该技术人员的技术摄取的现行说明书中的教导和指南，这些信息能够以直截了当的方式被获得。所获得的这些结果还可以利用比较的临床试验方法，与来自过去或现在出售的产品的相应的评价的数据相关。

施用频率可以是一个月一次、一周一次、一天一次、上至一天3次、上至一天10次，睡前或按需。施用频率可以取决于所述组合物中的该碱和螯合剂的同一性和浓度；并且可以取决于疾病风险评估、疾病严重性、测试结果或个人偏好；以及可以取决于配制品。

在微生物介导或微生物增强的炎症性疾病发展的增加的风险中，具有早期疾病或具有确定的疾病的个体和其他哺乳动物可以用临床上有效量的此处披露的这些组合物中的任何一种治疗，以防止疾病的发展，以防止疾病的进展，并且以防止疾病的病症或迹象的进展。碱的总剂量通常可以在每剂约0.00003至约5mg的范围，并且总的多日剂量可以在每天约0.0003至约25mg之间的范围。螯合剂的总剂量通常可以在每剂约0.0005至约10mg的范围，并且总的多日剂量可以在每天约0.003至约30mg之间的范围。增强剂的总剂量可以变化并且通常可以在每剂约0.00001至15mg的范围。

在一些实施例中，一名个体可以被给予此处披露的这些健康促进组合物中的任何一种，其中所述组合物可以包括至少约0.003mg、至少约0.006mg、至少约0.01mg、至少约0.03mg、至少约0.06mg、至少约0.1mg、至少约0.125mg、至少约0.25mg、至少约0.5mg、至少约0.75mg、至少约1.0mg、至少约3.0mg、至少约5.0mg、至少约10.0mg、至少约25mg、至少约50mg、不多于约5.0g的一种螯合剂；以及具有至少0.0003mg、至少约0.0006mg、至少约0.001mg、至少约0.003mg、至少约0.006mg、至少约0.01mg、至少约0.03mg、至少约0.06mg、至少约0.1mg、至少约0.3mg、至少约0.6mg、不多于约30.0mg的单剂量的碱试剂。

在一些实施例中，一名个体可以被给予此处披露的这些健康促进组合物中的任何一种，其中所述组合物可以包括具有至少约0.003mg、至少约0.006mg、至少约0.01mg、至少约0.03mg、至少约0.06mg、至少约0.1mg、至少约0.125mg、至少约0.25mg、至少约0.5mg、至少约0.75mg、至少约1.0mg、至少约3.0mg、至少约5.0mg、至少约10.0mg、至少约25mg、至少约50mg、不多于约5.0g的单剂量的环糊精或环糊精衍生物；以及具有至少0.0003mg、至少约0.0006mg、至少约0.001mg、至少约0.003mg、至少约0.006mg、至少约0.01mg、至少约0.03mg、至少约0.06mg、至少约0.1mg、至少约0.3mg、至少约0.6mg、不多于约30.0mg的单剂量的维生素B6、吡哆醛-5-磷酸盐、吡哆胺、吡哆醇或另一种维生素碱；以及具有至少0.0003mg、至少约0.0006mg、至少约0.001mg、至少约0.003mg、至少约0.01mg、至少约0.03mg、至少约0.06mg、至少约1.0mg、至少约5.0mg、至少约25mg、至少约50mg、至少约100mg、至少约250mg、至少约800mg、至少约1000mg、至少约2000mg、不多于约8.0g的单剂量的碳酸氢钠或其他碱性盐。

此处披露的这些螯合剂和碱组合物(例如药物组合物)中的任何一种能够以某种方式被给予以联合或顺序投递碱和螯合剂。在一些实施例中，健康促进组合物能够以周期性方式被给予。组合物的给予可以每天、每周或每月或按需发生至少一次。健康促进组合物可以包括药学上可接受的配制品(比如载体或辅料)或可以是营养补充配制品。健康促进组合物能够以单个剂量形式或多剂量形式被商业化。

用于食品安全配制品的方法包括将该组合物与表面在食物和食品的制备之前、周期性期间和/或紧随其后接触。优选的方法包括将所述表面与所述组合物接触持续最小5秒。优选的方法还包括被接触表面的周期性冲洗以有效地除去这些被中和的微生物、生物膜以及代谢产物。

F.用于选择碱和螯合剂组合物的方法

选择碱和螯合剂组合物的方法依赖于用途。

组合物可以通过排列碱、螯合剂以及增强剂来确定，对于多个参数从最希望的到最不希望的，比如安全性、溶解性、兼容性、pH、效能、味道、一致性、气味和其他。用于确定对于所希望用途的一种组合物中的选择的排列碱和螯合剂的实例在表1和2中表示。

无毒的螯合剂和碱组合物可以根据效能和经过批准用于口服的这些所希望的参数来排列。一个所希望的参数，比如一种候选螯合剂或碱的效能对于最希望的可以给出“1”的分数，并且对于最不希望的给出“3”的分数。在一个实施例中，候选螯合剂、碱和增强剂可以通过FDA用于口服的批准来排列。具有“1”的分数的试剂已经过批准用于该所希望的适应症，并且具有“3”的分数的试剂没有批准或可能不被批准用于该所希望的适应症。所得总分数可以被制成表，并且可以用于帮助选择。在这个实例中，该最低的总分数代表用于一种无毒组合物的这些最好的候选物。

表1.可以与碱试剂组合使用的螯合剂

螯合剂	效能^	可消耗的	预期用途*
				白藜芦醇	2	1	O，T，V，F，S
槲皮素	1	1	O，T，V，F，S
				姜黄素	2	1	O，T，V，F，S
橄榄苦苷	2	1	O，T，V，F，S
				肌醇六磷酸	2	1	O，T，V，F，S
EGCG	1	1	O，T，V，F，S
				酰胺化果胶	1	1	O，T，V，F，S
海藻酸盐	1	1	O，T，V，F，S
				单宁酸	1	1	O，T，V，F
壳聚糖	2	2	O，T，V，F，S
				胞外多糖	1	2	F，S
纤维素物质	1	2	O，T，V，F，S
				果胶	1	1	O，T，V，F，S
柠檬酸盐、柠檬酸盐	3	1	O，T，V，F，S
				安瑟林	1	3	S
铁色素	1	2	O，T，V，F，S
				红酵母酸	1	2	O，T，V，F，S
微生物纤维素	1	2	O，T，V，F，S
				纤维素	2	1	O，T，V，F，S
去铁胺	1	1	O，T，V，F，S

去铁胺B	1	1	O，T，V，F，S
				EDTA	1	1	O，T，V，F，S
EGTA	1	2	T，V，F，S
				叶绿素	1	2	O，T，V，F，S
DMSA	1	2	T，V，F，S
				DMPS	1	2	T，V，F，S
维生素B12	1	1	O，T，V，F，S
				环糊精	1	1	O，T，V，F，S

^分数1到3。1，最高；2，中等；3，最低。

*O：口服施用，T：局部施用，V：兽医，F：食品安全，S：表面。表2.可以与螯合剂组合使用的碱试剂

^分数1到3。1，最高；2，中等；3，最低。

*O：口服施用，T：局部施用，V：兽医，F：食品安全，S：表面。

此外，选择用于一种组合物的碱、螯合剂以及增强剂的方法可以通过给予具有一浓度或浓度范围的试剂到微生物、污染的表面、动物模型和/或哺乳动物细胞上来从实验上确定以实现所希望的结果。在一些实施例中，组合物可以被给予到一种共生微生物比如嗜酸乳杆菌、一种病原微生物比如变异链球菌、以及人类生物膜，并且可以被评估功效。在一些实施例中，组合物可以被给予到一种哺乳动物或哺乳动物细胞，并且一种组合物的效果可以被评价功效。在一些应用中，组合物可以被选择用于对共生微生物具有最小影响的最佳的病原体效应。在一些应用中，组合物可以被选择用于具有最佳的抗生物膜功效。在一些应用中，组合物可以被选择用于具有最佳的抗生长功效。在其他应用中，组合物可以被选择用于具有对微生物代谢的最佳效应。在另外的其他应用中，组合物可以被选择用于具有对抗微生物介导的炎症的最佳活性。

此外，用于选择适当的螯合剂和碱的组合的方法可以通过测试的使用而实现。一个测试可以被进行以鉴定和定量参数，比如：pH；糖含量；蛋白含量；病原体和/或病原性分子的存在；代谢物比如亚硝酸盐、硝酸盐、硫酸盐、挥发性芳香化合物的存在和/或水平；炎症介质的存在和/或水平；以及其他。方法可以涉及进行一个测试以鉴定用于一种特定适应症的一种最佳组合物。方法还可以涉及进行一个测试以确定组合物可以用于最佳结果的频率。方法还可以涉及测试的频率以监控一种被选择的组合物的功效及其功效持续时间。方法可以涉及采样一个病人、哺乳动物或表面，随后对一个样品执行一个或多个测试。方法还涉及在原位通过将测试物品给予一个病人、哺乳动物或表面来执行一个或多个测试。

在一些实施例中，此处披露的这些方法中的任何一个可以包括使用一个pH测试条以测量一个样品的pH。样品可以包括环境的、表面、唾液、沟液、尿液、汗、眼泪、皮脂腺分泌物、血液或其他。在一个实施例中，一个测试可以使用一个pH测试条进行以测量一个样品的pH来帮助指导最佳的碱和螯合剂组合物的选择。在一个实施例中，一个测试可以使用一个pH测试条进行以测量一个样品的pH来帮助指导一种组合物的剂量、施用频率或其他。在一个实施例中，一个测试可以使用一个pH测试条进行以测量一个样品的pH来测量一种组合物施用后的pH改变，并且因此可以用于测试一种组合物的功效。

在一些实施例中，此处披露的这些方法中的任何一个可以包括使用着色剂来测试微生物、微生物生物膜、微生物代谢物、微生物效应子或炎症的存在或负荷。在一些实施例中，一个测试可以使用葡聚糖-染色染料进行以测量一个样品中或一个表面上的生物膜的存在和丰度；可以用于帮助指导一种最佳的碱和螯合剂组合物的选择；可以用于评估负荷，并且可以帮助指导待给予的组合物的剂量；施用频率或可以用于测量一种组合物施用后生物膜负荷的改变，并且因此可以用于测试一种组合物的功效。

测试的其他非限制性实例涉及免疫分析的使用以检测和定量一个样品中的一个特定分析物的量。在一些实施例中，免疫分析测试可以被批准用于微生物相关的炎症疾病的诊断。待测量的分析物的实例可以包括：病原体标志物、代谢标志物、微生物效应子、毒素以及炎症标志物比如炎性细胞因子、趋化因子、特定抗原的IgG、IgA、IgM以及IgE，以及白细胞酯酶和其他免疫相关的酶。在一些实施例中，测试结果可以用于帮助指导最佳的一种碱和螯合剂组合物的选择；可以用于评估疾病的严重性且可以帮助指导待给予的组合物的剂量；施用频率或可以用于测量一种组合物施用后疾病状态的改变，并且因此可以用于测试一种组合物的功效。

测试的另外的其他非限制性实例涉及化学测试的使用以检测和定量一个样品中的特定分析物的量。在一些实施例中，化学测试可以被批准用于一种微生物相关的炎症疾病的诊断。待测量的分析物的实例包括葡萄糖、亚硝酸盐、硝酸盐、亚硫酸盐、硫酸盐、芳香挥发性化合物或其他。在一些实施例中，测试结果可以用于帮助指导一种最佳的碱和螯合剂组合物的选择；可以用于评估疾病的严重性并且可以帮助指导待给予的组合物的剂量；施用的频率或可以用于测量一种组合物施用后疾病状态的改变，并且因此可以用于测试一种组合物的功效。

实例

实例1.影响微生物生长的组合物

包含螯合剂和碱的组合物可以影响微生物生长。据发现，包含螯合剂和碱的组合物的施用抑制生物膜的病原体生长。使病原体变异链球菌共生的嗜酸乳杆菌(购自ATCC)的静止培养物或通过无菌棉签从人类牙菌斑中分离出的复合生物膜在聚苯乙烯微量滴定板中生长24-72小时，使其形成生物膜。利用组合物或对照将孔做简要处理，之后利用无菌培养基(RPMI，pH 7.2)充满，随后用标准的微生物学方法评价它们对病原体生长的影响，用于在TSA平板上进行铺板和计数菌落形成单位(CFU)(图1，5和6)。通过在不同浓度和组合下筛选螯合剂、碱和增强剂，针对每种病原体并且针对存在于该供体菌块中的这些微生物鉴定最佳微生物生长阻断组合物。

一种氨基酸可以与一种螯合剂组合而被使用，以影响微生物生长。一种氨基酸上的侧链(在中性pH)的碱性越大，在与一种螯合剂组合被使用时，就存在越大影响潜在生长的潜能(图6)。一种螯合剂可以是，例如，铁载体，如红酵母酸、rhizoferrin、固氮菌素、铁色素、去铁胺B、儿茶酚型嗜铁素和其他。在一些实施例中，一种螯合剂可以来自植物，例如果胶、羧甲基纤维素、纤维素、环糊精以及其他。

此外，据发现，包含螯合剂和碱组合物的施用能够抑制所建立的生物膜中病原体生长。简要地说，从人类粘膜表面和皮肤表面收获微生物生物膜并且在96孔平底聚苯乙烯微量滴定板中培养，并且掺入-103CFU病原体。含病原体的生物膜被短暂暴露于盐水对照物或组合物，然后用RPMI培养基(pH 7.2)充满。将经盐水处理的生物膜中的病原体生长与经组合物处理过的生物膜中的病原体生长进行比较。通过在无菌盐水中连续稀释，接着在TSA血琼脂平板上铺板，从而将病原体从处理的样品中回收。将回收的CFU制成表格。示例性数据示于图6，该数据证明了螯合剂和碱组合物的施用在限制病原体的生长方面可以是有效的，即使在保护生物膜存在时也是如此。

实例2.影响生物膜的组合物

包含螯合剂和碱的组合物可以影响生物膜形成、发展、组成和/或完整性。微生物生物膜被关联到持续感染、慢性炎症以及慢性疾病。微生物生物膜的清洁或密封度是重要的，并且，尽管市场上存在许多抗生素和防腐剂，但是能够杀死由于渗透差和/或抗生素进入生物膜的缓慢动力学而驻留在生物膜中的病原体的化合物是有限的，使得病原体存活和疾病持久(布朗等人(1988)《抗微生物化疗期刊》22:777-780；路易斯·K(2001)《抗微生物药物与化疗》45:999-1007(Brown et al.(1988)J Antimicrob Chemother.22:777-780；Lewis K.(2001)Antimicrob Agents Chemother.45:999-1007))。

微生物是在生长培养基中培养的，并且接种于96孔微量滴定板中的10³CFU/孔并且培养24小时。然后利用10-50μL的培养基处理孔仅作为对照，或者用培养基+螯合剂、碱试剂、酸试剂、中性试剂或增强剂在室温处理孔30分钟，随后在100μL的新鲜RPMI中充满，pH7.2。然后将板孵育额外48到72小时，随后收获。在PBS中洗涤孔3次，并且使用结晶紫对残余生物膜染色。在PBS中洗涤孔4次，并且测量残留色斑的量。据初步认定，强碱本身可以抑制生物膜，然而，对于大多数生物而言，强碱是有毒的，并且这种腐蚀性化合物，并不意图频繁暴露。出乎意料的是，通过在Ph 7.0-8.0(人类生理pH)但不低于pH 6.8下施用螯合剂，已经观察到生物膜被抑制。此外，确定了在阻断生物膜时，在低浓度的螯合剂(1μM)存在时，低浓度的碱(0.8-1.6μM)优于更高浓度的碱(50μM)或更高浓度的螯合剂(100μM)本身。对协同效应进行了评价，并且检查了许多化合物与螯合剂协同作用从而抑制生物膜的形成的能力，(经分析与螯合剂协同作用的一些测试化合物的实例示于表2中)。筛选结果的一个例子示于图2。对选择的化合物进行另外的剂量滴定研究(剂量滴定的例子示于图3)。据发现，相比于高剂量单独试剂，含有低浓度的螯合剂和碱的组合物，或含有低浓度的螯合剂、碱和促进剂的组合物显著更有效(图1到3)。这些数据示出了具有生物膜影响活性的螯合剂和碱组合物的一些实例。这些数据还示出了可以用于抑制生物膜的形成、发展、组成和/或完整性的螯合剂和碱组合物的一些实例。

实例3.影响微生物代谢的组合物

包含螯合剂和碱的组合物可以影响微生物代谢。许多微生物的代谢过程产生酸性废物产物，其中许多产物被分泌到该周围环境中。糖发酵是一种代谢过程，据此碳水化合物被转化为乳酸、乙酸或其他酸。其中微生物酸的产生并且其被分泌到该周围环境中具有不希望的后果的实例是牙齿珐琅质失矿质、相邻的哺乳动物细胞的代谢受阻(牙龈的酸侵蚀，皮肤剥落头皮上(也称为头皮屑)、免疫细胞活化、癌症以及其他。

初步确定了通过在碱性条件下，而不是在酸性条件下，通过螯合剂的施用，生物膜的产生可被中断(图2)。用类似的以微量滴定板为基础的方法，口腔共生体和口腔病原体均在RPMI pH 7.2中培养，并且短暂地暴露于单个碱或螯合剂试剂或碱与螯合剂的组合。对代谢输出24、48和72小时后处理的评估进行了测定。使用该酸敏性染料酚红测量了各孔中酸的产生，同时使用pH试纸(菲昂(pHion)和西门子(Seimens))进行二次测试，从而确定pH。还通过用于葡萄糖、亚硝酸盐、酮、蛋白质的多斯蒂克斯10SG(Multistix 10SG)试纸和其他参数(西门子(Siemens))评估了微生物代谢。还确定了在碱存在时，低浓度螯合剂可通过该致龋病原体变异链球菌抑制产酸，这随着碱浓度的升高而显著增加(数据未示出)。还发现了螯合剂和碱的组合物可扰乱变异链球菌维持稳态pH功能的能力，因为用于变异链球菌的生长和生物膜形成的最佳pH被确定为pH 6.5，这也靠近人类唾液的平均pH。例如，在pH 6.5的输入，观察到该终点pH为8.5；在pH 8的输入，观察到该终点PH为8.5(数据未显示)。

此外，确定了低浓度碱可以改变变异链球菌培养物的终点pH。对用于包含螯合剂的组合物的碱组分进行了筛选。筛选的碱组分的实例示于表2和图3。简言之，将变异链球菌培养物的pH进行了测定，24和48小时后施用螯合剂和候选碱组分。也评价了螯合剂、碱和增强剂的组合以影响变异链球菌的代谢活性和/或代谢(图3)。还确定了在低浓度的螯合剂(1x)存在时，低浓度碱(1x)优于高浓度碱或螯合剂本身(2x)(数据未显示)。观察到了对微生物产酸的协同效应。这些数据教导了螯合剂和碱可以施用于生物的和无生命的表面，以限制栖息于它们上的这些微生物产酸。

实例4.促进口腔健康的组合物和配制品

包含螯合剂和碱的组合物可以促进口腔健康。许多微生物代谢产物具有对哺乳动物有益的效果(实例是发酵食品和饮料)。许多其他的微生物代谢产物对哺乳动物具有致病的效果(拉姆齐等人(2011)《公共科学图书馆·病原体》(Ramsey et al.(2011)PLOSPathogens))。据观察，变异链球菌-特异性葡聚糖的产生在螯合剂存在时，在pH 5.5至6.5下被增强(数据未显示)。还观察到，当施用螯合剂和碱时，变异链球菌特异性葡聚糖的产生可以被抑制(图2)。还观察到，包含螯合剂和碱的组合物的施用能够影响微生物代谢，即产酸(图3)。微生物葡聚糖的产生和产酸的协同阻滞对于预防口服病理，诸如牙龈炎、齿龈侵蚀、牙釉质损失、龋洞、牙周炎、粘膜炎症以及其他，可能是重要的。

在一些实例中，螯合剂和碱组合物可以被配制成液体或固体形式，并且可被施用于哺乳动物，以抑制微生物效应子，如酸、生物膜产生、过度生长和相关的炎症。包含水(约1毫升至3毫升)、螯合剂(γ-环糊精，10微克/毫升)、碱(氢氧化钠，10纳克/毫升)和调味剂(肉桂提取物)的液体组合物经口服施用于志愿者所得到的结果的一个实例示于图4A。以大约12小时的时段为间隔，对受试者的唾液pH、蛋白质含量和葡萄糖浓度采样。在施用前和在施用之后的30分钟，对受试者唾液样品进行测定。本实例中摄入了该液体组合物，因为该组合物是无毒的，并且意图用于食用。测试是使用试纸(多斯蒂克斯，西门子)进行的。观察所有受试者的pH、蛋白质含量和血糖水平的差异。

包含填充剂(在一些非限制性实例中，使用了木糖醇、山梨糖醇、甜菊或甘露醇，范围为从每片约310毫克至约345毫克)、螯合剂(α-环糊精，范围为从每片约5微克至约30微克)、碱(吡哆醛-5-磷酸盐，范围为从每片约0.5微克至大约15微克)、增强剂(碳酸氢钠，范围为从每片约0.3微克至大约12微克)以及调味剂(胡椒薄荷)的快速融化片剂组合物(范围为从每片约320毫克至约350毫克)经口服施用给人类受试者所得到的结果的一个实例示于图4B。在施用片剂之前以及施用片剂之后30分钟，使用pH试纸对受试者唾液样本进行了评估。观察所有受试者的pH差异。这些数据教导了包含螯合剂和碱的组合物的配制品可以被施用以影响微生物代谢、减少病理诱导作用并且促进口腔健康。

实例5.选择性影响共生体上的病原体的组合物

包含螯合剂和碱的组合物可以选择性地影响哺乳动物微生物的共生微生物上的病原体。成年人的肠道中含有高达100万亿的微生物生物体，并且哺乳动物的所有粘膜和皮肤表面包括微生物，被称为一种哺乳动物宿主的微生物群。细菌的特定菌株已经牵涉癌、口腔疾病、心血管疾病、中枢神经系统疾病、代谢性疾病和系统疾病的疾病发病原。链球菌属、类杆菌、梭菌属和螺杆菌物种是牵涉疾病的许多微生物中的几种。相反，一些微生物，包括嗜酸乳杆菌和长双歧杆菌，已经被显示出可预防某些疾病。因此，“有害的”微生物(在此处称为病原体)和“有益”微生物(在此处称为共生体)之间的平衡可能对哺乳动物的疾病风险、进展和/或严重性有影响。选择可用于在组合物中以选择性地影响病原体而不会不利地影响共生体的螯合剂和碱试剂的非限制性实例示于图5。

实例6.促进健康的组合物和配制品

可施用包含螯合剂和碱的组合物以用于促进和维持健康。组合物可以被配制成固体剂量形式，如片剂、胶囊、粉末、晶体、树胶、薄带、锭剂、贴剂或其他。固体剂量配制品可以包含增塑剂、聚合物、填充剂、甜味剂、着色剂或调味剂。组合物可以被配制成时间释放剂量形式。

固体剂量配制品可以被频繁施用或在需要的基础上施用，并且可以单剂量、多剂量包装或其他进行包装。配制品可以口服施用以舌下吸收或吞咽施用以在胃或肠中吸收。配制品也可以贴片形式经皮施用，以由皮肤吸收。

组合物也可以被配制成液体剂型，例如液体、溶液、悬浮液、乳液、凝胶、霜剂、洗剂、血清、酏剂或其他。液体施用配制品可包含增塑剂、聚合物、填料、增甜剂、着色剂、调味剂、芳香剂、吸入剂、蒸发物或其他。组合物可以被配制成时间释放剂量形式并且可以包括纳米颗粒、微米颗粒或晶体。

固体剂量配制品可以被频繁施用或在需要的基础上被施用，并且可以单剂量、多剂量包装、浓缩物或其他进行包装。配制品可以按以下方式施用：口服，在口腔或肠道内吸收；皮肤吸收；雾化或喷雾，由鼻腔、鼻窦腔或肺部吸收；直肠施用，由肠道吸收；眼球吸收；在泌尿生殖道内；或由耳朵吸收。

实例7.含糖和含酸食品和饮料的食用之后组合物的施用

在促进微生物生长、不希望的微生物代谢或炎症的食品和饮料的食用之后，包含螯合剂和碱的组合物可以口服施用，以促进和维持健康。组合物可以被配制成直接剂量或者可以被配制成时间释放配方。组合物可以被配制成液体或固体剂型以用于舌下吸收或由胃或肠吸收。组合物可以根据需要在食品或饮料的食用之后施用。

实例8.局部施用的组合物

包含螯合剂和碱的组合物可以用于局部施用以影响微生物生物膜，微生物-特异性新陈代谢和皮肤炎症。人的皮肤是一个复杂的器官，其保护和调节与该外部环境的相互作用。微生物生物膜永久驻留在具有通过接触介导传输中发生的暂居微生物的表皮。局部用微生物菌群主要包括革兰氏阳性菌和真菌。局部感染通常起因于伤害皮肤，它能够提供通路给微生物生物膜以通向该底层组织。伤口中大的细菌种群与延迟愈合是相关的，并且微生物感染的控制被公认为伤口护理的重要方面(赛斯等人(2012)《公共科学图书馆·综合》7:e42897(Seth et al.(2012)PLoS One 7:e42897))。

驻留皮肤的微生物生物膜还与粉刺和头皮屑密切有关。疮疱丙酸杆菌和表皮葡萄球菌，除了约16种其他细菌物种，构成该滤泡微生物组(贝·汤姆森等人(2008)《临床微生物学期刊》46:3355-3360(Bek-Thomsen et al.(2008)J Clin Microbiol.46:3355-3360))。超过85％的人口已经受到这种疾病的折磨，美国每年的痤疮相关临床初诊大于1400多万。数据还表明，痤疮可能引起显著的心理困扰、情绪低落，甚至增加了患有严重痤疮的青少年自杀的风险(曼奇尼·AJ(2008)约翰·霍普金斯大学《高级医学研究》8:100-105；汉尼诗等人(2009)《初级保健护理期刊》1:20-25(Mancini AJ.(2008)Johns HopkinsAdv Stud in Med.8:100-105；Hanisah et al.(2009)J Prim Healthcare.1:20-25))。

限制驻留在该人的头皮上的真菌负荷的一种组合物的一个实例示于图7。如图7示例，真菌是使用无菌棉签从人类头皮采样的，并且在沙氏培养液体中培养(pH 5.4)。使用传统微生物培养方法测试了对各种组合物的灵敏度(例如，补充了氯霉素的沙氏-脑-心脏浸液板，以抑制细菌生长)。组合物可被选择以个性化的方式用于一个或多个特定真菌种类。在其他非限制性实例中，利用对照溶液(10mM NaCl)或各种组合物(每个供体50μL)在受试者左手腕上处理5分钟。用永久性记号笔在每个受试者上画出处理区域，之后用无菌水清洗。然后用无菌棉签对处理区域取样，并且对未处理手腕采样(右手腕)以进行比较。将棉签装到补充有氯霉素的沙氏-脑-心浸液板上以抑制细菌生长并使其生长5天。对处理和对照区域之间的真菌生长进行了评估，并且制成表格。这些研究的结果可被用于通知具有所希望效果的一种组合物的选择。组合物可以用洗涤剂、表面活性剂、天然油、着色剂、芳香剂、聚合物、盐、蜡、乳化剂、抗氧化剂和保湿剂配制。

用于局部施用的组合物可被配制成洗液、湿巾、化妆品、霜剂、洗剂、香波、护发素、凝胶、摩丝、喷雾剂、除臭剂或其他。

组合物可被施用于皮肤表面上，然后进行手动摩擦和按摩动作。组合物也可通过喷雾接触皮肤表面，接着进行手工摩擦和按摩动作。然而，在其他方法中，组合物可被施用于该皮肤，然后通过漂洗除去这些组合物。局部组合物能够以单剂量形式被常规地施用，或者可以在整天内被周期性地施用。

在一些非限制性实例中，局部组合物可被用于减少微生物的负担，减少微生物的代谢活性、减少在皮肤表面上产生的代谢-衍生的恶臭并且减少该皮肤的微生物触发炎症。

实例9.影响恶臭的组合物

恶臭被认为是全球许多人的审美问题。由于固有的社会和文化偏见，相当多的时间和金钱都花在限制气味上。目前影响恶臭的方法涉及“气味掩蔽”技术，如除臭剂和香料的应用。其他方法涉及“气味封存”技术，如滑石和粉末的应用。另外的其他方法涉及“止汗”霜剂、糊剂、溶液和其他，以阻断该皮肤分泌汗水和油脂的方法。

此处，我们提出了影响微生物介导的恶臭的组合物。粘膜和皮肤恶臭已知是由生活于一种哺乳动物的皮肤和粘膜表面上的这些代谢活性微生物产生的。恶臭是从微生物代谢产生的芳香代谢废物产生的。通常，共生微生物使用该皮肤的这些分泌的油作为碳源用于能源产生，并且施用已食用的食物作为该哺乳动物宿主的肠道中的碳源。芳族废产物可以包括丁酸、乙酸、丙酸、亚硫酸盐、挥发性芳香族化合物以及其他。螯合剂和碱组合物可以被配制成粉末、霜剂、凝胶、固体、洗剂、洗液、口香糖、锭剂、片剂、胶囊、液体、凝胶、除臭剂或湿巾，以抑制微生物介导的气味的产生。组合物可以局部施用、口服、或通过手动经直肠施用、通过使用一个装置施用，例如湿巾。组合物可以按天或在需要的基础上频繁施用。

实例10.用于表面的促进健康的组合物

包含螯合剂和碱的组合物可以被施用于食品和表面上，以促进健康。食品中病原体藏匿的微生物生物膜污染物是全世界的显著问题。尽管在食品处理、食品加工和食品贮存做法方面得到改善，但是食源性疾病的发生率没有减少。在美国(USDA)，每年食源性疾病占4800万疾病，128,000人住院并且3,000人死亡。在美国，由于潜在的食品安全问题(CDC)，每年数百万吨的鸡肉、牛肉和猪肉产品被召回。

包含螯合剂和碱的组合物可用于食品安全。在一些实施例中，组合物可以被施用于食品表面，以减少该微生物的CFU负荷(实例示于图8)。在这些实施例中，将组合物或商业蔬菜洗涤液施用到水果和蔬菜，保持约5秒至15秒，并且用自来水漂洗。使用标准的微生物学技术评价了微生物CFU负荷。各种螯合剂和碱组合物均优于商业产品，并且为促进健康提供了安全、无毒和可食用的方法。

一些组合物可被用作经加工的食品和饮料的一种添加剂，并且可以被配制成粉末、液体、凝胶、浓缩物或其他。食品安全组合物的优选方法涉及在制备、加工和/或包装所述食品和饮料的过程中，接触所述食品和饮料。

所述食品安全的组合物还可以作为装置表面处理剂用于食品、饮料加工和制备。使用食品安全的组合物的方法涉及将所述组合物施用于在加工和制备过程中接触食品的装置表面。方法可以包括将所述组合物喷洒至切割块、输送带、刀、叉、烤肉叉子、加工工具、加工机械、包装机械和包装材料。

每年医院获得(医院内)的来自受污染的设备或携带病原体的医疗专业人员的感染导致住院人群以约4％到5.5％的速度被意外感染。与生物膜污染相关的医疗费用估计为45亿美元(江森和盖恩斯(1993)《临床微生物学评论》6:428-442(Emori and Gaynes(1993)Clin Microbiol Rev.6:428-442))。已经采用许多方法以减少不必要地暴露于藏匿病原体的生物膜，但是，仍然迫切需要新的和具有成本效益的方法，以通过施用抗微生物喷雾剂、洗液和添加剂来防止与生物膜相关的疾病。

包含螯合剂和碱的组合物可以作为常规清洁剂被施用于生物的和无生命的表面上，以促进健康。示例性表面可以包括门把手、键盘、远程控制件、手机、把手、电梯按钮、地板、柜台、水龙头、工具和其他。施用于表面的组合物可以被配制成粉剂、凝胶、泡沫和液体。施用组合物的方法涉及使表面与该组合物接触预期的时间段，以消毒、清洗或处理受污染的表面。

实例11.选择希望的促进健康的螯合剂和碱组合物之后的测试方法

测量哺乳动物的微生物介导的炎症、不需要的微生物代谢、生物膜或微生物过度生长的指标的测试方法可以涉及使用一个或多个测试以测量一个样品或一个表面的pH、硝酸盐水平、蛋白质含量、白细胞酯酶水平、细胞因子水平、葡聚糖含量。测试可以在常规基础上，每天、每周、每月或在需要的基础进行。使用测试可有助于：促进健康的组合物的选择，剂量、剂型、配制品、使用频率、施用途径和效力的确定。

测试方法可包括将一种染料施用到怀疑具有微生物介导的炎症、不需要的微生物代谢、生物膜或微生物过度生长的迹象的玷污表面或样品。染料染色剂可以包括商业配制品(包括但不限于葡聚糖结合染料、苏木精和曙红)、免疫组化染色剂、亚硝酸盐或硝酸盐敏感染料、蛋白质染料、硫敏感染料和其他。测试方法还可以包括使用测试条、侧向流测试、标准夹心免疫测定、流式细胞术或其他方法。

这些实例意在仅作为本发明的示例，因此不应被认为在任何方面限制本发明，这些实例还描述和细化以上讨论的本发明的方面和实施例。上述这些实例和详细说明是以示例的方式提供，而不是以限制的方式提供。虽然上述发明已经通过说明和举例的方式出于清楚的目标以一些细节进行了描述，但是本领域的普通技术人员就本发明的披露内容而言很容易明白可以对其进行一定的变化和修改而不偏离所附权利要求书的精神或范围。

Claims (75)

1.一种组合物，该组合物包含螯合剂和碱，其中该螯合剂和碱提供微生物影响活性，并且其中该螯合剂是铁载体，该铁载体是红酵母酸或其药学上可接受的盐，并且该碱是KOH、NaOH、吡哆醛-5-磷酸盐、溶菌酶或奥美拉唑，并且其中该螯合剂的浓度小于100μΜ且该碱的浓度小于50μΜ。

2.如权利要求1所述的组合物，其中该螯合剂的浓度是介于该组合物的0.0005％和30％之间。

3.如权利要求1所述的组合物，其中该碱的浓度是介于该组合物的0.0001％和15％之间。

4.如权利要求1所述的组合物，其中该碱是吡哆醛-5-磷酸盐。

5.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中多于一种螯合剂被使用。

6.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中多于一种碱被使用。

7.如权利要求5所述的组合物，其中多于一种碱被使用。

8.如权利要求1-4和7中任一项所述的组合物，还包含一种增强剂。

9.如权利要求5所述的组合物，还包含一种增强剂。

10.如权利要求6所述的组合物，还包含一种增强剂。

11.如权利要求8所述的组合物，其中该增强剂选自由以下组成的组：脯氨酸；苯丙氨酸；硼酸；抗坏血酸；以及来自柑桔、草莓、茶叶、胡椒薄荷、薄荷或肉桂的提取物，并且该增强剂的浓度是介于该组合物的0.0001％和10％之间。

12.如权利要求9或10所述的组合物，其中该增强剂选自由以下组成的组：脯氨酸；苯丙氨酸；硼酸；抗坏血酸；以及来自柑桔、草莓、茶叶、胡椒薄荷、薄荷或肉桂的提取物，并且该增强剂的浓度是介于该组合物的0.0001％和10％之间。

13.如权利要求1-4、7和9-11中任一项所述的组合物，其中该组合物被配制成片剂、胶囊、口香糖或漱口水。

14.如权利要求1-4、7和9-11中任一项所述的组合物，其中该组合物被配制成薄带。

15.如权利要求5所述的组合物，其中该组合物被配制成片剂、胶囊、口香糖或漱口水。

16.如权利要求6所述的组合物，其中该组合物被配制成片剂、胶囊、口香糖或漱口水。

17.如权利要求8所述的组合物，其中该组合物被配制成片剂、胶囊、口香糖或漱口水。

18.如权利要求12所述的组合物，其中该组合物被配制成片剂、胶囊、口香糖或漱口水。

19.如权利要求15-18中任一项所述的组合物，其中该组合物被配制成薄带。

20.如权利要求13所述的组合物，其中该组合物被配制成快速融化片剂。

21.如权利要求15-18中任一项所述的组合物，其中该组合物被配制成快速融化片剂。

22.一种组合物，该组合物包含螯合剂和碱，其中该螯合剂和碱提供微生物影响活性，并且其中该螯合剂是铁载体，该铁载体是红酵母酸或其药学上可接受的盐，并且该碱是KOH、NaOH、吡哆醛-5-磷酸盐、溶菌酶或奥美拉唑，其中该组合物被配制成固体配制品，并且其中该组合物包含每剂50ng至1,000mg的该螯合剂和每剂50ng至1,000mg的该碱。

23.如权利要求22所述的组合物，其中多于一种螯合剂被使用。

24.如权利要求22所述的组合物，其中多于一种碱被使用。

25.如权利要求22所述的组合物，还包含一种增强剂。

26.如权利要求25所述的组合物，其中该增强剂选自由以下组成的组：脯氨酸；苯丙氨酸；硼酸；抗坏血酸；以及来自柑桔、草莓、茶叶、胡椒薄荷、薄荷或肉桂的提取物，并且该增强剂的浓度是介于该组合物的0.0001％和10％之间。

27.如权利要求22-26中任一项所述的组合物，其中该固体配制品是片剂、粉末、除臭剂、止汗剂、胶囊、口香糖、锭剂或贴剂。

28.如权利要求22-26中任一项所述的组合物，其中该固体配制品是薄带。

29.如权利要求27所述的组合物，其中该固体配制品是快速融化片剂。

30.一种组合物，该组合物包含螯合剂和碱，其中该螯合剂和碱提供微生物影响活性，并且其中该螯合剂是铁载体，该铁载体是红酵母酸或其药学上可接受的盐，并且该碱是KOH、NaOH、吡哆醛-5-磷酸盐、溶菌酶或奥美拉唑，其中该组合物被配制成液体配制品、浆糊配制品或油膏配制品，并且其中该螯合剂的浓度是0.1nM至500mM且该碱的浓度是750pM至250mM。

31.如权利要求30所述的组合物，其中多于一种螯合剂被使用。

32.如权利要求30所述的组合物，其中多于一种碱被使用。

33.如权利要求30所述的组合物，还包含一种增强剂。

34.如权利要求33所述的组合物，其中该增强剂选自由以下组成的组：脯氨酸；苯丙氨酸；硼酸；抗坏血酸；以及来自柑桔、草莓、茶叶、胡椒薄荷、薄荷或肉桂的提取物，并且该增强剂的浓度是介于该组合物的0.0001％和10％之间。

35.如权利要求30-34中任一项所述的组合物，其中该组合物被配制成凝胶、霜剂、洗剂、喷雾剂、除臭剂、浓缩物、湿巾或酏剂。

36.如权利要求30-34中任一项所述的组合物，其中该组合物被配制成溶液或乳液。

37.如权利要求30-34中任一项所述的组合物，其中该组合物被配制成悬浮液或洗液。

38.如权利要求37所述的组合物，其中该洗液是漱口水。

39.如权利要求1-4、7、9-11、15-18、20、22-26、29-34和38中任一项所述的组合物，其中该组合物被配制成用于每天至少施用一次。

40.如权利要求5所述的组合物，其中该组合物被配制成用于每天至少施用一次。

41.如权利要求6所述的组合物，其中该组合物被配制成用于每天至少施用一次。

42.如权利要求8所述的组合物，其中该组合物被配制成用于每天至少施用一次。

43.如权利要求12所述的组合物，其中该组合物被配制成用于每天至少施用一次。

44.如权利要求13所述的组合物，其中该组合物被配制成用于每天至少施用一次。

45.如权利要求21所述的组合物，其中该组合物被配制成用于每天至少施用一次。

46.如权利要求27所述的组合物，其中该组合物被配制成用于每天至少施用一次。

47.如权利要求35所述的组合物，其中该组合物被配制成用于每天至少施用一次。

48.一种组合物，该组合物包含螯合剂和碱，其中该螯合剂和碱提供微生物影响活性，并且其中该螯合剂为环糊精且该碱是吡哆醛-5-磷酸盐，

其中该组合物被配制成固体配制品，并且其中固体配制品组合物包含每剂50ng至1,000mg的该螯合剂和每剂50ng至1,000mg的该碱；或

其中该组合物被配制成液体配制品、浆糊配制品或油膏配制品，并且其中在该液体配制品、浆糊配制品或油膏配制品中，该螯合剂的浓度是0.1nM至500mM且该碱的浓度是750pM至250mM。

49.如权利要求48所述的组合物，其中该螯合剂的浓度是介于该组合物的0.0005％和30％之间。

50.如权利要求48所述的组合物，其中该碱的浓度是介于该组合物的0.0001％和15％之间。

51.如权利要求48所述的组合物，其中多于一种螯合剂被使用。

52.如权利要求48所述的组合物，其中多于一种碱被使用。

53.如权利要求51所述的组合物，其中多于一种碱被使用。

54.如权利要求48-53中任一项所述的组合物，还包含一种增强剂。

55.如权利要求54所述的组合物，其中该增强剂选自由以下组成的组：脯氨酸；苯丙氨酸；硼酸；抗坏血酸；以及来自柑桔、草莓、茶叶、胡椒薄荷、薄荷或肉桂的提取物，并且该增强剂的浓度是介于该组合物的0.0001％和10％之间。

56.如权利要求48-53和55中任一项所述的组合物，其中该组合物被配制成片剂、粉末、除臭剂、止汗剂、胶囊、锭剂、贴剂或口香糖。

57.如权利要求48-53和55中任一项所述的组合物，其中该组合物被配制成薄带或漱口水。

58.如权利要求54所述的组合物，其中该组合物被配制成片剂、胶囊、粉末、除臭剂、止汗剂、锭剂、贴剂或口香糖。

59.如权利要求54所述的组合物，其中该组合物被配制成薄带或漱口水。

60.如权利要求56所述的组合物，其中该组合物被配制成快速融化片剂。

61.如权利要求58所述的组合物，其中该组合物被配制成快速融化片剂。

62.如权利要求48所述的组合物，其中该组合物被配制成凝胶、霜剂、洗剂、喷雾剂、除臭剂、浓缩物、湿巾或酏剂。

63.如权利要求48所述的组合物，其中该组合物被配制成溶液或乳液。

64.如权利要求48所述的组合物，其中该组合物被配制成悬浮液或洗液。

65.如权利要求64所述的组合物，其中该洗液是漱口水。

66.如权利要求48-53、55、58-59和60-65中任一项所述的组合物，其中该组合物被配制成用于每天至少施用一次。

67.如权利要求54所述的组合物，其中该组合物被配制成用于每天至少施用一次。

68.如权利要求56所述的组合物，其中该组合物被配制成用于每天至少施用一次。

69.如权利要求1到68中任一项所述的组合物在制备用于口腔护理的药物中的用途。

70.如权利要求1到68中任一项所述的组合物在制备用于促进口腔健康的药物中的用途。

71.如权利要求1到68中任一项所述的组合物在制备用于治疗或预防龋洞、牙周炎、口臭或牙龈炎的药物中的用途。

72.如权利要求1到68中任一项所述的组合物在制备用于减少生物表面上的病原微生物活性的药物中的用途。

73.根据权利要求72所述的用途，其中所述生物表面是食品、皮肤表面、牙齿表面或粘膜表面。

74.一种减少无生命的表面上的病原微生物活性的方法，该方法包括使如权利要求1到68中任一项所述的组合物与该无生命的表面接触。

75.如权利要求74所述的方法，其中该无生命的表面是地板、柜台、器皿、工具或把手。

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