JP2016533354A - 腰痛治療のための抗菌剤を含有する生体再吸収性組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
− 抗生物質、例えばダプトマイシン、チゲサイクリン、テラバンシン、クロラムフェニコール、フシジン酸、バシトラシン、リファンピシン、エタンブトール、ストレプトマイシン、イソニアジド、グリコペプチド(テイコプラニンおよびバンコマイシンなど)、アミノグリコシド(ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、およびネチルマイシンなど)、セファロスポリン(セファゾリン、セフォキシチン、セフォタキシム、セフロキシム、およびモキサラクタムなど)、マクロライド(エリスロマイシンなど)、オキサゾリジノン(リネゾリドなど)、キノロンおよびフルオロキノロン、ポリミキシン、スルホンアミド、テトラサイクリン、ならびにペニシリン。これらの薬剤は、濃度0.01重量%〜30重量%の範囲で、本発明の組成物に使用される。
− 組成物中の濃度0.01重量%〜30重量%の、ポリエン系抗真菌薬、イミダゾール系およびトリアゾール系抗真菌薬、アリルアミン、エキノカンジン、ならびにグリセオフルビンのファミリーに含まれるものの中で選択される抗真菌薬。
− 組成物中の濃度0.01重量%〜20重量%の、場合によってナノサイズの銀を含有する製剤の形態での銀、亜鉛、銅、コバルト、チタン、およびニッケルの中で選択される1種または複数の金属。
− 組成物中の濃度0.01重量%〜50重量%の生体活性ガラス、例えば生体活性ガラスS53P4。
− 組成物中の濃度0.01重量%〜20重量%のN−アセチルシステインおよびその他の抗菌性システイン誘導体。
− 濃度0.01重量%〜20重量%のアスコルビン酸ならびにその、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、および亜鉛の塩。
再吸収性担体の調製
以下の実施例で試験されるヒドロゲルは、本明細書において以下に報告される、本出願人名義の特許出願第WO2010/086421号の実施例1〜3で開示されている、凍結乾燥形態で調製されたヒアルロン酸およびポリ乳酸の誘導体HA−PLA(B)であり、これがその後、同じ出願の実施例5で開示されているヒドロゲルに転換される。
再吸収性担体を生体ガラスと組み合わせることによる本発明の組成物の調製、および組み合わせのpH変化の管理
この試験のために、BonAlive Biomaterials Ltdの生体活性ガラス(S53P4)を使用する。この生体ガラスは45μm未満のサイズの微粒子形態である。使用される再吸収性担体は、WO2010/086421の実施例5で開示されるように調製されたヒドロゲルである。以下で使用される水は、注射用水である。
− 混合直後に測定されたpHは10.3である
− 1時間後に測定されたpHは9.9である
− 2時間後に測定されたpHは9.9である
− 4時間後に測定されたpHは9.6である
− 6時間後に測定されたpHは9.6である
− 24時間後に測定されたpHは9.3である
− 48時間後に測定されたpHは9.1である
− 72時間後に測定されたpHは9.1である
− 96時間後に測定されたpHは9.0である。
抗菌活性の評価
Staphylococcus epidermidisおよびStaphylococcus aureusに対する、ゲンタマイシンおよびバンコマイシンなどの抗生物質、ならびにN−アセチルシステイン(NAC)と組み合わせた、実施例1で上記のように調製された再吸収性担体の抗菌活性を評価した。EUCASTガイドライン(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)による微量液体希釈法を用いて、MIC(最小発育阻止濃度)を評価した。
− ゲンタマイシン:256μg/ml
− バンコマイシン:256μg/ml
− N−アセチルシステイン:100mg/ml。
抗生物質バンコマイシンとの組み合わせ後の、ヒドロゲルの形態の再吸収性担体のレオロジー安定性の管理
本発明の組成物の安定性を検査するため、室温(25℃未満)および温度2〜8℃(冷蔵庫)の両方で、0、4時間、8時間および24時間時点での組成物の粘度測定を実施することにより、抗生物質バンコマイシンとの組み合わせ後の、ヒドロゲルの形態の再吸収性担体の粘度変動を評価した。
・ 0時間(バンコマイシンによる水和直後)
・ それぞれ室温および温度2〜8℃で4時間
・ それぞれ室温および温度2〜8℃で8時間
・ それぞれ室温および温度2〜8℃で24時間。
インビボ研究における、本発明の再吸収性ヒドロゲル埋め込み後の局所的効果の評価
本ヒドロゲルの埋め込みの局所的効果の評価を、動物実験に関する現行の法律(Leg.No.116/92)およびボローニャ(イタリア)のthe laboratory of Preclinical and Surgical Studies of the Rizzoli Orthopaedic InstituteのUNI EN ISO 10993−2、2009の規則に厳密に従って行った。
Claims (8)
- Modic変化の1型もしくは2型として分類される腰痛の治療において、または感染性脊椎椎間板炎由来の腰痛の治療において、前記腰痛を患っている対象の腰椎間板および/または隣接椎骨、靱帯、筋肉、および/または関節に局所的に外科的にもしくは内視鏡的に適用することにより、または経皮注射することにより使用するための、少なくとも1種の抗菌剤を添加した再吸収性担体を含む組成物であって、前記再吸収性担体が再吸収性ヒドロゲルである、組成物。
- 前記再吸収性ヒドロゲルが、水、および濃度1重量%〜30重量%でヒアルロン酸誘導体またはその塩を含むヒドロゲルであり、前記ヒアルロン酸誘導体が分子量50,000〜3,500,000Daを有するヒアルロン酸またはその塩であり、それに分子量3,000〜900,000Daを有する生分解性生体適合性ポリエステルの鎖が、前記誘導体がヒアルロン酸のD−グルクロン酸/N−アセチル−D−グルコサミンの繰り返し単位100個につき前記ポリエステル鎖1〜15個を含むような量で連結している、請求項1に記載の組成物。
- − 濃度0.01重量%〜30重量%の1種または複数の抗生物質、
− 濃度0.01重量%〜30重量%の1種または複数の抗真菌薬、
− 濃度0.01重量%〜20重量%の1種または複数の金属、
− 濃度0.01重量%〜50重量%の1種または複数の生体活性ガラス、ならびに
− 濃度0.01重量%〜20重量%のN−アセチル−システインおよびさらなる抗菌性システイン誘導体、ならびに
− 濃度0.01重量%〜20重量%のアスコルビン酸またはその塩
の中で選択される少なくとも1種の抗菌剤を含み、
前記重量パーセントの上記全てが組成物の総重量に対して算出される、請求項1に記載の組成物。 - − 前記1種または複数の抗生物質が、ダプトマイシン、チゲサイクリン、テラバンシン、クロラムフェニコール、フシジン酸、バシトラシン、リファンピシン、エタンブトール、ストレプトマイシン、イソニアジド、グリコペプチド、アミノグリコシド、セファロスポリン、マクロライド、オキサゾリジノン、キノロンおよびフルオロキノロン、ポリミキシン、スルホンアミド、テトラサイクリン、ならびにペニシリンから選択され、
− 前記1種または複数の抗真菌薬が、ポリエン系抗真菌薬、イミダゾール系およびトリアゾール系抗真菌薬、アリルアミン、エキノカンジン、ならびにグリセオフルビンから選択され、
− 前記1種または複数の金属が、銀、亜鉛、銅、コバルト、チタン、およびニッケルから選択され、
− 前記生体活性ガラスがガラスS53P4であり、
− 前記アスコルビン酸の塩が、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、および亜鉛の塩から選択される、請求項3に記載の組成物。 - 前記グリコペプチドが、テイコプラニンおよびバンコマイシンから選択され、前記アミノグリコシドが、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、およびネチルマイシンから選択され、前記セファロスポリンが、セファゾリン、セフォキシチン、セフォタキシム、セフロキシム、およびモキサラクタムから選択され、前記マクロライドがエリスロマイシンであり、前記オキサゾリジノンがリネゾリドである、請求項4に記載の組成物。
- X線不透過性化合物をさらに含む、請求項1から5のいずれかに記載の組成物。
- 前記X線不透過性化合物が硫酸バリウムである、請求項6に記載の組成物。
- 水中の前記抗菌剤と、凍結乾燥され、使用まで使い捨ての無菌キットに個包装された前記再吸収性担体を混合することにより調製される、請求項1から7のいずれかに記載の組成物。
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