JP2018080136A - 粘膜下局注用コラーゲンゾル - Google Patents
粘膜下局注用コラーゲンゾル Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018080136A JP2018080136A JP2016224258A JP2016224258A JP2018080136A JP 2018080136 A JP2018080136 A JP 2018080136A JP 2016224258 A JP2016224258 A JP 2016224258A JP 2016224258 A JP2016224258 A JP 2016224258A JP 2018080136 A JP2018080136 A JP 2018080136A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- sol
- collagen
- submucosal
- genipin
- height
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 title claims abstract description 92
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 title claims abstract description 92
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 title claims abstract description 92
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 67
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 67
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 42
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- AZKVWQKMDGGDSV-BCMRRPTOSA-N Genipin Chemical compound COC(=O)C1=CO[C@@H](O)[C@@H]2C(CO)=CC[C@H]12 AZKVWQKMDGGDSV-BCMRRPTOSA-N 0.000 claims description 40
- AZKVWQKMDGGDSV-UHFFFAOYSA-N genipin Natural products COC(=O)C1=COC(O)C2C(CO)=CCC12 AZKVWQKMDGGDSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 238000012323 Endoscopic submucosal dissection Methods 0.000 claims description 19
- 238000012326 endoscopic mucosal resection Methods 0.000 claims description 12
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 abstract description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 6
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 88
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 39
- 210000004876 tela submucosa Anatomy 0.000 description 25
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 24
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 20
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 20
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 19
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 14
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 9
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 9
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 5
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 5
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 238000012277 endoscopic treatment Methods 0.000 description 5
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 5
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 5
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 5
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 5
- IBFYXTRXDNAPMM-BVTMAQQCSA-N Geniposide Chemical compound O([C@@H]1OC=C([C@@H]2[C@H]1C(=CC2)CO)C(=O)OC)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O IBFYXTRXDNAPMM-BVTMAQQCSA-N 0.000 description 4
- IBFYXTRXDNAPMM-FZEIBHLUSA-N Geniposide Natural products COC(=O)C1=CO[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]2O)[C@H]2[C@@H]1CC=C2CO IBFYXTRXDNAPMM-FZEIBHLUSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- VGLLGNISLBPZNL-RBUKDIBWSA-N arborescoside Natural products O=C(OC)C=1[C@@H]2C([C@H](O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)OC=1)=C(CO)CC2 VGLLGNISLBPZNL-RBUKDIBWSA-N 0.000 description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 3
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000001972 Gardenia jasminoides Species 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 229920006328 Styrofoam Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 2
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 2
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000004299 exfoliation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003352 fibrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 2
- 238000012333 histopathological diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000008261 styrofoam Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZUKLFFYDSALIQW-MSUKCBDUSA-N Iridoid glycoside Chemical compound [H][C@]12CC[C@H](C(O)=O)[C@@]1([H])[C@H](OC1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O)OC=C2 ZUKLFFYDSALIQW-MSUKCBDUSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 108010045569 atelocollagen Proteins 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000011229 interlayer Substances 0.000 description 1
- 229930182489 iridoid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 238000010999 medical injection Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007151 ring opening polymerisation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A sucralfate Chemical compound O[Al](O)OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H]1O[C@@]1(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)O1 MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A 0.000 description 1
- 229960004291 sucralfate Drugs 0.000 description 1
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/043—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof
- A61L31/047—Other specific proteins or polypeptides not covered by A61L31/044 - A61L31/046
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/28—Surgical forceps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/32—Surgical cutting instruments
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/32—Surgical cutting instruments
- A61B17/3205—Excision instruments
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B90/00—Instruments, implements or accessories specially adapted for surgery or diagnosis and not covered by any of the groups A61B1/00 - A61B50/00, e.g. for luxation treatment or for protecting wound edges
- A61B90/02—Devices for expanding tissue, e.g. skin tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/043—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof
- A61L31/044—Collagen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
- A61L33/06—Use of macromolecular materials
- A61L33/12—Polypeptides, proteins or derivatives thereof, e.g. degradation products thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/32—Surgical cutting instruments
- A61B17/320016—Endoscopic cutting instruments, e.g. arthroscopes, resectoscopes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/00234—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for minimally invasive surgery
- A61B2017/00238—Type of minimally invasive operation
- A61B2017/00269—Type of minimally invasive operation endoscopic mucosal resection EMR
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Pathology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Surgical Instruments (AREA)
Abstract
【課題】消化管粘膜下に局注された場合にゲル化し、隆起高の維持率が高い膨隆を形成する、安全な、粘膜下局注用ゾルを提供することを目的とする。
【解決手段】０．２質量％〜１．２質量％のコラーゲン、水、緩衝剤及び２００ｍＭ〜４２０ｍＭの塩化ナトリウムを含有する、粘膜下局注用ゾルを提供する。
【選択図】なし
【解決手段】０．２質量％〜１．２質量％のコラーゲン、水、緩衝剤及び２００ｍＭ〜４２０ｍＭの塩化ナトリウムを含有する、粘膜下局注用ゾルを提供する。
【選択図】なし
Description
本願発明は、粘膜下膨隆形成用の局注剤として有用な生体注入用ゾルに関し、より詳細には、腫瘍等の病変を切除する際に、粘膜下に注入して膨隆形成し、切除を容易かつ安全に行うための、粘膜下局注用コラーゲンゾルに関する。
胃癌や大腸癌等の消化管内で発症する癌は、消化管の最も内側の層である粘膜層で発症し、粘膜層の下の粘膜下層及びそのさらに下の筋層へと徐々に浸潤していくことが知られる。そこで、早期癌を取り除く方法として、内視鏡的粘膜切除術（ＥＭＲ）や内視鏡的粘膜下層剥離術（ＥＳＤ）と呼ばれる内視鏡治療技術が用いられる。
ＥＭＲでは、病変部の粘膜下に生理食塩水などの液体を局部注入（局注）し、切除する病変を隆起させる。その後、スネアと呼ばれる金属製ワイヤをかけ、絞扼・通電して粘膜を切除し、潰瘍部の止血を行う。切除した部位の病理組織診断により、癌等の病変が一括切除されたか否かを判定する（図１）。
ＥＳＤでは、病変の周辺に切除範囲をマーキングした後、ＥＭＲと同様に液体の粘膜下局注を行い、切除する病変を隆起させる。その後、ＥＳＤ専用ナイフを用いて、病変を含む粘膜層を粘膜下層から一括して剥離させ、潰瘍部の止血を行う。剥離した部位の病理組織診断により、癌等の病変が一括切除されたか否かを判定する（図２）。
ＥＳＤでは、病変の周辺に切除範囲をマーキングした後、ＥＭＲと同様に液体の粘膜下局注を行い、切除する病変を隆起させる。その後、ＥＳＤ専用ナイフを用いて、病変を含む粘膜層を粘膜下層から一括して剥離させ、潰瘍部の止血を行う。剥離した部位の病理組織診断により、癌等の病変が一括切除されたか否かを判定する（図２）。
ＥＭＲやＥＳＤ等において、粘膜下での膨隆形成用の局注剤として繁用されている生理食塩水には、隆起高の減衰が速いという問題がある。ＥＳＤによる粘膜下層の剥離中に隆起高が減衰すると、粘膜下層の望ましい深さにナイフを当てることが難しくなるため、病変の取り残しや穿孔形成の原因となる。この問題を克服するため、粘性を高めることで注入液の拡散を抑制することを狙った局注剤が研究されてきた。具体的にはヒアルロン酸、グリセロール、デキストロース、ヒドロキシプロピルセルロース、キトサン等で増粘した局注剤が研究され、そのうち幾つかは製品化されて臨床で用いられている（非特許文献１）。しかしながら、これらは隆起高の維持率が低いため、局注後に粘膜下でゲル化する局注剤についても研究されている。
例えば、whole blood（患者から採取した血液）を局注すると隆起高の減衰が少ないとの報告がある（非特許文献２）。また、アルギン酸ナトリウム水溶液を粘膜下局注剤として用いた例（非特許文献３）、光反応性基を導入したキトサンを用いて、局注後に紫外線を照射して粘膜下でゲル化させる試み（特許文献１）、キサンタンガム等の多糖類のシュードプラスチック性を活用し、粘膜下での拡散が生じにくい高粘性液体をカテーテル経由で送達する技術（特許文献２）等も報告されている。
一方、本発明者は、特定のコラーゲン／ゲニピン混合水溶液について、コラーゲンが体温付近の温度で線維化し、その後ゲニピン架橋が導入されるゲル化特性を有することを既に見出している（特許文献３）。また、特定のコラーゲン水溶液のゲル化速度を、無機塩濃度の調整により早めることができることも見出している（特許文献４及び非特許文献４）。しかしながら、これらの水溶液の特定の医療用途への有効性は知られていなかった。
Yoon suk Jung et al., Gastrointestinal Intervention, 2013 2(2), 73
Al-Taie et al, Clinical and Experimental Gastroenterology, 2012:5, 43-48
Eun et al., Gut and Liver 2007:1(1) 27-32
Yunoki et al. Journal of Biomedical Materials Research Part A Volume 103, Issue 9, pages 3054-3065, 2015
従来の、非特許文献２に記載のwhole bloodを局注する方法では、採取した血液が汚染される恐れや、採取量に制限があるという問題がある。また、非特許文献３に記載のアルギン酸ナトリウム水溶液は、局注後およそ１０分で隆起高の半減期を迎えるため、隆起高の維持率が十分とは言えない。特許文献１に記載の方法では、強い紫外線が粘膜表面に照射されるため、組織障害の恐れがあるという安全上の問題があり、また、紫外線照射装置を医療機関で準備する必要もある。特許文献２に記載の高粘性液体は、粘膜下でゲル化しないため、時間依存的に膨隆が減衰する。
以上のように、消化管粘膜下に局注された場合にゲル化し、隆起高の維持率が高い膨隆を形成する安全な局注剤はこれまで存在しなかった。
このような背景のもと、本発明は、ＥＭＲやＥＳＤ等において利用できる、消化管粘膜下に局注された場合にゲル化し、隆起高の維持率が高い膨隆を形成する、安全な、粘膜下局注用ゾルを提供することを目的とする。
上記課題に対し、本発明者らは、特定の濃度のコラーゲン、水、緩衝剤及び特定の濃度の塩化ナトリウムを含有するゾルが、粘膜下に局注すると速やかにゲル化して膨隆を形成し、胃粘膜下局注後６０分の膨隆維持率が局注直後の７０％を超えること、また、胃粘膜下局注後６０分で膨隆減衰が停止することを見出した。さらに、このゲルは粘膜下層と一体化するため、粘膜下層まで浸潤した病変の除去に好適であることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、以下のものに関する。
［１］
０．２質量％〜１．２質量％のコラーゲン、水、緩衝剤及び２００ｍＭ〜４２０ｍＭの塩化ナトリウムを含有する、粘膜下局注用ゾル。
［２］
さらに、４０ｍｇ／Ｌ〜１４００ｍｇ／Ｌのゲニピン又はゲニピン誘導体を含む、［１］に記載の粘膜下局注用ゾル。
［３］
ｐＨが６．０〜９．０であり、緩衝剤としてリン酸塩を含む、［１］に記載のゾル。
［４］
４０ｍｇ／Ｌ〜１４００ｍｇ／Ｌのゲニピン若しくはゲニピン誘導体及び２２０ｍＭ〜３１０ｍＭの塩化ナトリウムを含有し、粘膜下に局注された場合にゲル化して膨隆を形成する、［１］〜［３］のいずれかに記載のゾル。
［５］
［１］〜［４］のいずれかに記載のゾルを局注する手段を備える、内視鏡的粘膜切除術用又は内視鏡的粘膜下層剥離術用内視鏡システム。
［１］
０．２質量％〜１．２質量％のコラーゲン、水、緩衝剤及び２００ｍＭ〜４２０ｍＭの塩化ナトリウムを含有する、粘膜下局注用ゾル。
［２］
さらに、４０ｍｇ／Ｌ〜１４００ｍｇ／Ｌのゲニピン又はゲニピン誘導体を含む、［１］に記載の粘膜下局注用ゾル。
［３］
ｐＨが６．０〜９．０であり、緩衝剤としてリン酸塩を含む、［１］に記載のゾル。
［４］
４０ｍｇ／Ｌ〜１４００ｍｇ／Ｌのゲニピン若しくはゲニピン誘導体及び２２０ｍＭ〜３１０ｍＭの塩化ナトリウムを含有し、粘膜下に局注された場合にゲル化して膨隆を形成する、［１］〜［３］のいずれかに記載のゾル。
［５］
［１］〜［４］のいずれかに記載のゾルを局注する手段を備える、内視鏡的粘膜切除術用又は内視鏡的粘膜下層剥離術用内視鏡システム。
本発明は、また、以下のものに関する。
［６］
コラーゲン、塩化ナトリウム及び緩衝剤を含む、［１］〜［４］のいずれかに記載のゾルを形成するためのキット。
［６］
コラーゲン、塩化ナトリウム及び緩衝剤を含む、［１］〜［４］のいずれかに記載のゾルを形成するためのキット。
本発明によれば、粘膜下に局注すると速やかにゲル化して膨隆を形成し、隆起高の維持率が高い膨隆を形成する安全な局注剤を提供することができる。本発明のゾルは、組織障害性を起こしうる操作や特殊な装置を必要とせずに注入・ゲル化させることができ、また、血液製剤のように、汚染の恐れや確保量の制限がない。
以下、本発明を実施するための形態（以下、単に「本実施形態」ともいう。）について詳細に説明する。以下の本実施形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの本実施形態のみに限定する趣旨ではない。
本実施形態のゾルは、粘膜下に局注された場合にゲル化して膨隆を形成する粘膜下局注用ゾルであって、０．２質量％〜１．２質量％のコラーゲン、水、緩衝剤及び２００ｍＭ〜４２０ｍＭの塩化ナトリウムを含有し、さらに４０ｍｇ／Ｌ〜１４００ｍｇ／Ｌのゲニピン若しくはゲニピン誘導体を含有してもよい、粘膜下局注用ゾル（粘膜下局注用医薬組成物、粘膜下局注用ゾル組成物）である。
本実施形態のゾルが含有するコラーゲンは、特に限定されないが、室温付近での線維化が進み難いテロペプチド除去型コラーゲンであることが好ましく、実質的にテロペプチド除去型コラーゲンからなることがより好ましい。テロペプチド除去型コラーゲンは、コラーゲン分子が両末端に有するテロペプチドを、タンパク質分解酵素により酵素的に分解除去したものであり、例えば、コラーゲン分子が両末端に有するテロペプチドをペプシン消化により分解除去されたものである。また、テロペプチド除去型コラーゲンの中でも、医療機器の原料として承認されている哺乳類由来のテロペプチド除去型コラーゲンが好ましく、既に臨床応用され、熱安定性に優れるブタ皮由来のテロペプチド除去型コラーゲンがより好ましく用いられる。テロペプチド除去型コラーゲンはアテロコラーゲンの別称で市販されており、容易に入手することができる。
コラーゲンは、線維形成能を有するコラーゲン（線維形成コラーゲン）であれば特に限定されない。線維形成コラーゲンの中でも、骨、皮膚、腱、及び靭帯を構成するコラーゲンであるタイプＩ、軟骨を構成するコラーゲンであるタイプＩＩ、タイプＩコラーゲンで構成される生体組織に含まれるタイプＩＩＩなどが、入手のしやすさ、研究実績の豊富さ、あるいは製造したゲルを適用する生体組織との類似性の観点から好ましく用いられる。コラーゲンは常法により生体組織から抽出・精製して得てもよく、市販品を入手してもよい。コラーゲンは各タイプが精製されたものでも、複数のタイプの混合物でもよい。
コラーゲンの変性温度は、３２℃以上であると好ましく、３５℃以上であるとより好ましく、３７℃以上であると更に好ましい。変性温度が３２℃以上であることにより、ゾルの室温での流動性をより長く維持することが可能になると共に、生体内でのコラーゲンの変性が起こりにくくなる。コラーゲンの変性温度の上限は特に限定されないが、５０℃以下であると好ましく、４５℃以下であるとより好ましく、４１℃であると更に好ましい。変性温度が上記上限値以下であることにより、粘膜下に局注した際のゲル化をより速やかに進行させることができる。コラーゲンの変性温度は、常法、すなわちコラーゲン水溶液の温度上昇に伴う円偏光二色性、旋光度、又は粘度の変化によって測定される。コラーゲンの変性温度は、上記数値範囲内の変性温度を有するコラーゲンを選択することにより調整してもよい。
本実施形態のゾルは、コラーゲンと水を含有するコラーゲン水溶液を含むゾルであり、局注した部位において局所的にゲル化させるためのゾル滞留性の観点から、コラーゲン濃度が高いゾルが望ましい。コラーゲン濃度が低すぎるとゾルの粘度が低下し、ゲル化前にゾルが導入部位から散逸することがある。加えて、ゾルのコラーゲン濃度が高い方が、ゲル化後のゲルの硬さが向上するため、隆起高を維持するという観点からも、コラーゲン濃度が高いゾルが望ましい。
一方、ゲル化後のゲルが粘膜下層と一体化するという観点からは、コラーゲン濃度が低いゾルが望ましい。ゾルの粘度が高すぎると、粘膜下層へのゾルの浸入性が悪くなり、ゾルが層間（例えば、粘膜層／粘膜下層、粘膜下層／筋層の層間）へと優先的に送り込まれて一体化せずにゲル化してしまうことがある。ゲルが粘膜下層と一体化しない場合、粘膜下層まで浸潤した病変除去が困難になる場合がある。また、局注は、通常細管（カテーテルや注射針等）を経由して行われるという観点からも、コラーゲン濃度が低いゾルが望ましい。細管の径や長さにも依存するが、コラーゲン濃度が高くなるにつれてゾルの粘度が高くなり、押し出し抵抗が増加し、投与が困難になることがある。
以上の観点から、本実施形態のゾルにおいて、コラーゲンの濃度はゾルの全量を基準として、０．２質量％〜１．２質量％であり、０．３質量％〜１．１質量％であると好ましく、０．４質量％〜１．０質量％であるとより好ましい。
一方、ゲル化後のゲルが粘膜下層と一体化するという観点からは、コラーゲン濃度が低いゾルが望ましい。ゾルの粘度が高すぎると、粘膜下層へのゾルの浸入性が悪くなり、ゾルが層間（例えば、粘膜層／粘膜下層、粘膜下層／筋層の層間）へと優先的に送り込まれて一体化せずにゲル化してしまうことがある。ゲルが粘膜下層と一体化しない場合、粘膜下層まで浸潤した病変除去が困難になる場合がある。また、局注は、通常細管（カテーテルや注射針等）を経由して行われるという観点からも、コラーゲン濃度が低いゾルが望ましい。細管の径や長さにも依存するが、コラーゲン濃度が高くなるにつれてゾルの粘度が高くなり、押し出し抵抗が増加し、投与が困難になることがある。
以上の観点から、本実施形態のゾルにおいて、コラーゲンの濃度はゾルの全量を基準として、０．２質量％〜１．２質量％であり、０．３質量％〜１．１質量％であると好ましく、０．４質量％〜１．０質量％であるとより好ましい。
本実施形態のゾルは、無機塩である塩化ナトリウムを所定濃度含むことにより、生体組織に接触した際にコラーゲンの線維化が加速され、体温に応答して速やかにゲル化して隆起高を維持する。
ゾルに含まれる塩化ナトリウムの濃度は、生理的塩濃度（１４０ｍＭ）よりも高い２００ｍＭ〜４２０ｍＭの範囲で適宜調整することができ、２２０ｍＭ〜３１０ｍＭが好ましく、例えば２３０ｍＭ前後とすることができる。塩化ナトリウム濃度が生理的塩濃度未満の場合、局注後のコラーゲンゾルのゲル化に長い時間を要し、ゾルが拡散して隆起高が減衰しやすくなることがある。一方、塩化ナトリウム濃度が４２０ｍＭを超えると、コラーゲンが室温付近での線維化能を獲得し、細管内でゾルが流動性を失いやすくなることがある。塩化ナトリウムの濃度をこのような範囲にすることにより、局注したゾルが体温に応答して速やかにゲル化し、ゲルの拡散を防止することができる。
本実施形態のゾルのｐＨ（２３℃におけるｐＨ。特筆しない限り本明細書全体において同様。）は、６．０〜９．０であり、６．５〜８．０がより好ましい。コラーゲンの線維化は中性付近で活発に生じることが知られている。ｐＨを所定の範囲内とすることにより、コラーゲンの線維化をより促進することができる。ｐＨの調整は、常法により可能であり、例えば、ゾルに含まれる無機塩の濃度、好ましくは塩化ナトリウム及びリン酸水素ナトリウムの濃度の制御や、塩酸や水酸化ナトリウムなどの強酸、及び／又は強アルカリの添加により、ｐＨを調整することが可能である。ｐＨは公知のｐＨメータ（例えば、ＨＯＲＩＢＡ社製、商品名「ＮＡＶＩｈ Ｆ−７１」）により測定することができる。
また、本実施形態のゾルは、ｐＨを維持する等の目的のため、緩衝剤を含有する。緩衝剤としては、ゾルが所望の特性を有する限り特に限定されないが、例えばリン酸塩、酢酸塩、ホウ酸塩、ＨＥＰＥＳ、トリス等を用いることができる。リン酸塩としては、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム（リン酸二水素ナトリウム及びリン酸水素ニナトリウムの総称）、及びリン酸水素カリウム（リン酸二水素カリウム及びリン酸水素二カリウムの総称）等を用いることができる。酢酸塩としては酢酸ナトリウム等を用いることができ、ホウ酸塩としてはホウ酸ナトリウム等を用いることができ、それぞれ水酸化ナトリウム等によるｐＨ調節と合わせて用いることができる。また、上記の塩化ナトリウムと緩衝剤を合わせた、塩化ナトリウム含有リン酸緩衝液（ＮＰＢ）等の緩衝液を用いてもよい。
これらの緩衝剤のうち、リン酸塩及びこれを含むＮＰＢが特に好ましく用いられる。リン酸塩は、コラーゲンの線維化が活発に生じるｐＨ６〜９での緩衝能に優れ，リン酸緩衝生理食塩水など細胞洗浄液にも含まれるように生体への安全性が確認されているという利点がある。
これらの緩衝剤のうち、リン酸塩及びこれを含むＮＰＢが特に好ましく用いられる。リン酸塩は、コラーゲンの線維化が活発に生じるｐＨ６〜９での緩衝能に優れ，リン酸緩衝生理食塩水など細胞洗浄液にも含まれるように生体への安全性が確認されているという利点がある。
緩衝剤の濃度はｐＨが所望の範囲に維持され、ゾルが所望の特性を有する限り特に限定されない。
ｐＨ緩衝効果を十分に発揮する観点から、緩衝剤濃度を５ｍＭ以上とすることができる。一方、緩衝剤濃度が高くなると、調剤前に緩衝液中の塩が析出する場合、あるいはイオン強度が高くなりすぎてゾル使用時に組織障害性を惹起する場合があるため、緩衝剤濃度を１４０ｍＭ以下とすることができる。緩衝剤濃度は、１０ｍＭ超１２０ｍＭ未満であると好ましく、例えば２０ｍＭ〜１１０ｍＭとすることができ、３０ｍＭ〜１００ｍＭであるとより好ましい。緩衝剤濃度をこのような範囲にすることにより、ゾルのｐＨを６．０〜９．０の範囲内に維持することが容易になり、局注時のゾルの流動性を保持しながら局注後は体温に応答して速やかにゲル化して膨隆を形成するという本実施形態のゾルの効果を発揮しつつ、塩の析出や組織障害性を抑えることが可能となる。
ｐＨ緩衝効果を十分に発揮する観点から、緩衝剤濃度を５ｍＭ以上とすることができる。一方、緩衝剤濃度が高くなると、調剤前に緩衝液中の塩が析出する場合、あるいはイオン強度が高くなりすぎてゾル使用時に組織障害性を惹起する場合があるため、緩衝剤濃度を１４０ｍＭ以下とすることができる。緩衝剤濃度は、１０ｍＭ超１２０ｍＭ未満であると好ましく、例えば２０ｍＭ〜１１０ｍＭとすることができ、３０ｍＭ〜１００ｍＭであるとより好ましい。緩衝剤濃度をこのような範囲にすることにより、ゾルのｐＨを６．０〜９．０の範囲内に維持することが容易になり、局注時のゾルの流動性を保持しながら局注後は体温に応答して速やかにゲル化して膨隆を形成するという本実施形態のゾルの効果を発揮しつつ、塩の析出や組織障害性を抑えることが可能となる。
上記ゾルは、生体組織に接触すると、体温に応答してゲル化する。このゲルの機械的強度を高めて、ＥＭＲやＥＳＤ等の際の粘膜下層剥離工程中の膨隆の安定性を高めるという観点から、上記ゾルはコラーゲンの架橋剤としてゲニピン又はゲニピンの誘導体を含むものであってもよい。ＥＳＤにおいて、膨隆形成に用いられる従来の溶液はナイフによる粘膜下層剥離中に流出し、隆起高の減衰が加速することがある。また、膨隆ＥＳＤに要する時間や難易度は消化管の部位によって異なる傾向があり、例えば筋層が厚い胃に比べ壁厚の薄い大腸の方がＥＳＤによる穿孔の発生率が高くなる傾向が知られている。そこで、ゲニピン又はゲニピンの誘導体を架橋剤として添加することにより、粘膜下膨隆の隆起高の維持率を高めるのみならず、ゲルの機械的強度を高めて、ナイフによる粘膜下層剥離中でも安定な隆起を維持できる。植物由来で細胞性が低いとされているゲニピンは、ゲニポシドのアグリコンであり、例えば、ゲニポシドの酸化、還元及び加水分解により得られ、あるいは、ゲニポシドの酵素加水分解によって得られる。ゲニポシドは、アカネ科のクチナシに含まれるイリドイド配糖体であり、クチナシから抽出して得られる。ゲニピンは、Ｃ11Ｈ14Ｏ5の分子式で表され、常法により合成してもよく、市販品を入手してもよい。また、ゲニピンは、本実施形態のゾルの所望の特性を阻害しない程度に、その架橋効果を確保する範囲で、誘導体化されていてもよい。ゲニピンの誘導体としては、例えば、特表２００６−５００９７５号公報に記載のものを用いることができる。また、本明細書中において、ゲニピンはゲニピンの重合体も含む。ゲニピンは種々の条件で重合することが知られており、その重合条件・方法についてはとくに限定されないが、例えば強アルカリ条件下でアルドール縮合によって重合させる方法（Mi et al. Characterization of ring-opening polymerization of genipin and pH-dependent cross-linking reactions between chitosan and genipin. Journal of Polymer Science: Part A: Polymer Chemistry, Vol.43, 1985-2000 (2005)）を用いることができる。
本実施形態のゾルがゲニピン又はその誘導体を含有する場合、その濃度は局注時のゾルの流動性を保持する観点から、１４００ｍｇ／Ｌ以下とすることができ、４０ｍｇ／Ｌ〜１４００ｍｇ／Ｌが好ましく、例えば１００ｍｇ／Ｌ〜１０００ｍｇ／Ｌとすることができる。ゲニピン濃度をこのような範囲とすることにより、局注時のゾルの流動性を保持しながら、粘膜下膨隆の隆起高の維持率を高めるのみならず、ゲルの機械的強度を高めて、ナイフによる粘膜下層剥離中でも安定な隆起を維持することができる。
また、本実施形態のゾルには、従来のコラーゲン水溶液に用いられる各種の溶媒及び添加剤が更に含まれてもよい。そのような溶媒及び添加剤としては、例えば、希塩酸、クエン酸、酢酸などの酸が挙げられる。
上記添加剤及び溶媒は１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いられる。また、ゾルにおける上記添加剤及び溶媒の含有割合は、本実施形態のゾルの所望の特性を阻害しない範囲であれば特に限定されない。
本実施形態のゾルは、粘膜下に局注された場合にゲル化して膨隆を形成するため、ＥＳＤ、ＥＭＲ等の、エネルギーデバイスを用いた内視鏡治療において有用である。よって、本実施形態の一態様は、本実施形態のゾルを局注する手段を備える、ＥＳＤ又はＥＭＲ用内視鏡システムにも関する。
例えば、内視鏡治療の１つであるＥＳＤでは、偶発症としての穿孔の発症が問題となっている。本実施形態のゾルは、局注後、粘膜下で速やかにゲル化して隆起高の維持率が高い膨隆を形成するため、穿孔発生のリスクを下げることができる。病変の一括切除も容易になる。
隆起高の維持率は、後述の実施例及び図３に示すとおり、局注直後の隆起高の初期高（ｈ0）と、所定時間（ｔ）後の隆起高（ｈt）から、以下の式を用いて算出することができる。
隆起高維持率（％）＝ｈt／ｈ0 × １００
なお、出血の程度や、病変の数によって、必要な隆起高維持率は異なるが、一般に出血がひどくない場合、単一病変に対するＥＳＤは、粘膜下局注剤の局注から止血処置まで６０分以内に終わることが多く、局注から６０分後の隆起高維持率は、粘膜下局注剤の一つの評価基準となり得る。一態様において、本実施形態のゾルは、局注から６０分後の隆起高維持率が７０％以上であることが好ましく、８０％以上であることがより好ましく、９０％以上であることが特に好ましい。
また、隆起高維持率に関連して、隆起高の減少が停止することも望ましい。一態様において、本実施形態のゾルは、統計的に有意な隆起高の減少が局注４５分後〜６０分後の間に生じないことが好ましい。
隆起高の維持率は、後述の実施例及び図３に示すとおり、局注直後の隆起高の初期高（ｈ0）と、所定時間（ｔ）後の隆起高（ｈt）から、以下の式を用いて算出することができる。
隆起高維持率（％）＝ｈt／ｈ0 × １００
なお、出血の程度や、病変の数によって、必要な隆起高維持率は異なるが、一般に出血がひどくない場合、単一病変に対するＥＳＤは、粘膜下局注剤の局注から止血処置まで６０分以内に終わることが多く、局注から６０分後の隆起高維持率は、粘膜下局注剤の一つの評価基準となり得る。一態様において、本実施形態のゾルは、局注から６０分後の隆起高維持率が７０％以上であることが好ましく、８０％以上であることがより好ましく、９０％以上であることが特に好ましい。
また、隆起高維持率に関連して、隆起高の減少が停止することも望ましい。一態様において、本実施形態のゾルは、統計的に有意な隆起高の減少が局注４５分後〜６０分後の間に生じないことが好ましい。
本実施形態のゾルを局注すると、速やかにゲル化し、隆起高の維持率が高い大きな膨隆を形成するため、従来よりも大きな病変部の切除を容易に行うことができる。例えば病変部が癌である場合、切除されなかった病変部が残っていると転移する可能性があるが、本実施形態のゾルによればそのような転移の可能性を減少させることができる。また、本実施形態のゾルを粘膜下に局注すると、粘膜下層と一体化してコラーゲンがゲル化するため、粘膜下層において止血効果を発揮することができる。粘膜下層には血管が存在するため、内視鏡治療により粘膜下層に侵襲が加えられると、偶発症としての出血が生じる。コラーゲン線維には血小板付着効果があり、コラーゲン線維粉末は止血剤として臨床応用さていいる（商品名アビテン）。本実施形態のゾルは粘膜下層と一体化してコラーゲン線維のゲルを形成し、欠損した血管を覆うことによる物理的な止血効果を発揮するだけでなく、血小板付着により誘起される生化学的な止血効果も発揮することができる。
ゲルと粘膜下層とが一体化しているか否かは、当業者に公知の手法を用いて判断することができ、例えば後述の実施例及び図４に示すとおり、局注後６０分経過時に組織固定を行った組織切片像において、ゲルが粘膜下層から独立して観察されるか否かにより判断することができる。
ゲルと粘膜下層とが一体化しているか否かは、当業者に公知の手法を用いて判断することができ、例えば後述の実施例及び図４に示すとおり、局注後６０分経過時に組織固定を行った組織切片像において、ゲルが粘膜下層から独立して観察されるか否かにより判断することができる。
本実施形態のゾルの局注は、カテーテルの一種である、プラスチック等の長い細管の先端に針が付属された内視鏡治療用の注射針等を用いて、消化管粘膜下に対して行うことができる。本実施形態のゾルは、カテーテル等の長い細管を通して生体組織に投与可能な長い流動性保持時間（例えば、室温で１０分間）を有し、例えば、内径２．２ｍｍ、全長２．８ｍのカテーテルを経由して、例えば内視鏡や透視画像下で送達することができる。投与に用いる細管の内径及び長さは、投与部位やゾルの粘度等に応じて適宜変更することができるが、例えば内径０．５ｍｍ〜２．８ｍｍ、長さ１ｍ〜３ｍの細管を用いることができる。本実施形態のゾルは、内径が小さい細管（例えば内径０．５ｍｍ〜２．５ｍｍ）や、長い細管（例えば、長さ１．５ｍ〜３ｍ）を用いても生体組織に投与可能であるという特性を有する。
上記のとおり、局所的にゲルを形成する際、まずは粘膜下層に浸入したコラーゲンが線維化（自己組織化の一種）してゲルを形成する（一次ゲル化）。ゲニピン等の架橋剤をゾルが含有している場合、コラーゲン線維ゲルに架橋が導入され（二次ゲル化）、ゲルの強度が高くなるとともに、コラーゲンと生体組織との間を化学的に結合する。
以上の特性により、本実施形態のゾルは、隆起高維持率が高く、ＥＳＤナイフ等のエネルギーデバイスによる侵襲を受けても安定な隆起を維持できるゲルを、病変の下に形成することができる。形成されたゲルは、損傷した血管周囲を物理的に被覆するとともに、コラーゲン線維に固有の性質である血小板付着性を示し、止血効果を発揮する。更に、コラーゲンは安全性、生体適合性、及び生体吸収性に優れるため、病変切除後にゲルが粘膜下層に残っても、通常のコラーゲンの場合と同様、徐々に加水分解、酵素分解等の作用を受け、潰瘍の治癒を阻害しない。
本実施形態のゾルは、局注される患部の状態に応じて、更に薬剤を含んでもよい。そのような薬剤としては、従来のインジェクタブルゲルに含有させられるものであれば特に限定されず、例えば、トロンビンやスクラルファート等の止血剤、プロトンポンプインヒビター等の治癒促進剤、上皮細胞増殖因子などの細胞増殖因子、その他の抗生物質、抗腫瘍剤、ホルモン剤などが挙げられる。薬剤は１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いられる。また、薬剤の含有割合は、その薬剤の効能を発揮しつつ、本実施形態のゲルの所望の特性を阻害しない範囲であれば特に限定されない。
本実施形態はまた、上記のゾルを形成するためのキットにも関する。前記キットは、前記ゾルを形成するためのコラーゲン、塩化ナトリウム及び緩衝剤を含み、所望によりゲニピンを含んでもよい。キットを構成する各成分は、直前に調合するための乾燥形態であってもよい。
以下、実施例及び比較例に基づいて本実施形態をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例及び比較例に限定されるものではない。
〔コラーゲン溶液の準備〕
濃度１．０質量％のブタ皮膚製コラーゲン溶液（テロペプチド除去型コラーゲン、日本ハム株式会社製、コラーゲンの変性温度：４０℃）をコラーゲン原液として準備した。エバポレーター（水溶温度：２９℃）を用いてコラーゲン溶液を濃縮し、濃度２．４質量％のコラーゲン溶液を得た。これをｐＨ３希塩酸で０．５％〜１．５％に希釈し，１５ｍＬ遠心チューブに小分けし、冷蔵庫に保管した。
濃度１．０質量％のブタ皮膚製コラーゲン溶液（テロペプチド除去型コラーゲン、日本ハム株式会社製、コラーゲンの変性温度：４０℃）をコラーゲン原液として準備した。エバポレーター（水溶温度：２９℃）を用いてコラーゲン溶液を濃縮し、濃度２．４質量％のコラーゲン溶液を得た。これをｐＨ３希塩酸で０．５％〜１．５％に希釈し，１５ｍＬ遠心チューブに小分けし、冷蔵庫に保管した。
〔ゲニピン水溶液の準備〕
ゲニピン（和光純薬工業株式会社製）を純水に溶解し、濃度２４ｍＭ（５４３０ｍｇ／Ｌ）のゲニピン水溶液を調製した。これを純水で希釈し、異なる濃度のゲニピン水溶液を調製した。
ゲニピン（和光純薬工業株式会社製）を純水に溶解し、濃度２４ｍＭ（５４３０ｍｇ／Ｌ）のゲニピン水溶液を調製した。これを純水で希釈し、異なる濃度のゲニピン水溶液を調製した。
〔ＮＰＢの準備〕
濃度５０ｍＭのリン酸水素二ナトリウム水溶液（１４０ｍＭの塩化ナトリウム含有）及び濃度５０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム水溶液（１４０ｍＭの塩化ナトリウム含有）を、純水を溶媒として調製した。これらをｐＨメータ（ＨＯＲＩＢＡ社製、商品名「ＮＡＶＩｈ Ｆ−７１」）により測定しながら攪拌・混合し、ｐＨ７．０の１４０ｍＭ塩化ナトリウム含有５０ｍＭリン酸緩衝液を調整し、これを１×ＮＰＢと定義した。なお、実施例全体において、特筆しない限り、ｐＨは上記ｐＨメータを用いて２３℃で測定した。同様の操作により１０×ＮＰＢ（１×ＮＰＢの各無機塩濃度が１０倍のＮＰＢを指す。以下、他の倍数のＮＰＢについても同様。）を調製し、純水で希釈して異なる倍数のＮＰＢ（ｎ×ＮＰＢ）を調製した。
濃度５０ｍＭのリン酸水素二ナトリウム水溶液（１４０ｍＭの塩化ナトリウム含有）及び濃度５０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム水溶液（１４０ｍＭの塩化ナトリウム含有）を、純水を溶媒として調製した。これらをｐＨメータ（ＨＯＲＩＢＡ社製、商品名「ＮＡＶＩｈ Ｆ−７１」）により測定しながら攪拌・混合し、ｐＨ７．０の１４０ｍＭ塩化ナトリウム含有５０ｍＭリン酸緩衝液を調整し、これを１×ＮＰＢと定義した。なお、実施例全体において、特筆しない限り、ｐＨは上記ｐＨメータを用いて２３℃で測定した。同様の操作により１０×ＮＰＢ（１×ＮＰＢの各無機塩濃度が１０倍のＮＰＢを指す。以下、他の倍数のＮＰＢについても同様。）を調製し、純水で希釈して異なる倍数のＮＰＢ（ｎ×ＮＰＢ）を調製した。
〔コラーゲンゾルの調製〕
上記のようにして準備した、１５ｍＬ遠心チューブに入ったコラーゲン溶液１２ｇを、クラッシュアイスを満たした発泡スチロール容器内に静置した。チューブ内には撹拌を促進するためのマグネティックスターラー（１０．８ｇ、内径１０ｍｍ×３９ｍｍ）を収容した。次いで、４℃冷蔵庫内に静置したゲニピン水溶液及び室温に静置した１０×ＮＰＢから所定容量をマイクロピペットで吸い上げ、コラーゲン溶液の入った遠心チューブに添加して、その遠心チューブを激しく振り混ぜて撹拌した。得られたコラーゲンゾルをブタ胃粘膜下局注実験に用いた。
上記のようにして準備した、１５ｍＬ遠心チューブに入ったコラーゲン溶液１２ｇを、クラッシュアイスを満たした発泡スチロール容器内に静置した。チューブ内には撹拌を促進するためのマグネティックスターラー（１０．８ｇ、内径１０ｍｍ×３９ｍｍ）を収容した。次いで、４℃冷蔵庫内に静置したゲニピン水溶液及び室温に静置した１０×ＮＰＢから所定容量をマイクロピペットで吸い上げ、コラーゲン溶液の入った遠心チューブに添加して、その遠心チューブを激しく振り混ぜて撹拌した。得られたコラーゲンゾルをブタ胃粘膜下局注実験に用いた。
〔ブタ胃粘膜下局注実験〕
購入したブタ切除胃から約５０ｍｍ×５０ｍｍの試験片を切り出し、発泡スチロール板に画鋲で貼りつけ、インキュベータに静置して加温した。表面温度が３６〜３７℃の範囲になったことを確認し、インキュベータから切除胃を取り出して、医療用注射針（２３Ｇ）でコラーゲンゾルの粘膜下局注を行った。
図３に示すとおり、隆起高維持率の計測を以下の方法で実施した。局注直後の試験片を水平方向からデジタルカメラで撮影して初期の隆起高（ｈ0）を計測した。その後すみやかに切除胃をインキュベータに戻した。所定時間（ｔ）後に切除胃を取り出し、水平方向からデジタルカメラで撮影して隆起高（ｈt）を計測した。以下の式を用いて隆起高維持率を産出した。
隆起高維持率（％）＝ｈt／ｈ0 × １００
局注後６０分までインキュベータに静置した切除胃については、隆起高計測後に４％パラホルムアルデヒド水溶液に浸漬し、４℃冷蔵庫内に一晩置いた。これを１０％スクロース水溶液に浸漬し、濃度を１５％、２０％と順次上げてスクロース置換を行った。その後、カルボキシメチルセルロース包埋剤を用いて凍結ブロックを作製し、ミクロトームを用いて厚み２０μｍの組織切片を作製した。常法によりへマトキシリン−エオジン染色を施した後、正立顕微鏡（ＢＸ５３、オリンパス製）により組織像を得た。
購入したブタ切除胃から約５０ｍｍ×５０ｍｍの試験片を切り出し、発泡スチロール板に画鋲で貼りつけ、インキュベータに静置して加温した。表面温度が３６〜３７℃の範囲になったことを確認し、インキュベータから切除胃を取り出して、医療用注射針（２３Ｇ）でコラーゲンゾルの粘膜下局注を行った。
図３に示すとおり、隆起高維持率の計測を以下の方法で実施した。局注直後の試験片を水平方向からデジタルカメラで撮影して初期の隆起高（ｈ0）を計測した。その後すみやかに切除胃をインキュベータに戻した。所定時間（ｔ）後に切除胃を取り出し、水平方向からデジタルカメラで撮影して隆起高（ｈt）を計測した。以下の式を用いて隆起高維持率を産出した。
隆起高維持率（％）＝ｈt／ｈ0 × １００
局注後６０分までインキュベータに静置した切除胃については、隆起高計測後に４％パラホルムアルデヒド水溶液に浸漬し、４℃冷蔵庫内に一晩置いた。これを１０％スクロース水溶液に浸漬し、濃度を１５％、２０％と順次上げてスクロース置換を行った。その後、カルボキシメチルセルロース包埋剤を用いて凍結ブロックを作製し、ミクロトームを用いて厚み２０μｍの組織切片を作製した。常法によりへマトキシリン−エオジン染色を施した後、正立顕微鏡（ＢＸ５３、オリンパス製）により組織像を得た。
〔実施例１〕
表１に示した組成のコラーゲンゾルを調製した（ゲニピン濃度４ｍＭ（＝９０５ｍｇ／Ｌ））。このコラーゲンゾルを、ブタ胃粘膜下局注した後の組織切片像を図４に、隆起高維持率の時間変化を図５に示す。局注したコラーゲンは粘膜下層と一体化して膨隆を形成していた。また、６０分後の隆起高は初期高の９０％以上を維持しており、統計的に有意な減少は４５分後〜６０分後の間に生じなかった。
出血がひどくない場合、単一病変に対するＥＳＤは、通常、粘膜下局注剤の局注から止血処置まで６０分以内に終わるため、６０分後の隆起高維持率は、粘膜下局注剤の一つの評価基準となり得る。
表１に示した組成のコラーゲンゾルを調製した（ゲニピン濃度４ｍＭ（＝９０５ｍｇ／Ｌ））。このコラーゲンゾルを、ブタ胃粘膜下局注した後の組織切片像を図４に、隆起高維持率の時間変化を図５に示す。局注したコラーゲンは粘膜下層と一体化して膨隆を形成していた。また、６０分後の隆起高は初期高の９０％以上を維持しており、統計的に有意な減少は４５分後〜６０分後の間に生じなかった。
出血がひどくない場合、単一病変に対するＥＳＤは、通常、粘膜下局注剤の局注から止血処置まで６０分以内に終わるため、６０分後の隆起高維持率は、粘膜下局注剤の一つの評価基準となり得る。
〔実施例２〕
コラーゲン濃度を１．０％から０．５％に低下させた以外は実施例１と同様のコラーゲンゾルを調製し、ブタ胃粘膜下局注試験を実施した。局注した後の組織切片像を図４に、隆起高維持率の時間変化を図５に示す。局注したコラーゲンは粘膜下層と一体化して膨隆を形成していた。また、６０分後の隆起高は初期高の８０％以上を維持していた。
コラーゲン濃度を１．０％から０．５％に低下させた以外は実施例１と同様のコラーゲンゾルを調製し、ブタ胃粘膜下局注試験を実施した。局注した後の組織切片像を図４に、隆起高維持率の時間変化を図５に示す。局注したコラーゲンは粘膜下層と一体化して膨隆を形成していた。また、６０分後の隆起高は初期高の８０％以上を維持していた。
〔実施例３〕
ゲニピンを含まないこと以外は実施例１と同様のコラーゲンゾルを調製し、ブタ胃粘膜下局注試験を実施した。隆起高維持率の時間変化を図６に示す。実施例１で示されたとおり粘膜下層と一体化できるコラーゲン濃度１．０％では、ゲニピンが含まれていなくても、６０分後の隆起高は初期高の７０％以上であり、統計的に有意な減少は４５分後〜６０分後の間に生じなかった。
ゲニピンを含まないこと以外は実施例１と同様のコラーゲンゾルを調製し、ブタ胃粘膜下局注試験を実施した。隆起高維持率の時間変化を図６に示す。実施例１で示されたとおり粘膜下層と一体化できるコラーゲン濃度１．０％では、ゲニピンが含まれていなくても、６０分後の隆起高は初期高の７０％以上であり、統計的に有意な減少は４５分後〜６０分後の間に生じなかった。
〔比較例１〕
生理食塩水を用いてブタ胃粘膜下局注試験を実施した後の組織切片像を図４に、隆起高維持率の時間変化を図５に示す。粘性の低い生理食塩水は粘膜下層と一体化して膨隆を形成したが、局注後すみやかに隆起高が減少し、１５分後には初期高の７０％を下回り、３０分後には初期高の４０％未満まで減少した。
生理食塩水を用いてブタ胃粘膜下局注試験を実施した後の組織切片像を図４に、隆起高維持率の時間変化を図５に示す。粘性の低い生理食塩水は粘膜下層と一体化して膨隆を形成したが、局注後すみやかに隆起高が減少し、１５分後には初期高の７０％を下回り、３０分後には初期高の４０％未満まで減少した。
〔比較例２〕
ＮＰＢ濃度を１．６×ＮＰＢから１．０×ＮＰＢに低下させたこと以外は実施例３と同様のコラーゲンゾルを調製し、ブタ胃粘膜下局注試験を実施した。隆起高維持率の時間変化を図６に示す。塩化ナトリウム濃度が低下したことでコラーゲンの線維化速度が低下してゾルの拡散が促進され、６０分後の隆起高は初期高の７０％を下回った。
ＮＰＢ濃度を１．６×ＮＰＢから１．０×ＮＰＢに低下させたこと以外は実施例３と同様のコラーゲンゾルを調製し、ブタ胃粘膜下局注試験を実施した。隆起高維持率の時間変化を図６に示す。塩化ナトリウム濃度が低下したことでコラーゲンの線維化速度が低下してゾルの拡散が促進され、６０分後の隆起高は初期高の７０％を下回った。
〔比較例３〕
コラーゲン濃度を１．０％から１．５％に増加させたこと以外は実施例１と同様のコラーゲンゾルを調製し、ブタ胃粘膜下局注試験を実施した。局注した後の組織切片像を図４に示す。コラーゲン濃度が高くなったことで粘度が上昇し、粘膜下層との一体化が生じなくなった。このような現象が起こると、粘膜下層の膨張がほとんど生じないため、粘膜下層の剥離を容易にするという効果が得られないばかりでなく、粘膜下層まで浸潤した癌の除去には不適となる。
コラーゲン濃度を１．０％から１．５％に増加させたこと以外は実施例１と同様のコラーゲンゾルを調製し、ブタ胃粘膜下局注試験を実施した。局注した後の組織切片像を図４に示す。コラーゲン濃度が高くなったことで粘度が上昇し、粘膜下層との一体化が生じなくなった。このような現象が起こると、粘膜下層の膨張がほとんど生じないため、粘膜下層の剥離を容易にするという効果が得られないばかりでなく、粘膜下層まで浸潤した癌の除去には不適となる。
隆起高維持率○：局注後６０分経過時の隆起高維持率が７０％以上
隆起高維持率×：局注後６０分経過時の隆起高維持率が７０％未満
粘膜下層一体化○：局注後６０分経過時に組織固定を行った組織切片像において、ゲルが粘膜下層から独立して観察されない
粘膜下層一体化×：局注後６０分経過時に組織固定を行った組織切片像において、ゲルが粘膜下層から独立して観察される
本発明によれば、粘膜下に局注すると速やかに粘膜下層と一体化してゲル化して、隆起高の維持率が高い膨隆を形成する安全な局注剤を提供することができる。本発明のゾルは、組織障害性を起こしうる操作や特殊な装置を必要とせずに注入・ゲル化させることができ、また、血液製剤のように、汚染の恐れや確保量の制限がない。本発明は、医療分野における産業上の利用可能性を有する。
Claims (5)
- ０．２質量％〜１．２質量％のコラーゲン、水、緩衝剤及び２００ｍＭ〜４２０ｍＭの塩化ナトリウムを含有する、粘膜下局注用ゾル。
- さらに、４０ｍｇ／Ｌ〜１４００ｍｇ／Ｌのゲニピン又はゲニピン誘導体を含む、請求項１に記載の粘膜下局注用ゾル。
- ｐＨが６．０〜９．０であり、緩衝剤としてリン酸塩を含む、請求項１に記載のゾル。
- ４０ｍｇ／Ｌ〜１４００ｍｇ／Ｌのゲニピン若しくはゲニピン誘導体及び２２０ｍＭ〜３１０ｍＭの塩化ナトリウムを含有し、粘膜下に局注された場合にゲル化して膨隆を形成する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のゾル。
- 請求項１〜４のいずれか一項に記載のゾルを局注する手段を備える、内視鏡的粘膜切除術用又は内視鏡的粘膜下層剥離術用内視鏡システム。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2016224258A JP7007086B2 (ja) | 2016-11-17 | 2016-11-17 | 粘膜下局注用コラーゲンゾル |
| US16/461,552 US10933171B2 (en) | 2016-11-17 | 2017-11-16 | Collagen sol for submucosal local injection |
| KR1020197016710A KR102240165B1 (ko) | 2016-11-17 | 2017-11-16 | 점막하 국주용 콜라겐 졸 |
| PCT/JP2017/041244 WO2018092837A1 (ja) | 2016-11-17 | 2017-11-16 | 粘膜下局注用コラーゲンゾル |
| EP17871681.7A EP3542787A4 (en) | 2016-11-17 | 2017-11-16 | COLLAGEN SOL FOR SUBMUCOSAL LOCAL INJECTION |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2016224258A JP7007086B2 (ja) | 2016-11-17 | 2016-11-17 | 粘膜下局注用コラーゲンゾル |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2018080136A true JP2018080136A (ja) | 2018-05-24 |
| JP7007086B2 JP7007086B2 (ja) | 2022-01-24 |
Family
ID=62145539
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2016224258A Active JP7007086B2 (ja) | 2016-11-17 | 2016-11-17 | 粘膜下局注用コラーゲンゾル |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10933171B2 (ja) |
| EP (1) | EP3542787A4 (ja) |
| JP (1) | JP7007086B2 (ja) |
| KR (1) | KR102240165B1 (ja) |
| WO (1) | WO2018092837A1 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109288549A (zh) * | 2018-11-27 | 2019-02-01 | 上海安翰医疗技术有限公司 | 微创手术辅助装置及其控制方法 |
| JP2021527686A (ja) * | 2018-06-21 | 2021-10-14 | ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション | 粘膜下流体クッションとしての細胞外マトリックス（ｅｃｍ）ヒドロゲル |
| JP2021527518A (ja) * | 2018-06-21 | 2021-10-14 | ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション | 食道粘膜下流体クッションとしての膀胱ｅｃｍヒドロゲルの使用 |
| JP2021529024A (ja) * | 2018-06-21 | 2021-10-28 | ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション | 食道粘膜下流体クッションとしての細胞外マトリックス（ｅｃｍ）ヒドロゲルの使用 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109939258A (zh) * | 2019-03-19 | 2019-06-28 | 振德医疗用品股份有限公司 | 一种用于切割伤的生物可降解胶水及其制造方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013133413A1 (ja) * | 2012-03-09 | 2013-09-12 | 株式会社スリー・ディー・マトリックス | 粘膜隆起剤 |
| JP2016077410A (ja) * | 2014-10-14 | 2016-05-16 | 地方独立行政法人東京都立産業技術研究センター | コラーゲン水溶液及びそれを用いたゲルの製造方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6545042B2 (en) * | 1996-11-05 | 2003-04-08 | Gp Medical | Acellular biological material chemically treated with genipin |
| WO2002056914A1 (fr) | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Hironori Yamamoto | Injections destinees a une endoscopie |
| AU2003257179A1 (en) | 2002-08-02 | 2004-02-23 | Gp Medical | Drug-loaded biological material chemically treated with genipin |
| US7476659B2 (en) | 2003-10-21 | 2009-01-13 | Netech, Inc. | Liquid composition for bulging mucous membrane for use in endoscopic surgery comprising a chitosan derivative containing carbohydrate chains |
| DE102004057366B4 (de) * | 2004-11-27 | 2009-04-09 | Erbe Elektromedizin Gmbh | Einrichtung für ein Wasserstrahlchirurgiegerät |
| US20060246033A1 (en) * | 2005-03-02 | 2006-11-02 | Cook Biotech Incorporated | Injectable bulking agent compositions |
| US8066689B2 (en) * | 2007-07-11 | 2011-11-29 | Apollo Endosurgery, Inc. | Methods and systems for submucosal implantation of a device for diagnosis and treatment with a therapeutic agent |
| US8929988B2 (en) * | 2007-07-11 | 2015-01-06 | Apollo Endosurgery, Inc. | Methods and systems for submucosal implantation of a device for diagnosis and treatment of a body |
| EP2783709A4 (en) | 2011-11-25 | 2015-09-30 | Nihon Pharmaceutical Co Ltd | SUBMUCOSIVE DAMPER |
| JP6071468B2 (ja) | 2012-11-22 | 2017-02-01 | 地方独立行政法人東京都立産業技術研究センター | コラーゲン水溶液及びそれから得られるゲル |
| ITMI20131924A1 (it) * | 2013-11-20 | 2015-05-21 | Cosmo Technologies Ltd | Emulsions or microemulsions for use in endoscopic mucosal resectioning and/or endoscopic submucosal dissection emulsioni o microemulsioni per uso nella resezione mucosale endoscopica e/o dissezione submucosale endoscopica |
| JP6682202B2 (ja) | 2015-05-29 | 2020-04-15 | キヤノン株式会社 | 光走査装置及び画像形成装置 |
-
2016
- 2016-11-17 JP JP2016224258A patent/JP7007086B2/ja active Active
-
2017
- 2017-11-16 US US16/461,552 patent/US10933171B2/en active Active
- 2017-11-16 WO PCT/JP2017/041244 patent/WO2018092837A1/ja unknown
- 2017-11-16 EP EP17871681.7A patent/EP3542787A4/en active Pending
- 2017-11-16 KR KR1020197016710A patent/KR102240165B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013133413A1 (ja) * | 2012-03-09 | 2013-09-12 | 株式会社スリー・ディー・マトリックス | 粘膜隆起剤 |
| JP2016077410A (ja) * | 2014-10-14 | 2016-05-16 | 地方独立行政法人東京都立産業技術研究センター | コラーゲン水溶液及びそれを用いたゲルの製造方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ALKAN, M. ET AL.: "Histological response to injected gluteraldehyde cross-linked bovine collagen based implant in a rat", BMC UROLOGY, vol. Vol.6:3, JPN6018001174, 2006, pages 1 - 5, ISSN: 0004460317 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2021527686A (ja) * | 2018-06-21 | 2021-10-14 | ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション | 粘膜下流体クッションとしての細胞外マトリックス（ｅｃｍ）ヒドロゲル |
| JP2021527518A (ja) * | 2018-06-21 | 2021-10-14 | ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション | 食道粘膜下流体クッションとしての膀胱ｅｃｍヒドロゲルの使用 |
| JP2021529024A (ja) * | 2018-06-21 | 2021-10-28 | ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション | 食道粘膜下流体クッションとしての細胞外マトリックス（ｅｃｍ）ヒドロゲルの使用 |
| JP7412777B2 (ja) | 2018-06-21 | 2024-01-15 | ユニバーシティ オブ ピッツバーグ － オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション | 粘膜下流体クッションとしての細胞外マトリックス（ｅｃｍ）ヒドロゲル |
| CN109288549A (zh) * | 2018-11-27 | 2019-02-01 | 上海安翰医疗技术有限公司 | 微创手术辅助装置及其控制方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3542787A1 (en) | 2019-09-25 |
| US10933171B2 (en) | 2021-03-02 |
| KR102240165B1 (ko) | 2021-04-14 |
| EP3542787A4 (en) | 2020-07-01 |
| KR20190084285A (ko) | 2019-07-16 |
| US20190290808A1 (en) | 2019-09-26 |
| WO2018092837A1 (ja) | 2018-05-24 |
| JP7007086B2 (ja) | 2022-01-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2018092837A1 (ja) | 粘膜下局注用コラーゲンゾル | |
| US20070179117A1 (en) | Injectable crosslinked and uncrosslinked alginates and the use thereof in medicine and in cosmetic surgery | |
| KR20160003890A (ko) | 쇄석술 동안 결석 및 단편 역류를 방지하는 방법 | |
| CN103957954A (zh) | 粘膜下隆起剂 | |
| JP2022036987A (ja) | 内視鏡的切除術を使用する粘膜病変の治療のために用いられる組成物 | |
| Ni et al. | Lactobionic acid-modified chitosan thermosensitive hydrogels that lift lesions and promote repair in endoscopic submucosal dissection | |
| KR102031178B1 (ko) | 주입형 온도감응성 목재 기반 산화 나노 셀룰로오스를 포함한 유착 방지제 | |
| Shen et al. | Light emitting CMC-CHO based self-healing hydrogel with injectability for in vivo wound repairing applications | |
| JP2017506208A (ja) | 注射組成物 | |
| Narita et al. | In situ gelation properties of a collagen–genipin sol with a potential for the treatment of gastrointestinal ulcers | |
| CN111991620B (zh) | 一种内镜用粘膜下注射溶液组合物及制备方法 | |
| CN110740761B (zh) | 含有海藻酸或其药学上允许使用的盐和胶体多糖类的液体组合物 | |
| KR102408275B1 (ko) | 생체 조직 구멍 폐쇄용, 궤양 보호용 및 혈관 색전 치료술용 졸 | |
| CN116159191B (zh) | 一种用于内镜黏膜下剥离术的温敏型黏膜下注射液的制备方法 | |
| RU2410035C1 (ru) | Способ эндоскопического гемостаза при гастродуоденальных кровотечениях | |
| Wang et al. | Facilitating safe and sustained submucosal lift through an endoscopically injectable shear-thinning carboxymethyl starch sodium hydrogel | |
| EP3957338A1 (en) | Liquid medical material | |
| US20210283317A1 (en) | Endoscope visual field-securing viscoelastic composition | |
| US20220305171A1 (en) | Compositions comprising fluid gels for tissue separation | |
| CN116603115A (zh) | 一种辅助esd/emr的可注射全降解无菌水凝胶及其制备方法与应用 | |
| CN118022067A (zh) | 一种用于黏膜下层填充的医用可降解水凝胶及其制备方法 | |
| JP2007119498A (ja) | 上皮膨隆高の維持用組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171108 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20191118 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20201007 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20201203 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20201204 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201207 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20201208 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20210308 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210607 |
|
| C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20210607 |
|
| C11 | Written invitation by the commissioner to file amendments |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C11 Effective date: 20210616 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20210817 |
|
| C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20210818 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20211006 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211203 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20211220 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220106 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7007086 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |