ITMI20131755A1 - Composizione bioriassorbibile contenente agenti antibatterici per il trattamento del dolore lombare - Google Patents
Composizione bioriassorbibile contenente agenti antibatterici per il trattamento del dolore lombareInfo
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Description
Descrizione
COMPOSIZIONE BIORIASSORBIBILE CONTENENTE AGENTI ANTIBATTERICI PER IL TRATTAMENTO DEL DOLORE LOMBARE.
Campo dell’invenzione
La presente invenzione si riferisce all’impiego di una composizione bioriassorbibile come veicolo di composti bioattivi per il trattamento del dolore lombare.
Stato della tecnica
Il dolore lombare è la principale causa di ricorso a visite e cure ortopediche e ridotta abilità motoria, e colpisce diversi milioni di pazienti in ogni paese; il dolore lombare è anche noto nel settore medico con la definizione inglese “Low Back Pain” o il suo acronimo LBP, che sarà adottato nel resto della descrizione.
La ricerca medica mostra che circa l’80% della popolazione arriva a soffrire di LBP durante la vita. Per molte delle persone affette da LBP, è probabile che il dolore ricorra in più occasioni, e il dolore lombare cronico è il maggiore fattore limitante dell’attività nei giovani adulti di età inferiore ai 45 anni. Indagini epidemiologiche negli Stati Uniti hanno rivelato circa il 5-20% di prevalenza annuale di LBP. Questa patologia interferisce con la vita quotidiana dei pazienti, diminuendone in ultimo la qualità di vita. I costi associati con questa condizione sono enormi, e includono sia i costi medici diretti che costi indiretti, come la riduzione della produttività lavorativa; il dolore lombare non è quindi solo un problema di salute ma anche un problema socio-economico.
Il dolore lombare è generalmente conseguenza del disturbo vertebrale degenerativo, la cui entità viene comunemente valutata tramite diagnostica per immagini, e in particolare con il metodo della risonanza magnetica; questo metodo è in grado di evidenziare alterazioni degenerative nella piastra terminale vertebrale e delle ossa sotto la cartilagine.
L’entità del disturbo viene generalmente misurata con riferimento ad una scala empirica, adottata dopo la pubblicazione di alcuni lavori di M.T. Modic e suoi collaboratori; si veda al riguardo in particolare l'articolo “Degenerative disk disease: assessment of changes in vertebral body marrow with MR imaging”, Modic et al., I Radiology 1988; 166 (1, parte 1), pagine 193-199. Secondo questo metodo, le alterazioni vertebrali vengono valutate secondo tre livelli di deviazione del segnale di risonanza magnetica rispetto alla situazione normale, noti come MCs (da “Modic Changes"). Il Tipo I, detto anche fase infiammatoria, viene identificato dall’infiammazione del tessuto fibroso, ed è caratterizzato da bassa intensità di segnale in scansioni T1W ed alta intensità di segnale in scansioni T2W. Il Tipo II, noto come fase grassa, è caratterizzato da un elevato grado di deposizione di cellule di grasso nella limitante somatica e nell'area sottostante, e viene identificato da un’alta intensità di segnale in scansioni T1W e un segnale equivalente o medio-alto in scansioni T2W. Infine, il Tipo III, noto anche come fase di sclerosi dell’osso, è caratterizzato da bassa intensità di segnale sia in scansioni T1W che T2W. Sebbene l’eziologia non sia stata completamente chiarita, la scala MCs rimane uno strumento utile per caratterizzare cambiamenti morfologici del disco intravertebrale. Gli studi hanno trovato che la prevalenza di MC varia nell'intervallo tra il 18% ed il 62% in pazienti con mal di schiena cronico, con diversi rapporti relativi ai pazienti asintomatici per ogni tipo. In particolare, è stato osservato che MCs tipo I e II presentano una prevalenza elevata in pazienti con mal di schiena cronico e sono poco frequenti in pazienti volontari asintomatici. Nel lavoro descritto neH’articolo “Modic changes, possible causes and relation to low back pain” H.B. Albert et al., Med Hypotheses, 2008, 70(2), pagine 361-368., è stato riscontrata una forte correlazione tra valori MCs, in particolare di tipo I, e LBP cronico, che rifletteva i risultati patologici di modifiche alla fessura della piastra terminale e la risposta infiammatoria successiva.
In alcuni lavori molto recenti, le alterazioni misurate con i valori MCs sono state attribuite ad un’infezione locale di basso grado, dovuta principalmente (ma non solo) a batteri anaerobici. Un primo riferimento a questo meccanismo di generazione di LBP è riportato nell’articolo di Albert et al. citato. Altri articoli che riportano questa possibile origine del LBP sono “Does nuclear tissue infected with bacteria following disc hernations lead to Modic changes in thè adjacent vertebrae?”, H.B. Albert et al., Eur Spine J (2013), 22, pagine 690-696 e l’articolo “Low back pain linked to bacterial infection", pubblicato in internet nel maggio 2013 e disponibile all’indirizzo http://palmbeachresearch.com/2013/05/low-back-painlinked-to-bacterial-infection/.
La somministrazione sistemica prolungata di antibiotici ha dimostrato di essere efficace nel trattamento di LBP associato a MCs di Tipo 1, come descritto per esempio nei due ultimi articoli sopra citati. Questo metodo di trattamento ha però l’evidente controindicazione di comportare i noti effetti collaterali delle cure con antibiotici a carico di tutto l’organismo, resa ancora più grave dalla sua durata nel tempo.
Un’altra possibile origine del dolore lombare è la spondilodiscite settica, causata da uno o più batteri o parassiti, tra cui batteri Gram-positivi, batteri Gram-negativi, micobatteri, batteri anaerobici e funghi.
È quindi ancora presente l’esigenza di avere a disposizione un metodo di trattamento del dolore lombare che non risenta dei difetti dei metodi noti e che sia diretto in modo specifico a trattare la presenza di eventuali microrganismi patogeni a livello del disco intervertebrale, dei corpi vertebrali e delle strutture e tessuti adiacenti.
Sommario dell'invenzione
Secondo la presente invenzione, i problemi della tecnica nota vengono superati con una composizione comprendente un veicolo riassorbibile caricato con un agente antibatterico per uso nel trattamento del dolore lombare classificato come MCs di Tipo 1 o 2 o da spondilodiscite settica; la composizione viene applicata localmente nel disco intervertebrale lombare e/o sulle vertebre adiacenti (da L1 a S1), legamenti, muscoli e articolazioni, e l’applicazione avviene per via chirurgica a cielo aperto oppure per iniezione o attraverso una tecnica microchirurgica o percutanea.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
La composizione dell’invenzione comprende un veicolo riassorbibile caricato con un agente antibatterico. Per veicolo riassorbibile si intende un materiale in cui è possibile disperdere il componente antibatterico, e che una volta introdotto nell’organismo possa poi essere degradato o metabolizzato dallo stesso senza dare luogo a residui che possano causare irritazioni.
Il veicolo riassorbibile può essere uno o più tra polimeri bio-riassorbibili (per esempio acido polilattico, polilattato e loro derivati, acido ialuronico e suoi derivati, glicerolo, capronolattone, polietilenglicole, acido poliglicolico e suoi derivati, poliesteri, chitosano, etc), idrogeli riassorbibili, collagene o suoi derivati, sali di calcio (ad esempio solfato di calcio, fosfato di calcio o idrossiapatite) o biovetri. Uno dei veicoli preferiti per gli scopi della presente invenzione è l’idrogelo a base di derivati di acido ialuronico descritto nella domanda di brevetto WO 2010/086421 A1 a nome delle presenti Richiedenti. Questo idrogelo comprende acqua ed un derivato di acido ialuronico (o un suo sale) in concentrazione compresa tra 1% e 30% in peso, ottenuto a partire da acido ialuronico di peso molecolare compreso tra 50.000 e 3.500.000 Da e legando su questo polimero di base catene di un poliestere biodegradabile e biocompatibile di peso molecolare compreso tra 3.000 e 900.000 Da, in una quantità tale che detto derivato comprende tra 1 e 15 di dette catene di poliestere per 100 unità ripetitive acido D-glucuronico/N-acetil-D-glucosammina dell'acido ialuronico; la composizione e il metodo di preparazione di questi derivati sono descritti in dettaglio da pag. 7, riga 25, fino a pag. 10, riga 20, di detta domanda.
L’agente antibatterico può essere dei tipi più diversi, e può comprendere uno o più tra i seguenti:
- antibiotici, come daptomicina, tigeciclina, telavancin, cloramfenicolo, acido fusidico, bacitracina, rifampicina, etambutolo, streptomicina, isoniazide, glicopeptidi (per esempio teicoplanina e vancomicina), amminoglicosidi (per esempio gentamicina, tobramicina, amikacina e netilmicina), cefalosporine (per esempio cefazolina, cefoxitina, cefotaxima, cefuroxima e moxalactam), macrolidi (per esempio, eritromicina), ossazolidinoni (per esempio linezolid), chinoionici e fluorochinolonici, polimixine, i sulfamidici, le tetracicline e le penicilline. Questi agenti vengono impiegati nelle composizioni dell’invenzione ad una concentrazione variabile tra 0,01% e 30% in peso;
- antimicotici, scelto tra quelli compresi nelle famiglie dei polieni antimicotici, imidazolo e triazolo antifungini, allilammine, echinocandine e griseofulvine, ad una concentrazione nella composizione compresa tra 0,01% e 30% in peso;
- uno o più metalli scelti tra argento, eventualmente in forma di formulazioni contenenti argento nanometrico, zinco, rame, cobalto, titanio e nichel ad una concentrazione nella composizione compresa tra 0,01% e 20% in peso;
- vetri bioattivi, per esempio il vetro bioattivo S53P4, ad una concentrazione nella composizione compresa tra 0,01% e 50% in peso;
- N-acetilcisteina e derivati di cisteina a concentrazione nella composizione compresa tra 0,01% e 20% in peso.
La composizione dell'invenzione può essere preparata miscelando i suoi componenti immediatamente prima dell'applicazione per via chirurgica, in particolare nel caso degli antibiotici, che possono così essere mantenuti a basse temperature fino al momento dell’uso. Allo scopo è possibile predisporre kit sterili monouso contenenti i due componenti. La miscelazione dei componenti subito prima dell’uso consente anche una elevata versatilità nella quantità di componente antibatterico da impiegare nella composizione, quantità che può essere determinata dal chirurgo al momento dell’applicazione in funzione dell’entità del disturbo lombare.
Oltre ai due componenti di base sopra descritti, la composizione può contenerne anche altri, per esempio un composto radiopaco (come ad esempio solfato di bario), per consentire la valutazione radiografica del posizionamento della composizione stessa e del suo riassorbimento.
La composizione dell'invenzione viene applicata localmente con metodi chirurgici che possono essere più o meno invasivi.
È possibile l’applicazione per chirurgia a cielo aperto, in cui il paziente è sottoposto ad una vera e propria operazione con incisione della cute e delle parti sottostanti fino ad esporre la zona di applicazione della composizione; questa tecnica è adatta per composizioni contenenti uno qualunque dei veicoli bioriassorbibili sopra elencati.
In alternativa, è possibile ricorrere a metodi meno invasivi, con approcci microchirurgici, per esempio di tipo percutaneo o endoscopico; in questo caso, la composizione è preferibilmente preparata impiegando come veicolo bioriassorbibile un materiale fluido, per esempio l’idrogelo a base di acido ialuronico modificato citato in precedenza.
In entrambi i casi (chirurgia a cielo aperto o percutanea/endoscopica), durante l'operazione di applicazione della composizione è anche possibile procedere alla pulizia chirurgica (“debridement”) del disco intervertebrale e/o dei tessuti e ossa adiacenti alla zona interessata; ciò può essere fatto impiegando curette minimamente invasive o endoscopiche, frese motorizzate, radiofrequenze e/o ripetuti lavaggi con una soluzione fisiologica.
Ad esempio, in una tipica applicazione percutanea, il disco vertebrale affetto dalla patologia viene prima localizzato mediante amplificatore di brillanza o altro apparecchio radiologico; successivamente si introducono cannule di diametro progressivamente crescente e si preleva materiale discale e/o dalle strutture ossee o articolari adiacenti, che si invia per esame microbiologico ed eventualmente istologico; con appositi strumenti si esegue quindi il curettage della lesione ed il lavaggio della stessa, preferibilmente con soluzione fisiologica. A questo punto di prepara l'idrogel addizionato con l’antibatterico e lo si introduce per via percutanea nella lesione precedentemente bonificata.
Claims (9)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizione comprendente un veicolo riassorbibile caricato con un agente antibatterico per uso nel trattamento del dolore lombare classificato come MCs di Tipo 1 o 2 o da spondilodiscite settica.
- 2. Composizione secondo la rivendicazione 1 , in cui detto veicolo riassorbibile è scelto tra uno o più polimeri bio-riassorbibili, idrogeli riassorbibili, collagene o suoi derivati, sali di calcio e biovetri.
- 3. Composizione secondo la rivendicazione 2, in cui detti polimeri bioriassorbibili sono acido polilattico, polilattato e loro derivati, acido ialuronico e suoi derivati, glicerolo, capronolattone, polietilenglicole, acido poliglicolico e suoi derivati, poliesteri e chitosano, e detti sali di calcio sono solfato di calcio, fosfato di calcio e idrossiapatite.
- 4. Composizione secondo la rivendicazione 3, in cui detto polimero bioriassorbibile è un idrogelo comprendente acqua ed un derivato di acido ialuronico o un suo sale in concentrazione compresa tra 1% e 30% in peso, in cui detto derivato di acido ialuronico è costituito da acido ialuronico o un suo sale di peso molecolare compreso tra 50.000 e 3.500.000 Da su cui sono legate catene di un poliestere biodegradabile e biocompatibile di peso molecolare compreso tra 3.000 e 900.000 Da, in una quantità tale che detto derivato comprende tra 1 e 15 di dette catene di poliestere per 100 unità ripetitive acido D-glucuronico/N-acetil-D-glucosammina dell'acido ialuronico.
- 5. Composizione secondo la rivendicazione 1 , comprendente almeno un agente antibatterico scelto tra: - uno o più antibiotici in concentrazione compresa tra 0,01 % e 30% in peso; - uno o più antimicotici in concentrazione compresa tra 0,01% e 30% in peso; - uno o più metalli in concentrazione compresa tra 0,01% e 20% in peso; - uno o più vetri bioattivì in concentrazione compresa tra 0,01% e 50% in peso; e - N-acetilcisteina e derivati di cisteina in concentrazione compresa tra 0,01 % e 20% in peso.
- 6. Composizione secondo la rivendicazione 5, in cui: - detti uno o più antibiotici sono scelti tra daptomicina, tigeciclina, telavancin, cloramfenicolo, acido fusidico, bacitracina, rifampicina, etambutolo, streptomicina, isoniazide, glicopeptidi, amminoglicosidi, cefalosporine, macrolidi, ossazolidinoni, chinoionici e fluorochinolonici, polimixine, sulfamidici, tetracicline e penicilline; - detti uno o più antimicotici sono scelti tra polieni antimicotici, imidazolo e triazolo antifungini, allilammine, echinocandine e griseofulvine; - detti uno o più metalli sono scelti tra argento, zinco, rame, cobalto, titanio e nichel; - detto vetro bioattivo è il vetro S53P4.
- 7. Composizione secondo la rivendicazione 6, in cui detti glicopeptidi sono scelti tra teicoplanina e vancomicina, detti amminoglicosidi sono scelti tra gentamicina, tobramicina, amikacina e netilmicina, dette cefalosporine sono scelte tra cefazolina, cefoxitina, cefotaxima, cefuroxima e moxalactam, detto macrolide è eritromicina e detto ossazolidinone è linezolid.
- 8. Composizione secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, comprendente inoltre un composto radiopaco.
- 9. Composizione secondo la rivendicazione 8, in cui detto composto radiopaco è solfato di bario.
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