CN102905675B

CN102905675B - 包含均匀、硬质、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒的防晒剂组合物及其制备和使用方法

Info

Publication number: CN102905675B
Application number: CN201080061016.3A
Authority: CN
Inventors: 扎赫拉·曼苏里; 罗迪卡－塔蒂亚娜·加奈丽德; 道格拉斯·托马斯; 小川哲朗
Original assignee: Laboratory Skin Care Inc
Current assignee: Laboratory Skin Care Inc
Priority date: 2009-11-10
Filing date: 2010-11-10
Publication date: 2018-11-16
Anticipated expiration: 2030-11-10
Also published as: WO2011060099A3; US20110280943A1; US20130309305A1; US10857077B2; CN102905675A; US10123950B2; US9642784B2; EP2533753A4; WO2011060099A2; EP2533753B1; US20200060949A1; US20170333298A1; JP2013510862A; US9095510B2; US20160015606A1; JP2017061528A; ES2932160T3; EP2533753A2

Abstract

本发明的方面包括包含均匀、硬质、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒的防晒剂制剂。还提供了制备所述防晒剂制剂的方法。所述防晒剂制剂可用于防晒应用。

Description

包含均匀、硬质、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒的防晒剂组合物及其制备和使用方法

相关申请的交叉引用

依据美国法典第35篇第119条(e)款，本申请要求2009年11月10日提交的美国临时专利申请第61/259,935号的提交日期的优先权；所述申请的公开内容以引用方式并入本文。

引言

人们已经充分认识到，太阳紫外线(UV)辐射对人类皮肤带来严重的威胁，这些威胁可能从短期危害如红斑（即晒伤）到长期危害如皮肤癌和/或皮肤过早衰老。已知具有290nm至320nm波长的UV辐射（通常称为UVB辐射）引起红斑。此外，大量的研究表明没有防护的皮肤曝露于具有320nm至400nm波长的UV辐射（通常称为UVA辐射）是皮肤癌的主要原因。因此，使皮肤免受UVA和UVB辐射从而避免太阳辐射的长期和短期有害影响是重要的。

已经开发出防晒系数(SPF)评估系统帮助消费者针对涉及曝露于日光的任何特定室外活动来选择适当的防晒产品。SPF等级与适当涂覆的防晒剂所提供的保护的持续时间相对于导致没有防护的皮肤变黑的照射时间的倍增系数相对应。因此，适当地涂覆SPF 8产品的人可以保持在日光下而皮肤不变黑的持续时间应该是通常在没有防护的情况下的照射时间的八倍。

近年来，由于公众对于UV辐射危害的意识增加，防晒产品的使用大大增加，并且消费者优先选择具有较高SPF等级并在整个UV辐射范围（即290nm至400nm）内提供保护的产品。这些产品通常含有由监管机构（例如，美国的美国食品和药品管理局(FDA)及欧盟的COLIPA）批准可在防晒剂组合物中使用的某些UV吸收剂。这些经批准的UV吸收剂是有机化合物（本领域中称为有机UV吸收剂或防晒剂）或无机化合物（本领域中称为无机UV吸收剂或防晒剂）。目前，批准的无机UV吸收剂是无机氧化物如二氧化钛(TiO₂)和氧化锌(ZnO)。在这些无机氧化物防晒剂中，ZnO能够吸收大量的UVA辐射，因此常常用作UVA防晒剂。

发明内容

发明详述

在进一步描述本发明之前，应理解本发明不限于所描述的具体实施方案，因为它们可以变化。还应理解的是，本文中使用的术语仅是为了描述具体实施方案，并且不规定为限制性的，因为本发明的范畴仅由附加的权利要求书所限制。

当提供数值范围时，应理解在该范围的上下限与在该规定范围的任何其它规定或中间值之间的各个中间值（除非上下文另外明确地规定，否则至下限的十分之一）都包含在本发明内。这些较小范围的上下限可以独立地包括在较小范围内并且也包含在本发明内，在规定范围中可特定地排除任何极限值。当规定的范围包括一个或两个极限值时，排除所包括的极限值中的一个或两个极限值的范围也包括在本发明中。

本文中提供的某些范围中数值前面有术语“约”。本文中使用术语“约”来为它后面的确切数字以及与此术语后面的数字接近或近似的数字提供字面支持。在确定数字是否与具体列举的数字接近或近似时，接近或近似的未列举的数字可以是在其出现的上下文中与具体列举的数字基本上等同的数字。

本文中列举的方法可以以列举的事件的逻辑上可能的任何顺序以及事件的列举顺序进行。

除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域一般技术人员通常理解的含义相同的含义。虽然在本发明的实践或试验中也可以使用与本文中描述的方法和材料类似或等同的任何方法和材料，但是现在描述优选的方法和材料。

本文中提到的所有公开出版物均以引用方式并入本文，以公开和描述与所引用的公开出版物相关的方法和/或材料。

必须指出，除非上下文另外明确地规定，否则本文和附加的权利要求书中使用的单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包括多个指示物。应进一步指出，所述权利要求书可以经拟订以排除任何任选的要素。因此，希望该表述作为在列举权利要求要素时使用如“仅仅”、“只”等的独占性术语或使用“否定”限制的先行基础。

提供本文中讨论的公开出版物仅仅是针对它们在本申请的提交日期之前的公开内容。本文中的任何内容均不应被理解为承认由于先前发明而使本发明不早于这样的公开出版物。此外，提供的公布日期可能不同于实际公布日期，这可能需要独立地进行确认。

包含均匀、硬质、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒的防晒剂制剂

本发明的方面包括防晒剂组合物。虽然本发明的防晒剂组合物的SPF值可能变化，但是在一些情况下所述组合物具有4或更大的SPF值，例如8或更大、15或更大、20或更大、30或更大、40或更大、50或更大、60或更大，包括70或更大。所述组合物可以具有1或更大的UV-A防护值，如2或更大，例如2.25或更大等，如4或更大，例如8或更大、15或更大、20或更大、30或更大、40或更大、50或更大、60或更大，包括70或更大。SPF和UV-A防护值可以使用任何适当的方案来测定，如在以下实验部分中报告的方案。

如以上概述，本发明的方面包括防晒剂制剂。本发明的防晒剂制剂包括在防晒剂递送媒介物中的均匀、硬质、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒，其中所述防晒剂递送媒介物可以包括或不包括其它防晒剂，例如有机或无机防晒剂。现在更详细地分别描述这些组分的每一种。

均匀、硬质、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒

本文中描述的防晒剂制剂的磷酸钙颗粒是均匀、硬质、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒。“均匀”表示颗粒的形状基本不变化，因此颗粒具有基本相同的球形。“硬质”表示颗粒是硬的，因此它们不是柔韧的。术语“球形”以其惯用的含义使用，表示表面上的所有点与中心基本等距的圆形体。在所关注的磷酸钙颗粒中，中值粒径是100μm或更小，如75μm或更小，包括50μm或更小，例如25μm或更小，如20μm或更小，如10μm或更小，包括5μm或更小，其中在一些情况下所述中值粒径是4μm或更小，如3μm或更小，包括2μm或更小，包括1μm或更小，包括0.1μm或更小。在一种给定的磷酸钙颗粒组合物中，可以存在直径的分布，其中在一些情况下大多数（如60%或更多、75%或更多、90%或更多、95%或更多）所述颗粒具有在0.01至20μm范围内的直径，如0.1至10μm，并且包括0.1至2μm。在一些情况下，具有2μm或更小的平均粒径的颗粒的比例按个数计是50%或更多，如按个数计为70%或更多，包括按个数计为90%或更多。在一些情况下，所述组合物包括两种以上在直径方面彼此不同的独特颗粒群体，例如其中所述差异的程度可以是10%或更多，如20%或更多。独特群体大小的数目可以不同，并且在一些情况下可以是2或更多，如3或更多、4或更多、5或更多、6或更多等。在这些实施方案中，各个独特群体可以以相对于磷酸钙颗粒总量的不同的量存在，例如，其中各个独特群体以占所述磷酸钙颗粒总重量的0.5至99.5重量%，如1至75重量%，包括1至50重量%的量存在。

所述颗粒是纳米多孔的。“纳米多孔”表示颗粒具有30%或更多的孔隙率，如40%或更多，包括50%或更多，其中所述孔隙率可以在30%至85%范围内，如40%至70%，包括45%至55%，如使用在ASTMD 4284-88“Standard Test Method for Determining Pore VolumeDistribution of Catalysts by Mercury Intrusion Porosimetry”中描述的压汞孔隙率仪孔隙率测定方案来测定。孔隙率还通过“孔隙体积（ml/g）”来描述并且在这些情况下许多在0.1ml/g至2.0ml/g范围内。在一些情况下，颗粒具有使得它们的内表面积在10m²/g至150m²/g，如20m²/g至100m²/g，包括30m²/g至80m²/g范围内的孔隙率，如使用在ASTM D3663-03Standard Test Method for Surface Area of Catalysts and Catalyst Carriers中描述的BET气体吸附表面积测定方案来测定。孔隙直径可以变化，在某些情况下在2至100nm范围内，如5至80nm，包括10至60nm。此外，颗粒可以具有在0.2g/cm³至0.5g/cm³范围内的振实密度，如0.25g/cm³至0.45g/cm³，包括0.3g/cm³至0.4g/cm³。振实密度可以通过使用标准ASTM WK13023-NewDetermination of Tap Density of Metallic Powders by aConstant Volume Measuring Method来测量。

在一些情况下，所述颗粒不用痕量元素活化，因此它们不包括痕量元素如Zn、Mn或Mg。在一些情况下，所述颗粒不包括至少部分地替换氢氧根阴离子的有机阴离子（例如乳酸根）。在一些情况下，所述颗粒不是apalight，即所述颗粒的化学式不是(Zn,Mn,Mg)Ca₅(PO₄)₃(OH)(乳酸根)。在一些情况下，所述颗粒是化学纯的。化学纯表示所述颗粒基本由一种类型的磷酸钙矿物组成。在一些情况下，所述磷酸钙颗粒由分子式Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂描述。

在一些情况下，所述颗粒是陶瓷颗粒。陶瓷表示颗粒是使用一种方法产生的，所述方法包括使颗粒经受高温条件的步骤，其中这些条件在下面说明。高温可以在200至1000℃范围内，如300至900℃并且包括300至800℃。在一些实施方案中，所述颗粒具有在20至200MPa（如50至150MPa，并且包括75至90MPa）范围内的受压破裂强度，如使用SHIMADZUMCT-W500微压力试验机颗粒强度测定方案用在400℃至900℃的温度下烧结的颗粒测定的，如在欧洲专利EP1840661中描述的。

在一些实施方案中，所述颗粒是生物可降解的，这表示所述颗粒在生理条件下随时间以某些方式降解，例如溶解。因为这些实施方案的颗粒在生理条件下是生物可降解的，所以它们在pH为5或更小（如4.5或更小，包括4.3或更小）的条件下至少开始以可检测的速率溶解。因此，所述颗粒在pH 5或更小的酸性环境下（如涂覆于皮肤时）显示溶解性。

所述磷酸钙颗粒是无毒（例如通过US-FDA 21CFR第58部分测定）、非致突变（例如通过致突变性艾姆斯测试（Mutagenicity Ames Test）测定）和无刺激性的（例如通过皮肤敏化RIPT (人类)测定）。

虽然所述防晒剂组合物的均匀、硬质、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒可能在多种不同参数（包括如上所述的参数）上是相异的，但是在一些实施方案中，在所述防晒剂组合物中使用的颗粒是具有2μm平均直径的化学纯颗粒。

本发明的防晒剂组合物的均匀、硬质、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒可以使用任何适当的方案制备。所关注的制备方案的实例包括但不限于在美国专利第4,781,904号、第5,039,408号、第5,082,566号和第5,158,756号中描述的方案，所述专利的公开内容以引用方式并入本文。在一个受关注的方案中，所述颗粒是通过喷雾干燥包括纳米磷酸钙（例如羟基磷灰石）晶体（可以在2nm至100nm粒度范围的范围内）的浆液以产生均匀的球形纳米多孔磷酸钙颗粒来制造的。随后将所得的颗粒烧结足以提供机械和化学上稳定的硬质球体的一段时间。在此步骤中，烧结温度可以在200℃至1000℃范围内，如300℃至900℃，并且包括300℃至800℃，持续在1小时至10小时范围内的一段时间，如2小时至8小时，并且包括3小时至6小时。与制造所述均匀、硬质、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒的这种方法有关的其它细节在美国临时申请第61/108,805号中提供，所述申请的公开内容以引用方式并入本文。

在需要时，在制备所述防晒剂组合物中与所述防晒剂递送媒介物组合之前可以使例如如上所述的初始多孔颗粒变得无孔。因此，在一些情况下在所述防晒剂组合物中存在的磷酸钙颗粒是无孔的。在这些实施方案中，可以将初始多孔颗粒与合适的填充剂（例如惰性填充剂）混合，从而使所述孔的孔隙率减小所需要的量。在这些应用中，可以使用在共同待决的申请第12/565,687号(所述申请的公开内容以引用方式并入本文）中描述的填充方案。

此外，如以下进一步描述，所述颗粒还可以负载有所述防晒剂组合物的一种或多种组分，例如有机或无机防晒阻滞剂、抗氧化剂等。

防晒剂递送媒介物

本发明的防晒剂组合物包括存在于防晒剂递送媒介物（即局部递送媒介物）中的适量的上述颗粒，所述防晒剂递送媒介物经配置用于涂覆至活受试者（如人类）的局部位置。因此，本发明的防晒剂组合物是经配制用于涂覆至哺乳动物受试者（如人类受试者）的角质化皮肤表面的组合物。角质化皮肤表面表示受试者的皮肤位置，即动物身体的外部遮盖或覆盖物的位置。因为本发明的局部组合物经配制用于递送至局部位置，所以其经配制以便与其配制时所针对的局部位置生理上相容。因此，当与其配制时所针对的目标角质化皮肤表面接触时，所述局部组合物不引起会使局部组合物的使用不适于局部涂覆的明显（如果有）生理反应（如炎症或刺激）。

如上所指出，所述防晒剂组合物包括一定量的均匀、硬质、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒，例如如上所述。在一种给定防晒剂组合物中，可以存在所述颗粒的直径分布，其中在一些情况下，大多数（如60%或更多、75%或更多、90%或更多、95%或更多）所述颗粒具有在0.01至20μm范围内的直径，如0.05至15μm，如0.1至10μm，并且包括0.1至2μm。在一些情况下，具有2μm或更小的平均粒径的颗粒的比例按个数计是50%或更多，如按个数计为70%或更多，包括按个数计为90%或更多。在一些情况下，制剂被制造为包括两个或更多个，包括3个或更多个、4个或更多个、5个或更多个分立的颗粒尺寸群体等，其中各个颗粒尺寸群体具有不同的平均颗粒尺寸。例如，组合物可以包括具有在0.1至2μm范围内的平均颗粒尺寸的第一颗粒尺寸群体和具有在2至20μm范围内的平均颗粒尺寸的第二颗粒尺寸群体。当存在两个或更多个不同颗粒尺寸群体时，在任何两个颗粒尺寸群体之间的平均颗粒尺寸的差异可以不同，在某些实施方案中，是1μm或更大，如2μm或更大，包括3μm或更大、5μm或更大和10μm或更大。

存在于给定防晒剂组合物中并且因此与防晒剂递送媒介物混合的颗粒的总量可以变化。在一些情况下，存在于所述组合物中的磷酸钙颗粒的总量与对照（即没有所述磷酸钙颗粒的相同制剂）相比足以使所述组合物的SPF系数增加1或更多的数量，如2或更多，例如3或更多、4或更多、5或更多、6或更多、7或更多、8或更多、9或更多、10或更多，其中在一些情况下SPF系数的数量增加在0.5至5范围内，如1至4，例如2至3。在一些情况下，存在于所述组合物中的磷酸钙颗粒的总量与对照（即没有所述磷酸钙颗粒的相同制剂）相比足以使所述组合物的UV-A防护值增加0.1或更多的数量，如0.2或更多，例如0.3或更多、0.4或更多、0.5或更多、0.6或更多、0.7或更多、0.8或更多、0.9或更多、1.0或更多。在一些实施方案中，存在于所述递送媒介物中的颗粒的量在0.01至200mg/g范围内，如0.1至100mg/g，并且包括1至50mg/g负载活性剂的颗粒每克递送媒介物。在某些实施方案中，存在于组合物中的所述颗粒的量在约0.001至约80重量%范围内，如约0.01至约70重量%，并且包括约0.05至约60重量%，例如0.1至10重量%，如0.1至5重量%，包括1重量%。

如上所指出，本发明的防晒剂组合物进一步包括防晒剂递送媒介物。所述防晒剂递送媒介物（即局部递送组分）是指不是所述磷酸钙颗粒的防晒剂组合物部分，其中防晒剂组合物的此部分可以包括若干不同和变化的组分，如下所述。所关注的防晒剂递送媒介物包括经配制用于涂覆至受试者的局部区域或表面（如角质化皮肤表面）的媒介物。本发明的组合物可以配制为所述组分的稳定溶液或混悬液，例如在含水溶剂中。在需要时，所述组分可以按需要与一种或多种载体材料混合以形成溶液、混悬液、凝胶、洗剂、乳膏剂、软膏剂、气溶胶喷雾剂等。在一些情况下，所述防晒剂递送媒介物是水包油或油包水乳液组合物。

所关注的防晒剂递送媒介物任选地包括一种或多种其它防晒剂和载体。

其它防晒剂

在一些情况下，本发明的防晒剂组合物可以包括一定量的其它防晒剂组分，例如UV吸收剂或UV散射剂，它们可以是无机或有机的。所述其它防晒剂组分（如UV吸收剂）可以吸收和/或物理上阻断UV-B辐射，例如UV-B和/或还有UV-A辐射。在一些情况下，一种或多种其它防晒剂组分可以以提供比UV-A屏蔽更强的UV-B屏蔽的类型和量存在，例如在经配置或配制以有助于出现“自然”晒黑的组合物中。在一些情况下，本发明的防晒剂组合物将有效对抗UV-A和UV-B两者，并且具有强UV-A/UV-B防晒活性剂或存在其它UV-A防晒活性剂，例如，以便提供平衡的UV-A/UV-B阻断组合物。所关注的是通过反射UV光起作用的无机活性剂和主要通过吸收UV能量起作用的有机活性剂。欲并入所述防晒剂制剂的防晒活性剂的量（存在时）可以变化。

受关注的有机防晒剂组分包括但不限于阿伏苯宗（avobenzone）、丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷、西诺沙酯（cinoxate）、二苯甲酮-8、二羟苯宗（dioxybenzone）、胡莫柳酯（homosalate）、硫酸辛酯、邻氨基苯甲酸薄荷酯、奥克立林（octocrylene）、甲氧基肉桂酸乙基己基酯、甲氧基肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯、羟苯甲酮（oxybenzone）、对二甲氨基苯甲酸异辛酯、水杨酸乙基己基酯、二苯甲酮-3、对-氨基苯甲酸(PABA)、乙基己基二甲基对氨基苯甲酸、甘油PABA、苯基苯并咪唑磺酸、舒利苯酮（sulfisobezone）、三乙醇胺水杨酸酯、4-甲基亚苄基樟脑、比索曲唑（bisoctrizole）、双乙基己氧基苯酚甲氧苯基三嗪（bemotrizinol）、依莰舒（ecamsule）、甲酚曲唑三硅氧烷（drometrizole trisiloxane）、苯基二苯并咪唑四磺酸酯二钠、二乙胺羟基苯甲酰基己基苯甲酸酯、辛基三嗪酮、苯甲酸己酯、二苯甲酮-4、乙基己基三嗪酮、二乙基己基丁酰胺基三嗪酮、双咪唑酯、聚硅氧烷-15、2-乙基己基2-氰基-3,3-二苯基-2-丙烯酸酯（氰双苯丙烯酸辛酯）等。

受关注的无机防晒剂包括但不限于二氧化钛（例如微粉表面处理的二氧化钛）和氧化锌（例如微粉未处理的和表面处理的氧化锌）。在所述防晒剂组合物中的二氧化钛可以具有介于5和150nm之间的平均一次颗粒尺寸，优选介于10和100nm之间。二氧化钛可以具有锐钛矿、金红石或无定形结构。在所述防晒剂组合物中的氧化锌优选具有介于5和150nm之间的平均一次颗粒尺寸，优选介于10和100nm之间。

在一些情况下，本发明的防晒剂组合物将包含这些防晒活性剂的组合。因此，在一些情况下，除了上述磷酸钙颗粒之外，所述防晒剂组合物包括无机和有机防晒剂组分两者的组合。在一些情况下，所述防晒剂组分选自以下试剂列表：对-氨基苯甲酸(PABA)；对二甲氨基苯甲酸异辛酯（OD-PABA、辛基二甲基-PABA、σ-PABA）；苯基苯并咪唑磺酸(Ensulizole、Eusolex 232、PBSA、Parsol H）；西诺沙酯（2-乙氧基乙基对-甲氧基肉桂酸酯）、二羟苯宗（二苯甲酮-8）、羟苯甲酮（二苯甲酮-3、Eusolex 4360、Escalol 567）、胡莫柳酯（甲基水杨醇、HMS）、邻氨基苯甲酸薄荷酯（美拉地酯（Meradimate））、奥克立林（Eusolex OCR、2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸、2-乙基己基酯）、辛基甲氧基肉桂酸酯（奥西诺酯（Octinoxate）、EMC、OMC、乙基甲氧基肉桂酸酯、Escalol 557、2-乙基己基-对甲氧基肉桂酸酯、ParsolMCX）、水杨酸辛酯（奥替柳酯（Octisalate）、2-乙基己基水杨酸酯、Escalol 587）、舒利苯酮（sulisobenzone）（2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮-5-磺酸、3-苯甲酰基-4-羟基-6-甲氧基苯磺酸、二苯甲酮-4、Escalol577）、三乙醇胺水杨酸酯（trolamine salicylate）（三乙醇胺水杨酸酯（Triethanolamine salicylate））、阿伏苯宗（1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-叔-丁基苯基)丙烷-1,3-二酮、丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷、BMDBM、Parsol 1789、Eusolex 9020）、依莰舒（Mexoryl SX、对苯二亚甲基二樟脑磺酸）、二氧化钛、氧化锌、4-甲基亚苄基樟脑（恩扎樟烯（Enzacamene、Parsol 5000、Eusolex 6300、MBC）、tinosorb M（比索曲唑、亚甲基双-苯并三唑基四甲基丁基苯酚、MBBT）、tinosorb S（双-乙基己基氧基苯酚甲氧基苯酚三嗪、Bemotrizinol、BEMT、anisotriazine）、neo heliopan AP（Bisdisulizole Disodium、苯基二苯并咪唑四磺酸酯二钠、双咪唑酯、DPDT）、mexoryl XL（甲酚曲唑三硅氧烷）、二苯甲酮-9（Uvinul DS 49、CAS 3121-60-6、二羟基二甲氧基二磺基二苯甲酮钠）、uvinul T 150（辛基三嗪酮、乙基己基三嗪酮、EHT）、uvinul A plus（二乙基氨基羟基苯甲酰基己基苯甲酸酯）、uvasorb HEB（Iscotrizinol、二乙基己基丁酰胺基三嗪酮、DBT）、parsolSLX（二甲硅油-苯亚甲基丙二酸二乙酯（Dimethico-diethylbenzalmalonate）、聚硅氧烷-15）、异戊烯基-4-甲氧基肉桂酸酯（异戊基对-甲氧基肉桂酸酯、IMC、Neo Heliopan E1000、异戊沙酯（Amiloxate））。

在任何给定组合物中使用的防晒剂的量将会变化，例如取决于选择的防晒剂和要实现的所需防晒系数(SPF)。

载体

所述防晒剂递送媒介物包括载体，其为并非所述无机或有机防晒剂组分的媒介物的组分，例如如上所述（应该注意的是，在所述媒介物不包括其它防晒剂组分的情况下，所述载体和所述媒介物是相同的，因此所述载体不是所述媒介物的组分而是整个媒介物）。所述载体是用于实质上向皮肤传送或递送所述磷酸钙颗粒、防晒活性剂（存在时）的材料或材料组合。存在于给定防晒剂组合物中的具体载体材料将取决于希望用于所述组合物的递送方法，例如喷洒、涂抹等。例如，如上所述，所述防晒剂组合物可以是洗剂、乳膏剂、凝胶、泡沫、乳液、分散液、喷雾剂、脂质体、团聚体等的形式。各种组合物可以包括任何适当的局部赋形剂和希望用于实现所述特定形式的类似试剂。所关注的是包括一定量的水的载体，所述一定量例如30重量%或更多，如40重量%或更多。所关注的赋形剂可以包括例如矿物油和乳化剂。在其最简单的实施方案中，所述载体可以是水、醇或水/醇组合，或上述活性剂可以（例如）在其中溶解、分散、乳化等的其它溶剂或溶剂体系。在一些情况下，所关注的防晒剂组合物将包括产生基本稳定、均匀的防晒剂组合物和/或向所述防晒剂组合物提供主体和粘度从而使所述活性剂不会一旦涂覆即从皮肤上流失的赋形剂等。在一些情况下，所述载体将占所述防晒剂组合物的30至99重量%。在本发明的防晒剂组合物中可以存在任何已知的载体或基质组合物。所关注的合适的载体和载体组合物包括但不限于在以下编号的美国专利中描述的载体和载体组合物：7,186,404；7,175,834；7,172,754；7,175,835；7,101,536；7,078,022；5,175,340；5,567,418；5,538,716；5,951,968；5,670,140；6,831,191；6,602,515；7,166,273；6,936,735；6,699,463；6,165,450；7,150;876；6,962,692；5,830,441。

虽然载体本身就足够了，但是所述防晒剂组合物可以含有通常与皮肤护理产品相关的各种其它组分。例如，可以存在各种皮肤护理剂，包括但不限于皮肤护理赋形剂以及其它光防护剂和皮肤增白剂。这些试剂包括但不限于抗氧化剂、维生素、消炎剂、自晒黑剂、补湿剂、软化剂、保湿剂等，和其混合物，所述试剂以其常规量使用。所关注的试剂和添加剂材料包括在美国专利第7,078,022号中描述的那些材料。

合适的抗氧化剂包括但不限于水溶性抗氧化剂如巯基化合物和其衍生物（例如焦亚硫酸钠和N-乙酰基-半胱氨酸）、硫辛酸和二氢硫辛酸、白藜芦醇、乳铁蛋白和抗坏血酸和抗坏血酸衍生物（例如抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸多肽和抗坏血酸磷酸酯）。适于在本发明的组合物中使用的脂溶性抗氧化剂包括但不限于丁基化羟基甲苯、类视黄醇（例如视黄醇和棕榈酸视黄酯）、生育酚（例如生育酚醋酸酯）、生育酚磷酸酯钠、生育三烯酚、烷基间苯二酚、姜黄素和其衍生物和泛醌。含有适于在本发明的组合物中使用的含有抗氧化剂的天然提取物包括但不限于含有黄酮类化合物和异黄酮类化合物和其衍生物（例如染料木黄酮和大豆甙元）的提取物、含有白藜芦醇的提取物等。这些天然提取物的实例包括葡萄籽、绿茶、松树皮、油甘子（Phyllanthus emblica）和蜂胶。抗氧化剂的其它实例可以在ICIHandbook的1612-13页以及美国专利第6,124,268号中找到。

本发明的防晒剂组合物还可以包括一种或多种维生素和/或其衍生物。维生素和维生素衍生物包括例如维生素A、维生素A丙酸酯、维生素A棕榈酸酯、维生素A醋酸酯、视黄醇、维生素B、氯化硫胺盐酸盐（维生素B₁）、核黄素（维生素B₂）、烟酰胺、维生素C和衍生物（例如抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸磷酸酯镁、抗坏血酸醋酸酯）、维生素D、麦角钙化醇（维生素D₂）、维生素E、DL-α-生育酚、生育酚E醋酸酯、生育酚氢琥珀酸酯、维生素K₁、七叶苷（维生素P活性成分）、硫胺（维生素B₁）、尼克酸（烟酸）、吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、（维生素B₆）、泛酸、生物素、叶酸和钴胺素（维生素B₁₂）。优选的维生素是例如维生素A棕榈酸酯、维生素C和其衍生物、DL-α-生育酚、生育酚E醋酸酯、尼克酸、泛酸和生物素。

合适的软化剂包括已知用于软化皮肤的那些试剂，它们可以选自烃类、脂肪酸、脂肪醇（例如鲸蜡醇和硬脂醇）和酯。石蜡油是一种常见烃类类型的润肤调节剂。可以使用的其它烃类包括烷基苯甲酸酯、矿物油、聚烯烃如聚癸烯和石蜡如异十六烷。脂肪酸和醇通常具有约10至30个碳原子。说明性实例是肉豆蔻酸和肉豆蔻醇、异硬脂酸和异硬脂酸醇、羟基硬脂酸和羟基硬脂酸醇、油酸和油醇、亚油酸和亚油醇、蓖麻酸和蓖麻醇、山嵛酸和山嵛醇和芥酸和芥醇。油性酯软化剂可以是选自以下一种或多种的软化剂：甘油三酯、醋酸甘油酯、乙氧基化甘油酯、所有脂肪酸酯、醚酯、多元醇酯和蜡酯。其它软化剂或疏水性剂包括C₁₂至C₁₅烷基苯甲酸酯、己二酸二辛酯、硬脂酸辛酯、辛基十二醇、月桂酸己酯、辛基十二醇新戊酸酯、环甲硅油、二仲辛基醚、二甲硅油、苯基三甲硅油、肉豆蔻酸异丙酯、辛酸/癸酸甘油三酯、硅氧烷（例如环四硅氧烷和环戊硅氧烷）、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯和油酸癸酯。

合适的保湿剂包括各种多元醇，特别是聚亚烷基二醇，更优选是亚烷基多元醇和其衍生物。示例性的保湿剂包括丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、2-吡咯烷酮-5-羧酸酯、羟丙基山梨糖醇、己二醇、乙氧基二甘醇1,3-丁二醇、1,2,6-己三醇；甘油、聚氧乙烯甘油醚、聚氧丙烯甘油醚、相容的溶质，如依克多因（ectoin）、羟基依克多因（hydroxectoin）、牛磺酸、肉碱、乙酰基肉碱和其混合物。还受关注的是脲；胍；乙醇酸和乙醇酸盐（例如铵和季烷基铵）；乳酸和乳酸盐（例如钠、铵和季烷基铵）；呈各种形式的任何一种的芦荟（例如芦荟凝胶）；吡咯烷酮羧酸和其盐（例如吡咯烷酮羧酸钠）；糖和淀粉；糖和淀粉和其衍生物（例如蜂蜜提取物、烷氧基化葡萄糖）；6-(N-乙酰氨基)-4-氧基己基三铵氯化物（6-(N-acetylamino)-4-oxahexyltrimonium chloride）；透明质酸；几丁质、乳酰胺单乙醇胺；乙酰胺单乙醇胺；聚氧丙烯甘油醚；等。在一些情况下，所关注的保湿剂包括但不限于：C₃-C₆二醇和三醇，如选自由丙二醇、1,3-二羟基丙烷、甘油、脲；蜂蜜提取物、丁二醇、己二醇、1,4-二羟基己烷、1,2,6-己三醇和其混合物组成的组的C₃-C₆二醇和三醇。在一些情况下，所述保湿剂是选自甘油、脲、蜂蜜提取物、丁二醇、己二醇和其混合物的保湿剂。当以有效量（通常是所述防晒剂组合物的1至30重量%，优选2至20重量%）使用时，这些添加剂起皮肤补湿剂的作用，以及减少剥落并且促进形成的鳞屑从皮肤上去除。

在一些情况下，所述组合物包括一种或多种皮肤调节剂，其中所关注的皮肤调节剂包括封闭性皮肤调节剂、软化皮肤调节剂和杂项皮肤调节剂，以及其组合。

所关注的封闭性皮肤调节剂包括但不限于：燕麦籽油、山嵛醇异硬脂酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/肉豆蔻/硬脂酸甘油三酯、辛酰基二甲硅油、辛酰基三甲硅油、红花籽油、鲸蜡醇棕榈酸酯、鲸蜡醇硬脂酸酯、椰子油、二甲硅油PEG-8橄榄油酯、鸸鹋油、乙二醇二硬脂酸酯、氢化鳄梨油、氢化米糠油、丙二醇二硬脂酸酯、甜杏仁油、荷荷芭油、角鲨烷、硬脂醇蜂蜡酸酯、硬脂醇二甲硅油、可可籽油、小麦胚芽油、植物油等。

作为皮肤调节剂还受关注的是软化剂。所述组合物可以包括一种或多种软化剂，其通常起软化、抚慰和此外润滑和/或增湿皮肤的作用。可以并入所述组合物的合适的软化剂包括但不限于：油类如基于石蜡油的油类、石蜡油、基于植物油的油类、矿物油、天然或合成油、烷基二甲硅油、烷基甲基硅油、烷基二甲硅油共聚多元醇、苯基硅油、烷基三甲基硅烷、二甲硅油、二甲硅油交聚物、环甲硅油、环四硅氧烷、环戊硅氧烷、羊毛脂和其衍生物、脂肪酸酯、甘油酯和衍生物、丙二醇酯和衍生物、烷氧基化羧酸、烷氧基化醇、脂肪醇和其组合。合适的酯可以包括但不限于鲸蜡醇棕榈酸酯、硬脂醇棕榈酸酯、鲸蜡醇硬脂酸酯、月桂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、甘油辛酸酯和其组合。所述脂肪醇可以包括但不限于辛基十二醇、月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇、山嵛醇和其组合。醚也可以适当地用作软化剂，如桉树脑、鲸蜡硬脂基葡糖苷、二甲基异山梨酸聚甘油-3鲸蜡基醚、聚甘油-3癸基十四醇、丙二醇肉豆蔻基醚和其组合。

杂项皮肤调节剂也是受关注的。受关注的杂项皮肤调节剂的实例包括但不限于：丙氨酸、海藻提取物、尿囊素、芦荟提取物、PCA铝、野杏仁氨基酸、熊果苷、精氨酸、抗坏血酸、甜没药醇、生物素、咖啡因、抗坏血酸钙、金盏花油、肉碱、肌肽、梨莓油、橙油、葡萄柚油、黄瓜提取物、姜黄提取物、胡萝卜籽油、二棕榈酰基谷胱甘肽、二棕榈酰基羟脯氨酸、甘草酸二钾、磷酸腺苷二钠、三磷酸腺苷二钠、弹性蛋白、茴香提取物、银杏提取物、β-葡聚糖、谷氨酰胺、糖脂、甘草酸、组氨酸、透明质酸、氢化聚癸烯、水解海藻提取物、水解胶原、水解DNA、水解燕麦蛋白质、激动素、乳酸、亚油酸、赖氨酸、抗坏血酸镁、烟酸、燕麦氨基酸、寡肽-5、寡肽-6、寡肽-10、棕榈酰寡肽、木瓜蛋白酶、豌豆提取物、甜杏仁油、苹果提取物、棕榈酸视黄酯、白藜芦醇、可溶性胶原等。

在一些情况下，所述组合物包括乳化剂。所关注的乳化剂包括但不限于失水山梨醇酯、甘油酯、聚甘油酯、甲基葡萄糖酯、蔗糖酯、乙氧基化脂肪醇、氢化蓖麻油乙氧化物、脱水山梨醇酯乙氧化物、聚合物乳化剂、硅氧烷乳化剂、甘油单酯，优选C₁₆-C₂₂饱和、不饱和和支链脂肪酸的甘油单酯，如甘油油酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油单棕榈酸酯、甘油单山嵛酸酯和其混合物；C₁₆-C₂₂饱和、不饱和和支链脂肪酸的聚甘油酯，如聚甘油-4异硬脂酸酯、聚甘油-3油酸酯、二甘油单油酸酯、四甘油单油酸酯和其混合物；甲基葡萄糖酯，优选C₁₆-C₂₂饱和、不饱和和支链脂肪酸的甲基葡萄糖酯，如甲基葡萄糖二油酸酯、甲基葡萄糖倍半异硬脂酸酯和其混合物；蔗糖脂肪酸酯，优选C₁₂-C₂₂饱和、不饱和和支链脂肪酸的蔗糖酯，如蔗糖硬脂酸酯、蔗糖三月桂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、C₁₂-C₂₂乙氧基化脂肪醇，如油醇聚醚-2、油醇聚醚-3、硬脂醇聚醚-2和其混合物；氢化蓖麻油乙氧化物，如PEG-7氢化蓖麻油；脱水山梨醇酯乙氧化物，如PEG-40脱水山梨醇全油酸酯、聚山梨醇酯-80和其混合物；聚合物乳化剂，如乙氧基化十二烷基二醇共聚物；和硅氧烷乳化剂如月桂基二甲硅油共聚醇、鲸蜡基二甲硅油、二甲硅油共聚醇和其混合物（例如杏仁油PEG-6酯、蜂蜡、山嵛酰氧基硬脂酸、鲸蜡硬脂醇聚醚-2、鲸蜡硬脂基葡糖苷、鲸蜡醇、鲸蜡醇磷酸酯、甘油棕榈酸酯、甘油辛酸酯、甘油硬脂酸酯、氢化卵磷脂、水解蜂蜡、异硬脂基葡糖苷、棕榈酸、棕榈仁酸、甘油酯、PEG-20硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、油酸、硬脂酸、硬脂醇、硬脂醇磷酸酯、蔗糖椰油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、TEA硬脂酸酯、生育酚磷酸酯、小麦胚芽油PEG-8酯、黄原胶、玉米油）等。

本公开的组合物还可以包括天然脂肪和油类。本文中使用的术语“天然脂肪或油”希望包括脂肪、油类、精油、必需脂肪酸、非必需脂肪酸、磷脂和其组合。这些天然脂肪和油类可以向在皮肤的天然屏障中发现的那些提供必需和非必需脂肪酸的来源。合适的天然脂肪或油类可以包括柑桔油、橄榄油、鳄梨油、杏仁油、巴巴苏油、琉璃苣油、山茶油、菜籽油（canola oil）、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉籽油、鸸鹋油、月见草油、氢化棉籽油、氢化棕榈仁油、荷荷芭油、马来酸化大豆油、白芒花籽油、棕榈仁油、花生油、菜籽油、葡萄籽油、红花油、鞘脂、甜杏仁油、妥尔油、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸、硬脂醇、月桂醇、肉豆蔻醇、山嵛醇、蔷薇油、金盏花油、洋甘菊油、桉树油、刺柏油、檀香油、茶树油、葵花油、大豆油和其组合。本发明的组合物可以包括约0.01%（以所述组合物的重量计）至约40%（以所述组合物的重量计）的量的脂肪和油类，如约0.05%（以所述组合物的重量计）至约25%（以所述组合物的重量计），并且包括约0.1%（以所述组合物的重量计）至约10%（以所述组合物的重量计）。

用于在本发明的制剂中使用的合适的防腐剂包括但不限于以下一种或多种：苯氧乙醇、乙基己基甘油；辛乙二醇、山梨酸、羟基甲基甘氨酸钠、乙二胺四乙酸二钠盐、氯二甲苯酚、苯甲酸钠、DMDM乙内酰脲、3-碘-2-丙基丁基氨基甲酸酯、山梨酸钾、葡萄糖酸氯己定、对-羟基苯甲酸的烷基酯（对羟基苯甲酸酯，例如对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯）、蔓生盘叶忍冬（金银花）花提取物和金银花提取物。

消炎成分的实例包括但不限于甜没药醇、姜黄素和其衍生物、类视黄醇、黄酮类化合物和其它多酚等。这些和其它消炎剂以及其它抗氧化剂等公开于-US 2005/0048008A1中。

自晒黑成分的实例包括但不限于二羟丙酮和赤藓酮糖。

本发明的防晒剂组合物还可以包括一种或多种皮肤渗透剂。这些添加剂是当对皮肤涂覆时对皮肤屏障的渗透性具有直接影响的添加剂：其增加某些其它化合物能够渗入皮层的速度和/或量。示例性的有机渗透增强剂包括二甲亚砜；肉豆蔻酸异丙酯；癸醇、十一醇或十二醇；丙二醇；聚乙二醇、C_9-11、C_12-13或C_12-15脂肪醇；氮酮；烷基吡咯烷酮；卵磷脂等。表面活性剂也可以用作渗透增强剂。

用于本发明的防晒剂组合物的其它任选的辅助成分包括防腐剂、防水剂、香料、防泡沫剂、植物提取物（芦荟、金缕梅、黄瓜等）、遮光剂、稳定剂、皮肤调节剂着色剂等，各以有效实现其相应作用的量使用。

所述载体还可以含有其它生理学上可接受的赋形剂或其它少量添加剂，特别是与感官性质有关的，如香料、染料、缓冲剂、冷却剂（例如薄荷醇）、稳定剂等。所述赋形剂和少量的添加剂会以常规的量存在，例如在约0.001重量%至5重量%范围内，如0.001-2重量%，并且在一些情况下不超过总共10重量%。

负载的磷酸钙颗粒

在需要时，所述磷酸钙颗粒可以负载一定量的一种或多种的以上组分，例如抗氧化剂、UV吸收剂/阻滞剂等。在这些应用中，可以使用在共同待决的申请第12/565,687号(所述申请的公开内容以引用方式并入本文）中描述的负载方案。

乳液制剂

如上所指出，在一些情况下所述防晒剂组合物是乳液，例如，其中所述乳液可以是水包油或油包水乳液组合物。所关注的是水包油乳化的防晒剂组合物，其以重量计包括：

(a)0.001%至10%的作为紫外线(UV)阻断和散射剂的均匀硬质球形纳米多孔磷酸钙颗粒，例如如上所述；

(b)约0.1%至约50%的如上所述的无机防晒剂组分（例如UV屏蔽颗粒）；

(c)约0.1%至约15%的如上所述的有机防晒剂组分（例如UV吸收剂）；

(d)约0.1%至约10%的用于防水功能的固体蜡或聚合物成膜剂；

(e)占整个组合物30%或更多的亲脂性组分（例如，由脂肪、油类、其它亲脂性成分等组成），例如如上所述；

(f)30至80%，如40至50%的水。

在一些情况下，以上制剂包括一种或多种的以下其它组分：

(g)约0.01%至约10%的皮肤调节剂-杂项:Ex:Botanivera 1-200C(INCI:库拉索芦荟汁)；

(h)约0.01%（以所述组合物的重量计）至约25%（以所述组合物的重量计）的量的一种或多种粘度增强剂（例如黄原胶），如约0.05%（以所述组合物的重量计）至约10%（以所述组合物的重量计），并且包括约0.1%（以所述组合物的重量计）至约5%（以所述组合物的重量计）；

(i)约0.5%至约25%的保湿剂：例如甘油；

(j)约0.5%至约20%的皮肤调节剂-封闭性：例如（INCI:辛酸/癸酸甘油三酯）；辛酰基三甲硅油；

(k)约0.01%至约20%的乳化剂和乳液稳定剂：例如Lipomulse 165（INCI:甘油硬脂酸酯和PEG-100硬脂酸酯）；Capmul 708G（甘油辛酸酯）；鲸蜡醇；硬脂醇；

(l)约0.5%至约25%的皮肤调节剂-软化剂：例如Capmul 708G（甘油辛酸酯）；Botanisil CM-70（环四硅氧烷和环戊硅氧烷）；BotanisilGB-20（INCI:环戊硅氧烷和二甲硅油/乙烯基二甲硅油交聚物；

(m)约0.5%至约5%的皮肤调节剂增粘剂–无水：例如BotanisilGB-20（INCI:环戊硅氧烷和二甲硅油/乙烯基二甲硅油交聚物）；

(n)约0.5%至1.1%的防腐剂：例如Euxyl PE 9010（INCI:苯氧乙醇&乙基己基甘油）；

(o)约0.001%至约10%的抗氧化剂；皮肤调节剂-杂项；例如生育酚磷酸酯钠；醋酸生育酚；

(p)约0.01%至约10%的皮肤调节剂-杂项；增粘剂含水；例如透明质酸。

容器

在一些情况下，所述防晒剂组合物存在于容器中。所述容器可以被设计成容纳所需量的防晒剂并提供所述防晒剂的储存稳定性。在一些情况下，所述容器被设计成含有0.5至100oz的防晒剂组合物，如1至50oz的防晒剂组合物。

因此，本发明的方面包括限定至少一个隔间的容器，所述容器通过封闭元件来封闭；以及如上所述的组合物并且放在所述隔间内部。所述容器可以是任何适当的形式。它具体来讲可以是以瓶子、管子、罐子、匣子、盒子、小袋或纸盒的形式。所述封闭元件可以是可拆卸的塞子、盖子、小帽、撕条或胶囊的形式，特别是包含与所述容器连接的本体和与所述本体相互连接的罩盖的类型。它还可以是用于选择性封闭所述容器的元件的形式，特别是泵、阀或瓣阀。产品可以直接或间接包含在所述容器中。例如，产品可以被布置在浸渍载体上，特别是擦垫或垫的形式，并且布置（单独或多个）在盒子或小袋中。并入该产品的这种载体例如在WO 01/03538中描述。所述封闭元件可以通过螺纹耦合至所述容器。或者，在所述封闭元件和所述容器之间的耦合通过螺纹以外的方法进行，特别是通过销钉机构，通过插锁紧固、啮合、焊接、粘接或通过磁吸引进行。术语“插锁紧固”尤其用来表示涉及以下操作过程的任何系统：通过一部分（特别是所述封闭元件）的弹性形变来使某种材料的球珠或纽带横越，随后在所述球珠或纽带横越之后所述部分返回到弹性不受约束的位置。所述容器可以至少部分地由热塑性材料制成。作为热塑性材料的实例，可以提及聚丙烯或聚乙烯。或者，所述容器由非热塑性材料制成，特别是玻璃或金属（或合金）。所述容器可以具有刚性壁或可变形的壁，特别是以管子或管状瓶子的形式。所述容器可以包含用于分配或便于分配所述组合物的部件。例如，所述容器可以具有可变形的壁以便使所述组合物响应于所述容器内部的正压而退出，此正压由所述容器壁的弹性（或非弹性）挤压引起。

制备方法

本发明的方面进一步包括制备包括所述均匀、硬质、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒的防晒剂制剂和包括所述防晒剂制剂的局部组合物的方法。就制备所述制剂的方法而论，这些方法的方面包括将一定量的包含界定内部空间的多孔结构的均匀、硬质、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒和所需防晒剂递送媒介物混合。

应用和方法

本发明的防晒剂组合物可用于多种不同应用，包括防晒应用。所述组合物可有效减少或防止由于UV曝露（如曝露于日光）的皮肤损伤。因此，本发明的方面包括保护皮肤免受由于UV曝露的损伤的方法，其中所述方法包括对皮肤涂覆根据本发明的实施方案的防晒剂组合物的步骤。在一些情况下，本发明提供减少或防止由对UV光曝露产生的红斑的方法。本发明的方法可以包括对暴露于或可能暴露于日光的皮肤区域涂覆所述防晒剂组合物。在一些情况下，所述防晒剂组合物被涂覆在通常不暴露于日光但仍然曝露于透过的UV射线的区域。例如，T恤衫和其它轻薄织物提供针对日光照射（特别是UV射线照射）的极小的保护。因此，在一些情况下，所述防晒剂组合物可以涂覆在实质上所有身体区域，包括通常被服装覆盖的那些地方。

对皮肤涂覆的所述防晒剂组合物的量可能不同，只要它足以提供所需的防晒。在某种程度上，用量取决于所述防晒剂组合物的形式和其涂覆方式。例如，可能应用喷雾制剂以便在皮肤上提供轻微的均匀涂层。洗剂、乳膏剂、凝胶等可以以整个身体约1至2盎司的比率应用，即对于穿着游泳衣并且站立5英尺4英寸高，重150磅并且腰围32英寸的“普通个体”的裸露皮肤而言。这折算为约2mg/cm²皮肤的涂覆比率。在面部，所关注的涂覆比率是1/4至1/3茶匙。在一些情况下，涂覆比率将是约0.1至约10mg/cm²皮肤，优选约1至约3mg/cm²皮肤。

在某些实施方案中，所述防晒剂组合物在日光照射之前涂覆，如至少15分钟之前，并且每2小时或更频繁地再涂覆，例如，如果个体从事可能引起所述防晒剂组合物耗损或擦掉的活动/运动，例如游动；洗盘子、窗户等、洗手和/或洗脸；接触体育活动；促进大量出汗的活动；等。

除了所述防晒剂组合物的上述光防护益处之外，持续（例如每天）使用本发明的防晒剂组合物，不管是否预见有UV照射，在一些情况下对皮肤提供若干其它益处。例如，持续使用这些防晒剂组合物可以延缓细纹的出现，增强胞外基质内聚力，减少蛛状血管的出现，改善皮肤韧度和弹性：不仅由曝露于日光而且由自然衰老过程引起的皮肤影响。例如，长期使用本发明的防晒剂组合物可以帮助角质组织变厚（即生成皮肤的表皮和/或真皮层），从而防止和/或延缓人类皮肤的萎缩；防止和/或延缓人类皮肤上蛛状血管和/或红色斑点的出现；防止和/或延缓眼下暗圈的出现；防止和/或延缓人类皮肤的蜡黄和/或凹陷；使嘴唇软化和/或光滑；防止和/或减轻人类皮肤发痒，调节皮肤纹理（例如皱纹和细纹），改善肤色（例如红色、雀斑）；等。

提供以下实施例仅作为说明而非限制。

实验

I.制剂

制备以下制剂。制剂10090没有磷酸钙颗粒而制剂10091包括一定量的磷酸钙颗粒。

LSC.RNB010091

LSC.RNB010090

II.操作

为了制备上述制剂，使用以下操作：

A相

向清洁、消毒的容器中添加所需量的A相纯化水。添加所需量的Botanivera 1-200C、黄原胶和甘油。开始加热A相至65℃-70℃并用螺旋桨型混合进行混合。混合直到溶解并均匀。保温用于相组合。

B相

通过将以下组分在适当大小的清洁和消毒的容器中混合来制备B相：NeoHeliopan 303、水杨酸乙基己基酯、辛酸/癸酸甘油三酯、Lipomulse 165、Capmul 708G、鲸蜡醇、硬脂醇、Botanisil CM-70、Botanisil GB-20、辛酰基三甲硅油。加热至65℃-70℃并混合直到熔化和均匀。添加ZnO粉末和TiO₂粉末。搅至均匀。

相组合

当两相均在65℃-70℃时，开始将B相添加到在主要分批处理容器中的A相中。搅匀以获得非常精细的乳液。

当所述批次无空气时，开始冷却至40℃并伴以螺旋桨型混合。

添加所需量的Euxyl PE 9010、醋酸生育酚、透明质酸、生育酚磷酸酯钠。混合直到均匀。

对于制剂10091，在室温下在单独的容器中添加纯化水（部分II）、生育酚磷酸酯钠。混合直到生育酚磷酸酯钠溶解。添加Hydroxysomes^TM并混合30分钟。向C中添加D。搅至均匀。

III.检测

根据以下方案，针对SPF和UV-A阻断能力通过Helioscreen（Marseilles,France）来检测制剂10090和10091。

A.SPF

使用的方法基于最初在B.L.Diffey和J.Robson（J.S.C.C.40,127-1335月/6月1989）中描述的方案，其经调整和改进用于评价针对UVB的皮肤防护。所述方法包括：通过分光光度法，使用上面已经涂抹防晒产品的合适基质，评价防晒系数(SPF)，所述防晒系数表示防晒产品在整个UV光谱中产生的防护水平。使用的方法在于根据分光光度法测量穿过检测产品的UV能量流（透射能量）并且比较该能量流与初始能量流：

T(λ)＝I/I₀，其中λ为波长。

由该比率表示的波函数不足以表达涂抹在皮肤上的产品的防护水平，因为它还取决于两个其它波长函数：

·由“国际照明委员会（Commission Internationale de l’Eclairage）”

定义的“标准日光”的光谱辐照度，波函数标记为S(λ)。

·表示皮肤或皮下反应和激发光能量之间的关系的红斑作用光谱，波函数标记为E(λ)。

S(λ)和E(λ)是已知的并且它们的值有表列出。

使用“KONTRON 930”分光光度计，其配备UV光源和双单色器，其能够发出介于250和800nm之间的能量流。使用10^-4g精密度实验室天平来控制沉积的产品重量，其中所述产品用刮刀来沉积。使用来自 Labs.的以下PMMA板作为基质：HD6确定粗糙度。

检测样品在整个基质表面以校直小点形式沉积。沉积在基质上时，通过称重检查产品的量。涂覆比率以使得在平衡之前留在基质上的产品的实际量是1.2mg/cm²的方式来确定。涂覆面积大于16cm²，实际上约25cm²。使用包含UV过滤器的PMMA板作为对照，以便检查设备处于良好的工作状态并且评价进行的测量的相关性。

体外SPF由穿过在基质产品层上的涂抹组合物的全部残余UVB和UVA光谱表示。这产生波函数T(λ)，它由以下相乘：

·第一波函数S(λ)，标准日光的光谱辐照度。

·第二波函数E(λ)，红斑作用光谱。

所述SPF由以下比率计算：

检测的产品的SPF通过计算不同测量值的算术平均数获得：为了计算统计离差，考虑到对应于所选择的样品的所有测量值。

B.UVA

UVA防护系数或UVAPF的测定使用最初由B.L.Diffey和J.Robson用于SPF测定的“Anew substrate to measure sunscreen protection factors throughout theultraviolet spectrum”,J.Soc.Cosmet.Chem.,40,127-133(1989)描述的分光光度法，随后由Colipa进行调整并改造（如在http://www.colipa.com/site/index.cfm?SID=15588& OBJ=26783&back=1,n°20报告）以评价针对UVA照射的皮肤防护。

使用的方法包括：通过分光光度法，使用上面已经涂抹产品的合适的基质，评价在UVA范围内由防晒产品产生的防护。所述检测基于：在曝露于来自规定UV光源的控制剂量的UV辐射前后，评价穿过防晒产品样品（涂抹在粗糙化的基质上）薄膜的UV透光率。由于可能缺乏体外SPF防护系数测量的实验室内的再现性，通过使用倍增系数C将此SPF值修正为标称活体内SPF。将防晒剂样品暴露于与初始UVA防护系数(UVAPF₀，由未照射样品的修正吸光度数据计算)成比例的照射剂量。最终体外UVA防护系数(UVAPF)由UV照射样品的修正吸光度数据计算。

使用的方法包括：根据任何分光光度法的原理，测量穿过产品的以透射能量表示的UV能量流，并且比较此能量流与初始能量流：

T(λ)＝I/I₀其中λ为波长。

在波长λ处的吸光度与透光率的关系为：

A(λ)＝-log(T(λ)

随后将吸光度值乘以不同辐照度和作用光谱，以便与活体内方法的生物学反应相关联：

对于SPF计算：

·乘以光源辐照度。这是UV光源I(λ)的光谱辐照度。

·并且乘以与皮肤相关的作用光谱。这是红斑作用光谱，其表达在皮肤或皮下反应和激发光E(λ)的能量之间的关系（如“国际照明委员会”所定义）。

对于UVAPF计算：

·乘以光源辐照度。这是UV光源I(λ)的光谱辐照度。

·并且乘以与皮肤相关的作用光谱。这是持久性的色素变黑

·(PPD)作用光谱，其表达在皮肤或皮下反应和激发UV光P(λ)的能量之间的关系。

·I(λ)、E(()和P(()是已知的并且是有表列出的值。

UVAPF的测定通过以下步骤进行：

步骤1：在任何UV照射之前通过涂抹在PMMA板产品上的吸光度A₀(λ)的体外测量。

步骤2：使用系数‘C’进行初始UV光谱的数学修正以获得等于标称（活体内）SPF的体外SPF（0%UV剂量）。随后使用A₀(λ)和C计算初始UVA防护(UVAPF₀)。

步骤3：计算单一UV剂量D，与UVAPF₀成比例（D=UVAPF₀×1.2）。

步骤4：使所述样品曝露于计算UV剂量D的UV下。

步骤5：UV照射之后的防晒产品的体外传输测量。用A(λ)数据获得第二UV光谱。

步骤6：根据先前在步骤2中测定的相同C系数进行第二光谱（UV照射之后）的数学修正，随后计算体外UVA防护系数UVAPF。

使用“KONTRON 930”分光光度计，其配备UV光源和双单色器，其能够发出介于250和800nm之间的能量流。评价约1.2cm²的单点面积。使用10^-4g精密度实验室天平来控制沉积的产品重量。使用刮刀或注射器沉积所述产品。用于预照射的UV光源：使用具有标准和Schott WG320过滤器的CPS+SUNTEST(ATLAS)。在该仪器中，样品的温度调节保持在20℃-40℃范围。使用来自 Labs.的以下PMMA板作为基质： HD2确定粗糙度。

检测样品在整个基质表面以校直小点形式沉积。沉积在基质上时，通过称重检查样品的量。涂覆比率以使得在平衡之前留在基质上的产品的实际量是1.2mg/cm²的方式来确定。涂覆面积大于16cm²，实际上约25cm²。

如COLIPA(1994)或DIN 67501(1999)中所定义，用于照射的在人工UV光源的照射平面的光谱辐照度尽可能与在标准天顶太阳下在地平面的辐照度类似。所述UV辐照度在以下容许界限之内（以样品距离测量）。

所述对照标准日光具有51.4至63.7W/m²的总辐照度(Colipa1994/DIN67501）和16.9至17.5的UVA与UVB辐照度比率。所述装置具有通过使用空气调节来保持样品低于40℃的能力。将样品暴露于完整光谱的UV辐射，但是剂量由UVA含量限定。

对于预照射剂量计算，实测平均UVAPF₀值是2.97，并且如下所示计算。根据以下公式，计算的单一UVA施予剂量是4(j/cm²)：

D＝UVAPF₀×D₀以J/cm²计

D0固定在1.2J/cm²UVA(以j/cm²计）。

使用包含UV过滤器的PMMA板作为对照，以便检查设备处于良好的工作状态并且评价进行的测量的相关性。

体外SPF使用以下公式计算：

其中：

E(λ)=同上

I(λ)=同上

A₀(λ)=UV照射之前的检测产品层的平均单色吸光度

dλ=波长微分(1nm)

修正体外SPF的计算和修正系数C’的测定：

C是修正系数，经重复测定用于将计算的体外SPF值修正为标称（活体内）SPF值。C最好落入0.8和1.2的范围内。

活体内SPF平均值是先前评价的，为：11.70

因此，计算的(C)系数的值是：1.00

各板的UVAPF₀分别根据以下公式计算：

其中：P(λ)＝同上

在样品的UV照射之后计算板的UVAPF

体外UVAPF使用以下公式计算：

其中：

A(λ)是UV照射之后的检测产品层的平均单色吸光度。

平均UVAPF₀和UVAPF计算：

各板均在3个不同位置测量，以保证测量至少2cm²的总面积。一个板的UVAPF₀或UVAPF由来自3个单独的点的平均吸光度值计算。当点之间的吸光度变异系数超过50%时，就剔除该板并制备新的板。产品的UVAPF₀或UVAPF是三个单独的板的UVAPF₀或UVAPF的平均值。当单独的板的UVAPF₀或UVAPF之间的变异系数超过20%时，就测量其它板直到达到需要的变异系数。

为了计算统计离差，考虑到对应于选择的样品的所有检测。

C结论

		UVA	SPF
				含HAX	3-5	2.80	11.69±2.40
不含HAX	3-5	2.50	9.48±2.27

以上结果证明在防晒剂制剂中包含磷酸钙颗粒使防晒剂组合物的UV-A防护系数和防晒系数都增加。

虽然为了清楚理解的目的，已经通过说明和实施例较详细地描述上述发明，但是对一般技术人员来说容易显而易见的是，根据本发明的教义，可以对其进行某些改变和修改而不脱离附加的权利要求书的精神或范畴。

因此，前文仅说明本发明的原理。应理解的是，本领域技术人员将能够设计实施本发明的原理的各种方案，虽然本文中没有明确地描述或展示这些方案，但是这些方案包括在本发明的精神和范畴之内。此外，本文中讲述的所有实施例和条件性语言主要是用来帮助读者理解本发明的原理和本发明人为了促进本领域而贡献的概念，不应理解为局限于这些特定讲述的实施例和条件。此外，本文中讲述本发明的原理、方面和实施方案以及其特定的实施例的所有表述均希望同时涵盖其结构和功能的等同物。此外，希望这些等同物同时包括目前已知的等同物和未来开发的等同物，即实现相同功能的开发的任何要素，而与结构无关。因此，不希望本发明的范畴局限于本文中展示和描述的示例性实施方案。更确切地，本发明的范畴和精神由所附的权利要求书来体现。

Claims

1.均匀、硬质、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒在制备用于增加UV-A防护能力的防晒剂组合物中的用途，

其中所述均匀、硬质、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒的平均直径为2μm并且具有在10m²/g至150m²/g范围内的表面积，所述均匀、硬质、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒具有在30％至85％范围内的孔隙率；和

其中，所述防晒剂组合物还包含防晒剂递送媒介物。

2.根据权利要求1所述的用途，其中所述均匀、硬质、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒是陶瓷的。

3.根据权利要求1所述的用途，其中包含孔隙的所述均匀、硬质、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒是烧结的。

4.根据权利要求1所述的用途，其中包含孔隙的所述均匀、硬质、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒负载有抗氧化剂。

5.根据权利要求1所述的用途，其中包含孔隙的所述均匀、硬质、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒负载有其它防晒剂。

6.根据权利要求1所述的用途，其中所述防晒剂递送媒介物是水包油或油包水乳液。

7.根据权利要求1所述的用途，其中所述防晒剂递送媒介物包含无机UV屏蔽颗粒；有机UV吸收剂；聚合物防水组分和亲脂性组分。

8.根据权利要求1所述的用途，其中与没有所述均匀、硬质、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒的对照组合物相比，所述均匀、硬质、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒以足以使所述防晒剂组合物的UV-A防护能力增加的量存在于所述防晒剂组合物中。

9.均匀、硬质、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒在制备用于增加UV-A防护能力的防晒剂组合物中的用途，

其中，所述防晒剂组合物包含以重量计：

(a)0.001％至10％的均匀、硬质、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒，所述磷酸钙颗粒的平均直径为2μm并且具有在10m²/g至150m²/g范围内的表面积，其中所述均匀、硬质、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒具有在30％至85％范围内的孔隙率；

(b)0.1％至50％的无机UV屏蔽颗粒；

(c)0.1％至15％的有机UV吸收剂；

(d)0.1％至10％的聚合物防水组分；

(e)30％或更多的亲脂性组分；和

(f)水。

10.根据权利要求9所述的用途，其中所述均匀、硬质、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒是陶瓷的。

11.根据权利要求9所述的用途，其中包含孔隙的所述均匀、硬质、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒是烧结的。

12.根据权利要求9所述的用途，其中包含孔隙的所述均匀、硬质、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒负载有抗氧化剂。

13.根据权利要求9所述的用途，其中包含孔隙的所述均匀、硬质、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒负载有有机或无机UV吸收剂和/或阻滞剂。

14.根据权利要求9所述的用途，其中与没有所述均匀、硬质、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒的对照组合物相比，所述均匀、硬质、球形、纳米多孔磷酸钙颗粒使所述防晒剂组合物的UV-A防护能力增加。