JP5099815B2 - 組織マーカー - Google Patents
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また、キトサンは、キチンの脱アセチル化物と定義され、一般的には、脱アセチル化度70〜80%以上であり、水に不溶であるが、キチンでは溶解しない希酸溶液に溶解する特徴を持っている。
加えて、胸腔鏡による肺手術や腹腔鏡による腹腔臓器手術などの内視鏡手術の際には、通常、手術前にレントゲン、CTスキャナー等の装置を使用して手術部位を特定し、手術時の標識のために組織マーカーを特定箇所に留置させておく。しかし、従来の組織マーカーを使用した場合には、色素(染色剤)が拡散するため、手術直前にマークしても手術時には色素は広範囲に広がって病巣の位置が不明になり、又は色素が退色することが生じる問題があった。特に、腫瘍が小さい場合、その存在位置の確認が正確に行うことができず、正常な細胞までを摘除してしまうことがあった。
また、肝臓実質内腫瘍を外科的に摘除する場合、予めその腫瘍を栄養している血管を描出し、中にICG色素液を注入、グリーンに染め出した肝臓部分を切除する方法が行われている。この方法では、手術中にその境界線が不明瞭となることが多く正確な情報が得られないことがある。
Ponsky JL, King JF, Gastrointest Endosc 1975; 22: 42-43 Shatz BA, Thavorides V, Gastrointest Endosc 1991; 37: 59-60 Hyman N, Waye JD, Gastrointest Endosc 1991; 37: 56-58 Waldmann D, Oehlert W, Endoscopy 1978; 10: 141 Poulard JB, et al., Endoscopy 1985; 17: 84-85 Botoman VA et al., Dis Colon Rectum 1994; 37: 775-776 Coman E, et al., Gastrointest Endosc 1991; 37: 65-68. Park SL, et al., Gastrointest Endosc 1991; 37: 68-71. Askin MP, et al., Gastrointest Endosc 2002; 56: 339-342.
「1.部分脱アセチル化キチン又はキトサンを含む組織マーカー。
2.さらに炭素粉末を含む前項1に記載の組織マーカー。
3.前記炭素粉末の粒径が0.1μm〜500μmである前項2に記載の組織マーカー。
4.前記部分脱アセチル化キチン又は前記キトサンと前記炭素粉末の混合比率が、50:1〜1:50である前項1〜3のいずれか1に記載の組織マーカー。
5.前記部分脱アセチル化キチン又は前記キトサンと前記炭素粉末が、0.5w/v%〜50.0w/v%である前項1〜4のいずれか1に記載の組織マーカー。
6.前記炭素粒子が、前記部分脱アセチル化キチン又は前記キトサンのネットワーク構造に取り込まれている前項1〜5のいずれか1に記載の組織マーカー。
7.さらに人体に適用可能な色素を含む前項1に記載の組織マーカー。
8.前記色素は、インドシアニングリーンである前項7に記載の組織マーカー。
9.前記色素は、スルホブロモフタレインナトリウム、フルオロレインナトリウム、メチレンブルー、インジゴカルミン、トルイジンブルー、ピオクタニンブルー、又はそれらの混合物である前項7に記載の組織マーカー。
10.前記組織マーカーは、以下のいずれか1以上の用途である前項1〜9のいずれか1に記載の組織マーカー。
(1)内視鏡用マーカー
(2)手術用マーカー
(3)動物実験用マーカー」
本発明の部分脱アセチル化キチン又はキトサンとは、カニ、エビなど甲殻類の外骨格等に含まれるアミノ多糖類の一種であるキチン由来であり、化学構造がグルコサミンと少量のN−アセチルグルコサミンとの繰り返構造である天然物由来の高分子である。一般には、甲殻類の外骨格等を苛性ソーダなどのアルカリで脱タンパクし、塩酸などの酸溶液で脱カルシウム処理して得られるキチンを、さらに苛性ソーダなどの高濃度アルカリ水溶液で部分脱アセチル化して得られる。
この際、使用するアルカリ濃度、温度、処理時間を適宜変えることにより、脱アセチル化度(DAC度ともいう)は調整することが可能である。一般的にはDAC度は60%以上のものであり、これらは、水に溶解せず酢酸など酸水溶液に溶解する性質がある。本発明で使用する部分脱アセチル化キチンの脱アセチル化度は20%以上で使用可能であり、好ましくは60%以上である。
非晶質の部分脱アセチル化キチン(以下、非晶質キチンということもある)の製造方法は、タンパク質含量が0.1重量%以下、無機物含量が0.01重量%以下の高純度キチンを約40%W/Wアルカリ中に35〜60℃、2〜7時間で分散させ、その後冷却条件下(−10℃〜−30℃)に数時間(1〜3時間)置き、アルカリ濃度を約10%W/Wになるように水を加え、アルカリキチンドープを調製する。均一系においてアルカリ加水分解する際に、アルカリキチンドープを30℃以下で目的粘度まで熟成し、さらに中和して沈殿を生成させ、脱水、洗浄、凍結真空乾燥等を経て、キチンの脱アセチル化率(DAC度ともいう)が一般的には20〜90%程度、好ましくは30〜80%程度、より好ましくは約50〜75%となるように部分脱アセチル化され、20℃において0.5%W/W溶液粘度が20〜1000mPa・s、より好ましくは300〜900mPa・s、さらに好ましくは500〜800mPa・sの非晶質の部分脱アセチル化キチンを調製する。なお、中和は、酸の添加又はアルコール類、イオン交換樹脂等で脱アルカリする。
なお、好ましくは酢酸等の弱酸又は塩酸等の強酸で溶解された非晶質の部分脱アセチル化キチン塩の溶液は、部分脱アセチル化キチンがほぼ完全に溶解するまで撹拌する。
部分脱アセチル化キチンは一定の酸溶液に溶かして塩として調製することができる。部分脱アセチル化キチンの酸水溶液に使用する酸は、酢酸などの弱酸又は塩酸などの強酸なら何でも使用できる。
また、粘度は、キチン又はキトサンを0.5%(w/w) 酢酸溶液に0.5%(w/w)になるように溶解し、室温で3時間撹拌し、さらにホモジナイザーで2分間撹拌する。この溶液を恒温槽中で20℃に保ちながらB型粘度計で回転粘度(mPa・s)を測定したものである。
本発明の炭素粉末は、非晶質でない通常のものを利用できるが好適には非晶質炭素が用いられる。広くその他の炭素材料も利用可能であり、例えばグラファイト、カーボンブラック、フラーレン等も使用可能である。炭素粉末の粒子サイズは0.1μm〜500μmで使用可能である。
本発明の人体に適用可能な色素は、標的組織特に病巣組織の色や血液の色と明確に区別できるように、中間色系(例えば緑色など)または寒色系(例えば青色、紫色など)の色素であって、副作用がないものである。このような色素としては、例えばスルホブロモフタレインナトリウム、インドシアニングリーン、フルオロレインナトリウム、メチレンブルー、インジゴカルミン、トルイジンブルー、ピオクタニンブルー、又はそれらの混合物などが挙げられるが、特にインドシアニングリーンが好ましい。色素の濃度は、色素の種類や適用部位によっても異なるが、通常0.05〜5.0w/v%、好ましくは0.1〜1.0w/v%である。
本発明の組織マーカーは、主に以下の2種類からなる。
(1)部分脱アセチル化キチン又はキトサン及び炭素粉末を含む組織マーカー(「炭素粉末含有組織マーカー」と称する場合がある)。
(2)部分脱アセチル化キチン又はキトサン及び人体に適用可能な色素を含む組織マーカー(「色素含有組織マーカー」と称する場合がある)。
なお、本発明の組織マーカーとは、手術用に限らず、広く標的組織をマーキングするのに用いるマーカーを意味する。好適には手術用マーカー、内視鏡用マーカー、実験動物用マーカーに利用することができる。
本発明の炭素粉末含有組織マーカーにおいて、部分脱アセチル化キチン又はキトサンと炭素粉末の混合比率は、50:1〜1:50、好ましくは、10:1〜1:30、さらに好ましくは、1:1〜1:10で使用可能であり、特に限定されない。
また、炭素粉末含有組織マーカーの最終溶液における、部分脱アセチル化キチン又はキトサンと炭素粉末の濃度は、0.5w/v%〜50.0w/v%、好ましくは1.0-30.0w/v%、さらに好ましくは1.0-15.0w/v%で使用可能であり、特に限定されない。
本発明の色素含有組織マーカーにおいて、部分脱アセチル化キチン又はキトサンと色素の混合比率は、50:1〜1:50、好ましくは、20:1〜1:20、さらに好ましくは、15:1〜1:15で使用可能であり、特に限定されない。
また、色素含有組織マーカーの最終溶液における、部分脱アセチル化キチン又はキトサンと色素の濃度は、0.1w/v%〜20.0w/v%、好ましくは、0.5w/v%〜15.0w/v%、さらに好ましくは0.8w/v%〜10.0w/v%で使用可能であり、特に限定されない。
また、色素含有組織マーカーの粘度(Viscosity)は、注射針を用いて組織注入可能である粘性又は粘弾性であれば良い。
なお、本発明の粘度測定は、ブルックフィールド社のプログラマブル粘度計RVDV-2 コーン/プレート型を使用する。そして、恒温槽から粘度計に温度制御した温水を流し、25℃又は37℃で測定する。
本発明において、部分脱アセチル化キチン又はキトサンと炭素粉末を溶解する溶媒としては、組織との反応性が低く、本発明の目的を損なわないものであれば、公知の溶媒を用いることができる。好適には0.1M HCl溶液を用いることができる。
本発明の組織マーカーの製造方法は、以下の通りである。
(1)炭素粉末含有組織マーカー
部分脱アセチル化キチン又はキトサンと炭素粉末を混合し、該混合物を溶媒に徐々に溶かす。そこにグリセロリン酸溶液を滴下して加える。これらの手順は氷浴で行う。これにより、本発明の炭素粉末含有組織マーカーが完成する(図1参照)。
(2)色素含有組織マーカー
部分脱アセチル化キチン又はキトサンを酸に溶解する。一方、人体に適用可能な色素を蒸留水に溶解する。そして、両者を混合攪拌後、pH調整剤でpHを中性領域に調整する。これにより、本発明の色素含有組織マーカーが完成する。
本発明の組織マーカーは、内視鏡マーカーとして使用することができる。例えば、点墨法に用いることができる。本発明の組織マーカーを内視鏡直下に消化管壁に注射し、点状の目印を入れることにより、治療範囲の決定、治療後の部位の追跡等が可能となる。
また、本発明の組織マーカーは、注射針等を用いて組織に注入され、染色が行われる。例えば、造影剤の入ったシリンジから注射針を通して造影剤を注入し、CTにより病巣を確認した後、その注射針を残したままシリンジを組織マーカーの入ったものに変え確認した病巣の位置に注入することによって染色が行われる。これにより、組織マーカーにより病巣が確実に染色され、その後の内視鏡を用いた外科的切除手術で確実に病理組織を採取することが可能となる。
部分脱アセチル化キチン又はキトサンとして70%脱アセチル化キチン粉末(以下「DAC-70」ともいう)(分子量:1,400 kDa、ユニチカ株式会社)を100 mg、炭素粉末として非晶質炭素粉末(以下「ACP」ともいう)(ユニチカ株式会社)を500 mgを混合した。該混合物を0.1 M HCl溶液9.0 mlへ徐々に溶かし入れた。そこへ、グリセロリン酸(GP)(グリセロール2-リン酸二ナトリウムn水和物、和光純薬工業株式会社)溶液(蒸留水1.0 ml中にGP 560 mg)を1滴ずつ加えた。これらの手順は氷浴で行った。最終的に、「1% DAC-70・5% ACP」溶液10mlである炭素粉末含有組織マーカーを製造した(手順の概要を図1に示す)。
実施例1により製造した炭素粉末含有組織マーカーの組織反応について、ラット胃壁(雄性Sprague Dawleyラット、体重250-260 g(日本クレア株式会社))を用いて試験を行った。詳しくは、以下の通りである。
まず、ラット腹部を開腹し、胃を露出させ、胃切開を行った。粘膜表面に対して接線方向に23G針を挿入し、胃の創傷を介してマーカー溶液0.1 mlをゆっくりと粘膜下層へ注入した。注入箇所及びその周辺組織を、注射後7日目及び14日目に、病理組織学的に観察した。肉眼的癒着形成を、術後癒着スケール(Yaacobi Y, et al., J Surg Res 1993; 55: 422-426及びSeeger JM, et al., J Surg Res 1997; 68: 63-66を参照)に基づいて評価した。コントロール実験として、臨床上用いられる加熱滅菌済みの同量の20%墨汁を使用した。
すなわち、炭素粉末含有組織マーカー及び墨汁を注入した後の7日目及び14日目に病理組織検査のためにラットを解剖した。なお、各グループにおいてそれぞれ3匹のラットを使用した。
墨汁を注入した場合では、顕著な腹膜内癒着形成が全ラットにおいて見られた。胃壁と肝臓の表面の癒着及び大網と腹膜の癒着は、特に激しかった。癒着グレードは4であった。筋肉癒着のため、注入箇所を検出することはできなかった。各病理組織は、墨汁を注入した領域で顕著なヒアリン化を示した。また、墨汁を注入した領域において重篤な潰瘍形成が見られた箇所もあった(図2C、D)。これらは、墨汁が原因で重篤な炎症反応が広範囲に起こったことを示唆している。
実施例1で製造した炭素粉末含有組織マーカーをオートクレーブにより殺菌した。その後、枯草菌(Bacillus subtilis)増殖法を用いて、定法により、微生物生存率を確認した。枯草菌はNA004(STERIS Corporation, OH, U.S.A.)を用いた。培養培地には、Brain heart MERCK(Merk KGaA, Darmstadt, Germany)、Brain heart infusion agar(OXOID Ltd., Hampshire, England)を用いた。
炭素粉末含有組織マーカー及び非晶質粉末炭素(ACP)の一定量の溶液を、2.5 %のグルタルアルデヒド溶液で固定し、段階法によりエタノール溶液を用いて徐々に脱水し、12時間の凍結乾燥を行い、それらを走査電子顕微鏡(HITACHI S-4700、日立製作所)による観察のために四酸化オスミウム(OsO4)で覆った。なお、コントロールとしての墨汁は空気乾燥させ、同様にOsO4で覆った。
本実験は以下の手順に従って行った(図4参照)。
1.粘膜組織、粘膜下組織、漿膜組織の3層からなる組織を使用した。
2. マーキングのために先ず針を刺入した。一般には、針は粘膜下組織内にとどめる。なお、本発明の内視鏡マーカーの場合は針が、突き抜けてもかまわない。
3.炭素粉末含有組織マーカーを粘膜下組織内に注入した。炭素粉末含有組織マーカーは、粘性のため組織内では限定された局所に留まった。
4.注入された炭素粉末含有組織マーカーは粘膜組織、漿膜組織の両面からピンポイントサイズで透見認識可能となり、注入部位周辺の観察も妨げられずに行うことができた。
脱アセチル化度65.0%非晶質化キチン(均一系DAC-70、Lot No.60809、粘度:750mPa・s(0.5%,20℃)、甲陽ケミカル社製)を塩酸に溶解した。一方、緑色医用色素であるインドシアニングリーンを蒸留水に溶解した。そして、両者を混合攪拌後、グリセロールリン酸(GP)水溶液でpHを中性領域に調整し"DAC-70/ ICG"を作製した。なお、最終濃度が、「1.2%DAC-70/ 0.1%ICG」と「1.2%DAC-70/ 0.25%ICG」の色素含有組織マーカーを作製した。
(1)組織注入特性
実施例6で作製した「1.2%DAC-70/ 0.1%ICG」及び「1.2%DAC-70/ 0.25%ICG」色素含有組織マーカー1mlをシリンジ内に充填した。次に、装着した21G注射針を介して手術で摘出したヒト肝臓に注入する際の難易性 (Injectability)を3段階で評価した。即ち、片手で注入可能の場合はExcellent(Ex)評価、両手を必要とする場合はGood(G)評価、注入不可能の場合はPoor(P)評価とした。
(2)粘性特性
実施例6で作製した「1.2%DAC-70/ 0.1%ICG」及び「1.2%DAC-70/ 0.25%ICG」色素含有組織マーカーの粘性は以下の測定方法を使用した。
粘度計はブルックフィールド社のプログラマブル粘度計RVDV-2 コーン/プレート型を使用した。恒温槽から粘度計に温度制御した温水を流し、それぞれ25℃、37℃で測定した。
「1.2%DAC-70/ 0.25%ICG」色素含有組織マーカーは高粘度のため、回転粘時計による測定は不可能であった。両「1.2%DAC-70/ 0.1%ICG」及び「1.2%DAC-70/ 0.25%ICG」色素含有組織マーカーは、容易に組織に注入可能であった。
よって、両色素含有組織マーカーを組織マーカーとして使用できることがわかった。
「1.2%DAC-70/ 0.25%ICG」色素含有組織マーカーを、リン酸緩衝液(PBS)中37℃でインキュベートし、PBS内に放出されるICG濃度を経時的に測定して退色程度を評価した。ICG濃度は、分光光度計 (波長300nm) で測定し、放出動態を算出した。なお、コントロールとして0.25%ICG溶液を使用した。
以上により、本発明の色素含有組織マーカーは、一定期間少なくとも手術終了後までは退色しないが、生体内ではリゾチームに分解されるために安全であると言える。
SD系ラット(体重 300g)を全身麻酔下で開腹した。そして、「1.2%DAC-70/ 0.1%ICG」色素含有組織マーカー(0.1-0.2ml)を肝臓内に21G針を介して注入した。色素含有組織マーカーが、注入の7日後に注入局所で標識として認識可能か否かを肉眼観察で判定した。
さらに、肝臓部分の病理組織学的所見を図8に示した。色素含有組織マーカー部分は、周辺組織とは異なった色調を呈し肉芽組織で囲まれている。しかし、肝臓実質には炎症所見は認められなかった。
「1.2%DAC-70/ 0.1%ICG」及び「1.2%DAC-70/ 0.25%ICG」色素含有組織マーカー(0.2ml) を21G針にて手術で摘出したヒト肝臓の正常部分に注入した。そして、生理食塩水中4℃、48時間保存後に、注入箇所の遺残性を観察した。
なお、色素含有組織マーカーの注入箇所のフォルマリン半固定後割面像を図10に示す。図10の左 は「1.2%DAC-70/ 0.25%ICG」であり、右は「1.2%DAC-70/ 0.1%ICG」である。「1.2%DAC-70/ 0.25%ICG」は、「1.2%DAC-70/ 0.1%ICG」と比較して、局所停留性、鮮明度が優れていた。
Claims (9)
- 部分脱アセチル化キチン又はキトサンを含む組織マーカーであって、さらに炭素粉末を含むことを特徴とする組織マーカー。
- 前記炭素粉末の粒径が0.1μm〜500μmである請求項1に記載の組織マーカー。
- 前記部分脱アセチル化キチン又は前記キトサンと前記炭素粉末の混合比率が、50:1〜1:50である請求項1又は2のいずれか1に記載の組織マーカー。
- 前記部分脱アセチル化キチン又は前記キトサンと前記炭素粉末が、0.5w/v%〜50.0w/v%である請求項1〜3のいずれか1に記載の組織マーカー。
- 前記炭素粉末が、前記部分脱アセチル化キチン又は前記キトサンのネットワーク構造に取り込まれている請求項1〜4のいずれか1に記載の組織マーカー。
- さらに人体に適用可能な色素を含む請求項1〜5のいずれか1に記載の組織マーカー。
- 前記色素は、インドシアニングリーンである請求項6に記載の組織マーカー。
- 前記色素は、スルホブロモフタレインナトリウム、フルオロレインナトリウム、メチレンブルー、インジゴカルミン、トルイジンブルー、ピオクタニンブルー、又はそれらの混合物である請求項6に記載の組織マーカー。
- 前記組織マーカーは、以下のいずれか1以上の用途である請求項1〜8のいずれか1に記載の組織マーカー。
(1)内視鏡用マーカー
(2)手術用マーカー
(3)動物実験用マーカー
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