JP2003500436A - 抗炎症剤を適用するための製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
る薬剤を、ヒトまたは動物の身体の内部に適用するための製剤に関する。本発明
の製剤は、特に、ヒトおよび動物の身体の内部を構成する、骨、器官、関節、筋
組織、粘膜および粘膜様非角化上皮組織に適用される。特に、本発明は、膝、股
関節、肩関節および肘などの関節における感染症の予防または治療に関する。
関する。 感染症の局所治療用には、多くの異なる抗生物質および防腐剤(antise
ptic agents)が公知である。抗生物質の決定的な欠点は、感染性細
菌が、これらの物質に対し一次耐性を示し、かつ二次耐性を獲得し得ることであ
る。さらに、抗生物質は、患者の感作を引き起こす場合がかなり多い。例えば、
ポリビドンヨードまたはPVPヨード、すなわち、ポリ(1−ビニル−2−ピロ
リジン−2−オン)ヨウ素複合体としても知られているポビドンヨードなどのハ
ロゲン遊離防腐剤を用いると、耐性を防止することができる。防腐剤はまた、抗
生物質に比べてアレルゲン性であることははるかに稀である。
抗生物質の決定的な欠点は、感染性細菌が、これらの薬剤に対し一次耐性を示し
、かつ二次耐性を獲得し得ることである。さらに、抗生物質は、患者の感作を引
き起こす場合がかなり多い。例えば、ポリビドンヨードまたはPVPヨード、す
なわち、ポリ(1−ビニル−2−ピロリジン−2−オン)ヨウ素複合体としても
知られているポビドンヨードなどのハロゲン遊離防腐剤を用いると、耐性を防止
することができる。防腐剤はまた、抗生物質に比べてアレルゲン性であることは
はるかに稀である。
、当業者には周知の合併症を引き起こす。例えば、膝や肘などの関節に慢性炎症
を有する患者は、症状を軽減させるために抗生物質を用いた治療を受けることが
多い。しかし、これは、多くの場合、単にその症状に関与する細菌に耐性を与え
るだけである。多くの疾患はウイルスによって引き起こされ、抗生物質はこれら
のウイルスには無効である。そのような患者の感染症は治らない。
が、本出願人の以前の特許EP 0 639 373に開示されている。特に、
この特許には、目の外部にPVPヨードリポソーム製剤を局所適用し得ることが
示されている。これらの製剤は、一般に、クリーム、軟膏、ローション、ゲルま
たは点眼配合物の形態をとる。
用することは、かなり長い間の研究課題であった。(喘息療法における)リポソ
ーム被包薬剤の(肺)デリバリーに関する概観が、概説“Pulmonary
delivery of liposomes”(H.Schreier,“J
ournal of Controlled Release”,第24巻,2
09−223ページ,1993年)によって提供されている。この概説には、リ
ポソームエアゾール剤の生理化学的キャラクタリゼーションおよびそれらの気道
への治療的適用が示されている。リポソームを介した肺デリバリーに関して研究
された薬剤には、例えば、抗ガン剤、ペプチド、酵素、抗喘息および抗アレルギ
ー化合物の他に上述のような抗生物質も含まれる。また、例えば乾燥粉末吸入器
を用いた、リポソームエアゾールまたはリポソーム粉末エアゾールの配合も、H
.Schreierにより、“Formulation and in vit
ro performance of liposome powder ae
rosols”(S.T.P.Pharma Science,第4巻,38−
44ページ,1994年)に記載されている。
い間注目を集めているが、身体の内部、特に関節に適用するための防腐剤または
創傷治癒促進剤の担体としてのリポソームおよび他の粒子に関する従来技術は存
在していないようである。
端なケースを除いては、身体の内部に消毒剤を適用するのは著しく気の進まない
ことのようである。一般に、上記の欠点を考慮しても、抗生物質製剤が好ましい
ようである。
進製剤を提供することであり、そのような製剤は、身体の内部、特に、膝、股関
節、肘、肩関節などの関節における活性薬剤の遅延放出および遅延局所効果を提
供する。
の製剤が、粒状担体製剤の形態で、少なくとも1種の防腐剤および/または創傷
治癒促進剤を含むからなることにおいて達成される。
身体の内部を治療する方法を含む。 それらの独立請求項には、本発明のさらに有利な実施態様を定義する。
めの、防腐剤、特にポビドンヨード用、および創傷治癒促進剤用の担体として極
めて適しているという驚くべき事実を前提としている。
かつ細胞表面との相互作用により所望の作用位置において長期的かつ局所的な活
性が提供される。
域および腔を除く、皮膚に取り囲まれた身体部分、基本的には、口から胃腸管を
通って排泄器官に至る身体部分、および鼻から肺に至る身体部分を広く包含する
ものとみなされる。
、抗生物質、コルチコステロイド、および創傷治癒剤を包含するものとみなされ
る。
に従って配合し得る範囲内でヒトまたは動物の身体内部の治療に適している消毒
剤を包含するものとみなされる。
属化合物、例えば、銀および水銀化合物;特に、ホルムアルデヒド遊離化合物、
アルコール類、アルキルおよびアリルフェノールに加えてハロゲン化フェノール
を含めたフェノール類、キノリンおよびアクリジン、ヘキサヒドロピリミジン、
第四級アンモニウム化合物およびイミニウム塩、ならびにグアニジンを含めた有
機消毒剤(disinfectants)がある。
びビタミンB型化合物などの顆粒化および上皮化を促進する物質を包含する。 本発明の別の態様は、さらなる驚くべきかつ予測しなかった事実に基づいてい
る。新たな身体組織の形成が問題を引き起こし得ることは当該技術分野では周知
である。例えば、身体組織の修復が瘢痕組織の形成を伴うことがあり、これが機
能的かつ/または美容的に有害であったり、または少なくとも望ましくないこと
があるのは公知である。角化症および組織の異常増殖は重大な害の原因となり、
機能不全を引き起こすことがあるばかりか、当然美容上望ましくない。感染およ
び炎症の後の再生長または治癒組織は、腫瘍や合生の原因となり得る。したがっ
て、疾患の治癒時に組織を適切に再構築することが望ましいだけでなく実際に必
要でもあることは当業では周知である。
いると、組織の修復や他の組織生長プロセスの間の望ましくない身体組織の形成
が著しく減少することが判明した。したがって、皮膚だけでなく、粘膜や筋肉ま
たは器官内組織などの他の組織においても瘢痕組織の形成が減少する。角化症は
完全に抑制されるであろうし、感染性疾患治癒時の合生または腫瘍の形成も著し
く減少する。
。本発明は、独立請求項に記載されているように粒状担体製剤の形態で抗炎症剤
を適用することにより上記目的を達成する。
するか、または治療位置へのアクセスを提供する手術ステップ後に個々の製剤を
適用することにより、治療すべき身体内部に投与される。例えば、リポソーム製
剤は、慣用手順でリポソームにPVPヨードを装填して製造し得る。リポソーム
の性質または組成は重要ではない。例えば、EP 0 639 373に記載さ
れているようなリポソーム製剤は注入により投与し得る。EP 0 639 3
73の開示は本明細書に文献援用される。
などの活性薬剤のみを含有しているのでないことは明らかである。担体内には含
有されていない物質もいくらか存在するようである。本発明の製剤は、担体から
活性薬剤をゆっくり遅延放出することに加えて認められる顕著な初期効果を示す
ことがよくある。この効果は、担体がリポソームからなる場合に特に認められる
。理論的な説明に束縛されるのは本意ではないが、今のところ、リポソーム内に
被包されている活性薬剤の他に、リポソームの外になんらかの活性薬剤が存在し
、恐らく、リポソームの外面にゆるく結合していると考えられる。これは、活性
薬剤分子とリポソーム膜との会合によるか、または、リポソーム表面上でリポソ
ームの外面を部分的もしくは完全にコートする1つの層を形成する活性薬剤分子
による可能性がある。この初期薬剤効果のタイプおよび量は、例えば、濃度パラ
メーターの選択によって左右され得る。
ことができる。 好ましい防腐剤は、迅速な効果、広範囲の活性、低い全身毒性および良好な組
織適合性を提供する周知の医薬物質を包含する。好ましい防腐剤は、例えば、金
属化合物、フェノール化合物、洗剤、ヨウ素およびヨウ素複合体からなる群から
選択される。特に好ましい防腐剤はポビドンヨードである。
質を包含する。好ましいそのような物質には、上皮化を促進することが知られて
いる物質がある。これらの物質には、ビタミン類、特にビタミンB群、アラント
イン、ある種のアズレンなどが含まれる。
本発明の製剤は、麻酔剤などの他の物質を含んでいてよい。本発明の製剤は、賦
形剤や添加剤、酸化防止剤、保存剤または粘度調節添加剤などの粘稠性形成剤、
乳化剤(emulgator)なども含んでいてよい。
物質は、それらが目的とする用途に関して医薬として許容し得るものである限り
本発明に関して用いることができる。今のところ、レシチンを包含するリポソー
ム形成系が好ましい。そのような系は、水素化ダイズレシチンの他に、コレステ
ロールやコハク酸二ナトリウム六水和物を包含し得、今のところ、水素化ダイズ
レシチンを単独の膜形成剤として用いるのが特に好ましい。
。概して、これらの方法は、膜形成物質と水を含有する適当な混合物または水溶
液を機械的に攪拌するステップを含む。実質的に均一サイズのリポソームを形成
するためには、適当なメンブランを介して濾過するのが好ましい。
20,000nmである。50〜4,000nmの直径を有するリポソームが好
ましく、直径が約1,000nmまでのリポソームが現在最も好ましい。溶液用
には、もっと平均直径が小さいものの方が適当であろう。
製造される。一例として、多岐にわたる治療剤または化粧剤のデリバリーに用い
られるミクロスフェアは、例えばWO95/15118に記載のように製造され
る。
ならば、ナノパーティクルを用いてもよい。ナノパーティクルは、当業で公知の
方法に従って、例えば、Heyder(GSF Munchen)により“Dr
ugs delivered to the lung”,Abstracts
IV,Hilton Head Conference,1998年5月、に
記載のように製造し得る。
て短い非水性プロセスで薬剤粉末にコーティングを施す方法も本発明の粒状製剤
の形成に適している。これらは、例えば、Taltonらにより“Novel
Coating Method for Improved Dry Deli
very”,Univ.of Florida UF,1887(1998年)
に記載されている。
、“Large Porous Particles for Pulmona
ry Drug Delivery”(Sience,第276巻,1868−
1871ページ,1997年6月20日)に開示されているような「多孔質大型
粒子」(Large Porous Particles)を用いている。
リポソーム製剤に関して本明細書に記載されているパラメーターに基本的に一致
するように選択される。特に簡単な実験に基づいたそのようなパラメーターの選
択および提供は、当業者の技術の範囲内であろう。
ドンヨードを含んでいる場合、膝関節、股関節、肘関節および肩関節などの関節
の感染症の局所治療用である。また、この用途において、本発明の防腐製剤、特
にPVPヨードを含むものは、耐性をもたらさず、かつアレルギー反応を起こす
ことが少ないにもかかわらず、広範な効果を有する非常に費用効率の高い療法を
可能にするという大きな利点を有している。本発明のポビドンヨードリポソーム
製剤は、例えばウイルスに対して有効である。この効果は抗生物質によっては得
られない。さらに、ポビドンヨードなどの殺菌剤のリポソーム製剤は、殺菌剤を
リポソームから遅延放出させる。これが抗菌物質の効果の延長をもたらし、それ
ゆえ、慣用の防腐液製剤に比べて適用回数が少なくてすむ。
の軽減にも有用である。また、例えば、臓器移植後に抑制された免疫系を有する
患者を本発明により治療することができる。特に、急性および慢性の気管支炎、
肺炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、ジフテリア、結核は、本発明のポビドンヨ
ード製剤で治療し得る。
である。 本発明の製剤は、溶液、分散液、スプレーおよびゲルを含めた多様な形態をと
ることができる。固体形態が有用であったり、有利でさえあることもあるが、一
般的には液体形態の方が好ましい。
は担体製剤の物質保持容量によって決められる。 概して、本発明の担体製剤中の活性薬剤の溶液または分散液は、活性薬剤の有
効性下限と、個々の溶媒、分散媒、スプレーまたはゲル中の活性薬剤の溶解度ま
たは分散度限界との間の濃度範囲であってよい。
剤中の溶液または分散液は、特に担体がリポソーム製剤である場合、製剤100
g中0.1〜10gの活性薬剤を含有し得る。その場合、そのような製剤は、通
常、製剤100g当たり、1〜5gのリポソーム膜形成物質、特にレシチンを含
んでいるであろう。
ード(ヨウ素含量10%)を含有する注射可能製剤である。 本発明の特徴および利点は、後述の好ましい実施態様の説明からより詳細に明
らかになるであろう。最上の態様を包含するこれらの実施態様においては、防腐
剤としてポビドンヨードが例示され、担体としてリポソームが選択されている。
しかし、これは、本発明を防腐剤に限定したり、防腐剤をポビドンヨードに、か
つ/または担体をリポソームに限定するものと解釈してはならないが、そのよう
な製剤が特に好ましい。
得る。 脂質膜形成成分、例えばレシチンを、クロロホルムまたはメタノールとクロロ
ホルムの2:1混合物などの適当な溶媒に溶かし、滅菌条件下に濾過する。次い
で、ガラスビーズなどの滅菌した大きな表面の支持体上で、溶媒を制御蒸発させ
て脂質膜を生成する。場合により、表面を増大させる特定の支持体を用いなくて
も、溶媒蒸発時に用いられる容器の内面上で膜を形成するだけで十分なことがあ
る。
調製する。そのような水性系は、例えば、10mmol/Lのリン酸水素ナトリ
ウムと、0.9%の塩化ナトリウムとをpH7.4で含んでいてよい。水性系は
、さらに、少なくとも所望量の活性薬剤(実施例ではポビドンヨード)を含むで
あろう。多くの場合、水性系は過剰量の1種または複数種の薬剤を含むであろう
。
拌して形成する。この段階で、リポソームの形成を促進するために他の添加剤を
加えてもよい。例えば、コール酸ナトリウムを添加し得る。リポソームの形成は
、例えば、ポリカーボネートメンブランを介した加圧濾過または遠心などの機械
的作用によって促進することもできる。一般に、原(raw)リポソーム分散液
は、例えば、上記の活性薬剤溶液の調製時に用いられるような電解質溶液で洗浄
する。
サッカロースなどの糖または適当な糖代替物をさらに含む上述のような電解質溶
液に再分散し得る。分散液はフリーズドライしたり、凍結乾燥したりできる。分
散液は、使用前に、水を添加し、水素化ダイズレシチンの場合には例えば55℃
の脂質成分転移温度で適当な機械的攪拌を行うことにより再構成することができ
る。
Lukas Meyer,Germany)から得られるEPIKURON(登
録商標)200SHまたはドイツのナッターマン・ホスホリピド社(Natte
rmann Phospholipid GmbH)から得られるPHOSPO
LIPON(登録商標)90H〕を用いた。しかし、その代わりに、他の医薬と
して許容し得るリポソーム膜形成物質を用いてもよく、当業者が、従来技術に記
載されているものから適当な代替リポソーム形成系を選択するのは容易であろう
。
で、51.9mgのコレステロールと213mgの水素化ダイズレシチンを、十
分量の2:1メタノール/クロロホルム混合物に溶かした。次いで、フラスコの
内面上とガラスビーズ上に膜が形成されるまで、溶媒を真空下に蒸発させた。
を12mlの水に溶かした。 やはり別の容器中で、8.77gの塩化ナトリウムと1.78gのNa2HP
O4・2H2Oを400mlの水に溶かした。全量が980mlになるまでさらに
水をつぎ足し、次いで、およそ12mlの1N 塩酸を加えてpHを7.4に調
整した。次いで、正確に1,000mlになるまで、この溶液に水をつぎ足した
。
ムを12mlの水に溶かした。 次いで、フラスコ中の脂質膜にPVPヨード溶液を添加し、膜が溶解するまで
混合物を振とうした。得られたリポソーム配合物をフラスコ中の水和脂質から分
離した。生成物を遠心し、上清脂質を廃棄した。サッカロース溶液を12mlま
で加え、生成物を再度遠心した。その後、上清脂質を再度廃棄した。この段階で
、サッカロース溶液または塩化ナトリウム緩衝溶液を用いたさらなる洗浄ステッ
プを用いることができる。
で加え、そこにリポソームを均一分布させた。次いで、生成物を、それぞれ2m
lのリポソーム分散液を含有する複数のバイアルに分配し、次いで、バイアルを
フリーズドライステップにかけた。
り粘性であり、それゆえ取扱いが難しくなるという軽微な欠点を有している。
で、173mgの水素化ダイズレシチンと90mgのコハク酸二ナトリウムを、
およそ60mlの2:1メタノール/クロロホルム混合物に溶かした。膜が形成
されるまで、溶媒を真空下に蒸発させた。
ム緩衝溶液40mlに溶かし、フラスコ中の脂質膜に添加した。次いで、膜が溶
解してリポソームが形成されるまで、フラスコを振とうした。
液を40mlまで加え、遠心ステップを繰り返した。再度上清を廃棄した。この
段階で、必要なら、この洗浄ステップを繰り返してよい。
リウム緩衝溶液を40mlまで加えた。次いで、均質分散液を、それぞれ約2m
lのリポソーム分散液を含有する複数のバイアルに分配し、次いで、バイアルを
フリーズドライステップにかけた。これによって、1バイアル当たり、およそ2
00mgのフリーズドライ固体が生成した。
記載のような他の製剤を製造した。 上述の方法は、実施例1の方法と同様に、有機溶媒の存在下に膜形成した後で
水和ステップを用い、5〜15%の包接率を目指す。これらの方法では、一般に
、かなり大きくかつ多くの場合多重層のリポソームが生成する。
れかの後に、ポリカーボネートメンブランなどの適当なメンブランを介した高圧
濾過ステップを用いるか、または直接、高圧ホモジナイゼーションを用いて、改
変することができる。これによって、はるかに小さい1枚膜リポソームが生成し
、被包される薬剤の量が増大する。
することが知られている他の従来法を用いてもよい。実施例3 実施例2に記載のような水素化ダイズレシチン/PVPヨードリポソーム10
gに生理食塩水を100gになるまで混合して、注射可能分散液を調製した。
が知られている物質をさらに含んでいてよい。そのような物質は、医薬として有
用な濃度で添加され、アラントインの場合、分散液100g当たり0.1〜0.
5gの範囲である。創傷治癒剤は、生理食塩水中に混和するが、その場合、創傷
治癒剤は大部分がリポソームの外に存在するであろう。しかし、創傷治癒剤を、
一部分または大部分をリポソーム内に取り込ませることができ、その場合、創傷
治癒剤は、リポソーム製造法の適切な対応段階で添加する。
ビドンヨードなどの防腐剤に加えるのではなく、そのような防腐剤の代わりに含
む、上述のものと類似の実施態様を調製することも可能である。しかし、今のと
ころ、創傷治癒促進剤(含まれる場合)は防腐剤に加えて用いるのが好ましい。
の試験管内試験であった。この試験は、“Richtlinien der D
eutschen Gesellschaft fur Hygiene un
d Mikrobiologie”,1989年に記載されているような定量的
懸濁液試験(quantitative suspension test)に
基づくものであった。この試験では、殺菌剤を、病院衛生における重要問題であ
る黄色ぶどう球菌〔staphylococcus aureus(ATCC
29213)〕を死滅させるために用いる。
触時間で、ぶどう球菌を死滅させ得る水中の最低製剤濃度を測定した。 結果を表1に示す。 表1 接触時間(分) 殺菌剤濃度 1、2、3、4 ≧0.060% 5、30、60 ≧0.015% 120 ≧0.007% この結果は、短い接触時間(1〜4分)では、殺菌剤濃度は0.06%程度の
低さであり、長い接触時間(120分)では、殺菌剤濃度は0.007%程度の
低さであってよいことを示している。
Clinic Microbiology and Infection Di
seases,Berlin,1999年3月、により、培養細胞におけるリポ
ソームPVPヨードの殺ウイルスおよび殺クラミジア活性が検討された。培養細
胞において、リポソームPVPヨードは、単純ヘルペスウイルス1型およびアデ
ノウイルス8型に対しては極めて有効であるにもかかわらず、長期細胞毒性実験
により、試験した細胞系の大部分で、水性PVPヨードよりリポソーム形態の方
が許容度が高いことが示された。リポソーム形態のPVPヨードは遺伝子毒性で
はない。
に存在しない3%PVPヨード軟膏と比較した。薬剤は、皮膚の組織適合性およ
び創傷抗感染性に関するスクリーニングとして、ラットの皮膚および腹膜外植片
の標準化試験管内培養細胞に適用した。
長率を調べた。 この場合も、腹膜成長率および皮膚成長率に関して、リポソーム製剤の方が実
質的に許容度が高いことが結果において明らかに示された。
ソームヒドロゲル製剤の場合、腹膜成長率は96%であり、皮膚成長率は108
%であった。これらの値は、薬剤としてリンゲル液を用いたコントロール試験に
おける100%値と比較される。
ンヨードの効果を調べた。 成ウシを無菌条件下に屠殺してから2〜4時間内にウシ中手指節関節から種子
骨を切断した。特定の動物の種子骨軟骨は、グリコサミノグリカン合成、グリコ
サミノグリカン含量およびプロテオグリカン組成に関して同様である。各実験グ
ループは、同一動物由来の8つの種子骨から構成した。種子骨を10mlの滅菌
冷リンゲル液で10分間洗浄し、それぞれ、10mlの滅菌リンゲル液(コント
ロール)、PVPヨード、またはリンゲル液を用いたPVPヨード希釈液(1:
10、1:100または1:1000)中、37℃で10分間、空気中5%CO 2 の湿潤雰囲気下にインキュベートし、次いで、再び、それぞれ10mlのリン
ゲル液中で5×5分洗浄した。前処理した各種子骨を、抗生物質を補った10m
lのHam F−12培地中37℃で24時間インキュベートした後、直径2.
8mmの軟骨栓を慎重に取り出し、段階的に抽出した。種子骨培地および軟骨栓
抽出物をプロテオグリカンおよびCOMP(軟骨オリゴマー基質タンパク質)の
定量および定性特性決定に用いた。というのは、これらの軟骨基質成分断片の遊
離が増えることは、異化経路に等しいからである。
も、リンゲル液中でのコントロール実験に比べて、調べた軟骨基質成分のタンパ
ク分解断片化の増大は誘発されない。これは、PVPヨードに暴露した後、軟骨
に破壊的活性が存在しなかったことを意味している。
所望の許容度を有することを示している。上記に報告した他の試験から分るよう
に、リポソーム製剤は、非リポソームPVPヨード製剤よりさらに許容度が高い
。したがって、本発明のリポソームまたは他の「担持型」薬剤製剤は、対応する
「非担持型」薬剤製剤に比べて一様に許容度が高いものと予想される。
Claims (39)
- 【請求項1】 ヒトまたは動物の身体の内部に、抗炎症剤、特に防腐剤およ
び/または創傷の治癒を促進する物質を適用するための医薬製剤を製造するプロ
セスであって、製剤が、前記薬剤のうちの少なくとも1種を粒状担体と組み合わ
せて含有することを特徴とするプロセス。 - 【請求項2】 前記粒状担体が、リポソーム製剤、ミクロスフェア製剤、ナ
ノパーティクル製剤、多孔質大型粒子製剤またはレーザーパルスポリマーコート
分子製剤のうちの少なくとも1種を含むことを特徴とする、請求項1に記載のプ
ロセス。 - 【請求項3】 前記物質の少なくとも大部分が、担体、特にリポソームまた
はミクロスフェア担体内に被包されていることを特徴とする、請求項1または2
に記載のプロセス。 - 【請求項4】 防腐剤が、酸素およびハロゲン遊離化合物;銀および水銀化
合物などの金属化合物;特に、ホルムアルデヒド遊離化合物、アルコール類、ア
ルキルおよびアリルフェノールに加えてハロゲン化フェノールを含めたフェノー
ル類、キノリンおよびアクリジン、ヘキサヒドロピリミジン、第四級アンモニウ
ム化合物およびイミニウム塩、ならびにグアニジンを含めた有機消毒剤から選択
されることを特徴とする、請求項1から3のいずれか1項に記載のプロセス。 - 【請求項5】 防腐剤が、水銀化合物などの金属化合物、チモール、オイゲ
ノールおよびヘキサクロロフェンなどのフェノール誘導体、ヨウ素およびヨウ素
複合体からなる群から選択されることを特徴とする、請求項4に記載のプロセス
。 - 【請求項6】 防腐剤がポビドンヨードであることを特徴とする、請求項5
に記載のプロセス。 - 【請求項7】 創傷治癒促進剤が、デクスパンテノール、アラントイン、ア
ズレン、タンニン、ビタミンB群などの顆粒化および上皮化を促進する薬剤、ま
たは同様な作用をする薬剤から選択されることを特徴とする、請求項1から6の
いずれか1項に記載のプロセス。 - 【請求項8】 製剤が、少なくとも1種の防腐剤と、少なくとも1種の創傷
治癒促進剤とを含有することを特徴とする、請求項1から7のいずれか1項に記
載のプロセス。 - 【請求項9】 担体粒子、特にリポソームが、約20〜約20,000nm
の範囲、好ましくは約50〜約4,000nmの範囲、より好ましくは500〜
2,500nmの範囲の実質的に均一サイズ、特に好ましくは直径約1,000
nmまでの均一サイズを有することを特徴とする、請求項1から8のいずれか1
項に記載のプロセス。 - 【請求項10】 担体製剤、特にリポソーム製剤が、長時間、好ましくは数
持続時間もの長時間にわたって前記薬剤を放出することを特徴とする、請求項1
から9のいずれか1項に記載のプロセス。 - 【請求項11】 担体製剤、特にリポソーム製剤が、放出時間全体にわたっ
てほぼ同じ放出速度で前記薬剤を放出することを特徴とする、請求項10に記載
のプロセス。 - 【請求項12】 製剤が、少なくとも1種の麻酔として有効な薬剤をさらに
含有することを特徴とする、請求項1から11のいずれか1項に記載のプロセス
。 - 【請求項13】 製剤が、保存剤、酸化防止剤および粘稠性形成添加剤など
の添加剤および賦形剤を含有することを特徴とする、請求項1から12のいずれ
か1項に記載のプロセス。 - 【請求項14】 製剤が、活性薬剤を装填した担体を含む溶液または分散液
の形態、特にリポソームの形態、好ましくは液体医薬製剤の形態である、請求項
1から13のいずれか1項に記載のプロセス。 - 【請求項15】 製剤が、 (a) 医薬として許容し得るリポソーム膜形成物質を含有するリポソームと、
(b) 少なくとも大部分が前記リポソーム膜によって被包された0.1〜2%
PVPヨード溶液(PVPヨウ素複合体中ほぼ10%の有効ヨウ素)と を含有する医薬溶液または分散液配合物の形態であり、 リポソームが、約50〜約4,000nmの実質的に均一なサイズを有し、か
つ場合により、配合物がさらに、医薬溶液または分散液配合物の慣用の添加剤、
賦形剤および補助物質をさらに含んでなる、請求項1から14のいずれか1項に
記載のプロセス。 - 【請求項16】 リポソームが、1,000nmまでの直径を有する実質的
に均一サイズのものであることを特徴とする、請求項15に記載のプロセス。 - 【請求項17】 製剤が、感染性疾患の治療、日和見感染を伴うHIV感染
症などの疾患の軽減、または抑制された免疫系の治療に適していることを特徴と
する、請求項1から16のいずれか1項に記載のプロセス。 - 【請求項18】 製剤が、関節、特に、膝関節、股関節、肘関節および肩関
節の急性および慢性感染症の治療に適していることを特徴とする、請求項1から
16のいずれか1項に記載のプロセス。 - 【請求項19】 製剤が、機能的かつ美容的な組織の再構築治療および修復
治療に適していることを特徴とする、請求項1から18のいずれか1項に記載の
プロセス。 - 【請求項20】 ヒトまたは動物の身体の内部に、粒状担体と組み合わせた
少なくとも1種の防腐剤および/または創傷治癒促進剤を含有する医薬製剤を適
用することにより、前記身体内部の感染症を予防または治療する方法。 - 【請求項21】 ヒトまたは動物の身体の内部に、粒状担体と組み合わせた
少なくとも1種の防腐剤および/または創傷治癒促進剤を含有する医薬製剤を適
用することにより、前記身体内部の機能的かつ美容的再構築および修復を行う方
法。 - 【請求項22】 前記担体が、リポソーム製剤、ミクロスフェア製剤、ナノ
パーティクル製剤、多孔質大型粒子製剤またはレーザーパルスポリマーコート分
子製剤のうち少なくとも1種を含む、請求項20または21に記載の方法。 - 【請求項23】 前記薬剤の少なくとも大部分が、担体、特にリポソームま
たはミクロスフェア担体内に被包されている、請求項20または22に記載の方
法。 - 【請求項24】 抗炎症剤が、防腐剤、抗生物質、コルチコステロイドおよ
び創傷治癒促進剤から選択される、請求項20または21に記載の方法。 - 【請求項25】 防腐剤が、酸素およびハロゲン遊離化合物;銀および水銀
化合物などの金属化合物;特に、ホルムアルデヒド遊離化合物、アルコール類、
アルキルおよびアリルフェノールに加えてハロゲン化フェノールを含めたフェノ
ール類、キノリンおよびアクリジン、ヘキサヒドロピリミジン、第四級アンモニ
ウム化合物およびイミニウム塩、ならびにグアニジンを含めた有機消毒剤から選
択される、請求項20または21に記載の方法。 - 【請求項26】 防腐剤が、水銀化合物などの金属化合物、チモール、オイ
ゲノールおよびヘキサクロロフェンなどのフェノール誘導体、ヨウ素およびヨウ
素複合体からなる群から選択される、請求項20または21に記載の方法。 - 【請求項27】 防腐剤がポビドンヨードである、請求項20または21に
記載の方法。 - 【請求項28】 創傷治癒促進剤が、デクスパンテノール、アラントイン、
アズレン、タンニン、ビタミンB群などの顆粒化および上皮化を促進する薬剤、
または同様な作用をする薬剤から選択される、請求項20または21に記載の方
法。 - 【請求項29】 製剤が、少なくとも1種の防腐剤と、少なくとも1種の創
傷治癒促進剤とを含有する、請求項20または21に記載の方法。 - 【請求項30】 担体粒子、特にリポソームが、直径約20〜約20,00
0nmの範囲、好ましくは約50〜約4,000nmの範囲、より好ましくは5
00〜2,500nmの実質的に均一なサイズ、特に好ましくは直径約1,00
0nmの均一サイズを有する、請求項20または21に記載の方法。 - 【請求項31】 担体製剤、特にリポソーム製剤が、長時間、好ましくは数
持続時間もの長時間にわたって前記薬剤を放出する、請求項20または21に記
載の方法。 - 【請求項32】 担体製剤、特にリポソーム製剤が、放出時間全体にわたっ
てほぼ同じ放出速度で前記薬剤を放出する、請求項20または21に記載の方法
。 - 【請求項33】 製剤が、少なくとも1種の麻酔として有効な薬剤をさらに
含有する、請求項20または21に記載の方法。 - 【請求項34】 製剤が、保存剤、酸化防止剤および粘稠性形成剤などの添
加剤および賦形剤を含有する、請求項20または21に記載の方法。 - 【請求項35】 製剤が、活性薬剤を装填した担体を含有する溶液または分
散液の形態、特にリポソームの形態、好ましくは注射可能な生理食塩水医薬製剤
の形態である、請求項20または21に記載の方法。 - 【請求項36】 製剤が、 (a) 医薬として許容し得るリポソーム膜形成物質を含有するリポソームと、
(b) 少なくとも大部分が前記リポソーム膜によって被包された0.1〜2%
PVPヨード溶媒(PVPヨード複合体中ほぼ10%の有効ヨウ素)と を含む注射可能な医薬溶液または分散液配合物の形態であり、 リポソームが、約50〜約4,000nmの実質的に均一なサイズを有し、か
つ場合により、配合物がさらに、医薬溶液または分散液配合物の慣用の添加剤、
賦形剤および補助物質をさらに含んでなる、請求項20または21に記載の方法
。 - 【請求項37】 リポソームが、1,000nmまでの直径を有する実質的
に均一サイズである、請求項36に記載の方法。 - 【請求項38】 製剤が、感染性疾患の治療、日和見感染症を伴うHIV感
染症などの疾患の軽減、または抑制された免疫系の治療に適している、請求項2
0または21に記載の方法。 - 【請求項39】 製剤が、関節、特に、膝関節、股関節、肘関節および肩関
節の急性および慢性感染症の治療に適している、請求項20または21に記載の
方法。
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