FR3083234A1 - Nouvelles hydroxypropyl-beta-cyclodextrines et leurs procedes de preparation - Google Patents

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Abstract

La présente invention se rapporte à une nouvelle hydroxypropyl-β-cyclodextrine (HPβCD) ainsi qu'à un nouveau procédé utile à sa préparation. L'invention se rapporte également à l'utilisation de cette HPβCD comme excipient. L'invention concerne également une HPβCD pour son utilisation comme médicament, et plus particulièrement pour le traitement ou la prévention de maladies ou conditions liées à une surcharge, et/ou à un stockage, et/ou à l'accumulation de cholestérol dans les tissus, ainsi que leurs conséquences, telles que certaines affections du système nerveux central ou du système cardio-vasculaire.

Description

La présente invention se rapporte à une nouvelle hydroxypropyl-p-cyclodextrine (ΗΡβΟϋ) ainsi qu’à un nouveau procédé utile à sa préparation. L’invention se rapporte également à l’utilisation de cette HPpCD comme excipient. L’invention concerne également une HPpCD, pour son utilisation comme médicament, et plus particulièrement pour le traitement ou la prévention de maladies ou conditions liées à une surcharge, et/ou à un stockage, et/ou à l’accumulation de cholestérol dans les tissus, ainsi que leurs conséquences, telles que certaines affections du système nerveux central ou du système cardio-vasculaire.
Contexte de l’invention
Les cyclodextrines sont des oligosaccharides cycliques provenant de la dégradation enzymatique de l’amidon. Les trois cyclodextrines naturelles les plus courantes se composent de 6, 7 ou 8 unités a-D-glucopyranose en configuration chaise reliées entre elles par des liaisons a-1,4. On les appelle plus couramment α, β, ou y cyclodextrine, respectivement. Leur structure en trois dimensions apparaît sous la forme d’un cône tronqué à l’extérieur duquel se trouvent les groupements hydroxyles représentant la partie hautement hydrophile des cyclodextrines. L’intérieur du cône ou la cavité des cyclodextrines est constitué par les atomes d’hydrogène portés par les carbones C3 et C5 ainsi que par les atomes d’oxygène participant à la liaison glycosidique, leur conférant ainsi un caractère apolaire.
Les cyclodextrines présentant une partie extérieure hydrophile et une cavité hydrophobe, sont généralement utilisées pour leur capacité à encapsuler les composés ou groupements lipophiles, et donc, pour leur rôle de protecteur et de solubilisant de ces composés lipophiles ou porteurs de groupements lipophiles. On les retrouve ainsi classiquement dans les domaines de l’agroalimentaire, mais aussi en galénique où elles sont utilisées comme excipient dans des formulations pharmaceutiques.
Les unités anhydroglucose des cyclodextrines comprennent chacune 3 groupements hydroxyles réactifs, qui sont portés par les carbones C2, C3 et C6. De nombreux dérivés ont ainsi déjà été synthétisés par greffage de différents groupements sur ces fonctions hydroxyles, parmi lesquels on peut citer les hydroxypropyl-cyclodextrines, les méthylcyclodextrines, et les sulfoalkyl- cyclodextrines.
L’hydroxypropyl-beta-cyclodextrine (ΗΡβΟϋ) en particulier est largement utilisée en galénique, pour la délivrance orale ou parentérale de principes actifs.
Classiquement, ΙΉΡβΟϋ est obtenue par réaction d’une β-cyclodextrine avec l’oxyde de propylène en milieu basique, puis la réaction est neutralisée par ajout d’acide chlorhydrique.
Le brut réactionnel est ensuite purifié afin de réduire les impuretés, c'est-à-dire typiquement :
- les réactifs, tels que la β-cyclodextrine résiduelle (non substituée) ;
- les coproduits de réaction tels que les sels, le propylène glycol (propane 1,2 diol), le dipropylène glycol ;
- les produits de dégradation de la β-cyclodextrine ou les formes linéaires de celleci ;
- les produits microbiologiques tels que les endotoxines.
Cette purification est assurée au moyen d’un ou plusieurs traitements comme la filtration, la décoloration, la déminéralisation, le lavage à l’éthanol, l’extraction à l’acétone, la dialyse.
Du point de vue réglementaire, le niveau de purification requis est élevé, en particulier lorsque ΙΉΡβΟϋ est destinée au marché pharmaceutique. Ces exigences réglementaires sont d’autant plus grandes que la voie d’administration est invasive.
En particulier, il est connu que ΙΉΡβΟϋ pourrait avoir un effet positif sur certaines maladies du système nerveux central (SNC), par exemple sur certaines maladies orphelines telles que la maladie de Niemann-Pick type C. Dans ces pathologies, la voie intrathécale est privilégiée, et les exigences en matière d’innocuité sont très élevées.
Ainsi de préférence, ΙΉΡβΟϋ devrait présenter un degré moyen de substitution molaire (MS) au maximum égal à 0,71, de préférence dans une gamme de 0,50 à 0,71, et présenter le moins d’impuretés possibles. Parmi ces impuretés, la β-cyclodextrine (β-CD) résiduelle a été identifiée comme pouvant revêtir un caractère toxique.
Une difficulté technique notable réside dans la conciliation de cette gamme de MS avec une faible teneur en β-CD résiduelle. En effet cette gamme de MS est particulièrement faible. La préparation d’une ΗΡβΟϋ de faible MS implique classiquement que moins de réactif d’hydroxypropylation est utilisé. Il en découle que le produit réactionnel comporte davantage de β-CD n’ayant pas réagi, i.e. de β-CD résiduelle.
Or cette β-CD est difficile à éliminer. Et lorsqu’on réussit toutefois à diminuer sa teneur, ceci provoque une augmentation du MS, puisque ce dernier est déterminé sur la base de l’ensemble des molécules de cyclodextrine, incluant la β-CD non substituée.
Par ailleurs après l’hydroxypropylation, il est nécessaire de réduire également les coproduits de réaction, comme par exemple le propylène glycol ou le dipropylène glycol. Ceci provoque une ré-augmentation de la proportion en β-CD, puisque l’élimination de ces autres coproduits diminue la masse sèche totale de ΙΉΡβΰϋ. Après hydroxypropylation, la teneur en propylène glycol est par exemple en effet typiquement au moins égale à 5,0 % en poids sec.
Il est ainsi difficile de produire des ΗΡβΟϋ ayant un MS et une teneur en β-CD prédéterminés, en particulier considérant que ce MS devrait être au maximum égal à 0,71, et que la teneur en β-CD devrait être la plus basse possible. Cette difficulté s’accroît lorsque l’on souhaite également réduire au maximum les coproduits de réaction comme le propylène glycol et le dipropylène glycol.
Dans la demande WO 2016/201137 (VTESSE), il a été proposé différentes méthodes de purification de ΙΉΡβΰϋ comprenant la complexation avec des composés organiques, la précipitation, la chromatographie d’absorption sur alumine. Dans cette demande de brevet, des ΗΡβΟϋ présentant des teneurs réduites en β-CD et un MS inférieur à 0,71 ont pu être obtenues. Cependant, tous les procédés de purification permettant d’y arriver mettaient en oeuvre des solvants organiques tels que l’acétone ou le méthanol.
L’utilisation de ces solvants organiques est particulièrement contraignante, dans la mesure où leur mise en oeuvre nécessite un encadrement strict afin notamment de veiller à la sécurité des manipulateurs. En outre, ces solvants se retrouvent sous forme d’impureté dans le produit final et représentent un risque de toxicité pour le consommateur.
Il en résulte qu’il existait un besoin non satisfait de mise à disposition d’une ΗΡβΰϋ de faible MS, en particulier inférieur égal à 0,71, présentant une innocuité améliorée, et en particulier lorsque celle-ci est destinée à être injectée, par exemple par voie intraveineuse ou intrathécale.
Objectif de l’invention
La présente invention a pour objectif de fournir une ΗΡβΟϋ présentant une qualité améliorée, en particulier pour son utilisation comme excipient ou comme principe actif pharmaceutique.
La présente invention a également pour objectif de fournir une ΗΡβΟϋ de MS au maximum égal à 0,71 présentant des teneurs réduites en β-CD résiduelles, qui par opposition à celles de l’art antérieur, sont exemptes de solvants organiques indésirables tels que le méthanol, l’éthanol, l’acétone, l’acétonitrile, le chloroforme.
Présentation de l’invention
La Demanderesse y est parvenue après de nombreuses études qui se sont conclues par la mise au point d’une ΗΡβΟϋ ayant un MS au maximum égal à 0,71, et une teneur en βCD au maximum de 0,3 % (sec/sec), de préférence inférieure ou égale à 0,2 % (sec/sec).
Cette ΗΡβΟϋ est avantageusement exempte des solvants organiques qui résultent classiquement des procédés de purification de cette dernière, à la différence des ΗΡβΟϋ utilisées dans la demande de brevet WO 2016/201137.
En effet ΙΉΡβΟϋ de l’invention est avantageusement obtenue selon un nouveau procédé réalisé en milieu aqueux. De façon originale, la solution réside dans l’étape d’hydroxypropylation davantage que dans les étapes de purification. En particulier, la Demanderesse a montré que le choix judicieux des paramètres d’hydroxypropylation permettait de parvenir à ΙΉΡβΟϋ de l’invention.
Il est ainsi possible de s’affranchir d’étapes de purification mettant en jeu des solvants organiques non désirés, lesquels se retrouvent inévitablement dans le produit final. Des étapes de purification réalisées en milieu aqueux sont suffisantes. ΕΉΡβΟϋ ainsi obtenue présente un MS n’excédant pas 0,71, et en particulier dans une gamme de 0,50 à 0,71. Sa teneur en β-CD est réduite, et n’excède pas les 0,3 %, de préférence les 0,2 %. Les coproduits de réactions non désirables comme le propylène glycol et le dipropylène glycol peuvent également être réduits.
Résumé de l’invention
La présente invention a ainsi pour premier objet une hydroxypropyl-beta-cyclodextrine (HPpCD) caractérisée :
- en ce qu’elle présente un degré moyen de substitution molaire (MS) inférieur ou égal à 0,71 ; et,
- en ce qu’elle présente une teneur en β-cyclodextrine (β-CD) inférieure ou égale à 0,3 %, de préférence inférieure ou égale à 0.2% en poids sec ; et,
- en ce qu’elle présente les teneurs en solvants organiques suivantes :
moins de 2000 ppm de d-limonène ;
- moins de 2000 ppm d’éthanol ;
- moins de 2000 ppm de méthanol ;
- moins de 2000 ppm de d’acétonitrile ;
- moins de 2000 ppm d’acétone ;
moins de 2000 ppm de chloroforme ;
ces teneurs étant exprimées en poids sec desdits solvants organiques par rapport au poids sec total de ΙΉΡβΟϋ.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation ΡΉΡβΟϋ, particulièrement utile à la préparation d’une ΗΡβΟϋ de l’invention, caractérisé en ce qu’il comprend :
- une étape (a) de préparation d’une solution aqueuse comprenant de la betacyclodextrine (β-CD) et une base;
- une étape (b) d’addition d’oxyde de propylène à la solution obtenue à l’étape (a), caractérisée en ce que :
o la température de la solution obtenue à l’étape (a), avant introduction de l’oxyde de propylène, est choisie dans une gamme allant de 80°C à 120 °C ;
o le rapport molaire oxyde de propylène : anhydroglucose mis en oeuvre est choisi dans une gamme allant de 0,70:1,00 à 0,86:1,00 ;
o le débit d’ajout de l’oxyde de propylène est choisi dans une gamme allant de 0,15 à 0,30 kg/h/kg de β-CD ;
- une étape (c) de purification, caractérisée en ce qu’elle ne met pas en oeuvre de solvants organiques;
- une étape (d) de récupération de l’HPpCD ainsi obtenue.
La présente invention a également pour objet une ΗΡβΟϋ susceptible d’être obtenue selon le procédé de préparation d’HPpCD de l’invention.
La présente invention concerne également l’utilisation d’une ΗΡβΟϋ selon l’invention comme médicament, et/ou comme excipient, et/ou pour encapsuler une substance, et/ou solubiliser une substance en milieu aqueux, et/ou pour améliorer la stabilité chimique d’une substance, et/ou pour améliorer la délivrance d’une substance au niveau et à travers des membranes biologiques, et/ou pour augmenter la stabilité physique d’une substance, et/ou pour formuler une substance d’une forme liquide vers une forme pulvérulente, et/ou pour prévenir les interactions d’une substance avec une autre substance, et/ou pour réduire l’irritation locale après une administration topique ou orale d’une substance, et/ou pour prévenir l’absorption d’une substance au niveau de certains tissus comme la peau, et/ou pour obtenir une libération prolongée d’une substance, et/ou pour masquer le goût d’une substance, en particulier son amertume, et/ou pour masquer l’odeur d’une substance, et/ou pour modifier la biodisponibilité d’une substance.
La présente invention concerne également une composition comprenant une ΗΡβΟϋ selon l’invention et au moins une autre substance.
Annexe
L’annexe 1 présente la Monographie de l’Hydroxypropyl betadex (ΗΡβΟϋ) de l’USP 41 NF 36, et fait partie intégrante de la description de la demande de brevet.
Description détaillée de l’invention
Ainsi, la présente invention a pour objet une hydroxypropyl-beta-cyclodextrine (ΗΡβΟϋ) caractérisée :
- en ce qu’elle présente un degré moyen de substitution molaire (MS) inférieur ou égal à
0,71 ; et,
- en ce qu’elle présente une teneur en β-cyclodextrine (β-CD) inférieure ou égale à 0,3 % en poids sec ; et,
- en ce qu’elle présente les teneurs en solvants organiques suivantes :
moins de 2000 ppm de d-limonène ;
- moins de 2000 ppm d’éthanol ;
- moins de 2000 ppm de méthanol ;
- moins de 2000 ppm de d’acétonitrile ;
- moins de 2000 ppm d’acétone ;
moins de 2000 ppm de chloroforme ;
ces teneurs étant exprimées en poids sec desdits solvants organiques par rapport au poids sec total de l’HPpCD.
Il est communément entendu que l’expression « ΗΡβΟϋ », couvre classiquement un mélange de molécules d’HPpCD, ainsi que de substances résultant de son procédé de préparation. En effet, par opposition à une substance chimique de structure bien définie, l’HPpCD correspond généralement à un mélange de molécules d’HPpCD présentant des profils de substitution différents, et donc qui sont structurellement différentes.
L’HPpCD de l’invention est premièrement caractérisée par son degré moyen de substitution molaire (MS), lequel est inférieur ou égal à 0,71. De préférence, ce MS est choisi dans une gamme allant de 0,50 à 0,71. Il est de préférence encore inférieur ou égal à 0,70, de préférence inférieur ou égal à 0,69. De préférence, ce MS est au moins égal à 0,58, c'est-à-dire choisi dans une gamme allant de 0,58 à 0,71. Ce MS est par ailleurs généralement au moins égal à 0,60, voire au moins égal à 0,65. Il est typiquement égal à 0,66, ou égal à 0,67, ou égal à 0,68 ou égal à 0,69.
On rappelle ici que le « degré moyen de substitution molaire (MS) » correspond au nombre moyen de groupements hydroxypropyle, par unité anhydroglucose. À noter que le MS est différent du degré moyen de substitution moléculaire (DS) qui correspond au nombre moyen de groupements hydroxypropyle par molécule de cyclodextrine, et qui est donc fonction de nombre d’unités anhydroglucose constituant la cyclodextrine de départ. Ainsi pour ΙΉΡβΟϋ, le DS est égal à 7 fois le MS, les β-cyclodextrines étant constituées de 7 unités anhydroglucose.
Le MS peut être classiquement déterminé par l’homme du métier par Résonance Magnétique Nucléaire du proton (RMN), de préférence selon la méthode « Hydroxypropyl Betadex ; Molar substitution » de l’USP 41 NF 36 reproduite en annexe.
Comme exposé précédemment, ce mélange contient classiquement des molécules de beta-cyclodextrine (β-CD) native résiduelles, c’est-à-dire non hydroxypropylées, mais qui se trouvent avantageusement réduites dans l’HPpCD de l’invention.
Ainsi, l’HPpCD de l’invention présente une teneur en β-CD inférieure ou égale à 0,3 %, de préférence inférieure ou égale à 0,2 %, ce pourcentage étant exprimé en poids sec de βCD, par rapport au poids sec total de ΙΉΡβΟϋ.
Cette teneur en β-CD résiduelle peut être classiquement déterminée par l’homme du métier par chromatographie liquide haute performance (HPLC), de préférence selon un mode opératoire conforme à la méthode de l’USP 41 NF 36 (« « Hydroxypropyl Betadex; limit of betadex, propylene glycol, and other related substances ») reproduite en annexe.
Ι_ΉΡβΟϋ de l’invention est également caractérisée par le fait qu’elle présente les teneurs en solvants organiques suivantes :
moins de 2000 ppm de d-limonène, de préférence moins de 1000 ppm, de préférence moins de 500 ppm, de préférence moins de 200 ppm, de préférence moins de 100 ppm, de préférence moins de 50 ppm, de préférence moins de 10 ppm ;
- moins de 2000 ppm d’éthanol, de préférence moins de 1000 ppm, de préférence moins de 500 ppm, de préférence moins de 200 ppm, de préférence moins de 100 ppm, de préférence moins de 50 ppm, de préférence moins de 10 ppm;
- moins de 2000 ppm de méthanol, de préférence moins de 1000 ppm, de préférence moins de 500 ppm, de préférence moins de 200 ppm, de préférence moins de 100 ppm, de préférence moins de 50 ppm, de préférence moins de 10 ppm;
- moins de 2000 ppm de d’acétonitrile, de préférence moins de 1000 ppm, de préférence moins de 500 ppm, de préférence moins de 200 ppm, de préférence moins de 100 ppm, de préférence moins de 50 ppm, de préférence moins de 10 ppm;
- moins de 2000 ppm d’acétone, de préférence moins de 1000 ppm, de préférence moins de 500 ppm, de préférence moins de 200 ppm, de préférence moins de 100 ppm, de préférence moins de 50 ppm, de préférence moins de 10 ppm;
moins de 2000 ppm de chloroforme, de préférence moins de 1000 ppm, de préférence moins de 500 ppm, de préférence moins de 200 ppm, de préférence moins de 100 ppm, de préférence moins de 50 ppm, de préférence moins de 10 ppm;
ces teneurs étant exprimées en poids sec desdits solvants organiques par rapport au poids sec total de l’HPpCD.
Ces teneurs en solvants organiques peuvent être classiquement déterminées par l’homme du métier par chromatographie en phase gazeuse avec détection par spectrométrie de masse (GC/MS), de préférence en effectuant les analyses par Headspace GC/MS. On peut par exemple procéder selon la méthode telle que décrite dans les Exemples au point A.
Tout préférentiellement, ΙΉΡβΟϋ de l’invention ne contient pas de quantités détectables de d-limonène, et/ou d’éthanol, et/ou de méthanol, et/ou d’acétonitrile, et/ou d’acétone et/ou de chloroforme.
De préférence, ΙΉΡβΟϋ de l’invention présente en outre les teneurs en solvants organiques suivantes :
- moins de 2000 ppm de p-xylène, de préférence moins de 1000 ppm, de préférence moins de 500 ppm, de préférence moins de 200 ppm, de préférence moins de 100 ppm, de préférence moins de 50 ppm, de préférence moins de 10 ppm; et/ou
- moins de 2000 ppm de toluène, de préférence moins de 1000 ppm, de préférence moins de 500 ppm, de préférence moins de 200 ppm, de préférence moins de 100 ppm, de préférence moins de 50 ppm, de préférence moins de 10 ppm; et/ou moins de 2000 ppm de l-menthol, de préférence moins de 1000 ppm, de préférence moins de 500 ppm, de préférence moins de 200 ppm, de préférence moins de 100 ppm, de préférence moins de 50 ppm, de préférence moins de 10 ppm; et/ou
- moins de 2000 ppm de trichloroéthylène, de préférence moins de 1000 ppm, de préférence moins de 500 ppm, de préférence moins de 200 ppm, de préférence moins de 100 ppm, de préférence moins de 50 ppm, de préférence moins de 10 ppm, de préférence moins de 5 ppm, de préférence moins de 1 ppm;
Tout préférentiellement, ΙΉΡβΟϋ de l’invention ne contient pas de quantités détectables de p-xylène, et/ou de toluène, et/ou de l-menthol, et/ou de trichloroéthylène.
De préférence, ΙΉΡβΟϋ de l’invention présente une teneur totale en solvants organiques dits de classe 1 selon la section « <467> Residual solvents >> du chapitre général de l’USP 41 NF 36 inférieures à 2000 ppm, de préférence inférieures à 1000 ppm, de préférence inférieures à 500 ppm, de préférence inférieures à 200 ppm, de préférence inférieures à 100 ppm, de préférence inférieures à 50 ppm, de préférence inférieures à 10 ppm.
De préférence, ΙΉΡβΟϋ de l’invention présente une teneur totale en solvants organiques dits de classe 2 selon la section « <467> Residual solvents >> du chapitre général de l’USP 41 NF 36 inférieures à 2000 ppm, de préférence inférieures à 1000 ppm, de préférence inférieures à 500 ppm, de préférence inférieures à 200 ppm, de préférence inférieures à 100 ppm, de préférence inférieures à 50 ppm, de préférence inférieures à 10 ppm.
De préférence, ΙΉΡβΟϋ de l’invention présente une teneur totale en solvants organiques dits de classe 3 selon la section « <467> Residual solvents >> du chapitre général de l’USP 41 NF 36 inférieures à 2000 ppm, de préférence inférieures à 1000 ppm, de préférence inférieures à 500 ppm, de préférence inférieures à 200 ppm, de préférence inférieures à 100 ppm, de préférence inférieures à 50 ppm, de préférence inférieures à 10 ppm.
De manière alternative ou complémentaire, l’HPpCD de l’invention peut être définie par le fait qu’elle est susceptible d’être obtenue, ou obtenue, par un procédé d’hydroxypropylation et de purification excluant la mise en oeuvre de solvants organiques, c’est-à-dire entièrement réalisé en milieu aqueux.
De préférence, ΙΉΡβΟϋ de l’invention présente le profil de substitution suivant, tel que déterminé par ionisation par électronébuliseur - Spectrométrie de masse (Electrospray ionization - Mass spectrometry (ESI-MS)) :
- signal correspondant à la β-CD non substituée (ΗΡ0) : égal à 0,0 % ; et/ou
- signal correspondant aux molécules ΰ’ΗΡβΟϋ ayant un degré de substitution égal à 1 (HP1) : inférieur ou égal à 3%, de préférence inférieur ou égal à 1 %, de préférence égal à 0 %; et/ou
- signal correspondant aux molécules d’HPpCD ayant un degré de substitution égal à 2 (HP2) : inférieur ou égal à 5 %, de préférence dans une gamme de 0 à 4 %, de préférence de 1 à 3 %, et/ou
- signal correspondant aux molécules d’HPpCD ayant un degré de substitution égal à 3 (HP3) : dans une gamme de 1 à 10%, de préférence de 2 à 8%, de préférence de 3 à 7 % ; et/ou
- signal correspondant aux molécules d’HPpCD ayant un degré de substitution égal à 4 (HP4) : dans une gamme de 5 à 20 %, de préférence de 7 à 17%, de préférence de 9 à 15 % ; et/ou
- signal correspondant aux molécules d’HPpCD ayant un degré de substitution égal à 5 (HP5) : dans une gamme de 10 à 30%, de préférence de 15 à 25%, de préférence de 17 à 25 % ; et/ou
- signal correspondant aux molécules d’HPpCD ayant un degré de substitution égal à 6 (HP6) : dans une gamme de 15 à 35%, de préférence de 20 à 30%, de préférence de 24,0 à 28,0 % ; et/ou
- signal correspondant aux molécules d’HPpCD ayant un degré de substitution égal à 7 (HP7) : dans une gamme de 10 à 30%, de préférence de 15 à 25%, de préférence de 17 à 25 % ; et/ou
- signal correspondant aux molécules d’HPpCD ayant un degré de substitution égal à 8 (HP8) : dans une gamme de 5 à 20 %, de préférence de 5 à 15%, de préférence de 6 à 13 % ; et/ou
- signal correspondant aux molécules d’HPpCD ayant un degré de substitution égal à 9 (HP9) : dans une gamme de 1 à 10%, de préférence de 2 à 8%, de préférence de 2 à 6 % ; et/ou
- signal correspondant aux molécules d’HPpCD ayant un degré de substitution égal à 10 (HP10) : inférieur à 5%, de préférence inférieur à 2%, de préférence inférieur ou égal à 1 %, de préférence égal à 1 %; et/ou
- signal correspondant aux molécules d’HPpCD ayant un degré de substitution supérieur ou égal à 11 (HP>11) : inférieur ou égal à 2 %, de préférence inférieur ou égal à 1 %, de préférence égal à 0 % ;
ces pourcentages étant exprimés par rapport à la somme des signaux obtenus pour chaque degré de substitution pour lesquels le signal était supérieur à celui du bruit de fond.
Il est bien entendu admis qu’on entend par « signal >> l'aire sous la courbe du (ou des) ion(s) correspondant à (ou aux) degré(s) de substitution d'intérêt.
Dans la présente invention, le profil de substitution est déterminé par ESI-MS, de préférence, en faisant la moyenne des mesures réalisées en triplicat. Pour la détermination de ce profil de substitution, on peut en particulier procéder selon la méthode telle que décrite ci-après dans les Exemples, au point A.
De préférence, ΙΉΡβΟϋ de l’invention présente une teneur en propylène glycol inférieure ou égale à 5,00 %, ce pourcentage étant exprimé en poids sec de propylène glycol par rapport au poids sec total de l’HPpCD. Cette teneur en propylène glycol est de préférence inférieure ou égale à 2,50 %, de préférence inférieure ou égale à 1,00 %, de préférence inférieure ou égale à 0,50 %, de préférence inférieure ou égale à 0,10 %, de préférence inférieure ou égale à 0,05 %.
Cette teneur en propylène glycol peut être classiquement déterminée par l’homme du métier par chromatographie liquide haute performance (HPLC), de préférence selon un mode opératoire conforme à la méthode de l’USP 41 NF 36 reproduite en annexe (« « Hydroxypropyl Betadex monograph; limit of betadex, propylene glycol, and other related substances »).
De préférence, I’HPpCD de l’invention présente une teneur en dipropylène glycol inférieure ou égale à 0,10 %, ce pourcentage étant exprimé en poids sec de dipropylène glycol par rapport au poids sec total de l’HPpCD. Cette teneur en dipropylène glycol est de préférence inférieure ou égale à 0,05 %, de préférence inférieure ou égale à 0,03 %. Elle est par exemple située dans une gamme allant de 0,01 à 0,05 %.
De préférence l’HPpCD de l’invention présente une teneur en sucres réducteurs inférieure ou égale à 1,0 %, ce pourcentage étant exprimé en poids sec de sucres réducteurs par rapport au poids sec total de l’HPpCD. De préférence, cette teneur en sucres réducteurs est inférieure ou égale à 0,5 %, de préférence inférieure ou égale à 0,1 %.
Cette teneur en sucres réducteurs peut être classiquement déterminée par l’homme du métier par la méthode dite de Bertrand, par exemple selon la méthode telle que décrite dans les Exemples, au point A. ci-après.
Généralement et avantageusement, l’HPpCD de l’invention présente une teneur en chlorures inférieure ou égale à 1000 ppm, cette teneur étant exprimée en poids sec d’ions chlorure par rapport au poids sec total de l’HPpCD. De préférence, cette teneur en chlorures est inférieure ou égale à 500 ppm, de préférence inférieure ou égale à 100 ppm, de préférence inférieure ou égale à 50 ppm, de préférence inférieure à 50 ppm.
Cette teneur en chlorures peut être classiquement déterminée par l’homme du métier par titrage potentiométrique d’une solution d’HPpCD au moyen d’une solution de nitrate d’argent de concentration connue..
De préférence, l’HPpCD de l’invention présente une absorbance maximale, de 230 à 400 nm, inférieure ou égale à 1,00; ladite absorbance maximale étant mesurée sur la base d’une solution en eau distillée à 2,50 g sec d’HPpCD par 100 mL de solution, en utilisant une cellule ayant une longueur de trajet optique de 10 mm. De préférence, cette absorbance maximale est inférieure à 0,50, de préférence inférieure à 0,10, de préférence inférieure à 0,05, par exemple dans une gamme de 0,01 à 0,50.
Dans un mode de réalisation avantageux, l’HPpCD de l’invention se présente sous forme pulvérulente. Dans ce cas, elle présente avantageusement une perte de masse à la dessiccation (ou «taux d’humidité») inférieure ou égale à 10,0%, de préférence inférieure ou égale à 5,0 %, par exemple choisie dans une gamme allant de 2,0 à 5,0 %.
Cette teneur en eau peut être classiquement déterminée par l’homme du métier par mesure de la perte de masse à la dessiccation, de préférence selon un mode opératoire conforme à la méthode de l’USP 41 NF 36 reproduite en annexe (« Hydroxypropyl betadex monograph ; loss on drying »).
Cette forme pulvérulente est avantageuse notamment pour ce qui concerne le stockage et le transport de l’HPpCD.
Avantageusement, cette HPpCD pulvérulente se présente sous la forme d’un produit atomisé, c’est-à-dire sous la forme d’une poudre obtenue par séchage par atomisation d’une solution d’HPpCD.
De préférence, l’HPpCD de l’invention présente un pH dans une gamme allant de 5,0 à 7,5 ; ledit pH étant mesuré sur la base d’une solution d’HPpCD constituée de 2 g d’HPpCD sec, 98 g d’eau distillée et de 0,3 mL d’une solution de chlorure de potassium à 225 g/L.
De préférence, ΙΉΡβΟϋ de l’invention présente une conductivité inférieure ou égale à 200 pS/cm, ladite conductivité étant mesurée sur la base d’une solution en eau distillée à 10% sec d’HPpCD. De préférence, cette conductivité est inférieure ou égale à 100 pS/cm, de préférence inférieure ou égale à 50 pS/cm, de préférence inférieure ou égale à 25 pS/cm, de préférence inférieure ou égale à 10 pS/cm. Cette conductivité est par exemple dans une gamme de 1 à 10 pS/cm, voire de 2 à 5 pS/cm.
Cette conductivité peut être classiquement déterminée par l’homme du métier selon un mode opératoire conforme à la méthode décrite dans l’USP 41 NF 36 reproduite en Annexe (« Hydroxypropyl betadex monograph ; conductivity »). On peut par exemple procéder selon la méthode décrite dans les exemples au point A. ci-après.
De préférence l’HPpCD de l’invention présente une teneur en impuretés apparentées à l’HPpCD autres que le propylène glycol et que la β-CD inférieure à 0,5 %, de préférence inférieure à 0,1 %.
Cette teneur en β-CD résiduelle peut être classiquement déterminée par l’homme du métier par chromatographie liquide haute performance (HPLC), de préférence selon un mode opératoire conforme à la méthode de l’USP 41 NF 36 (« limit of betadex, propylene glycol, and other related substances ») reproduite en Annexe, étant entendu que les impuretés apparentées à ΙΉΡβΟϋ autres que le propylène glycol et que la β-CD correspondent aux « other related substances » dans ladite méthode.
De préférence ΙΉΡβΰϋ de l’invention est en outre conforme à la monographie US telle qu’en vigueur au 1er Juin 2018. De préférence ΙΉΡβΰϋ de l’invention est en outre conforme à la monographie Chinoise telle qu’en vigueur au 1er Juin 2018. De préférence ΙΉΡβΰϋ de l’invention est en outre conforme à la monographie Européenne telle qu’en vigueur au 1 er Juin 2018.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation ΡΉΡβΰϋ, particulièrement utile à la préparation d’une ΗΡβΰϋ telle que décrite précédemment, caractérisé en ce qu’il comprend :
- une étape (a) de préparation d’une solution aqueuse comprenant de la betacyclodextrine (β-CD) et une base;
- une étape (b) d’addition d’oxyde de propylène à la solution obtenue à l’étape (a), caractérisée en ce que :
o la température de la solution obtenue à l’étape (a), avant introduction de l’oxyde de propylène, est choisie dans une gamme allant de 80°C à 120°C ;
o le rapport molaire oxyde de propylène : anhydroglucose mis en oeuvre est choisi dans une gamme allant de 0,70:1,00 à 0,86:1,00 ;
o le débit d’ajout de l’oxyde de propylène est choisi dans une gamme allant de 0,15 à 0,30 kg/h/kg de β-CD ;
- une étape (c) de purification caractérisée en ce qu’elle ne met pas en oeuvre de solvants organiques;
- une étape (d) de récupération de l’HPpCD ainsi obtenue.
De préférence, la masse sèche de β-CD de la solution de l’étape (a) est choisie dans une gamme allant de 30 à 70 % en poids, ce pourcentage étant exprimé en poids sec de β-CD par rapport au poids total de la solution. De préférence, cette masse sèche de β-CD est choisie dans une gamme allant de 40 à 60 %, de préférence de 45 à 55 %, de préférence de 50 à 55 %.
De préférence, la base de la solution de l’étape (a) est une base forte, de préférence la soude. De préférence, la quantité de soude de la solution est typiquement choisie dans une gamme allant de 0,5 à 10,0 % en poids sec de soude, par rapport au poids sec de βCD. De préférence encore, cette quantité de soude est supérieure ou égale à 1,0 %, de préférence supérieure ou égale à 1,2 %. De préférence, cette quantité de soude est inférieure à 6,0 %, de préférence inférieure à 5,0 %, de préférence inférieure à 4,0 %, de préférence inférieure ou égale à 3,0 %.
De préférence, à l’étape (b), la température de la solution aqueuse de β-CD, avant introduction de l’oxyde de propylène, est supérieure ou égale à 85 °C, de préférence supérieure ou égale à 90 °C. Cette température est en outre de préférence inférieure ou égale à 110°C, de préférence inférieure ou égale à 100O. Elle est par exemple choisie dans une gamme allant de 90 à 100°C, de préférence allant de 94 à 96°C. Elle est par exemple égale à environ 95 °C.
De préférence, à l’étape (b), le rapport molaire oxyde de propylène : anhydroglucose mis en oeuvre est supérieur ou égal à 0,75:1,00, de préférence supérieur ou égale à 0,80:1,00, de préférence supérieur ou égal à 0,82:1,00, de préférence supérieur ou égal à 0,84:1,00, de préférence égal à 0,85 :1,00.
De préférence, à l’étape (b), le débit d’ajout de l’oxyde de propylène est choisi dans une gamme allant de 0,20 à 0,30 kg/h/kg de β-CD, de préférence allant de 0,20 à 0,25 kg/h/kg de β-CD, de préférence allant de 0,21 à 0,23 kg/h/kg de β-CD, par exemple égal à 0,22 kg/h/kg de β-CD.
La réaction peut ensuite être neutralisée, par exemple au moyen de l’ajout l’acide chlorhydrique.
Pour la réalisation de l’étape (c), ΙΉΡβΟϋ obtenue à l’étape (b) peut subir un ou plusieurs traitements, typiquement choisis parmi la filtration, la nanofiltration, le traitement au charbon actif, la déminéralisation.
De préférence, cette purification comprend les traitements suivants, de préférence réalisés dans cet ordre :
(b.1 ) décoloration ;
(b.2) filtration(s) ;
(b.3) purification membranaire.
De préférence, l’étape (b.1 ) de décoloration est réalisée au moyen d’un traitement au charbon actif, typiquement réalisé en batch. De préférence, ce traitement est réalisé pendant au moins 1 heure, à 70°C ± 5°C.
De préférence, l’étape (b.2) comprend au moins une étape de filtration sur filtre à manche. De préférence, l’étape (b.2) comprend au moins une étape de filtration sur filtre à cartouche de 0,22 pm. De préférence, l’étape (b.2) comprend au moins une étape de filtration sur filtre à cartouche de 0,1 pm, préférentiellement antérieure à celle éventuellement réalisée sur filtre à cartouche de 0,22 pm.
De préférence, l’étape (b.3) de purification membranaire est réalisée par nanofiltration, de préférence au moyen d’un module de nanofiltration équipé d’une membrane ayant un seuil de coupure inférieur à 800 Da ou un taux de rétention nominal supérieur à 65% CaCI2, à une pression inférieure à 35 bars et à une température supérieure à 45°C.
De préférence, la purification comprend en outre une étape (b.4) de déminéralisation comprenant avantageusement une étape de passage sur colonne échangeuse de cations, puis sur colonne échangeuse d’anions. De préférence, la déminéralisation comprend en outre un passage sur lit mixte. De préférence, l’étape (b.4) est réalisée de sorte que la résistivité du produit en sortie est supérieure à 500 000 Q.cm.
De préférence, les traitements (b.1) et (b.2) sont de nouveau réalisés après la purification membranaire (b.3), ou éventuellement après le traitement de déminéralisation (b.4) lorsque celui-est réalisé.
Avantageusement, en particulier lorsqu’on souhaite obtenir une HPpCD pulvérulente, le procédé de l’invention comprend, postérieurement à la purification, une étape de séchage du produit hydroxypropylé et éventuellement purifié. Cette étape de séchage peut être réalisée par toute technique connue de l’homme du métier, typiquement par évaporation ou par atomisation, de préférence par atomisation.
Cette atomisation peut être une atomisation simple-effet ou multiple-effet. Dans le cas d’une atomisation multiple-effet, l’atomiseur est couplé avec un lit fluidisé, éventuellement intégré à la tour d’atomisation, qui permet d’agglomérer les particules formées par atomisation. Ce dernier procédé est particulièrement intéressant si l’on souhaite obtenir des poudres de diamètre moyen supérieur, et en fonction de l’écoulement souhaité pour la poudre résultante.
L’HPpCD de l’invention peut être utilisée dans différentes applications, parmi lesquelles on distingue ici les applications thérapeutiques des applications non thérapeutiques.
Ainsi l’invention porte premièrement sur une HPpCD conforme à l’invention pour son utilisation comme médicament.
De préférence, cette utilisation est pour le traitement ou la prévention d’une condition ou d’une maladie liée à une surcharge, et/ou à un stockage, et/ou à l’accumulation de cholestérol dans les tissus, ainsi que leurs conséquences. Cela inclut par exemple les maladies cardiovasculaires, les maladies vasculaires, les maladies artérielles périphériques occlusives telles que l’athérosclérose ou les complications liées à un athérome, les maladies du système nerveux central comme la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la glomérulosclérose segmentaire et focale, et les maladies lysosomale affectant le système nerveux central comme par exemple la maladie de Niemann-Pick, telle que la maladie de Niemann-Pick type A, la maladie de Niemann-Pick type B, ou la maladie de Niemann-Pick type C. Les complications liées à un athérome qui sont traitées et/ou prévenues par l’utilisation d’une ΗΡβΟϋ selon l’invention sont de manière non limitative l’ischémie, par exemple l’ischémie du myocarde, les maladies coronariennes, l’angine de poitrine, le syndrome coronarien aigu, l’infarctus du myocarde, l’infarctus mésentérique, l’accident vasculaire-cérébral, l’anévrisme ou l’artériopathie des membres inférieurs.
Les HPpCD de l’invention sont pour une utilisation dans le traitement de la maladie de Niemann-Pick type C ou dans le traitement de la glomérulosclérose segmentaire et focale.
De préférence, les ΗΡβΟϋ de l’invention sont destinées à être administrées à l’humain ou à l’animal, de préférence à l’humain.
Les HPpCD de l’invention sont susceptibles d’être administrées par voie orale, par voie parentérale, ou par voie cutanée ou mucosale. La voie parentérale comprend par exemple l’administration sous-cutanée, intraveineuse, intramusculaire ou intrapéritonéale, bien que cette dernière soit plutôt réservée à l’animal. La voie mucosale comprend par exemple l’administration par voie nasale, par voie pulmonaire, par la muqueuse rectale. La voie cutanée comprend par exemple la voie dermique, notamment via un dispositif transdermique, typiquement un patch. Pour le traitement et/ou la prévention des maladies du système nerveux central, la voie intrathécale ou la voie rachidienne sont également susceptibles d’être employées.
La présente invention concerne également l’utilisation d’une ΗΡβΟϋ selon la présente invention pour la fabrication d’un médicament, notamment destiné au traitement et/ou à la prévention des conditions et pathologies précitées. Elle est également relative à une méthode de traitement et/ou de prévention des conditions et pathologies précitées chez un sujet, comprenant l’administration d’une quantité thérapeutiquement efficace d’une HPpCD selon l’invention.
L’HPpCD conforme à l’invention a en outre d’autres applications possibles, notamment choisies parmi celles usuellement rencontrées pour ce type de produits.
Ainsi l’invention concerne également l’utilisation d’une ΗΡβΟϋ selon l’invention comme excipient, et/ou pour encapsuler une substance, et/ou solubiliser une substance en milieu aqueux, et/ou pour améliorer la stabilité chimique d’une substance, et/ou pour améliorer la délivrance d’une substance au niveau et à travers des membranes biologiques, et/ou pour augmenter la stabilité physique d’une substance, et/ou pour formuler une substance d’une forme liquide vers une forme pulvérulente, et/ou pour prévenir les interactions d’une substance avec une autre substance, et/ou pour réduire l’irritation locale après une administration topique ou orale d’une substance, et/ou pour prévenir l’absorption d’une substance au niveau de certains tissus comme la peau, et/ou pour obtenir une libération prolongée d’une substance, et/ou pour masquer le goût d’une substance, en particulier son amertume, et/ou pour masquer l’odeur d’une substance, et/ou pour modifier la biodisponibilité d’une substance.
De préférence, ces substances sont des composés lipophiles ou porteurs d’au moins un groupement lipophile.
Ces composés lipophiles ou porteurs d’au moins un groupement lipophile peuvent par exemple être choisis parmi les composés peu solubles, très peu solubles, voire pratiquement insolubles dans l’eau, à température ambiante (15-25°C). Par «composé peu soluble dans l’eau >>, on entend classiquement qu’un volume d’eau de 100 à 1 000 mL est nécessaire pour dissoudre 1 gramme dudit composé. Pour un « composé très peu soluble dans l’eau >>, ce volume d’eau est de plus de 1 000 mL et va jusqu’à 10 000 mL. Pour un « composé pratiquement insoluble dans l’eau >>, ce volume d’eau est de plus de lOOOOmL. À ce sujet, voir en particulier la définition donnée dans la Pharmacopée Européenne de référence « 1.4. Monographs, 07/2014 :10000 >>.
La substance à laquelle il est fait référence ici peut classiquement être un actif ou une substance indésirable en fonction de l’utilisation choisie. Par exemple, les HPpCD de l’invention peuvent être utilisées pour masquer les mauvaises odeurs, par exemple sous la forme d’un aérosol désodorisant. Elles peuvent également être utilisées pour prolonger l’effet d’un arôme dans une composition alimentaire, ou encore pour solubiliser et/ou stabiliser un actif.
On entend classiquement par « actif >> toute substance d’intérêt par exemple pharmaceutique, vétérinaire, alimentaire, nutraceutique, cosmétique, ou agro-chimique. Des exemples de tels actifs sont les principes actifs pharmaceutiques, les colorants, les arômes. De préférence, les actifs de l’invention sont des principes actifs pharmaceutiques, de préférence destinés à l’humain.
Les actifs utiles à l’invention, en particulier les principes actifs pharmaceutiques, peuvent être des molécules chimiques, mais également des actifs dits « biologiques », comme c’est le cas par exemple des principes actifs à base de ou dérivés de protéines, d’acides nucléiques - comme ceux dérivés de l’ADN ou de l’ARN -, de cellules ou de virus.
La présente invention a également pour objet une composition comprenant une ΗΡβΟϋ selon l’invention et au moins une autre substance.
De préférence, ladite autre substance est telle que définie précédemment dans la section concernant l’utilisation des ΗΡβΟϋ selon l’invention. Il s’agit par exemple d’un actif, de préférence d’un principe actif pharmaceutique, et/ou d’un composé lipophile ou porteur d’au moins un groupement lipophile et/ou d’un composé peu soluble, très peu soluble, ou pratiquement insoluble dans l’eau, à température ambiante (15-25°C).
Ces autres substances peuvent en outre être choisies parmi les composés habituels, en fonction de l’utilisation et/ou de la forme galénique souhaitée, tant que ces derniers ne contreviennent pas aux propriétés recherchées dans la présente invention. Ces autres substances peuvent par exemple être choisies parmi les liants, les (super)désintégrants, les lubrifiants.
Les HPpCD et compositions les comprenant selon l’invention peuvent être sous toute forme galénique que l’homme du métier juge adaptée, notamment en fonction de l’utilisation visée. Elles peuvent par exemple être sous forme liquide, solide, ou semisolide. Il peut par exemple s’agir de solutions, en particulier de solutions injectables, de suspensions, de dispersions, d’émulsions, de « pellets », de granules, de films, de poudres, de gels, de crèmes, d’onguents, de pâtes, de sticks, de comprimés, de gélules dures, de capsules molles, de dispositifs osmotiques, de patchs.
On rappelle dans la présente invention que lorsqu’il est fait mention d’une concentration d’une substance en solution exprimée en pourcentage, et sauf indication contraire, cette dernière correspond classiquement à la quantité en grammes de substance sèche pour 100 mL de solution.
On rappelle également que lorsqu’on fait référence à une masse sèche de substance (« poids sec »), il s’agit effectivement d’une masse de substance anhydre. En d’autres termes, cette masse exclut l’eau éventuellement présente dans la substance de départ sous forme pulvérulente.
L'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples qui suivent, lesquels se veulent illustratifs et non limitatifs.
Exemples
A. Méthodes utilisées pour caractériser les HPgCD
1. Le taux d’humidité (perte de masse à la dessiccation) a été déterminé conformément à la méthode de l’USP 41 NF 36 reproduite en Annexe (« Hydroxypropyl betadex monograph ; loss on drying »).
2. La teneur en sucres réducteurs a été déterminée par la méthode de Bertrand, par précipitation à l’oxyde cuivreux en milieu réducteur, filtration sur verre fritté et pesage du résidu.
3. Le pH en solution a été déterminé par mesure de la différence de potentiel entre deux électrodes immergées, à 20-25°C. La solution d’HPpCD était constituée de 2 g sec d’HPpCD, 98 g d’eau distillée présentant une résistivité supérieure à 500 000 ohms.cm, et de 0,3 mL d’une solution de chlorure de potassium à 225 g/L.
4. La teneur en chlorures (CI ) a été déterminée par titrage potentiométrique d’une solution d’HPpCD, au moyen d’une solution de nitrate d’argent de concentration connue.
5. L’absorbance maximale de 230 à 400 nm a été déterminée sur la base d’une solution en eau distillée à 2,50 g sec d’HPpCD par 100 mL de solution, en utilisant une cellule ayant une longueur de trajet optique de 10 mm.
6. Les teneurs en substances apparentées dans l’HPBCD (β-CD, propylène glycol, autres impuretés apparentées (incluant le dipropylène glycol)) ont été déterminées selon une méthode conforme à l’USP 41 NF 36 (« Hydroxypropyl betadex monograph ; limit of betadex, propylene glycol, and other related substances »).
7. La conductivité a été déterminée à 25°C selon un mode opératoire conforme à la méthode décrite dans l’USP 41 NF 36 reproduite en Annexe (« Hydroxypropyl betadex monograph ; conductivity»,, sur la base d’une solution de 100 mL, à 10% d’HPpCD préparée dans de l’eau distillée présentant une résistivité supérieure à 500 000 ohms.cm. La résistivité R de la solution ainsi obtenue a été mesurée par conductivimètre électronique, et la conductivité calculée à partir de cette dernière (1/R).
8. Le degré moyen de substitution molaire (MS) a été déterminé par RMN, conformément à la méthode de l’USP 41 NF 36 reproduite en Annexe (« Hydroxypropyl betadex monograph ; Molar substitution »).
9. Le profil de substitution a été déterminé par ionisation par électronébuliseur Spectrométrie de masse (Elestrospray ionization - Mass psectrometry (ESI-MS)). Une solution d’HPpCD à 1 g sec/L a été préparée dans un mélange méthanol/eau (50/50, v/v) avec 1 mM d’acétate de sodium. L'infusion de chaque échantillon a été effectuée pendant 1 min à 10 pL/min et les données MS ont été enregistrées comme décrit ci-dessous. Entre deux injections successives, 500 pL d’un mélange méthanol/eau (50/50, v/v) ont été injectées pour laver la source ionique. Les paramètres de ionisation par électronébuliseur (ESI) étaient les suivants : tension de pulvérisation : 5 kV ; gaz nébuliseur : 9, gaz auxiliaire : 2 ; gaz de balayage : 0; tension capillaire : 23 V ; température capillaire : 275 °C ; lentille de tube : 80 V. Les paramètres de spectrométrie de masse étaient les suivants : balayage complet ; gammes de balayage : 50-200 m/z ; gamme de masse : normale, taux de numérisation : amélioré ; temps d’acquisition : 1 min. Pour chaque molécule d’HPpCD substituée (appelées HPX, X étant le nombre de substitutions, par molécule de β-CD), le courant ionique extrait pour chaque ion (XIC) a été intégré et comparé à la somme de tous les courants ioniques HPX, pour lesquels les intensités des pics correspondants étaient supérieurs aux intensités du bruit de fond. Comme l’adduit de sodium était l’ion dΉPβCD le plus intense, l’aire sous la courbe du pic correspondant pour chaque HPX a été intégrée et rapportée à la somme des aires des ions HPX pris en compte pour la caractérisation (intensité supérieure à celle du bruit de fond), afin de l’exprimer en pourcentage.
10. Les teneurs en solvants organiques ont été déterminées par chromatographie en phase gazeuse avec détection par spectrométrie de masse (GC/MS). Plus précisément, les analyses ont été effectuées par Head-space - GC/MS. Les conditions opératoires étaient les suivantes : GC/MS Bruker équipé d’une colonne Vf-wax 30m * 0,25mm, df 0,25 pm ; Programme de température : 5 min à 40°C, 5°C/min jusqu’à 230°C ; injecteur 250°C split 1 :10 ; Détecteur MS en El +. L’échantillon a été préparé de la façon suivante : 0,2 g d’HPpCD sec ont été dissous dans 1 mL d’eau ultra-pure.
B. Art antérieur : valeurs de MS et de teneurs en β-CD d’HPBCD commerciales
Dans cette section, des valeurs de MS et de teneurs en β-CD ont été mesurées pour différentes ΗΡβΰϋ commerciales (Mes.). Les spécifications fournisseur ont également été 10 indiquées à titre d’information (Spec.) lorsqu’elles étaient disponibles.
MS Spec. -> Mes. β-CD Spec. -> Mes.
KLEPTOSE® HP (ROQUETTE) 0,81-0,99 ->0,88 <1,0% ->0,1%
KLEPTOSE® HPB (ROQUETTE) 0,58-0,68 -> 0,63 <1,0% -> 0,6%
CAVASOL® W7 HP Pharma (WACKER) 0,59-0,73 -> 0,64 <1,0% -> 0,5%
CAVASOL® W7 HP5 Pharma (WACKER) 0,59-0,73 -> 0,65 <1,5% -> 0,5%
CAVASOL® W7 HP7 Pharma (WACKER) 0,86-1,14-> 1,02 <1,5% ->0,1%
TRAPPSOL® Cyclo Inconnu -> 0,91 Inconnu -> ND
CELLDEX® HPB-EC Pharma grade Inconnu -> 0,62 Inconnu -> 0,7%
C*CAVITRON® 82005 (CARGILL) Inconnu -> 0,66 Inconnu -> 0,4%
COMPLEXOL-HP -GANGWAL CHEMICALS) Inconnu -> 0,74 Inconnu -> 0,3%
Ces résultats confirment que les ΗΡβΰϋ disponibles dans le commerce ne concilient pas faible MS et faibles teneurs en β-CD résiduelle. Ainsi par exemple, les produits 15 KLEPTOSE® HP, CAVASOL® W7 HP7 et COMPLEXOL-HP, qui présentent des teneurs en β-CD inférieures ou égales à 0,3 %, présentent néanmoins un MS qui excède systématiquement 0,71. A l’inverse, les produits KLEPTOSE® HPB, CAVASOL® W7 HP, CAVASOL® W7 HP5 et C*CAVITRON® présentent un MS inférieur à 0,71, mais leurs teneurs en β-CD résiduelle excède systématiquement les 0,3 %.
C. Préparation et caractérisation d’HPBCD conformes ou non à l’invention
1. Procédé 1 - avec purification par décoloration, filtrations et purification membranaire Cette section a pour objet de présenter l’influence des paramètres d’hydroxypropylation sur les caractéristiques des HPpCD obtenues.
Une HPpCD selon l’invention (IN-1) a été préparée de la façon suivante : 1313g de βcyclodextrine (β-CD) commerciale (correspondant à 1188g de β-CD anhydre) ont été dissous en milieu alcalin, sous agitation et dans un autoclave sous atmosphère inerte. Une solution comprenant 52 % de β-CD en poids sec par rapport au poids total de solution, et 2,9 % de soude par rapport au poids sec de βΰϋ a ainsi été obtenue. Le milieu réactionnel a été maintenu 30 minutes à une température [T] de 95°C, puis 361,6 g d’oxyde de propylène ont été ajoutés à un débit [D] de 0,22kg/h/kg de β-CD sec, soit dans un rapport molaire oxyde de propylène : anhydroglucose [PO:G] de 0,85:1,00. Après la fin de l’introduction de l’oxyde de propylène, le milieu réactionnel a été maintenu 4h sous agitation puis neutralisé à l’acide chlorhydrique.
ί’ΗΡβΰϋ a ensuite été purifiée et séchée par les techniques suivantes, en milieu aqueux, c’est-à-dire sans mettre en oeuvre de solvants organiques :
- Décoloration ;
- Filtrations ;
Purification membranaire
- Séchage par évaporation.
L’étape de décoloration au charbon actif a été réalisée en batch, sous agitation pendant un minimum d’1 h à 70°C ± 5°C. Le milieu a ensuite été filtré sur filtre cricket puis sur filtre à cartouche de 0,22 μητ L’étape de purification membranaire a en particulier été réalisée à l’aide d’un module de nanofiltration équipé d’une membrane ayant un seuil de coupure 800 Da, à une pression inférieure à 35 bars et à une température supérieure à 45 °C. La teneur en propylène glycol du retentât a été contrôlée par dosage HPLC. L’opération a été stoppée dès l’atteinte d’une teneur en propylène glycol inférieure à 0,5% en poids sur produit sec. ί’ΗΡβΟϋ ainsi obtenue a ensuite été séchée sous pression réduite à l’évaporateur rotatif de manière à présenter une teneur en matières sèches en poids supérieure à 95%.
Une ΗΡβΟϋ comparative (CP-1) a été préparée de la façon suivante: 656g de βcyclodextrine (β-CD) commerciale (correspondant à 594,4g de β-CD anhydre) ont été dissous en milieu alcalin, sous agitation et dans un autoclave sous atmosphère inerte.
Une solution comprenant 52 % de β-CD en poids sec par rapport au poids total de solution, et 2,9 % de soude par rapport au poids sec de βΰϋ a ainsi été obtenue. Le milieu réactionnel a été maintenu 30 minutes à une température [T] de 75°C puis 182,6 g d’oxyde de propylène ont été ajoutés à un débit [D] de 0,14kg/h/kg de β-CD sec, soit dans un rapport molaire oxyde de propylène : anhydroglucose [PO:G] de 0,86:1,00. Après la fin de l’introduction de l’oxyde de propylène, le milieu réactionnel a été maintenu 4h sous agitation puis neutralisé à l’acide chlorhydrique. ί’ΗΡβΰϋ ainsi obtenue a été purifiée et séchée de la même manière que ΙΉΡβΟϋ IN-1.
Les ΗΡβΰϋ obtenues ont été caractérisées en ce qui concerne leur MS et leur teneur en β-CD. Les conditions d’hydroxypropylation ainsi que les valeurs de MS et de teneur en βCD sont présentées dans le tableau suivant :
Caractéristiques des Conditions d’hydroxypropylation HPftCD obtenues
Essai ref. [T] [D] [PO:G] MS β-CD
IN-1 95 °C 0,22 kg/h/kg β-CD 0,85:1,00 0,68 0,26 %
CP-1 75 °C 0,14 kg/h/kg β-CD 0,86:1,00 0,72 0,24 %
Ces essais montrent que lorsque les conditions d’hydroxypropylation sont judicieusement paramétrées, il est possible d’obtenir une ΗΡβΰϋ ayant le MS et les teneurs en β-CD visées par la présente invention.
De façon très avantageuse pour la purification, il n’est pas nécessaire de faire intervenir des solvants organiques. Ainsi, ΙΉΡβΟϋ selon l’invention peut être exempte de substances organiques autres que celles qui résultent classiquement de l’étape d’hydroxypropylation et des matières premières utilisées pour cette hydroxypropylation.
2. Procédé 2 - avec décoloration et filtrations additionnelles
Cette section a pour objet de présenter un procédé optimisé pour la préparation d’une ΗΡβΟϋ de l’invention.
Une ΗΡβΰϋ selon l’invention (IN-2) a été préparée de la façon suivante : 1305 g de βcyclodextrine (β-CD) commerciale (correspondant à 1204 g de β-CD anhydre) ont été dissous en milieu alcalin, sous agitation et dans un autoclave sous atmosphère inerte. Une solution comprenant 52 % de β-CD en poids sec par rapport au poids total de solution, et 2,9 % de soude par rapport au poids sec de βΰϋ a ainsi été obtenue. Le milieu réactionnel a été maintenu 30 minutes à une température [T] de 95°C, puis 367g d’oxyde de propylène ont été ajoutés à un débit [D] de 0,22kg/h/kg de β-CD sec, soit dans un rapport molaire oxyde de propylène : anhydroglucose [PO:G] de 0,85:1,00. Après la fin de l’introduction de l’oxyde de propylène, le milieu réactionnel a été maintenu 4h sous agitation puis neutralisé à l’acide chlorhydrique.
Ι_ΉΡβΟϋ obtenue a ensuite été purifiée et séchée par soumission aux étapes suivantes, en milieu aqueux, c’est-à-dire sans mettre en oeuvre de solvants organiques :
- Décoloration ;
- Filtrations ;
- Purification membranaire ;
- Déminéralisation ;
- Décoloration ;
- Filtrations ;
- Séchage par atomisation.
L’étape de décoloration a été effectuée par traitement sur charbon actif pendant 1h à 70°C. Le milieu a ensuite été filtré sur filtre à manche puis filtre à cartouche 1 pm puis 0,22 pm. L’étape de purification membranaire a été réalisée à l’aide d’un module de nanofiltration équipé d’une membrane ayant un seuil de coupure inférieur à 800 Da, à une pression inférieure à 35 bars et à une température supérieure à 45°C. La teneur en propanediol du retentât a été contrôlée par dosage HPLC. L’opération de nanofiltration a été stoppée dès l’atteinte d’une teneur en propanediol inférieure à 0,1% en poids sur produit sec. L’étape de déminéralisation a en particulier été réalisée par passage sur colonne échangeuses d’ions cationique, puis anionique et enfin sur un lit mixte afin d’obtenir une résistivité en sortie supérieure à 500 000 Q.cm. La seconde étape de décoloration a été réalisée en batch par traitement au charbon actif sous agitation à 70°C pendant 1h minimum. La solution ό’ΗΡβΟΟ a ensuite était filtrée sur filtre à manches puis filtres à cartouche de 1 pm à 0,22 pm. ί’ΗΡβΟϋ a ensuite été obtenue sous forme pulvérulente par séchage par atomisation de la solution ό’ΗΡβΟΟ.
Une caractérisation poussée de ΙΉΡβΟϋ de l’invention IN-2 a ensuite été menée. Les résultats sont présentés dans le tableau suivant :
IN-2
MS 0,69
Teneur en β-CD 0,24 %
Teneur en propylène glycol < 0,05 %
Impuretés apparentées à ΙΉΡβΰϋ autres que la β-CD et le propylène glycol < 0,1 % dont 0,01 % de dipropylène glycol
Taux d’humidité 3,8 %
Teneur en sucres réducteurs < 0,1 %
pH à 2% 5,7
Teneur en ions chlorures (CI ) <50 ppm
Absorbance maximale 0,01
Conductivité 3 pS/cm
Profil de substitution
HPO 0,0 %
HP1 0,4 %
HP2 1,6 %
HP3 4,9 %
HP4 11,5 %
HP5 20,6 %
HP6 25,9 %
HP7 20,7 %
HP8 10,2%
HP9 3,3 %
HP10 0,7 %
HP>11 HP11 = 0,1 % HP12 = 0,0 % HP13 = 0,0% HP14 = 0,0 %
Remarque : une valeur précédée du signe « < » indique que la valeur mesurée était inférieure au seuil de détection.
Annexe
NF M
Official Utmogiuphs / Hycfroxypfopyl 5385
l.iik ukile the MS:
Hydroxyyropyl Bstafcx
Figure FR3083234A1_D0001
«mtlfl Α,.'ίΙΑ/)
Ai = are· of the methyl group of hydrosypropyl
A? .m.i ul till· Iilyroshfk pti.ruh '
Ihe deqn. nt 'iMllutl tn b tin· tiuinlii r ;it hydruxypmpvl gloups ra-r mnlraute of tM'tadux and Is
.......... r_ wttlln 1MÉ of tie
Acceptance-criteria: 0.-41 wtae .slated on the label
ΜΜβΙΠΗ
Ddclc the fuWuwi i :.(t Jb.Oj, where x / . MS. MS being motor MibsWutton
Bela cyctafesliirt, 2-hydtoxyprapyli ether fMO35-flt2r5J.
ΜΗΝΠΙΟΒ
Hydroxyprr-pyl Heladex is a pamalty vulistlhited prilymydroxypropyl) ether of Heladex I hi· number of nvqroxyprrirryl rjmups per anhyflrnqfar raw uni I expressed a, un .far sub -Ulutl· in (MS) is NU dlii aid NMI 1 sh arid is within IM of the value stated on the label.
>ΒΠΙΗ«Π0Μ . A IwmwtP Awomiow fWK’;: I he spt-r.lnim obtained with l-lwfcixypropyl Betide iows Hie seine absorption bands as trie spec&um aajited with U5P Hydimwprapyt Hi’tjJex IIS Due Id the dltWlui· III the sutalltulirai of the Mipslaiiie, the liilemlly oT some uhsoqilhsti hands may »aw.
• B. It meet· the rraiilrenn'nts :ιί Hie test for Qartyof Sofctl&n.
Limit or Βιιαοι*. PiwniM Givcoi, *no On·# Rn*rlO StJHÎÎ ΤΑΜΓΤΐ
Mobile phase: Water
Standard solution A. 1 s Hiq/rnl ut l'SP lieta i yi Index trtn RS rflul 2S lihj.'llll '.il IISP l'rupylMii· Llvr.il l&
Standard solution IL 1.() ml of Wraidunf wM;w·· Λ di lulerl Willi water lo 10 il rnl
Sample solution: Dissolve 2.50- g ot Hydrcwypwwi Huiadi··, ai i uratoly wi'lglied jmf i al< ni rt. dm fin· dn«l tiasls. In waler with fin· .«d :rt heal r ™.|, and dilute with water In- 75 0 ml fhe resulting snlmirai is 100 mg/ml of Hydriixyprupyl Betariex, lahulalwi t:n tin drb’i bash lu water
ChfeewtoarapNic system (Sw ( immiUK.yaply (f,/l lyn.-m lu.irjMKy)
Detector I iirten-ri1l.il mirai ι.ιπιοίιτ
ASSAY • Moua Sesn^wiKH» (See Nlrtw M.rmr'h'i Hewunn.c Sprxfniscrw (//,11 ) lhe molar subslitutl in I MS) is · alculabri from the rati betwool I the signal trwu the Hirer- pn.-luiis ut tinuu-lhyt group. <r>ntein«l In Hie hydnsxyprnpvl 1un< tKmal group, and the stgrral Irnrn Ihe proton 'al lar tied priMont of the anhycltogtacose
Columns
Guard: Patkinqlll
Analytlr al: t.'J mm z «) t m. p.n king 111
Column temperature- d<l
Flow rate: T.5 niMniln
Sun volume: Λ)μ1 sunaMtiji®: Hnnfcni iotatfcw A and Mnntfan# elrtion B [Non.........-The ret<Mith:ii timi· nt propylene glyiul Is about
2.S mln, and the relative reteutl.m times with reterenœ to that of propylene glywl far b«tad« and hydru-xypixifiyl Isntadex are ateiirl 17 arid about fi, reStwrlfw-fy; I lydmxypmpyl Iter.idr-x elutes as a very wlcte pik or sesnl piaki]
Suitability requirements
Reiolutfen: Nil 4 between betedex ami propylene qbrnl, Miwtaf rnW.Hr, 4
Relative standard deviation- NMI ?o%, Vw-fard sotafitw f
Of It
Sample solution: Mix Μ I lh<- eqiilvalern ol 10 0 mu nt (fried Hvrlroxypropyl Helariex with 0.7 S nil <s1 dMlt* hum oxide lhnmut|hly In an NMR lube I’lace Hu- lube Inta, an NIMH probe.
Analysis: Adjust the spur tiumeli'i- settlnqs so that a high resolution pmoui NMR spi trim11 an tie ai gutrwi that will provide quanlllallw· data Λ< gulm a Iren HuliH linn deray (tnt) with at least s transients using a srwtnl window irnni al lm%t ·Ί Λ 2 prim, with th.· solvent hsati'd .1! 4 Η ppm at ,’S /iTi till the spv.Hum at least three limes, arid I ranter Iranstumi the HI) with no flaiissiair line hrmuienlnq and mi more than 0 ? 11/ of Loenzlan tae bmadeninn.
IJi'twniliH· Iho peak aieas </the doublet trum the hetero the ww.pl·- Kittekxi Is NMI Uu-artM <4 the irarespraui IM peak Inwn V>miv4 srateim fl
Propylene glycol. NMI? SC, lh. area nt the pn.pyh ene alWBl tie* in the Saw*· saletKw is NMI the are rrf the eak Imrn M;>tnhmi srrfUiW: «
Any others NMI il 75X the area
IroiTi any πΐΐΰτ single Imptirtly peak is NMI 0 1 times the area of pnifiytefiB glyool In the dironsatageni cf yuiidjid wiuli.il b
Jolal Irti|ilifh1t‘s excluding beladex and glycol- NMI T%: Urn total -irra Irran al peak., exdudlnq Mutex nid propylene ΝΜΤ Ό.4 limes tie area of ΛκιΛ JotaMw I.
Figure FR3083234A1_D0002
,ΐίικι·.
ΗΒβ Hydrowypropyi / 0®cW Monographs
NF 36
Dlwgard limit n 1%, tlwiwid any praks Ifni ate Ins fliati 11.114 time’s life aii-a ul ρηιρνΙιΉι· iilytol trirlu W,/,rn/ . luar « Piomue Oiet
Ether stock solution Add /i μΙ ·ι| ptlmr In tn ml of itlirii'lhylatct.iinkli’in a SO nil v>-lu11 ii'lrti flask, dllut.' wilh I fh I H.|fiyla< I'lamldp hi will urn , ami nils I lih snhi fl-in umlalii' 1 llrndinl nl ι·ι!ντ
Internal standard solution· Add «1 μΙ ol IthiT slink mitiwn m /ii ml if dimrthMai utanud* in a 1 flti-ιτιΙ viiliiumirk tl.nk, dlhih· wllli dlnn'lliyl.ni'1amhli· ti; wil Uiiie and mb
Propylwm nxldn (1« k sohilinn
ICAtniiw-^’iwwiene oxkfe Is taec .and Β»»«γηΗλ Pupa» this sidiltli.ri In a iSi·» v<Tl1IEal«s1 furni· hmd I
Adil «Hill ol Iilnir'llwl*i4,wulili· intîi .1 Stllill Uilll limlrK llask V.Wi|li tin· flask arid rimhuls :u add A(i μI of iirnpylom· mridu frnnlwl In a mi (hr llask with .1 Um μΙ - mMI η» rmvrtri Wi'ldh .iijuln, and s .ikul.ito Ifn· woI,|hl -if
MtW <> TgByxu,<! irmpiraku» (1 Hold rim«‘ al Huai
SB SB II
SB HI B’c IB
1 u a ÏB 1
I (in |ΝιιΙ1
Ulis villilUKI r
Figure FR3083234A1_D0003
Ι,κ.-la
Figure FR3083234A1_D0004
ΙΤ.ιμνΗιπ uxlrfr h i q,i’. ,ιι ΐΊοηι l«'li'|'i‘l Hurt· u.illy stunxl Hi .1 k·: turn (six· <ja> 1 yfairfer <ir in l.il IiruxMifr burnti. c hill tin· iyllihh-l In Λ π· lid ΙιΛιιν uw Ir.irisfetxml i4 fh<> Hqul.l pn, oxide Io a 101 i ml beaker s hlllwl hl wr'l h 1' has Iven 1lulled In a
Aikl W|il ill ('(.if tiT-HA· ( -r* I..iuli..*i Io ...........................,,_________________ 1 In a VlO-nil w.|rim<Mrli (task, dliuhs with dltmstliyfceteMde Io witinie, and 1®.
MauiUrrl slmk «ilntlorw: Λ1Ι1Ι / Uli tiî iHmrUhyku i-l.i unde Intr. rsuti o1 tiuir 10 ml volumelrti flasks. Iraiisli·!· Ihi' Mnwlriq .«iKHinU of rf-'fiytw nW I'm * u4iitm inhl e,n h 'if tin· four flasks irsln<i ,1 π» rtisvrtrup·, will) mu .irnuiiH! mrlLisk 40, Inn, Λΐη, ,κιιιΙ 4UHul Ulluh· wllh dliiielhyiai I'l.uuido l<i viAime, mu! ma I In· sum itimf rüiWrim 1 <uilaln ahniil 4. 10, 7> 1. ami 4(1[>ψ nil Of [rmnyfetii' nxirfe, rrwmx lively
Standard solutions: Wo r.u h of four in ml iK’.iifep.ii p viah, Hausler /(III 1 i mq of Hwlmxypmpyl llebidi'X, « .ill lllalixl lit! tin· drlrtf h,nh Plpi'1 1 1) ml ril II»· ,‘r.i. r iwf 'Imiiimd niMlorf Into «vu11 vl.ll. .iihI r|nw Hie vl.il wild M'ptimi rind ran Inin nidi r>| flip vials add 1 fl|il ut ra· Ii ril Hie iliKMimf 'n:. It « hil'ni;·· using ,1 ffi ul wrlriqr·, mspn lively. Allow e.nh vial tn slaw, ,md gen Ifv shake 1111III If»· smpli· Is dlvmlwd life VimWrd w fulimu < iinlaln, r-.gx>i lively, ahmil I! !M, IS 1, It ?, and M pg/ml. of propylene «cicfe.
SaitnelS siolwaont Thmsler 200* 5 nw cit HyeewpMpyl lb t.id.'S, .II, lllalnl .in Itiv lil'led b.hh. lulu ,1 11· i'll lu-aitsiiii ι· airtosairipli’r vl,il I'lpel 111 ml of tin· n>Mml .tmtM wfriwr; Into dm vtal, and < few Ihr· vial with .1 «•plum and up Add U'ul nf dliiii'thylai rWTtld lislrig 1 io pl sjnnqp Allow »1« vl.il to stand, ami pWly vli.iki until flu sirupli' ft IIsm'Iw-,1
ClmunabMiraphli· syslein
Transfer line: 120» Carrier es Hellum (low 2 ml/milI. i nni'spondhi-.| In tin· Urmai w· Infer lUu wilumm 1 Orul
Infection type: MMH inks lion, ihr spin ralki Is 1:1. System suitability
Sample, syrldri 'Ullrmffli'y luùfW,
I Null I h<’ rul.illw ri'h'fi (lull Hmm Im pmwlrw raldo and I'thnr .W' atrniii 1 ft and 1 1, ruspA nwtv I
Suitability requirements
Resolution. Μ I Λ·ΓΙ betwi-pi 1 elfer and propylcm· ..λΙ.Ιτ.
Samples: Mwdimf mfirlicm ami .wmru'.' rtrnwi vpjkHi'Iv plan· the vial· ouiaming fhe mmd’ird sofit IS./·' and llm VMipP mfi.'lim. In Ifiv anilmhill'd sain pier, ami Siad Hu' sram'iiio so Ural fh<< vial Is Imafed al a umipi'nlum of ΊΙΧΙ lor in min Wlr»· :i suilablc P'lrlhm ul Ils liradsp.li>' I» ln|iu dll Illi·. 1h>· ihniniltiuiNfih
UsHhi .1 2 ml :],« ryrlriqr· ρηΊivalpd in ,iti iwri al ill·; sqai.ili'lv lii|prt tin· hcarlMWi' hum uai ti vial ink. Ihr> ihmmalixirapli t |imnialnqr.apli llm 't.vr.(tmi wfcitieni and-the Saeffe stiirHin retart the I hr.irii.iluqriiiis. ami πιηιμιιτ thi· ansi ratios of Ila peak R.'qmtiu.s .4 pmpyfeiw uxldr· and pIIht
I Ji-lrTirilfm, bawd on a ri'hufkiri him· 1 raupartsiui, whrthiT prowlrtfe raUh' is ddr1' fed in Ihr Srrmplr' iiViriimi F'lnf Ihn arra rati’is of the peak rpsp.mwv 1.1 prispylwic uxldu ,unl 1ΙΙ11Ί' «il Ihi· Srimr*· srtu’UV) ind tin· ifimdur·/ vrfW'im Verms l!i. imilr ul, in μι|, ul pi-i»|>ylrti<« .Midi. In ™h Wai, as lumlshed by llw Mi«hrd Hurt wfolpirn, draw »lir slr.iklht him b'sl tiinnq fhr liw points, ami rairuiau dm > urr>d,itii in Uii'llhlen! UTIIieUfh |Ν·:1Ι Hie IWi/if. mi'i.'hOri should bl' pkith'rl as II if had inonlwl of -,κΙιΙιηΙ pnqrylwK· iMhh'i'i|UW,il™i Io 11 pq. |
Λ Siiifablo system Is ont' Ifl-il yh'kls a Um· having a mni'IaWn lorllMirt nl Nil U W Idrapi.Wi· thr· hru' unlll a mis ts llw 1 milvnl asls mi the ririjsitlw· side. I he ilMamr tielwiiii tins |χιιιιΙ and Ihi' Irrti'f Sis·,lion nt dll' axes ri'pri>siws rhe I11l.il .iiiinun!, flt In tig, nl pnqivli'no oxide m the lump/,.
Cafculate IM peantage of propylene entkie in the pnrllffli nl S.miplr. 1.1k, ii
Ri'SUlf ¢(.,.0¼ 1011
Irr.rn Ihr· / lllkeil Io hedιμιΐ' Miimlw
DëtwicB I l,»uh· limlrattm fnluitiir <1 ΙΜιιιι 10m hftwlMlli.1 ;j|>IIUiy. I<uri.d with ,1 Hl mn layer nl si.Tlk.n.irv phase S !
Figure FR3083234A1_D0005
tlolunm. See ωΜ· !
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Acte
M’l flf lC TfSTS • Mkrcbul Ehumemtioh Tens (61; and Tests fob Srecr RED ΜκηοακολΜΙΜί (6Λ: III!· luhll aphibli ΙΛ Πililal sUllin dims liai ι-χιιίίΙ 10’ 1111¼. and Ihi Mal 10II1 tmmd miilds uni y«’:ivls muni doos not lœml UM dm »·
NF 36
Official tvtonagmpbi / Hydroxyprepyl 5387
Los* βκ B«ww (Bl)
S.»e«te: 1q
ΑπφΚ; Ury Ihe V
Acceptance nttertar Cueiw W Sewn»»
Measure the resistance of Be conductlMty cel using the
Msitvtmi solution {potassium ι liiisrtde viihitlnn) at 701-111··
Calculate the constant of the condadMty ai, C (nnni1):
Analysis: Diswhe Ute vmpi1 in 2 0 ml ol waler, and
Acceptance efterta The resiitlnn solution Is tfear and remains ttampaitat .tiler ιntilllig Ii. iniiin ti-trifMailin'
B«CrimM SNOotoKIHi Tist ¢85): III!· level til patterlal endnltixms IS such thaï the tT’qiiltatH'ril under the relevant dosage fcnn nionographÇ) In winch HwÈwypropyl SeMs is used can be met Where the labs states) that llydn»ypi'.ipvl IkUlcs must lie suh|« ted t:i lurthil- proI esslnii lilirtim llw pmlsiMlKin ist Inlet (alîle liosagu Irsrms, iho level nl 6a<taial eridolnxins is surli dial the twjulrenent under ihe refeant •dosage fem mawgnt^ltfs) hi whhh Hydruxyprupyl Itolmta Is used tan be
Stohutt Tim <71.·: Where itie lata states that Hydrowpropyl R«'tad< a Is stall··, It meets the requirement, fur dta/Ky !.'>(< ,/1' in the mit vaut J mqv Firm
Sample solution- loorngtoit n[ Hydmxyjimpyt i<s. · al· ulah'i ·ιπ tin dried tesh In piwhmslv boled and cooled· to nom twifierature water
Apparatus: list· a < oraiui (Wily meta :it tmlsllvity meter mat measures Ihe revision <? til Itie ιιΛιιπη til liquid between Hit· olrs.tmdes nt the mnerard twrasitaig tfert e I hi· apparatus Is supplied with □Iti-rnalhiq (.umti! to dVirttl Itu· Nlei U nl elerlhidc pi 4a It rat lull It' h «juipnei with a temperature coimmuanon dertce or a prtvklnn thenrirarieta
Standard solutions: Prépaie ttirea standard: solutions of potassium chloride ctMlalnino 0.7455. (10746, and 0 0'149 g, lespi-i lively, txt [nilassliiiti thluridi· pel· 10( JO. IS (] lit st (Illi |c.r ι I hew Milullom duiuh 1 te pre p.ifid iisiriq wafer, winch has h«>n previously twilled and (wil'd U rvmi ti'iiip'rature and has i-.ihduitlvtty that does nut riu'iil ? μ 5 Un ’. lilt· < nndiK tlvlty and resistivity nt these three MufMKii «Jij.'irim 31 7(1 :m> <|WI in I* 2 tahte 7
Cenc«ffint|iMi seieta·: (β/1β00.ββ} coi«a*cth«y tos aw-’i (u - cm)
0455 me ZS?
1 p. î: 7SW
Ml··» _ CT4
< Wn'x Xu’ = inrasiiwii resist,wr·, «pnwd in mwp-nhnis ftn = condtaclîvtty of the Starirtaf sotation « potassium <fihirtiti· Ι1ΜΊΙ, exptessid In
Calibration acceptance criteria- Ihr- mwMired toriStJIlt, l, lit Itu ι Klldui tlvity ι vll mud bi within ‘•W.ul tins given value.
Samtile: Rinse ta
Figure FR3083234A1_D0006
tolutton tell xw,il limos wiih waler, which has teen tailed and: œoIhI to room [tliipvraturi·, and .it least twin· with tln> limipfe miij turn. Misislin· tin· (tindntllvUy (if the Stmif^r· miuhrm. whlli· ivttlly stlrrtl til wtlli a magnet « d|m»t
Acceptance criteria; MMI ?fiO μ5 · <πι
ADDITIONAL REQUIREMENTS • pAotAtiNc η» Sweets Piresewe in wdlcltaad ont®ers SKii-i· at mom teni|trailin' • I ahi·! Il to mdnah· Km molar Mitntltithrai (MS) Wi<yc Ilytiriaypmpyl IWadex Is iiilendo-t |nr use In ta inanutamire of Injectable (taaga fomry, ft Is so
.....— ------------------ 1wsj bg. sui,, :r«i:irat|(iri <it hi bln levels 111 hacHÿctaypopyl
Betade» Is steife It is so labeled.
• USP RtmtHct Stawuwm ill) USP Beta Cyclcdoxtrtn RS lIMMIydroxÿprtijiyl HetaBsi K IISP Pmpvtrw f fivenl RS
Hydroxypropyl Cellulose______________
Portions r:1 this monograph ih.n w irahon.il '»? tat, unit are not pari nl itm harninnl/wt text, are marked with symbols (♦*) to specify this tact
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Claims (10)

  1. Revendications
    1. Hydroxypropyl-beta-cyclodextrine (ΗΡβΟϋ), caractérisée :
    - en ce qu’elle présente un degré moyen de substitution molaire (MS) inférieur ou égal à 0,71 ; et,
    - en ce qu’elle présente une teneur en β-cyclodextrine (β-CD) inférieure ou égale à 0,3 % en poids sec ; et,
    - en ce qu’elle présente les teneurs en solvants organiques suivantes :
    moins de 2000 ppm de d-limonène,
    - moins de 2000 ppm d’éthanol,
    - moins de 2000 ppm de méthanol,
    - moins de 2000 ppm de d’acétonitrile,
    - moins de 2000 ppm d’acétone, moins de 2000 ppm de chloroforme, ces teneurs étant exprimées en poids sec desdits solvants organiques par rapport au poids sec total de ΙΉΡβΟϋ.
  2. 2. ΗΡβΟϋ selon la revendication 1, caractérisée en ce que le MS est choisi dans une gamme allant de 0,50 à 0,71.
  3. 3. ΗΡβΟϋ selon la revendication 2, caractérisée en ce que le MS est choisi dans une gamme allant de 0,58 à 0,71.
  4. 4. ΗΡβΟϋ selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que sa teneur en β-CD est inférieure ou égale à 0,2 % en poids sec.
  5. 5. Procédé de préparation ΡΉΡβΟϋ, caractérisé en ce qu’il comprend :
    - une étape (a) de préparation d’une solution aqueuse comprenant de la betacyclodextrine (β-CD) et une base;
    - une étape (b) d’addition d’oxyde de propylène à la solution obtenue à l’étape (a), caractérisée en ce que :
    o la température de la solution obtenue à l’étape (a), avant introduction de l’oxyde de propylène, est choisie dans une gamme allant de 80°C à 120°C ;
    o le rapport molaire oxyde de propylène : anhydroglucose mis en oeuvre est choisi dans une gamme allant de 0,70:1,00 à 0,86:1,00 ;
    o le débit d’ajout de l’oxyde de propylène est choisi dans une gamme allant de 0,15 à 0,30 kg/h/kg de β-CD ;
    - une étape (c) de purification, caractérisée en ce qu’elle ne met pas en oeuvre de solvants organiques;
    - une étape (d) de récupération de ΙΉΡβΟϋ ainsi obtenue.
  6. 6. ΗΡβΟϋ selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, ou susceptible d’être obtenue selon le procédé de la revendication 5, pour son utilisation comme médicament.
  7. 7. Utilisation d’une ΗΡβΟϋ selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, ou susceptible d’être obtenue selon le procédé de la revendication 5, comme excipient, et/ou pour encapsuler une substance, et/ou solubiliser une substance en milieu aqueux, et/ou pour améliorer la stabilité chimique d’une substance, et/ou pour améliorer la délivrance d’une substance au niveau et à travers des membranes biologiques, et/ou pour augmenter la stabilité physique d’une substance, et/ou pour formuler une substance d’une forme liquide vers une forme pulvérulente, et/ou pour prévenir les interactions d’une substance avec une autre substance, et/ou pour réduire l’irritation locale après une administration topique ou orale d’une substance, et/ou pour prévenir l’absorption d’une substance au niveau de certains tissus comme la peau, et/ou pour obtenir une libération prolongé d’une substance, et/ou pour masquer le goût d’une substance, en particulier son amertume, et/ou pour masquer l’odeur d’une substance, et/ou pour modifier la biodisponibilité d’une substance.
  8. 8. Composition comprenant une ΗΡβΟϋ selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, ou susceptible d’être obtenue selon le procédé de la revendication 5,et au moins une autre substance.
  9. 9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que cette substance est un actif.
  10. 10. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que ledit actif est un principe actif pharmaceutique.
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CN201980044053.4A CN112334494A (zh) 2018-06-29 2019-06-28 新颖的羟丙基-β-环糊精及其生产方法
EP19752213.9A EP3814386A1 (fr) 2018-06-29 2019-06-28 NOUVELLE HYDROXYPROPYL-ß-CYCLODEXTRINE ET SON PROCÉDÉ DE PRÉPARATION
KR1020207037131A KR20210027279A (ko) 2018-06-29 2019-06-28 신규 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 이의 제조 방법
JP2020573107A JP2021529243A (ja) 2018-06-29 2019-06-28 新規なヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及びそれを生成するための方法
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Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1985002767A1 (fr) * 1983-12-21 1985-07-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Compositions pharmaceutiques contenant des medicaments instables ou peu solubles dans l'eau et leurs procedes de preparation
WO1996041819A1 (fr) * 1995-06-08 1996-12-27 Roquette Freres COMPOSITION PULVERULENTE D'HYDROXYPROPYL-βCYCLODEXTRINE ET SON PROCEDE DE PREPARATION
EP0761217A1 (fr) * 1995-09-06 1997-03-12 Laboratoire Chauvin S.A. Collyre à base d'indométacine prêt à l'emploi
WO2006037769A1 (fr) * 2004-10-10 2006-04-13 Universite De Liege Utilisation de la cyclodextrine pour le traitement et la prevention de maladies inflammatoires bronchiques
WO2013004462A1 (fr) * 2011-07-01 2013-01-10 Fondazione Istituto Insubrico Di Ricerca Per La Vita Complexe de tomoxiprole amorphe et de cyclodextrine présentant une vitesse de dissolution élevée et son procédé de préparation
WO2015087017A1 (fr) * 2013-12-13 2015-06-18 Roquette Freres Compositions a base de methyl-cyclodextrines pour le traitement et/ou la prevention de maladies par augmentation du taux de cholesterol-hdl
WO2016201137A1 (fr) 2015-06-10 2016-12-15 Vtesse, Inc. Compositions d'hydroxypropyl bêta-cyclodextrine et procédés

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1985002767A1 (fr) * 1983-12-21 1985-07-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Compositions pharmaceutiques contenant des medicaments instables ou peu solubles dans l'eau et leurs procedes de preparation
WO1996041819A1 (fr) * 1995-06-08 1996-12-27 Roquette Freres COMPOSITION PULVERULENTE D'HYDROXYPROPYL-βCYCLODEXTRINE ET SON PROCEDE DE PREPARATION
EP0761217A1 (fr) * 1995-09-06 1997-03-12 Laboratoire Chauvin S.A. Collyre à base d'indométacine prêt à l'emploi
WO2006037769A1 (fr) * 2004-10-10 2006-04-13 Universite De Liege Utilisation de la cyclodextrine pour le traitement et la prevention de maladies inflammatoires bronchiques
WO2013004462A1 (fr) * 2011-07-01 2013-01-10 Fondazione Istituto Insubrico Di Ricerca Per La Vita Complexe de tomoxiprole amorphe et de cyclodextrine présentant une vitesse de dissolution élevée et son procédé de préparation
WO2015087017A1 (fr) * 2013-12-13 2015-06-18 Roquette Freres Compositions a base de methyl-cyclodextrines pour le traitement et/ou la prevention de maladies par augmentation du taux de cholesterol-hdl
WO2015087016A1 (fr) * 2013-12-13 2015-06-18 Roquette Freres Compositions a base de methyl-cyclodextrines pour le traitement et/ou la prevention de maladies par augmentation du taux de cholesterol-hdl
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