JP2023529889A - 塞栓組成物および方法 - Google Patents

Abstract

本開示は、多くの他の用途の中でも、患者内の神経血管系を含む血管系を塞栓するための架橋性組成物およびシステム、ならびにそれらの使用を含む、ｉｎ ｓｉｔｕで架橋組成物を形成するための方法に関する。本開示の一態様では、（ａ）２つもしくはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサン、第１のシリカフィラーおよび／または第１のイメージング剤を含む第１の流体組成物、（ｂ）２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料、第２のシリカフィラーおよび／または第２のイメージング剤を含む第２の液体組成物、ならびに（ｃ）第１の流体組成物および第２の流体組成物の混合および送達のための１つもしくはそれを超える成分を含むキットが提供される。

Description

本開示の分野
本開示は、生体適合性架橋性組成物、架橋性組成物を形成するためのシステム、およびそのような架橋性組成物を使用する方法に関する。

背景
インサイチュで架橋組成物を形成することができる架橋性組成物は、限定されないが、閉鎖された空洞、例えば血管内にｉｎ－ｓｉｔｕ形成架橋組成物を送達する能力、アクセス困難な身体部位にｉｎ－ｓｉｔｕ形成架橋組成物を送達する能力、空の空間、潜在的な空間、または血液で満たされた空間を満たすｉｎ－ｓｉｔｕ形成架橋組成物の能力、周囲の組織を支持するｉｎ－ｓｉｔｕ形成架橋組成物の能力などを含む多くの生物医学的利点を有する。

概要
本開示は、架橋性組成物およびキット、ならびにインサイチュで架橋組成物を形成する方法に関する。

本開示の一態様では、（ａ）２つもしくはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサン、第１のシリカフィラーおよび／または第１のイメージング剤を含む第１の流体組成物、（ｂ）２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料、第２のシリカフィラーおよび／または第２のイメージング剤を含む第２の液体組成物、ならびに（ｃ）第１の流体組成物および第２の流体組成物の混合および送達のための１つもしくはそれを超える成分を含むキットであって、第１および第２の流体組成物の少なくとも１つは、不飽和基とヒドリド基との間の反応を触媒するための触媒を含み、第１および第２のシリカフィラーは同じであっても異なっていてもよく、第１および第２のイメージング剤は同じであっても異なっていてもよく、第１の流体組成物および第２の流体組成物は、混合されると架橋性組成物を形成する、キットが提供される。この態様のいくつかの実施形態では、第１の流体組成物は、２つまたはそれを超えるヒドリド基を有する第２のヒドリド材料をさらに含み、第２の流体組成物は触媒を含み、２つまたはそれを超えるヒドリド基を有する第１および第２のヒドリド材料は同じであっても異なっていてもよく、一方、他の実施形態では、第２の流体は、２つまたはそれを超える不飽和基を有する第２のポリシロキサンをさらに含み、第１の流体組成物は触媒を含み、２つまたはそれを超える不飽和基を有する第１および第２のポリシロキサンは同じであっても異なっていてもよい。この態様の他の実施形態では、第１の流体組成物は第１のシリカフィラーを含み、第２の流体組成物は第２のイメージング剤を含み、一方、さらに他の実施形態では、第１の流体組成物は第１のイメージング剤を含み、第２の流体組成物は第２のシリカ剤を含む。様々な実施形態では、組成物は可塑剤をさらに含む。特定の実施形態では、架橋性組成物は、１０～５０重量％の第１および／または第２のイメージング剤（存在する場合）を含む。いくつかの実施形態では、第１および第２の流体組成物の一方または両方がアニーリングされる。

本開示の別の態様では、（ａ）２つもしくはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサンを含む第１の流体組成物、（ｂ）第１のシリカフィラーまたは第１のシリカフィラーと第１のイメージング剤との混合物を含む第１の乾燥組成物、（ｃ）２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料を含む第２の流体組成物であって、第１および第２の流体組成物の少なくとも１つは、不飽和基とヒドリド基との間の反応を触媒するための触媒を含む、第２の流体組成物、（ｄ）第１のイメージング剤または第２のシリカフィラーと第２のイメージング剤との混合物を含む任意選択の第２の乾燥組成物、（ｅ）第１の流体組成物、第１の乾燥組成物、第２の流体組成物および任意選択の第２の乾燥組成物の混合および送達のための１つもしくはそれを超える成分を含むキットであって、第１のシリカフィラーおよび第２のシリカフィラーは同じであっても異なっていてもよく、第１のイメージング剤および第２のイメージング剤は同じであっても異なっていてもよく、第１の乾燥組成物が第１のシリカフィラーを含む場合、第２の乾燥組成物は第１のイメージング剤を含み、第１の乾燥組成物が第１のシリカフィラーと第１のイメージング剤との混合物を含む場合、第２の乾燥組成物は任意選択であり、第１の流体組成物、第１の乾燥組成物、第２の流体組成物、および必要に応じて第２の乾燥組成物は、混合されると架橋性組成物を形成する、キットが提供される。

本開示の別の態様では、（ｉ）（ａ）２つもしくはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサンおよび第１のシリカフィラーを含む第１の流体組成物、（ｂ）２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料および第２のシリカフィラーを含む第２の流体組成物、（ｃ）第１のイメージング剤と必要に応じて第２のイメージング剤とを含む乾燥組成物、ならびに（ｄ）第１の流体組成物、乾燥組成物および第２の流体組成物の混合および送達のための１つもしくはそれを超える成分を含み、第１の流体組成物、乾燥組成物および第２の流体組成物は、混合されると架橋性組成物を形成する、キット；
（ｉｉ）（ａ）２つもしくはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサンおよび第１のイメージング剤を含む第１の流体組成物、（ｂ）２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料および第２のイメージング剤を含む第２の流体組成物、（ｃ）第１のシリカフィラーと必要に応じて第２のシリカフィラーとを含む乾燥組成物、ならびに（ｄ）第１の流体組成物、第２の流体組成物および乾燥組成物の混合および送達のための１つもしくはそれを超える成分を含み、第１の流体組成物、乾燥組成物および第２の流体組成物は、混合されると架橋性組成物を形成する、キット；または
（ｉｉｉ）（ａ）２つもしくはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサン、および第１のシリカフィラーと必要に応じて第２のシリカフィラーまたは第１のイメージング剤と必要に応じて第２のイメージング剤のいずれかを含む第１の流体組成物、（ｂ）２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料、および第１のシリカフィラーと必要に応じて第２のシリカフィラーまたは第１のイメージング剤と必要に応じて第２のイメージング剤のいずれかを含む第２の流体組成物、ならびに（ｃ）第１の流体組成物および第２の流体組成物の混合および送達のための１つもしくはそれを超える成分を含み、第１の流体組成物が第１のシリカフィラーと必要に応じて第２のシリカフィラーとを含む場合、第２の流体組成物は、第１のイメージング剤と必要に応じて第２の放射線不透過剤とを含み、第１の流体組成物が第１のイメージング剤と必要に応じて第２のイメージング剤とを含む場合、第２の流体組成物は、第１のシリカフィラーと必要に応じて第２のシリカフィラーとを含み、第１の流体組成物および第２の流体組成物は、混合されると架橋性組成物を形成する、キットであって、
（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の各々において、第１および第２のシリカフィラーは同じであっても異なっていてもよく、第１および第２のイメージング剤は同じであっても異なっていてもよく、第１および第２の流体組成物の少なくとも１つは、不飽和基とヒドリド基との間の反応を触媒するための触媒を含むか、または（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の各々は、不飽和基とヒドリド基との間の反応を触媒するための触媒を含む第３または第４の流体組成物と、２つもしくはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサンまたは２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料とをさらに含み、第１の流体組成物が触媒を含み、第２の流体組成物が触媒を含まない場合、第２の流体組成物は、２つもしくはそれを超える不飽和基を有する任意選択の第２のポリシロキサンを含んでもよく、これは、２つもしくはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサンと同じであっても異なっていてもよく、第２の流体組成物が触媒を含み、第１の流体組成物が触媒を含まない場合、第１の流体組成物は、２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料と同じであっても異なっていてもよい２つもしくはそれを超える任意選択の第２のヒドリド材料を含んでもよい、キットが提供される。

本開示の別の態様では、（ａ）２つもしくはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサン、第１のシリカフィラーおよび／または第１のイメージング剤を含む第１の流体組成物をアニーリングして、第１のアニーリングされた流体組成物を形成するステップ、（ｂ）２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料、第２のシリカフィラーおよび／または第２のイメージング剤を含む第２の流体組成物をアニーリングして、第２のアニーリングされた流体組成物を形成するステップ、（ｃ）第１のアニーリングされた流体組成物と第２のアニーリングされた流体組成物とを混合して、架橋性組成物を形成するステップであって、第１および第２の流体組成物の少なくとも１つは、不飽和基とヒドリド基との間の反応を触媒するための触媒を含み、第１および第２のシリカフィラーは同じであっても異なっていてもよく、第１および第２のイメージング剤は同じであっても異なっていてもよいステップ、ならびに（ｄ）架橋性組成物を患者の体内に注入し、その後、架橋性組成物が体内で架橋するステップを含む、方法が提供される。

本開示の別の態様では、（ａ）（ｉ）２つもしくはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサンを含む第１の流体組成物、（ｉｉ）第１のシリカフィラーと第１のイメージング剤との混合物または第１のシリカフィラーを含む第１の乾燥組成物、（ｉｉｉ）２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料を含む第２の流体組成物であって、第１および第２の流体組成物の少なくとも１つは、不飽和基とヒドリド基との間の反応を触媒するための触媒を含む、第２の流体組成物、ならびに（ｉｖ）第１の放射線不透過剤を含む任意選択の第２の乾燥組成物であって、または必要に応じて第２の乾燥組成物は、第２のシリカフィラーと第２のイメージング剤との混合物を含む、任意選択の第２の乾燥組成物の混合物を含む架橋性組成物であって、第１および第２のシリカフィラーは同じであっても異なっていてもよく、第１および第２のイメージング剤は同じであっても異なっていてもよく、第１の乾燥組成物が第１のシリカフィラーを含む場合、第２の乾燥組成物は第１のイメージング剤を含み、第１の乾燥組成物が第１のシリカフィラーと第１のイメージング剤との混合物を含む場合、第２の乾燥組成物は任意選択である、架橋性組成物を形成するステップ、ならびに
（ｂ）架橋性組成物を患者の体内に注入し、その後、架橋性組成物が体内で架橋するステップ
を含む、方法が提供される。

本開示の別の態様では、方法であって、
（ａ）架橋性組成物を形成するステップであって、
（ｉ）２つもしくはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサンおよび第１のシリカフィラーを含む第１の流体組成物、２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料および第１のシリカフィラーと同じであっても異なっていてもよい第２のシリカフィラーを含む第２の流体組成物、第１のイメージング剤と必要に応じて第１のイメージング剤と同じであるかもしくは異なる第２のイメージング剤とを含む乾燥組成物を含む架橋性組成物を形成し、（ｂ）架橋性組成物を患者の体内に注入し、その際に架橋性組成物が体内で架橋する、ステップ；
（ｉｉ）２つもしくはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサンおよび第１のイメージング剤を含む第１の流体組成物、２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有するヒドリド材料および第１のイメージング剤と同じであるかもしくは異なる第２のイメージング剤を含む第２の流体組成物、第１のシリカフィラーと必要に応じて第１のシリカフィラーと同じであるかもしくは異なる第２のシリカフィラーとを含む乾燥組成物を含む架橋性組成物を形成し、（ｂ）架橋性組成物を患者の体内に注入し、その際に架橋性組成物が体内で架橋する、ステップ；または
（ｉｉｉ）２つもしくはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサン、および第１のシリカフィラーと必要に応じて第１のシリカフィラーと同じであるかもしくは異なる第２のシリカフィラーまたは第１のイメージング剤と必要に応じて第１のイメージング剤と同じであるかもしくは異なる第２のイメージング剤のいずれかを含む第１の流体組成物、２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料、および第１のシリカフィラーと必要に応じて第２のシリカフィラーまたは第１のイメージング剤と必要に応じて第２のイメージング剤のいずれかを含む第２の流体組成物を含む架橋性組成物を形成し、第１の流体組成物が第１のシリカフィラーと必要に応じて第２のシリカフィラーとを含む場合、第２の流体組成物は、第１のイメージング剤と必要に応じて第２の放射線不透過剤とを含み、第１の流体組成物が第１のイメージング剤と必要に応じて第２のイメージング剤とを含む場合、第２の流体組成物は、第１のシリカフィラーと必要に応じて第２のシリカフィラーとを含む、ステップであって、
（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の各々において、第１および第２の流体組成物の少なくとも１つは、不飽和基とヒドリド基との間の反応を触媒するための触媒を含むか、または（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の各々は、不飽和基とヒドリド基との間の反応を触媒するための触媒を含む第３または第４の流体組成物と、２つもしくはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサンまたは２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料とをさらに含み、第１の流体組成物が触媒を含み、第２の流体組成物が触媒を含まない場合、第２の流体組成物は、２つもしくはそれを超える不飽和基を有する任意選択の第２のポリシロキサンを含んでもよく、これは、２つもしくはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサンと同じであっても異なっていてもよく、第２の流体組成物が触媒を含み、第１の流体組成物が触媒を含まない場合、第１の流体組成物は、２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料と同じであっても異なっていてもよい２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する任意選択の第２のヒドリド材料を含んでもよい、ステップ、ならびに
（ｂ）架橋性組成物を患者の体内に注入し、その後、架橋性組成物が体内で架橋するステップ
を含み、血管塞栓形成方法である方法が提供される。

上記の態様の各々において、本開示は、架橋性組成物が、≧０．９：１のビニル基対ヒドリド基のモル比を含む実施形態を提供する。様々な態様のいくつかの実施形態では、架橋性組成物は、総量が１０～５０重量％の第１のイメージング剤および第２のイメージング剤を含む。様々な態様の他の実施形態では、架橋性組成物は、総量が０．２５～１０重量％の少なくとも１つのシラノール化合物を含む。

本開示の更なる態様および実施形態は、添付の図面を参照して以下に詳細に記載される。

図１Ａ～１Ｄは、本開示による架橋性組成物を用いた血管系の一部の進行性塞栓形成を概略的に示す。

図２Ａは、塞栓形成処置中の本開示による架橋性組成物の進行性挙動を概略的に示す。

図２Ｂは、本開示による架橋性組成物の硬化を表す化学式である。

図３Ａ～３Ｃは、本開示による架橋性組成物による腎血管系の充填を示す、腎血管系の塞栓形成中の異なる時間に撮影された血管造影図である。図３Ａ～図３Ｃの上矢印は、カテーテルチップを示す。図３Ａの下矢印は、架橋性組成物の連続流を示す。図３Ｂの右下の矢印は、個別の体積の架橋性組成物を示し、図３Ｂの左下の矢印は、遠位浸透を示す体積の架橋性組成物を示す。

図３Ｄは、塞栓形成後９０日の腎臓の肉眼的画像を示し、矢印は塞栓形成領域を指す。

図３Ｅ～３Ｆは、架橋性組成物で充填された腎血管系のＸ線および３ＤマイクロＣＴ再構成画像をそれぞれ示す。

図４Ａ～４Ｂは、本開示による架橋性組成物を使用した腎塞栓形成後３０日（図４Ａ）および９０日（図４Ｂ）の組織病理結果を示す。

図５は、本明細書に記載の様々な架橋性組成物の粘度対注入力のデータを示す。

図６は、本開示の２つの組成物の調製方法が組成物の融着に及ぼす影響を示す。

図７は、シリカもビスマスも予備湿潤されていない組成物に対する、シリカまたはビスマスの予備湿潤が本開示の組成物の融着に及ぼす影響を示す。

図８は、ビスマスとシリカの両方が予備湿潤されている組成物およびシリカもビスマスも予備湿潤されていない組成物に対する、シリカまたはビスマスのいずれかの予備湿潤が融着に及ぼす影響を示す。

図９は、ビスマスとシリカの両方が予備湿潤されている組成物およびシリカもビスマスも予備湿潤されていない組成物に対する、シリカまたはビスマスのいずれかの予備湿潤が塑性粘度（ヒステリシス曲線の傾き）（図９Ａ）、組成物の剪断回復（図９Ｂ）、貯蔵弾性率（図９Ｃ）、および延性伸び曲線（図９Ｄ）に及ぼす影響を示す。

図１０Ａは、様々な組成物中のイメージング剤（三酸化ビスマス）分散液が注入力に及ぼす影響を示す。図１０Ｂは、注入の際のブタ腎臓の遠位枝への組成物の血管狭窄およびキャスティングに及ぼすイメージング剤粒子分散の効果を示す。図１０Ｃは、注入力に及ぼすイメージング剤分散の効果を示す。 図１０Ａは、様々な組成物中のイメージング剤（三酸化ビスマス）分散液が注入力に及ぼす影響を示す。図１０Ｂは、注入の際のブタ腎臓の遠位枝への組成物の血管狭窄およびキャスティングに及ぼすイメージング剤粒子分散の効果を示す。図１０Ｃは、注入力に及ぼすイメージング剤分散の効果を示す。

図１１は、粉末がポリマー相に配合された配合物（予備湿潤）と、粉末が注入の直前に乾燥状態で混合された配合物とを比較する、低周波振動レオロジーを使用して測定された粘度に対する注入試験方法から収集された注入力データを示す。

図１２は、本開示の予備配合組成物の安定性に及ぼすシリカ型（疎水性対親水性）の影響を示す。

図１３Ａは、本開示の組成物の融着に及ぼす親水性可塑剤の包含の効果を示す。図１３Ｂは、組成物の延性および弾性に及ぼす親水性可塑剤の効果を示す。

図１４は、シリカの量が組成物の融着および延性に及ぼす影響を示す。

図１５は、組成物中のシリコーン成分の分子量が電子ビーム滅菌によって架橋組成物を最終滅菌する能力に及ぼす影響を示す。

図１６Ａ～１６Ｄは、本開示による架橋性組成物を用いた塞栓形成処置中のブタ血管系の一部の進行性塞栓形成を示す。

詳細な説明
本明細書で使用される場合、材料は、例えば、液体、半固体、ペースト、ゲル、懸濁液、エマルジョンおよび粘弾性材料の場合のように、流動性である場合、「流体」として記載される。

本開示の目的のために、「架橋性組成物」という用語は、一般に、送達部位に送達することができ、その後、材料の架橋（すなわち、硬化）が送達部位で進行し続けるポリマーベースの流体を指す。

様々な態様では、本開示は、２つまたはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサン、第１のシリカフィラー、第１のイメージング剤、２つまたはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料、不飽和基とヒドリド基との間の反応を触媒するための触媒、第１のシリカフィラーとは異なる任意選択の第２のシリカフィラー、第１のイメージング剤とは異なる任意選択の第２のイメージング剤、２つまたはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料とは異なる２つまたはそれを超えるヒドリド基を有する任意選択の第２のヒドリド材料、および２つまたはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサンとは異なる２つまたはそれを超える不飽和基を有する任意選択の第２のポリシロキサンを含む無溶媒架橋性組成物に関する。様々な実施形態では、架橋性組成物は、総量が少なくとも１０重量％の第１のイメージング剤および任意選択の第２のイメージング剤を含む。

いくつかの態様では、本発明は、これらの生体適合性架橋性組成物を患者の血管系もしくは神経血管系または体腔などに注入する方法を提供する。

種々の態様では、本開示は、（ａ）２つもしくはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサン、および必要に応じて２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する第２のヒドリド材料を含む第１の流体組成物、（ｂ）第１のシリカフィラーと第１のイメージング剤との混合物または第１のシリカフィラー、および必要に応じて第２のシリカフィラーを含む第１の乾燥組成物、（ｃ）２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料、および必要に応じて２つもしくはそれを超える不飽和基を有する第２のポリシロキサンを含む第２の流体組成物、（ｄ）第１のイメージング剤または第２のシリカフィラーと第２のイメージング剤との混合物を含む任意選択の第２の乾燥組成物、および（ｅ）第１の流体組成物、第１の乾燥組成物、第２の流体組成物および存在する場合第２の乾燥組成物の混合および送達のための１つもしくはそれを超える成分を含む生体適合性架橋性組成物を形成させるためのキットに関する。

この態様では、第１および第２の流体組成物の少なくとも１つは、不飽和基とヒドリド基との間の反応を触媒するための触媒を含み、第１および第２のシリカフィラーは同じであっても異なっていてもよく、第１および第２のイメージング剤は同じであっても異なっていてもよく、第１の流体組成物、第１の乾燥組成物、第２の流体組成物、および第２の乾燥組成物（存在する場合）は、混合されると架橋性組成物を形成する。いくつかの実施形態では、第１および第２の流体の両方が触媒を含む。いくつかの実施形態では、第１の流体組成物は触媒を含み、第２の流体組成物は触媒を含まず、この場合、第２の流体組成物は、２つまたはそれを超える不飽和基を有する第２のポリシロキサンを含んでもよく、それは、２つまたはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサンと同じであっても異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、第２の流体組成物は触媒を含み、第１の流体組成物は触媒を含まず、この場合、第１の流体組成物は、２つまたはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料と同じであっても異なっていてもよい２つまたはそれを超えるヒドリド基を有する第２のヒドリド材料を含む。第１の乾燥組成物が第１のシリカフィラーのみを含む場合、第２の乾燥組成物が存在し、第１のイメージング剤を含む。本開示のこの態様の組成物およびその実施形態は、実施例では「注入の時点で作製される」組成物と呼ばれる。いくつかの実施形態では、シリカフィラーは疎水性であり、他の実施形態では、シリカフィラーは親水性である。第１および第２のシリカフィラーが組成物に含まれる実施形態では、シリカフィラーの一方または両方が疎水性または親水性であり得る。いくつかの実施形態では、架橋性組成物は、総量が少なくとも１０重量％の第１および第２のイメージング剤（存在する場合）を含む。

キットが第２の乾燥組成物を含み得る実施形態では、第１の流体組成物と第１の乾燥組成物または第２の乾燥組成物とを混合して第１の混合物を形成してもよく、第２の流体組成物と残りの乾燥組成物とが第２の混合物を形成してもよく、その場合、第１の混合物と第２の混合物とを混合して架橋性組成物を形成してもよい。典型的には、第１の混合物の体積と第２の混合物の体積との比は、ほぼ等しく（約１：１）、典型的には、他の可能な割合の中でも、例えば４：１～１：４、より典型的には２：１～１：２の範囲である。混合を向上させるために、第１および第２の混合物の粘度は同様であってもよく、例えば、２５℃で０．１Ｈｚの周波数での第１および第２の混合物の振動粘度（下記参照）は、互いに＋／－６０％以内であってもよい。

別の態様では、本開示は、（ａ）２つもしくはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサン、第１のシリカフィラーおよび／または第１のイメージング剤を含む第１の流体組成物、（ｂ）２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料、第２のシリカフィラーおよび／または第２のイメージング剤を含む第２の流体組成物、ならびに（ｃ）第１および第２の流体組成物の混合および送達のための１つもしくはそれを超える成分を含む架橋性組成物を形成するためのキットに関し、第１および第２の流体組成物の少なくとも１つは、不飽和基とヒドリド基との間の反応を触媒するための触媒を含み、第１および第２のシリカフィラーは同じであっても異なっていてもよく、第１および第２のイメージング剤は同じであっても異なっていてもよく、第１の流体組成物および第２の流体組成物は、混合されると架橋性組成物を形成する。いくつかの実施形態では、架橋性組成物は、総量が少なくとも１０重量％の第１および第２のイメージング剤を含む。いくつかの実施形態では、第１および第２の流体組成物の両方が触媒を含む。いくつかの実施形態では、第１の流体組成物は触媒を含み、第２の流体組成物は触媒を含まず、この場合、第２の流体組成物は、２つまたはそれを超える不飽和基を有する第２のポリシロキサンを含んでもよく、それは、２つまたはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサンと同じであっても異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、第２の流体組成物は触媒を含み、第１の流体組成物は触媒を含まず、この場合、第１の流体組成物は、２つまたはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料と同じであっても異なっていてもよい２つまたはそれを超えるヒドリド基を有する第２のヒドリド材料を含み得る。いくつかの実施形態では、第１の流体組成物はシリカフィラーを含み、第２の流体組成物はイメージング剤を含み、他の実施形態では、第１の流体組成物はイメージング剤を含み、第２の流体組成物はシリカフィラーを含む。他の実施形態では、第１および第２の流体組成物は両方ともシリカフィラーとイメージング剤とを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも第１または第２のシリカフィラーは疎水性であり、特定の実施形態では、第１および第２のシリカフィラーの両方は疎水性である。他の実施形態では、第１および第２のシリカフィラーの両方は親水性であり、他の実施形態では、少なくとも第１または第２のシリカフィラーは親水性である。典型的には、第１の流体組成物の体積と第２の流体組成物の体積との比は、ほぼ等しく（約１：１）、典型的には、他の可能な割合の中でも、例えば４：１～１：４、より典型的には２：１～１：２の範囲である。混合を向上させるために、第１および第２の流体の粘度は同様であってもよく、例えば、２５℃で０．１Ｈｚの周波数での第１および第２の流体組成物の振動粘度（下記参照）は、互いに＋／－６０％以内であってもよい。本開示のこの態様の組成物は、実施例では「予備配合組成物」または「予備配合物（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ）」と呼ばれる。

種々の態様では、本開示は、（ｉ）（ａ）２つもしくはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサンおよび第１のシリカフィラーを含む第１の流体組成物、（ｂ）２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料および第２のシリカフィラーを含む第２の流体組成物、（ｃ）第１のイメージング剤と必要に応じて第２のイメージング剤とを含む乾燥組成物、ならびに（ｄ）第１の流体組成物、乾燥組成物および第２の流体組成物の混合および送達のための１つもしくはそれを超える成分を含み、第１の流体組成物、乾燥組成物および第２の流体組成物は、混合されると架橋性組成物を形成する、キット；
（ｉｉ）（ａ）２つもしくはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサンおよび第１のイメージング剤を含む第１の流体組成物、（ｂ）２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料および第２のイメージング剤を含む第２の流体組成物、（ｃ）第１のシリカフィラーと必要に応じて第２のシリカフィラーとを含む乾燥組成物、ならびに（ｄ）第１の流体組成物、第２の流体組成物および乾燥組成物の混合および送達のための１つもしくはそれを超える成分を含み、第１の流体組成物、乾燥組成物および第２の流体組成物は、混合されると架橋性組成物を形成する、キット；または
（ｉｉｉ）（ａ）２つもしくはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサン、および第１のシリカフィラーと必要に応じて第２のシリカフィラーまたは第１のイメージング剤と必要に応じて第２のイメージング剤のいずれかを含む第１の流体組成物、（ｂ）２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料、および第１のシリカフィラーと必要に応じて第２のシリカフィラーまたは第１のイメージング剤と必要に応じて第２のイメージング剤のいずれかを含む第２の流体組成物、ならびに（ｃ）第１の流体組成物および第２の流体組成物の混合および送達のための１つもしくはそれを超える成分を含み、第１の流体組成物が第１のシリカフィラーと必要に応じて第２のシリカフィラーとを含む場合、第２の流体組成物は、第１のイメージング剤と必要に応じて第２のイメージングフィラーとを含み、第１の流体組成物が第１のイメージング剤と必要に応じて第２のイメージング剤とを含む場合、第２の流体組成物は、第１のシリカフィラーと必要に応じて第２のシリカフィラーとを含み、第１の流体組成物および第２の流体組成物は、混合されると架橋性組成物を形成する、架橋性組成物を形成させるためのキットに関する。（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の各々において、第１および第２のシリカフィラーは同じであっても異なっていてもよく、第１および第２のイメージング剤は同じであっても異なっていてもよく、第１および第２の流体組成物の少なくとも１つは、不飽和基とヒドリド基との間の反応を触媒するための触媒を含む。あるいは、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の各々は、不飽和基とヒドリド基との間の反応を触媒するための触媒を含む第３および／または第４の流体組成物と、２つもしくはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサンまたは２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料とをさらに含む。第１の流体組成物が触媒を含み、第２の流体組成物が触媒を含まない場合、第２の流体組成物は、２つもしくはそれを超える不飽和基を有する任意選択の第２のポリシロキサンを含んでもよく、これは、２つもしくはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサンと同じであっても異なっていてもよい。第２の流体組成物が触媒を含み、第１の流体組成物が触媒を含まない場合、第１の流体組成物は、２つまたはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料と同じであっても異なっていてもよい２つまたはそれを超えるヒドリド基を有する任意選択の第２のヒドリド材料を含んでもよい。

本開示のこの態様のいくつかの実施形態では、架橋性組成物は、総量が少なくとも１０重量％の第１および第２のイメージング剤（存在する場合）を含む。いくつかの実施形態では、第１および第２の流体組成物の両方が触媒を含む。いくつかの実施形態では、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の各々は、不飽和基とヒドリド基との間の反応を触媒するための触媒と、２つもしくはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサンまたは２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料とを含む第３および／または第４の流体組成物をさらに含む。いくつかの実施形態では、少なくとも第１または第２のシリカフィラー（存在する場合）は疎水性であり、特定の実施形態では、第１および第２のシリカフィラー（存在する場合）の両方は疎水性である。他の実施形態では、第１および第２のシリカフィラー（存在する場合）の両方は親水性であり、他の実施形態では、少なくとも第１または第２のシリカフィラー（存在する場合）は親水性である。典型的には、第１の流体組成物の体積と第２の流体組成物の体積との比は、ほぼ等しく（約１：１）、典型的には、他の可能な割合の中でも、例えば４：１～１：４、より典型的には２：１～１：２の範囲である。混合を向上させるために、第１および第２の流体の粘度は同様であってもよく、例えば、２５℃で０．１Ｈｚの周波数での第１および第２の流体組成物の振動粘度（下記参照）は、互いに＋／－６０％以内であってもよい。

いくつかの態様では、上記キットのいずれかによって形成された上記架橋性組成物のいずれかは、針またはカテーテルを使用して患者に注入され得る。

様々な態様では、本開示は、以下を含む混合物が形成される生体適合性架橋性組成物を形成する方法に関する。

（ｉ）２つもしくはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサンを含む第１の流体組成物、（ｉｉ）第１のシリカフィラーと第１のイメージング剤との混合物または第１のシリカフィラーと必要に応じて第２のシリカフィラーとを含む第１の乾燥組成物、（ｉｉｉ）２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料を含む第２の流体組成物であって、第１および第２の流体組成物の少なくとも１つは、不飽和基とヒドリド基との間の反応を触媒するための触媒を含む、第２の流体組成物、ならびに（ｉｖ）第１のイメージング剤と必要に応じて第２のイメージング剤とを含む第２の乾燥組成物、または必要に応じて第２のシリカフィラーと第２のイメージング剤との混合物を含む第２の乾燥組成物。第１の乾燥組成物が第１のシリカフィラーと必要に応じて第２のシリカフィラーとを含むそれらの実施形態では、第２の乾燥組成物は、第１のイメージング剤と必要に応じて第２のイメージング剤とを含む。第１の乾燥組成物が第１のシリカフィラーと第１のイメージング剤との混合物を含むそれらの実施形態では、第２の乾燥組成物は任意選択であり、存在する場合、第２のシリカフィラーと第２のイメージング剤との混合物を含む。

この態様の実施形態では、第１および第２のシリカフィラーは同じであっても異なっていてもよく、第１および第２のイメージング剤は同じであっても異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、第１および第２の流体の両方が触媒を含む。いくつかの実施形態では、第１の流体組成物は触媒を含み、第２の流体組成物は触媒を含まず、この場合、第２の流体組成物は、２つまたはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサンと同じであっても異なっていてもよい２つまたはそれを超える不飽和基を有する第２のポリシロキサンを含んでもよい。いくつかの実施形態では、第２の流体組成物は触媒を含み、第１の流体組成物は触媒を含まず、この場合、第１の流体組成物は、２つまたはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料と同じであっても異なっていてもよい２つまたはそれを超えるヒドリド基を有する第２のヒドリド材料を含んでもよい。いくつかの実施形態では、流体と乾燥成分との混合中に気泡が混合物に導入される。他の実施形態では、混合プロセス中にガスを添加して、最終混合物中に泡を生成することができる。いくつかの実施形態では、泡はイメージング剤として作用する。

架橋性組成物を形成する方法が第２の乾燥組成物を含む混合物を形成することを含む実施形態では、本方法は、（ａ）第１の流体組成物と第１の乾燥組成物とを混合して第１の混合物を形成するステップ、（ｂ）第２の流体組成物と第２の乾燥組成物とを混合して第２の混合物を形成するステップ、および（ｃ）第１の混合物と第２の混合物とを混合して架橋性組成物を形成するステップを含み得る。典型的には、第１の混合物の体積と第２の混合物の体積との比は、ほぼ等しく（約１：１）、典型的には、他の可能な割合の中でも、例えば４：１～１：４、より典型的には２：１～１：２の範囲である。混合を向上させるために、第１および第２の混合物の粘度は同様であってもよく、例えば、２５℃で０．１Ｈｚの周波数での第１および第２の混合物の振動粘度は、互いに＋／－６０％以内であってもよい。

この態様の実施形態のいずれにおいても、架橋性組成物は、針またはカテーテルを使用して患者の体内に注入されてもよく、その際、架橋性組成物は体内で架橋する。

様々な態様では、本開示は、（ａ）２つまたはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサン、第１のシリカフィラー、第１のイメージング剤、２つまたはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料、不飽和基とヒドリド基との間の反応を触媒するための触媒、第１のシリカフィラーとは異なる任意選択の第２のシリカフィラー、第１のイメージング剤とは異なる任意選択の第２のイメージング剤、２つまたはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料とは異なる２つまたはそれを超えるヒドリド基を有する任意選択の第２のヒドリド材料、および２つまたはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサンとは異なる２つまたはそれを超える不飽和基を有する任意選択の第２のポリシロキサンを含む架橋性組成物を形成するステップを含む方法に関する。この態様の特定の実施形態では、本方法は、（ａ）２つもしくはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサン、第１のシリカフィラーおよび／または第１のイメージング剤を含む第１の流体組成物をアニーリングして、第１のアニーリングされた流体組成物を形成するステップ、（ｂ）２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料、第２のシリカフィラーおよび／または第２のイメージング剤を含む第２の流体組成物をアニーリングして、第２のアニーリングされた流体組成物を形成するステップ、ならびに（ｃ）第１のアニーリングされた流体組成物と第２のアニーリングされた流体組成物とを混合して架橋性組成物を形成するステップを含む。

本開示のこの態様の様々な実施形態では、第１の流体組成物または第２の流体組成物のみが、２つの流体組成物の混合の前にアニーリングされる。様々な実施形態では、第１および第２の流体組成物の少なくとも１つは、不飽和基とヒドリド基との間の反応を触媒するための触媒を含む。いくつかの実施形態では、第２の流体組成物は触媒を含み、第１の流体組成物は触媒を含まず、この場合、第１の流体組成物は、２つまたはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料と同じであっても異なっていてもよい２つまたはそれを超えるヒドリド基を有する第２のヒドリド材料を含んでもよい。この態様の実施形態では、第１および第２のシリカフィラー（存在する場合）は同じであっても異なっていてもよく、第１および第２のイメージング剤（存在する場合）は同じであっても異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、第１の流体組成物はシリカフィラー（第１および／または第２のシリカフィラー）を含み、第２の流体組成物はイメージング剤（第１および／または第２のイメージング剤）を含み、他の実施形態では、第１の流体組成物はイメージング剤（第１および／または第２のイメージング剤）を含み、第２の流体組成物はシリカフィラー（第１および／または第２のシリカフィラー）を含む。他の実施形態では、第１および第２の流体組成物は、シリカフィラー（複数可）およびイメージング剤（複数可）の両方を含む。特定の実施形態では、架橋性組成物は、総量が少なくとも１０重量％の第１のイメージング剤および第２のイメージング剤を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも第１または第２のシリカフィラーは疎水性であり、特定の実施形態では、第１および第２のシリカフィラーの両方は疎水性である。他の実施形態では、第１および第２のシリカフィラーの両方は親水性であり、他の実施形態では、少なくとも第１または第２のシリカフィラーは親水性である。典型的には、第１の流体組成物の体積と第２の流体組成物の体積との比は、ほぼ等しく（約１：１）、典型的には、他の可能な割合の中でも、例えば４：１～１：４、より典型的には２：１～１：２の範囲である。混合を向上させるために、第１および第２の流体の粘度は同様であってもよく、例えば、２５℃で０．１Ｈｚの周波数での第１および第２の流体組成物の振動粘度（下記参照）は、互いに＋／－６０％以内であってもよい。

第１の流体組成物および第２の流体組成物が別々にアニーリングされるこの態様のそれらの実施形態では、アニーリングは、流体組成物の様々な成分を損なわない任意の方法で行うことができる。例えば、アニーリングは、組成物が平衡に達することおよび／または組成物の延性を改善することを可能にするのに十分な時間、流体組成物を室温で放置することによって実施され得る。あるいは、組成物のアニーリングは、組成物が平衡に達することおよび／または組成物の延性を改善することを可能にするのに十分な期間、例えば４～１０日間、流体組成物を加熱すること、例えば５０℃～８０℃、例えば７０℃で７日間加熱することを含み得る。

この態様の実施形態のいずれにおいても、架橋性組成物は、針またはカテーテルを使用して患者の体内に注入されてもよく、その後、架橋性組成物は体内で架橋する。

種々の態様において、本開示は、
（ａ）架橋性組成物を形成するステップであって、
（ｉ）２つもしくはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサンおよび第１のシリカフィラーを含む第１の流体組成物、２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料および第１のシリカフィラーと同じであっても異なっていてもよい第２のシリカフィラーを含む第２の流体組成物、第１のイメージング剤と必要に応じて第１のイメージング剤と同じであるかもしくは異なる第２のイメージング剤とを含む乾燥組成物を含む架橋性組成物を形成する、ステップ；
（ｉｉ）２つもしくはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサンおよび第１のイメージング剤を含む第１の流体組成物、２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有するヒドリド材料および第１のイメージング剤と同じであるかもしくは異なる第２のイメージング剤を含む第２の流体組成物、第１のシリカフィラーと必要に応じて第１のシリカフィラーと同じであるかもしくは異なる第２のシリカフィラーとを含む乾燥組成物を含む架橋性組成物を形成する、ステップ；または
（ｉｉｉ）２つもしくはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサン、および第１のシリカフィラーと必要に応じて第１のシリカフィラーと同じであるかもしくは異なる第２のシリカフィラーまたは第１のイメージング剤と必要に応じて第１のイメージング剤と同じであるかもしくは異なる第２のイメージング剤のいずれかを含む第１の流体組成物、２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料、および第１のシリカフィラーと必要に応じて第２のシリカフィラーまたは第１のイメージング剤と必要に応じて第２のイメージング剤のいずれかを含む第２の流体組成物を含む架橋性組成物を形成し、第１の流体組成物が第１のシリカフィラーと必要に応じて第２のシリカフィラーとを含む場合、第２の流体組成物は、第１のイメージング剤と必要に応じて第２のイメージングフィラーとを含み、第１の流体組成物が第１のイメージング剤と必要に応じて第２のイメージング剤とを含む場合、第２の流体組成物は、第１のシリカフィラーと必要に応じて第２のシリカフィラーとを含む、ステップであって、
（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の各々において、第１および第２の流体組成物の少なくとも１つは、不飽和基とヒドリド基との間の反応を触媒するための触媒を含む方法に関する。あるいは、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の各々は、不飽和基とヒドリド基との間の反応を触媒するための触媒を含む第３または第４の流体組成物と、２つもしくはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサンまたは２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料とをさらに含む。（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の架橋性組成物の形成の際に、組成物は、患者の体に注射され、その際、架橋性組成物は体内で架橋する。第１の流体組成物が触媒を含み、第２の流体組成物が触媒を含まない場合、第２の流体組成物は、２つもしくはそれを超える不飽和基を有する任意選択の第２のポリシロキサンを含んでもよく、これは、２つもしくはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサンと同じであっても異なっていてもよい。第２の流体組成物が触媒を含み、第１の流体組成物が触媒を含まない場合、第１の流体組成物は、２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料と同じであっても異なっていてもよい２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する任意選択の第２のヒドリド材料を含んでもよい。

様々な実施形態では、上記のキットまたは方法のいずれかによって形成された架橋性組成物を含む本明細書に記載の架橋性組成物は、０．１Ｈｚでの振動レオロジーおよび２５℃での１％歪みによって測定した場合、１００Ｐａ^＊ｓまたはそれ未満～１０，０００Ｐａ^＊ｓまたはそれを超える範囲、例えば、１００Ｐａ^＊ｓ～２５０Ｐａ^＊ｓ～５００Ｐａ^＊ｓ～１０００Ｐａ^＊ｓ～２５００Ｐａ^＊ｓ～５０００Ｐａ^＊ｓ～１００００Ｐａ^＊ｓ（換言すれば、先行する値のうちの任意の２つの間の範囲）のいずれかの範囲の粘度を有し得る。

様々な実施形態では、上記のキットまたは方法のいずれかによって形成された硬化組成物を含む本明細書に記載のキットは、最終滅菌、すなわちその最終容器内の組成物の滅菌に供され得る。例えば、キットは、電子ビーム（ｅビーム）照射またはエチレンオキシドガス、乾熱、ガンマ線照射、一酸化窒素、Ｘ線照射などに曝露され得る。いくつかの実施形態では、キットの構成要素が最終滅菌に供されるであろう。他の実施形態では、キットの構成要素は、最終滅菌ではなく無菌濾過を使用して滅菌される。

様々な実施形態では、上記のキットまたは方法のいずれかによって形成された架橋性組成物を含む本明細書に記載の架橋性組成物は、剪断減粘性流体特性を示し得る。例えば、架橋性組成物は、２５℃で０．１Ｈｚおよび１％歪みで振動レオロジーによって測定した場合、２５℃で３０Ｈｚの周波数で流動レオロジーによって測定した場合の組成物の粘度よりも少なくとも１０倍、有益には少なくとも１００倍、より有益には少なくとも５００倍大きい粘度を有し得る。

様々な実施形態では、上記のキットまたは方法のいずれかによって形成された架橋性組成物を含む本明細書に記載の架橋性組成物は、３分またはそれ未満～６０分またはそれを超える範囲、例えば、３分～５分～１０分～１５分～２０分～２５分～３０分～４５分～６０分のいずれかの範囲の２５℃～３７℃の温度でのゲル化時間を有し得る。

レオロジー測定は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社（米国デラウェア州ニューカッスル在）Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＨＲ－１レオメーターを使用して行うことができる。粘度測定のために、架橋性組成物を２５ｍｍの平行プレート装置（ｐａｒａｌｌｅｌ ｐｌａｔｅ ｓｅｔｕｐ）（滑りを避けるためにサンドブラストしたプレートを使用する）に入れ、ペルチェシステム（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）を使用してその温度を制御して１０００ミクロンのギャップを維持し、（ｉ）第１の粘度が、線形領域内に定義された振動レオロジーを使用して、一般に、２５℃で１％歪みおよび０．１Ｈｚ（より低い剪断）で測定され、（ｉｉ）第２の粘度が、流動レオロジーを使用して、２５℃で３０Ｈｚの周波数（より高い剪断）で測定される。より高い剪断値は、送達デバイスからの送達中に組成物に設けられた条件と同様の剪断条件下での組成物の特性の指標を提供する。より低い剪断値は、低い歪みおよび低い周波数を有する剪断条件が経験される体内に移植された後の組成物の特性の指標を提供する。先の測定は、架橋性組成物が形成された後３分以内に行われる。ゲル化時間測定のために、組成物を２５ｍｍの平行プレート装置（上記参照）を有するレオメーターにロードし、測定を一定の周波数および歪み（ｆ＝１０ｒａｄ／ｓ、γ＝１％）で３７℃にて９０分間にわたって行い、硬化時間およびプロファイルを観察する。ゲル化時間（硬化時間）は、位相角（δ）のピークが観察される時間として定義される。硬化時間は温度に基づいて変化し、硬化は室温（２５℃）よりも速い速度で３７℃で体内で起こる。

様々な実施形態では、上記のキットまたは方法のいずれかによって形成された架橋性組成物を含む本明細書に記載の架橋性組成物は、手で注入することができる。

様々な実施形態では、本明細書に記載の架橋性組成物は、１～３０重量ポンドの範囲の注入力を有し得る。

注入力は、配合物の臨床使用への適合性を決定する重要なパラメーターである。本開示では、注入力は、Ｃｈｅｎら、Ｃｈｅｎ，Ｍ．Ｈ．ら「Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｔｏ Ａｓｓｅｓｓ Ｓｈｅａｒ－Ｔｈｉｎｎｉｎｇ Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ ｆｏｒ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ａｓ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，」ＡＣＳ ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ｓｃｉｅｎｃｅ＆ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，２０１７，３（１２）：ｐｐ．３１４６－３１６０に記載されているものと同様のインストロン装置（Ｉｎｓｔｒｏｎ ｓｅｔｕｐ）を使用することによって決定される。試料を１ｍＬのＭｅｒｉｔ Ｍｅｄａｌｌｉｏｎシリンジにロードし、次いでプランジャーを上に向けて垂直に固定する。次いで、標的指示に適した直径を有する長さ１００ｃｍのカテーテルをシリンジに取り付け、インストロンの試験ヘッドを２５ｍｍ／分の速度（０．５ｍＬ／分の注入速度に相当）で前進させる。架橋性組成物を最初に混合した後、３分以内に注入力測定を行う。

様々な態様では、上記のキットまたは方法のいずれかによって形成された架橋性組成物を含む本明細書に記載の架橋性組成物は、例えば、任意の適切なデバイスを使用して患者の任意の組織上または任意の体腔または体管腔（ｂｏｄｙ ｌｕｍｅｎ）に架橋性組成物のいずれかを注入することによって、架橋性組成物が患者の身体に送達される方法で用いられ得る。

特定の実施形態では、本開示の組成物は血管系に注入され、そこで最初に剪断して薄片となり（ｓｈｅａｒ ｔｈｉｎｓ）、連続流として下流に流れる。より高い剪断に遭遇すると、それは個別の体積に分かれ、それがさらに剪断して薄片となり遠位枝（図１Ａ）に浸透する。遠位枝が閉塞されると、流れは近位で減少する；これに応答して、組成物の粘度が上昇する。（図１Ｂ）。血管系がより閉塞されるにつれて、組成物は、制御された注入を可能にする粘性ペーストとしてカテーテルを出る。（図１Ｃ）。その結果、非標的塞栓形成を伴わない標的血管系の完全なキャスティングおよび閉塞がもたらされる。（図１Ｄ）。

特定の実施形態では、本方法は、血管系に架橋性組成物を注入するステップを含み、とりわけ、例えば、門脈塞栓形成を含む血管系の閉塞（例えば、血管塞栓形成または神経血管塞栓形成）、髄膜腫腫瘍および末梢腫瘍を含む腫瘍の塞栓形成、失血、慢性硬膜下血腫、脳動脈瘤、動静脈奇形、動静脈瘻、胃腸出血、外傷による出血、前立腺動脈塞栓形成、子宮動脈塞栓形成、内臓動脈瘤、精索静脈瘤、静脈瘤を最小限に抑えるための腫瘍の術前塞栓形成、骨盤内鬱血、鼻出血の処置、およびエンドリークの処置に使用することができる。

いくつかの実施形態では、上記のキットまたは方法のいずれかによって形成された架橋性組成物を含む本明細書に記載の架橋性組成物は、閉塞デバイスまたは閉塞技術の使用によって処置される部位の近位部位で血管系に導入され得る。いくつかの実施形態では、注入カテーテル自体を使用して血流を排除することができる。他の実施形態では、閉塞デバイスはバルーンカテーテルである。膨張式バルーンの形状、位置および材料は、膨張したときに、バルーンが血管壁を大きく変形させることなく血管系またはその少なくとも一部の形状に適合するように選択される。このようにして、バルーンは、血管系の選択された分岐部を閉塞するために使用され、それにより、血管収縮または注入部位を超えた組成物の有意な逆流なしに組成物を血管系の深部に注入することができ、組成物の血管系へのより深い浸透を可能にする。一般に、バルーンは、組成物を血管系に導入した後、組成物が硬化するまで適所に維持される。バルーンカテーテルは、上記のように注入の時点で形成される組成物、例えば、架橋性組成物を患者に注入する直前に流体と乾燥成分とを混合することによって形成される組成物を注入するのに特に有用である。

いくつかの実施形態では、本方法は、上記キットまたは方法のいずれかによって形成された架橋性組成物を含む本明細書に記載の組成物を、門脈塞栓術、腫瘍塞栓術などの遠位浸透処置のために患者の血管系に注入するステップを含む。

いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、コイル、プラグまたはステントグラフトなどの別のデバイスと併せて血管内に注入され得る。

いくつかの実施形態では、本方法は、より小さい遠位血管（例えば、毛細管床に遠位方向に分岐する）に分岐する血管を同定するステップ、および架橋性組成物が遠位血管に流入し、遠位血管を閉塞するように、架橋性組成物を血管に注入するステップを含む。架橋性組成物は、場合によっては、１００ミクロン未満、例えば１００ミクロン～３０ミクロンの直径を有する遠位血管に流入する。

例えば、架橋性組成物は、門脈塞栓形成（ＰＶＥ）処置の一部として門脈に注入され得る。ＰＶＥは、手術後に残る肝臓セグメントのサイズを増大させるために肝臓切除前に使用される技術である。この治療は、門脈血を将来の肝臓レムナント（ＦＬＲ）のセグメントに向け直し、肥大をもたらす。ＰＶＥは、ＦＬＲが生命に不可欠な様々な機能をサポートするには小さすぎるか、またはサイズが限界であり、複雑な術後経過に関連する場合に適応される。

別の例として、架橋性組成物は、中髄膜動脈（ＭＭＡ）に注入され得る。硬膜動静脈瘻（ＤＡＶＦ）、偽動脈瘤、真性動脈瘤、外傷性動静脈瘻（ＡＶＦ）、モヤモヤ病（ＭＭＤ）、再発性慢性硬膜下血腫（ＣＳＤＨ）、片頭痛および髄膜腫を含む多くの疾患は、中硬膜動脈を伴っていることがあり、本開示の組成物をＭＭＡに投与することによって処置することができる。

血管内ＭＭＡ塞栓形成は、慢性硬膜下血腫（ｃＳＤＨ）の新しい処置法であり、予備データは、この低侵襲療法が従来の高侵襲手術と比較してより有効で等しく安全であり得ることを示唆している。

別の例として、架橋性組成物は、外科的切除の前に、血管過多脳腫瘍、例えば髄膜腫に注入され得る。この治療は、手術による失血を減少させ、外科的処置時間を短縮することが示されている。

上記のように、様々な実施形態では、架橋性組成物は剪断減粘特性を有する。以下の実施例から分かるように、本開示は、標的血管系に注入されたときに標的血管系の実質的に完全な充填および閉塞を可能にする流動応答性材料である架橋性組成物を記載する。理論に束縛されることを望むものではないが、処置の開始時に、流速が高く、血管およびその遠位枝内で高い剪断速度をもたらすと考えられる。したがって、架橋性組成物が最初にカテーテルを出るとき、それは高剪断に遭遇し、遠位枝部に深く浸透する低粘度流体になる。閉塞が遠位枝で起こると、流速は近位で減少する。これに応答して、剪断が低下し、架橋性組成物の粘度が上昇する。血管系が近位でさらに閉塞されるにつれて、流れはさらに減少し続ける。その結果、架橋性組成物は、例えば粘性ペーストとして挙動する高粘度静止状態に戻る。最終的な結果は、完全閉塞を誘導する遠位血管までの血管系のキャスト全体の形成である。このプロセスは、図１Ａ～１Ｄに概略的に示されている。

様々な態様では、本明細書に記載の架橋性組成物は、適切な送達デバイスまたはシステムの使用によって患者の体内の送達部位に送達される。様々な実施形態では、送達システムはカテーテルを含むことができる。本明細書で使用される場合、「カテーテル」は、患者の体内または患者の体内の標的位置に導入または隣接することができ、それを通る流体の移動のための任意の適切なサイズ、形状または構成の少なくとも１つの管腔を含む任意のデバイスである。特定の実施形態では、他の多くの可能性の中でも、長さが１００～２００ｃｍの範囲であり、標的指示に適した直径（例えば、０．０１６インチ～６Ｆｒ）を有するカテーテルを用いることができる。特定の実施形態では、カテーテルはバルーンカテーテルである。本明細書で使用される場合、「注入される」、「堆積される」、「送達される」などとして記載される架橋性組成物は、シリンジベースの注入を含む任意の適切な手段を使用して、送達システムを介して患者の身体上または体内の送達位置に配置される架橋性組成物を含む。いくつかの実施形態では、架橋性組成物は手で送達される。他の実施形態では、流体の粘度に応じて、流量を制御し、および／または注入の容易さ／力を改善するために、手動式シリンジ補助、空気圧もしくは機械式圧力ポンプ、または他のデバイスを使用することができる。前記のように、上記のキットまたは方法のいずれかによって形成された架橋性組成物を含む本明細書に記載の架橋性組成物は、第１のシリカフィラー（および場合によっては、第２のシリカフィラー）を含む。シリカフィラーの例としては、とりわけ、ヒュームドシリカ、沈降シリカ、および疎水性シリカが挙げられる。

シリカフィラーは、本開示の架橋性組成物に剪断減粘特性を付与することが見出されている。そのような特性は、例えば、マイクロカテーテルの注入および流れが減少したときの遠位浸透および近位制御のための流れの応答性を可能にする。そのようなシリカフィラーはまた、放射線不透過剤または他のイメージング剤が懸濁したままであることを可能にし、注入中に放射線不透過性またはイメージングさえ可能にする構造化流体またはペーストの形態の架橋性組成物を提供することが見出されている。

理論に束縛されることを望むものではないが、本開示の架橋性組成物中の粒子は、可逆的水素結合ネットワークの形成を通じて剪断減粘挙動を付与すると考えられる。例えば、架橋性組成物が２つまたはそれを超える不飽和基を有するポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）を含む場合（およびいくつかの実施形態では２つまたはそれを超えるヒドリド基を有するＰＤＭＳを含む場合）、図２Ａを参照すると、シリカ粒子（球で示される）は、互いにかつＰＤＭＳ（線で示される）と相互作用して高粘度構造化流体を形成する。剪断力が適用されると、シリカ－シリカ相互作用が破壊され、材料の粘度が一時的かつ可逆的に低下する。剪断力が除去されるとすぐに、シリカ－シリカ相互作用の即時回復が架橋性組成物のペースト状構造を回復させる。したがって、この特性の結果として、材料は、カテーテルを通して注入されたときに低粘度の流動可能な材料として作用し、血管に入るとそのような状態が続き、血液の流れは、材料を剪断減粘し、それを遠位方向に搬送して遠位枝を充填し、キャストし続ける。時間が経つにつれて、材料は、ヒドロシリル化（図２Ｂに示す）によって永久的な弾性固体に硬化する。この点はゲル化時間として知られている。ビニル基とヒドリド基とが反応して炭素－炭素共有結合（図２Ａにドットで示されている）を形成すると、ポリマーネットワークは化学的に架橋される。

様々な実施形態では、上記のキットまたは方法のいずれかによって形成された架橋性組成物を含む本明細書に記載の架橋性組成物は、総量が０．２５重量％またはそれ未満～１０重量％またはそれを超える、例えば、０．２５重量％～０．５重量％～１重量％～２重量％～５重量％～７．５重量％～１０重量％の範囲のシリカフィラーを含む。

様々な実施形態では、上記のキットまたは方法のいずれかによって形成された架橋性組成物を含む本明細書に記載の架橋性組成物中のシリカフィラーは、５０ｍ^２／ｇまたはそれ未満～１０００ｍ^２／ｇまたはそれを超える、例えば、５０ｍ^２／ｇ～１００ｍ^２／ｇ～２００ｍ^２／ｇ～５００ｍ^２／ｇ～１０００ｍ^２／ｇの範囲の表面積を特徴とする。

上記のように、様々な実施形態では、上記のキットまたは方法のいずれかによって形成された架橋性組成物を含む本明細書に記載の架橋性組成物中のシリカフィラーは疎水性であり、例えば、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）によるシリカの処理などによって表面に化学的に結合した疎水性基を有する。疎水性基は、例えば、アルキルまたはポリジメチルシロキサンであってもよい。組成物が２つの異なるシリカフィラーを含む実施形態では、一方または両方のシリカフィラーは疎水性であり得る。

前記のように、上記のキットまたは方法のいずれかによって形成された架橋性組成物を含む本明細書に記載の架橋性組成物は、第１のイメージング剤（およびいくつかの実施形態では第２のイメージング剤）を含む。そのようなイメージング剤は、イメージングのための視認性を付与する（例えば、蛍光透視下）。例えば、放射線不透過剤は、放射線イメージング（例えば、蛍光透視下）のための放射線不透過性を付与する。放射線不透過剤は、例えば、放射線不透過性金属、放射線不透過性金属合金、放射線不透過性金属酸化物および放射線不透過性ポリマー（例えば、ヨウ素化ポリマー）から選択することができる。いくつかの実施形態では、放射線不透過剤は、タンタル、タングステン、酸化ビスマス（ＩＩＩ）、酸化亜鉛、二酸化チタンおよびチタン酸亜鉛から選択することができる。いくつかの実施形態では、イメージング剤は、ＭＲＩ（磁気共鳴イメージング）造影剤、超音波造影剤を含み得る。磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）と併せて使用するためのイメージング剤としては、ガドリニウム、マンガンおよび鉄（例えば、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）など）などの比較的大きな磁気モーメントを有する元素を含有する剤、ならびにジエチレントリアミン五酢酸でキレート化されたガドリニウムイオンなどのそれらを含有する化合物（キレートを含む）が挙げられる。超音波イメージングと併せて使用するためのイメージング剤の非限定的な例としては、とりわけ、空気、二酸化炭素、水素、酸素、窒素、六フッ化硫黄、ペルフルオロブタンまたはオクタフルオロプロパンなどの適切なガスで充填されたマイクロバブルが挙げられる。

様々な実施形態では、上記のキットまたは方法のいずれかによって形成された架橋性組成物を含む本明細書に記載の架橋性組成物は、総量が１重量％～５０重量％またはそれを超える、例えば１重量％～５重量％～１０重量％～１５重量％～２０重量％～２５重量％～３０重量％～３５重量％～４０重量％～４５重量％～５０重量％の範囲のイメージング剤を含む。

様々な実施形態では、イメージング剤は、１０ｎｍ～２０μｍの範囲のサイズで存在してもよい。例えば、ナノ粒子サイズのイメージング剤を使用することにより、ＣＴアーチファクトを最小限に抑えることができ、フォローアップにおけるより良好なイメージングが可能になる。

様々な実施形態では、金属酸化物が放射線不透過剤として使用される。酸化ビスマス（典型的には三酸化ビスマス）などの金属酸化物は、剪断減粘の利点を提供することができる。さらに、酸化ビスマスは可燃性ではない（例えば、一般的に使用されるタンタルと比較して）ため、電気焼灼器ツールによる外科的切除中のスパークおよび発火のリスクが最小限に抑えられる。酸化ビスマスはまた、どの血管が塞栓形成されたかを明確に示す明るい黄色を有する架橋組成物を提供し、これは、例えば、より正確な外科的切除および合併症の減少をもたらし得る。

上記のように、酸化ビスマスなどの金属酸化物は、剪断減粘の利点を提供することができる。これは、シリカと組み合わせて提供される場合に特に明らかである。これに関して、以下の実施例８および図５から分かるように、注入の時点で（成分を配合して貯蔵するのではなく）乾燥成分（例えば、シリカおよび放射線不透過剤）を流体成分（例えば、残留する成分）と混合することにより、材料の剪断減粘が最大になり（所与の粘度に対する注入力の低下）、シリカの必要量が少なく、長期安定性の懸念がほとんどない。

本開示の各態様のいくつかの実施形態では、粒子分散は、本開示の様々な組成物の材料特性に有意な影響を有し得、例えば、組成物の乾燥成分の十分な湿潤を確実にすること、ポリマー中の粒子の高剪断分散、および当業者に公知の他の加工ステップを含む様々な手段によって制御することができる。

前記のように、上記のキットまたは方法のいずれかによって形成された架橋性組成物を含む本明細書に記載の架橋性組成物は、２つまたはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサン（およびいくつかの実施形態では２つまたはそれを超える不飽和基を有する第２のポリシロキサン）を含む。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の架橋性組成物は、総量が２０重量％またはそれ未満～６０重量％またはそれを超える、例えば、２０重量％～２５重量％～３０重量％～３５重量％～４０重量％～４５重量％～５０重量％～５５重量％～６０重量％の範囲の２つまたはそれを超える不飽和基を有するポリシロキサン（複数可）を含む。

本明細書で使用される場合、「ポリシロキサン」および「ポリシロキサン系ポリマー」という用語は、ポリマー骨格に繰り返し－Ｓｉ－Ｏ－結合を有するポリマーを指す。本開示で使用するためのポリシロキサンとしては、いくつかの例を挙げると、ジアルキルシロキサンモノマー、ジアリールシロキサンモノマーおよび／またはアルキルアリールシロキサンモノマー、例えばジメチルシロキサン、ジエチルシロキサン、メチルエチルシロキサン、メチルフェニルシロキサンおよび／またはジフェニルシロキサンモノマーを含む１つもしくはそれを超えるオルガノシロキサンモノマーからなるか、またはそれを含有するホモポリマーおよび／またはコポリマー領域を含むものが挙げられる。本明細書に記載の様々な有益な実施形態では、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）系ポリマーを含むポリジアルキルシロキサン系ポリマーがポリシロキサンとして使用される。ＰＤＭＳ系ポリマーは、高分子量（ＭＷ）での低い相対粘度、医療デバイスおよびインプラントにおける十分に確立された使用、ならびにそれらの固有の生体適合性を含む様々な理由で、本開示における使用に有益である。

本開示の目的のために、「不飽和基」は、アルケンまたはアルキン基などの炭素－炭素二重結合または三重結合を有する基を含む、炭素当たりの水素原子の最大数未満の基（水素原子で飽和されていない基）である。２つまたはそれを超える不飽和基を有するポリシロキサンの具体例としては、ビニル末端ＰＤＭＳ、アクリレート末端ＰＤＭＳ、メタクリレート末端ＰＤＭＳなどの不飽和基末端ポリシロキサンが挙げられる。

いくつかの実施形態では、ポリシロキサ（複数可）ンの不飽和基は、－ＣＨ＝ＣＨ_２および－Ｃ≡ＣＨ基から選択され、具体例としては、ビニル末端ポリシロキサン、アクリレート末端ポリシロキサン、メタクリレート末端ポリシロキサンおよびアルキン末端ポリシロキサンが挙げられる。

いくつかの実施形態では、ポリシロキサン（複数可）は直鎖状である。

いくつかの実施形態では、ポリシロキサン（複数可）は、２５０Ｄａまたはそれ未満～１００００Ｄａまたはそれを超える範囲、例えば、２５０Ｄａ～５００Ｄａ～１０００Ｄａ～２５００Ｄａ～５０００Ｄａ～１００００Ｄａの範囲の重量平均分子量を有する。いくつかの実施形態では、低分子量（５００Ｄａ～１００００Ｄａ）のポリシロキサンを、より低い割合の高分子量ポリシロキサン（１００００Ｄａ～１０００００Ｄａ）とブレンドしてもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、異なる分子量を有する２つのポリシロキサンの混合物、例えば、低分子量（５００～５０００Ｄａ）および高分子量（５０００～１００００Ｄａ）ポリシロキサンの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、低分子量ポリシロキサンは、優先的に５００～２１００Ｄａの間である。例えば、

［式中、ｎは整数である］を使用することができる。前記のように、上記のキットまたは方法のいずれかによって形成された架橋性組成物を含む本明細書に記載の架橋性組成物は、２つまたはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料（およびいくつかの実施形態では２つまたはそれを超えるヒドリド基を有する第２のヒドリド材料）を含む。

本開示の目的のために、「ヒドリド基」は、水素が別の原子に結合している反応性基であり、典型的には、水素がケイ素原子に結合している水素化ケイ素基である。特定の実施形態では、１分子当たり２個～２０個のヒドリド基、例えば１分子当たり２個～３個～５個～７個～１０個～１５個～２０個の範囲のヒドリド基を含有するヒドリド材料が用いられる。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の架橋性組成物は、総量が１０重量％またはそれ未満～４０重量％またはそれを超える範囲、例えば、１０重量％～１５重量％～２０重量％～２５重量％～３０重量％～３５重量％～４０重量％の範囲の２つまたはそれを超えるヒドリド基を有するヒドリド材料（複数可）を含む。

いくつかの実施形態では、２つまたはそれを超えるヒドリド基を有するヒドリド材料（複数可）は、多官能性ポリシロキサンヒドリド（複数可）である。

いくつかの実施形態では、多官能性ポリシロキサンヒドリド（複数可）は、直鎖状ポリシロキサンヒドリド（複数可）である。これらの実施形態のいくつかにおいて、直鎖状ポリシロキサンヒドリド（複数可）は、ヒドリド末端基および／またはヒドリド側基を含む。

いくつかの実施形態では、多官能性ポリシロキサンヒドリド（複数可）は、２５０Ｄａまたはそれ未満～１００００Ｄａまたはそれを超える範囲、例えば、２５０Ｄａ～５００Ｄａ～１０００Ｄａ～２５００Ｄａ～５０００Ｄａ～１００００Ｄａの範囲の重量平均分子量を有する。

２つまたはそれを超えるヒドリド基を有するヒドリド材料（複数可）の具体例としては、小分子ヒドリドおよび高分子ヒドリドの両方が挙げられる。高分子ヒドリドとしては、多官能性ＰＤＭＳヒドリドを含む多官能性ポリシロキサンヒドリド、例えば、

［式中、ｎおよびｍは整数である］が挙げられる。そのような化合物は、本明細書では「ヒドリド架橋剤」とも呼ばれる。多官能性ＰＤＭＳヒドリドの例としては、例えば、ヒドリド末端ＰＤＭＳ

［式中、ｎは整数である］がさらに挙げられる。そのような化合物は、本明細書では「直鎖状ヒドリド」とも呼ばれる。

ビニル基に対して過剰量のヒドリド基（化学量論的に）がガスの生成をもたらし得ることにさらに留意されたい。いくつかの実施形態では、このガスはイメージング剤として使用される。ガスが望ましくない他の実施形態では、架橋性組成物は、≧０．９：１のビニル基対ヒドリド基のモル比を有し得る。いくつかの実施形態では、架橋性組成物は、１．１：１～１．５：１の範囲、典型的には１．２：１～１．４：１の範囲のビニル基対ヒドリド基のモル比を有し得る。

上記から明らかなように、本開示で使用するための２つまたはそれを超える不飽和基を有するポリシロキサンは、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）エラストマーを使用して形成することができる。同様に、本開示で使用するための２つまたはそれを超えるヒドリド基を有するヒドリド材料は、ＰＤＭＳエラストマーを使用して形成することができる。そのような材料は、以下のものを含むいくつかの潜在的な利点を有する。第１に、ＰＤＭＳは生体適合性であり、非細胞傷害性であることが知られている（以下の実施例７も参照）。さらに、以下の実施例６から分かるように、疎水性であることにより、血管の完全なキャスティングが可能になり、塞栓形成中に血管から血液が押し出される。さらに、ＰＤＭＳは、必要に応じて、軟質弾性ゴムに硬化し、外科的切除を容易にする。さらに、以下の実施例８から分かるように、低分子量を有するＰＤＭＳポリマーを使用して、全体的な注入力を低下させることができる。最後に、ヨウ素化ＰＤＭＳをいくつかの実施形態で使用することができ、これにより、必要なイメージング粒子のレベルを排除または減少させることができる。

前記のように、上記のキットまたは方法のいずれかによって形成された架橋性組成物を含む本明細書に記載の架橋性組成物は、不飽和基とヒドリド基との間の反応を触媒するための触媒を含む。そのような触媒としては、例えば、白金触媒、ロジウム触媒、ルテニウム触媒、パラジウム触媒、イリジウム触媒、三水素化ホウ素触媒およびホスフィン触媒が挙げられる。

以下の実施例７から分かるように、触媒バルク硬化（ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｂｕｌｋ ｃｕｒｅ）は、より遠位の浸透および完全なキャスティングを可能にする（環境と反応する市販の液体塞栓剤とは異なり、硬化するまで流動可能なままである）。

上記のキットまたは方法のいずれかによって形成された架橋性組成物を含む本明細書に記載の架橋性組成物はまた、必要に応じて触媒改質剤を含有してもよい。

上記のキットまたは方法のいずれかによって形成された架橋性組成物を含む本明細書に記載の架橋性組成物はまた、複数の水素結合基を含む１つまたはそれを超える物理的架橋剤を必要に応じて含有してもよい。

様々な実施形態では、本開示の架橋性組成物に使用するための物理的架橋剤は、水素結合基として複数のヒドロキシ（－ＯＨ）基を含み得る。物理的架橋剤の例としては、ヒドロキシ末端ポリシロキサン（例えば、カルビノール（ヒドロキシ）末端ポリジメチルシロキサン）、ヒドロキシ末端ポリエチレンオキシドおよびヒドロキシ末端ポリプロピレンオキシドを含むヒドロキシ末端ポリ（アルキレンオキシド）、ならびにヒドロキシ末端ポリビニルアルコールなどのヒドロキシ末端ポリマーおよびデンドリマーが挙げられる。そのようなヒドロキシ末端ポリマーは、例えば、直鎖状であってもよく、または例えば、３、４、５、６もしくはそれを超えるアームを有するマルチアーム状または樹枝状であってもよく、その１つの具体例が、式

［式中、ｎは整数である］の３アームポリマーである。他の例としては、スクロース、セルロース、グルコースおよびデキストロースなどの糖、ならびにフタル酸カリウム、ポリオール（例えば、グリセロール、ジグリセロール、トリグリセロール、テトラグリセロール、ペンタグリセロール、ヘキサグリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、１，５－ペンタンジオール、１，６－ヘキサンジオール、トリメチロールプロパン、１，２，６－ヘキサントリオール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルエチルセルロース）およびアクリレート（例えば、ポリ（アクリル酸）、２－ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート－ｃｏ－エチルアクリレート））が挙げられる。

様々な実施形態では、可塑剤が組成物に添加されてもよい。可塑剤は、材料の延性を改善するために使用することができる。例えば、可塑剤を含まない組成物は、可塑剤を含む組成物が細長い液滴を形成している間に注入されると、丸みを帯びた液滴またはビーズ状の液滴を形成し得る。いくつかの実施形態では、可塑剤は親水性であってもよく、他の実施形態では疎水性であってもよい。いくつかの実施形態では、可塑剤は、組成物の粘着を高めるために使用することができる。可塑剤の例としては、トリメチロールプロパンエトキシレート（ＴＭＰＥＯ）、スクロース溶液、ジメチルシロキサン－（８０％エチレンオキシド）ブロックコポリマー、ジメチルシロキサン－（３０～３５％エチレンオキシド）ブロックコポリマー、ポリジメチルシロキサン、トリメチルシロキシ末端、および油（限定されないが、ヤシ油またはヒマワリ油を含む）が挙げられる。

上記のキットまたは方法のいずれかによって形成された架橋性組成物を含む本明細書に記載の架橋性組成物はまた、１つもしくはそれを超えるシラノール化合物を必要に応じて含有してもよい。

本明細書で使用される場合、「シラノール」または「シラノール化合物」は、１つまたはそれを超えるシラノール（Ｓｉ－ＯＨ）基を含む化合物であり、一般に、他の例の中でも２つまたはそれを超えるシラノール基を含むポリシロキサン系ポリマー、例えばヒドロキシ末端ＰＤＭＳである。

様々な実施形態では、本開示の架橋性組成物に使用するためのシラノール化合物は、ヒドロキシ末端ポリシロキサンなどのシラノール末端ポリマー、例えば、

［式中、ｎは整数である］を含む。特定の実施形態では、４，０００ダルトン未満の重量平均分子量を有するヒドロキシ末端ポリシロキサンを選択することができる。

上記のキットまたは方法のいずれかによって形成された架橋性組成物を含む本明細書に記載の架橋性組成物はまた、５μｍまたはそれ未満～３００μｍまたはそれを超える範囲の、例えば５μｍ～１０μｍ～２５μｍ～５０μｍ～１００μｍ～３００μｍの範囲の直径を有する任意の材料の粒子を必要に応じて含有してもよい。そのような粒子は、塞栓剤として使用される場合、架橋性組成物の遠位浸透を制御するために使用することができ、浸透距離はサイズに基づいて制御される。そのような粒子は、シリカおよび／またはイメージング剤であってもよく、またはそれらに加えてもよい。

以下の方法は、本開示の組成物のいずれにも適用可能であり、以下の実施例に示されるように適用された。
方法．
レオロジー：

配合物は、ペルチェ温度制御システムを備えた２５ｍｍのサンドブラストした平行プレートを使用して ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製ＤＨＲ－１レオメーターを使用して記録したレオロジー測定値を使用して特徴付けた。試験は３７℃で行い、ギャップ高さ１０００μｍで材料をロードした。各特性評価では、レオメーターをフローモードで１００／秒（ｓ^－１）の剪断速度で７５秒間実行することによって、材料を最初に「予備剪断」した。予備剪断ステップに続いて、３つの異なる特性評価を行った：
ヒステリシス（フロー）ループ：

フロー勾配は、剪断速度を３０秒間で１から１００ｓ^－１に増加させ、材料を１５秒間１００ｓ^－１に保持し、次いで剪断速度を３０秒間にわたって１００から１ｓ^－１に減少させた。次いで、材料を１０ｓ^－１の剪断速度で１５秒間コンディショニングした後、１０ｓ^－１で１５秒間の材料粘度を測定した。最後に、次いで、材料を５０ｓ^－１の剪断速度で１５秒間コンディショニングした後、５０ｓ^－１で１５秒間の材料粘度を測定した。
降伏歪み：

材料を低応力（０．０１Ｐａに制御）で１５０秒間回復させた。続いて、応力を０．０１Ｐａ～２０．０Ｐａに上昇させる一定の周波数（１Ｈｚ）で振幅掃引を行った。
剪断回復：

材料を低歪み（２．０％）および低周波数（１Ｈｚ）条件下で経時的にプロービングした。
注入試験：

インストロン３３４３シングルコラム試験フレームを使用して、材料注入特性を特徴付けた。最終混合配合物を１ｍｌシリンジにロードし、試験フレーム上のカスタム固定具に取り付けた。臨床的に適切なカテーテルをシリンジに取り付け、遠位カテーテルチップを３７℃に温めた１×ＰＢＳの容器に浸した。インストロンを一定の変位速度（２５ｍｍ／分）に設定し、ロードセルを使用して力を経時的に記録した。ＰＢＳへの材料の注入を記録するためにカメラを配置した。この試験は、注入力の直接測定、ならびに材料液滴の形態および融着を含む材料特性の評価を可能にする。液滴形態は、ビデオおよび画像解析ソフトウェアからのフレームを使用して定量的に測定することができるが、融着は、１～４スケール（「ＱＳ」スコアと呼ばれる）で定性的に評価され、ここで、１は融着が認められず（材料の個別の体積間の境界の明確な描写）、４は完全な融着である（材料の個別の体積間に視覚的に識別可能な境界がない）。
組成物．以下の表Ａに列挙される組成物を、そこに示される実施例のいくつかで使用した。

実施例１．ＭＷ５，０００～１０，０００Ｄａの成分および親水性シリカを含有する二相配合物

二相配合物（相Ａおよび相Ｂ、両方とも液相）を、表１の配合で調製した。

相Ａおよび相Ｂを組み合わせることによって架橋性配合物を形成し、その特性を測定し、表２に示した。粘度（０．１Ｈｚでの振動レオロジーおよび２５℃での１％歪みによって測定）、ゲル化時間および注入力を測定した方法は、上に記載されている。

実施例２．ＭＷ５，０００～１１，０００Ｄａの成分および疎水性シリカ（ヘキサメチルジシラザンで処理されたシリカ）を含有する二相配合物

二相配合物（相Ａおよび相Ｂ、両方とも液相）を、表３の配合で調製した。

相Ａおよび相Ｂを組み合わせることによって架橋性配合物を形成し、その特性を測定し、表４に示した。

実施例３．ＭＷ５，０００～１０，０００Ｄａの成分および親水性シリカを含有する簡易二相配合物

二相配合物（相Ａおよび相Ｂ、両方とも流体相）を、表５の配合で調製した。

相Ａおよび相Ｂを組み合わせることによって架橋性配合物を形成し、その特性を測定し、表６に示した。

実施例４：ＭＷ５，０００～１０，０００Ｄａの成分で構成される配合物であって、投与の時点で乾燥成分と流体成分とが混合される配合物。

表７に示すように配合物を調製した。相Ａおよび相Ｂは別々に作製した。次いで、相Ａおよび相Ｂを乾燥成分（すなわち、ヒュームドシリカおよび酸化ビスマス）と混合することによって配合物を作製した。

相Ａ、相Ｂおよび乾燥成分を組み合わせることによって架橋性配合物を形成し、その特性を測定し、表８に示した。

実施例５．低ＭＷポリマー（２１００Ｄａ未満）で構成される簡易配合物であって、投与の時点で乾燥成分と流体成分とが混合される配合物

表９に示すように配合物を調製した。相Ａおよび相Ｂは別々に作製した。次いで、相Ａおよび相Ｂを乾燥成分（すなわち、ヒュームドシリカおよび酸化ビスマス）と混合することによって配合物を作製した。

相Ａ、相Ｂおよび乾燥成分を組み合わせることによって架橋性配合物を形成し、その特性を測定し、表１０に示した。

実施例６．インビボ長期研究

実施例１の架橋性組成物を使用して３匹のブタの各腎臓の単極を塞栓し、動物を３０または９０日間生存させて血管への浸透、閉塞性能、および組織病理学を評価するパイロット長期研究を実施した。図３Ａ～図３Ｃは、塞栓形成中の架橋性組成物の剪断減粘特性および挙動を示す。架橋性組成物は、図３Ａの下矢印によって示されるように、最初に連続流としてカテーテル（カテーテルは、図３Ａ～図３Ｃの各々で上矢印によって示されている）を出る。架橋性組成物がより遠位に流れ、より高い剪断に遭遇すると、架橋性組成物は、応答して、分枝（図３Ｂ、左下矢印参照）内の深い浸透を示す個別の体積に分離することで適応する。注入が続くと、架橋性組成物は融着して、血管の全体積を充填して完全閉塞を提供する固体で完全なキャストになる（図３Ｃ参照）。９０日の腎臓の肉眼画像は、塞栓された結果として有意な組織収縮を示した（図３Ｄ）。血管造影によって決定されるように、３０または９０日のいずれにおいても再疎通のエビデンスはなかった。架橋性組成物のＸ線画像は、良好な遠位浸透（図３Ｅ参照）を示した。マイクロＣＴスキャンは最小限の画像アーチファクトを示し、架橋性組成物が直径１００ミクロン未満の血管を浸透し閉塞していることを確認した（図３Ｆ参照）。さらに、材料は十分に放射線不透過性であり、これは塞栓形成処置中のリアルタイムの視覚化を可能にした。
実施例７．架橋性組成物の生体適合性

炎症、血管損傷、壊死および出血を評価するために、ヘマトキシリンおよびエオシン染色による組織病理学的分析用に上記のパイロット研究の塞栓された腎臓を調製した。スコアリングは、Ｓａｂａｒｅｅｓｈ Ｋｕｍａｒ，Ｎら、Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｂｒａｉｎ ａｒｔｅｒｉｏｖｅｎｏｕｓ ｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ａｆｔｅｒ ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ ｕｓｉｎｇ Ｏｎｙｘ ｏｒ Ｎ－ｂｕｔｙｌ ｃｙａｎｏａｃｒｙｌａｔｅ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ ＪＮＳ，２００９．１１１（１）：ｐ．１０５－１１３およびＳｉｓｋｉｎ，Ｇ．Ｐら、Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ Ａｌｃｏｈｏｌ Ｅｍｂｏｌｉｃ Ａｇｅｎｔ ｉｎ ａ Ｐｏｒｃｉｎｅ Ｒｅｎａｌ Ｍｏｄｅｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，２００３．１４（１）：ｐ．８９－９８に記載される０～３の等級化した尺度（なし、最小、軽度／中程度および重度）で行った。結果は、血管損傷、壊死の非存在および最小から軽度の炎症のみを示し、両方の時点で良好な生体適合性プロファイルを示す。表１１、図４Ａ（３０日の組織病理結果を示す）および図４Ｂ（９０日の組織病理結果を示す）参照。

実施例８．更なる観察

粘度（０．１Ｈｚでの振動レオロジーおよび２５℃での１％歪みによって測定）ならびに注入力を、以下の（ａ）実施例４と同様であるが触媒および触媒改質剤を含まないポリマー配合物、（ｂ）１％シリカを添加した（ａ）のポリマー配合物、（ｃ）１．５％シリカを添加した（ａ）のポリマー配合物、（ｄ）３５％酸化ビスマスを添加した（ａ）のポリマー配合物、ならびに（ｅ）３５％酸化ビスマスおよび１％シリカを添加した（ａ）のポリマー配合物について測定した。結果を図５に示す。図５から分かるように、シリカ（１％）または酸化ビスマス（３５％）のいずれかのみで粘度について約１０倍の増加が見られ、シリカおよび酸化ビスマスを一緒に配合した場合に粘度について約２８００倍の増加が見られ、それに伴う注入力の増加は比較的小さい。
実施例９．材料特性に及ぼす調製および添加順序の影響

大部分の成分について同じ濃度で同じ配合を有する２つの組成物、ＡＭＰ－１０およびＡＭＰ－１１（表Ａ）を、本開示の異なる方法を使用して調製した。図６に示すように、異なる調製方法は、ＰＢＳ注入試験（後に記載）において有意に異なる挙動をもたらした。ＡＭＰ－１０は液滴としてカテーテルを出て材料融着を示し、ＡＭＰ－１１は融着しない押出液滴としてカテーテルを出る。これらの異なる挙動は、最終的にインビボでの性能（例えば、遠位浸透の程度、キャスティングの完全性、近位逆流、血管攣縮または血管狭窄）に影響を及ぼし、材料特性に及ぼす同じ成分の調製の影響を強調する。調製の違いは以下の通りである：ＡＭＰ－１０は、相Ａおよび相Ｂにおいてシリカおよびビスマスが等しく分配され配合されて調製された。ＡＭＰ－１１の場合、シリカ１００％を相Ｂに配合し、三酸化ビスマス１００％を相Ａに配合した。

インストロン３３４３シングルコラム試験フレームを使用して、材料注入特性を特徴付けた。最終混合配合物を１ｍｌシリンジにロードし、試験フレーム上のカスタム固定具に取り付けた。臨床的に関連するカテーテル（０．０２１インチカテーテル）をシリンジに取り付け、遠位カテーテルチップを３７℃に温めた１×ＰＢＳの容器に浸した。インストロンを一定の変位速度（２５ｍｍ／分）に設定し、ロードセルを使用して力を経時的に記録した。ＰＢＳへの材料の注入を記録するためにカメラを配置した。この試験は、注入力の直接測定、ならびに材料液滴の形態および融着を含む材料特性の評価を可能にする。液滴形態は、ビデオおよび画像解析ソフトウェアからのフレームを使用して定量的に測定されるが、融着は、１～４スケール（「ＱＳ」スコアと呼ばれる）で定性的に評価され、ここで、１は融着が認められず（材料の個別の体積間の境界の明確な描写）、４は完全な融着である（材料の個別の体積間に視覚的に識別可能な境界がない）。
実施例１０．材料特性に及ぼす調製および添加順序の影響：注入の時点で作製された組成物対予備湿潤シリカ対予備湿潤ビスマス

ビスマスもシリカも予備湿潤されていない組成物（ＡＭＰ－１３）に対するシリカ（ＡＭＰ－９）またはビスマス（ＡＭＰ－５）のいずれかの予備湿潤の影響を調べるために、３つの組成物を調製した。組成については表Ａ参照。すべての配合物を、実施例９に記載のＰＢＳ注入アッセイに供した。

図７に認められ得るように、異なる調製方法は、ＰＢＳ注入アッセイ試験において有意に異なる挙動をもたらした。シリカもビスマスも予備湿潤されていない配合物（ＡＭＰ－１３）は、融着が乏しいわずかに細長い液滴としてカテーテルを出る（１のＱＳ）。この系のシリカを７０℃で３日間予備湿潤させた場合（ＡＭＰ－９）、材料は融着が良好な丸い液滴としてカテーテルを出る（４のＱＳ）。ビスマスのみを予備湿潤させた配合物（ＡＭＰ－５）では、材料は３のＱＳを有する細長い液滴としてカテーテルを出る。これらのデータは、シリカまたはビスマス成分を湿潤させることによって異なる押出および融着挙動が得られることを実証している。これらの異なる挙動は、近位逆流、遠位浸透およびキャスティングの完全性の存在を含むインビボ性能に影響を与え、材料特性に及ぼす同じ成分の調製の影響を強調する。
実施例１１．材料特性に及ぼす調製および添加順序の影響

ビスマスとシリカの両方が予備湿潤されている組成物（ＡＭＰ－１）およびシリカもビスマスも予備湿潤されていない組成物（ＡＭＰ－１３）に対する、シリカ（ＡＭＰ－９）またはビスマス（ＡＭＰ－５）のいずれかの予備湿潤が組成物のレオロジー特性に及ぼす影響を調べた。結果を図８に示し、これは、ＰＢＳ注入アッセイにおける押出挙動に関して達成することができる特性の範囲を示し、ヒステリシス曲線、降伏歪み－降伏応力曲線、降伏歪み－延性曲線、および剪断回復位相角曲線を介してレオロジー的に示す。これらの特性を強調する簡単な説明を以下に示す：

シリカおよびビスマスの両方が湿潤およびアニーリングされる（ＡＭＰ－１）予め配合された系では、材料は、注入試験において４のＱＳ（または良好な融着）を有する粘弾性流体挙動を示す（図８）。レオロジー的には、この材料は高い塑性粘度（ヒステリシス曲線の傾き）を有し、＜１Ｐａ応力で約９００Ｐａの貯蔵弾性率、延性伸び曲線および剪断直後の位相角＞４５度を有する。（図９。）

三酸化ビスマスのみが予備湿潤およびアニーリングされている系（ＡＭＰ－５）では、材料は弾塑性固体として挙動する。レオロジー的には、これは、塑性変形する能力がほとんどなく、剪断直後に約１０度の低い位相角を有するその伸び曲線を介して観察される。ＡＭＰ－９は、三酸化ビスマスの代わりに予備湿潤シリカが材料挙動に及ぼす影響を示す。この場合、材料は、注入試験においてカテーテルを出るときに液滴として挙動する。レオロジー的に、材料はＡＭＰ－５（それぞれ１６０対７４０ Ｐａ）よりはるかに低い貯蔵弾性率を有し、延性を示し、＞３０度の位相角を有する。

最後に、シリカもイメージング剤も湿潤またはアニーリングされていない系（ＡＭＰ－１３）では、＜１０度の位相角によって証明されるように、材料は、レオロジー的により固体様の材料である融着不良（ＱＳ：１）を伴う液滴としてカテーテルを出る。
実施例１２：注入性および血管攣縮に及ぼすイメージング剤分散の影響

本開示の組成物中の放射線不透過剤の粒子分散が注入力およびインビボ性能に及ぼす影響を調べた。

本開示の異なる調製方法を表す配合物を作製した（ＡＭＰ－５、ＡＭＰｐ－６およびＡＭＰ－７、表Ａ）。組成物をそれぞれカテーテルを通して内径１ｍｍのシリコーンチューブに注入し、次いで、ｕＣＴを使用してイメージングした。放射線不透過剤分散を、１５ｕｍのボクセル分解能を有するｕＣＴ再構成を使用して定性的に評価した（図１０Ａ）。明らかなように、注入の時点で乾燥粉末の混合（ＡＭＰ－７）は、放射線不透過剤がポリマーに配合される配合物（ＡＭＰ－５およびＡＭＰ－６）と比較して、放射線不透過剤粒子が大きく分散しにくい。いかなる理論にも束縛されるものではないが、粒子は、注入の時点で混合される組成物（ＡＭＰ－７）と比較して、ＡＭＰ－５およびＡＭＰ－６においてより完全に湿潤しているようであり、観察される凝集体の数の減少によって証明されるように、粒子のより良好な分散をもたらす。放射線不透過剤の分散の重要性を、ＡＭＰ－６およびＡＭＰ－７をブタの同じ腎臓に注入した図１０Ｂに示す。ＡＭＰ－７は、分散した放射線不透過剤粒子がより少なく、ＡＭＰ－６と比較して血管狭窄および非常に遠位の分岐部のキャスティングの欠如の両方をもたらしたことが分かる。より大きな粒子は、内皮を刺激して収縮をもたらすと考えられる。さらに、イメージング剤の分散は、注入試験方法（上記）を使用した場合に注入力を増加させることが示されており（図１０Ｃ）、特に０．０１６インチなどのより小さいカテーテル内腔では、粉末が乾燥状態で導入された場合に存在するより分散の少ない大きな粒子（ＡＭＰ－１３；上部曲線）は、予備湿潤粒子（ＡＭＰ－５；下部曲線）と比較して、カテーテル内腔の集塊および詰まりを促進し得る。

注入試験方法：１ｍｌシリンジを使用して、０．５ｍｌ／分の一定速度で、１００ｃｍの長さの０．０１６インチカテーテルを通して注入した。
実施例１３：注入の時点でのシリカ混合の影響

小さなルーメンカテーテルを介した材料の注入は、多くの臨床用途にとって重要である。片手で生じる力（約１０ポンド±５ポンドと考えられる）のみを必要とする材料の注入は、現在の医療行為に依拠する触覚フィードバックを可能にするであろうことから、広範な使用を可能にするであろう。本開示の配合物の注入力は、いくつかの実施形態では組成によって、他の実施形態では調製方法によって調整することができる。図１１は、粉末がポリマー相（ＡＭＰ－１およびＡＭＰ－２）に配合された配合物と、粉末が注入の直前に乾燥状態で混合された配合物（ＡＭＰ－１５、ＡＭＰ－１６、ＡＭＰ－１７、ＡＭＰ－１８、ＡＭＰ－１９、ＡＭＰ－２０）とを比較する、低周波振動レオロジーを使用して測定された粘度に対する注入試験方法（上記）から収集された注入力データを示す。図１１は、注入の時点で乾燥粉末をポリマーに混合することにより、シリカが少なく、注入力の約半分（ＡＭＰ－１８対ＡＭＰ－１）で、同様の粘度を有する材料が得られることを実証している。いかなる理論にも束縛されるものではないが、ＡＭＰ－１におけるシリカ表面へのポリマー吸着は、粒子間相互作用およびネットワーク構造を形成するシリカの能力を低下させる（同様の粘度に達するためにより多くのシリカを必要とする）と考えられ、一方、粒子が注入の時点で混合されると、粒子の濡れおよびポリマー吸着の時間がより短くなり、より少ない粒子を有するネットワーク構造が得られる。さらに、ポリマー分子量の減少は、必要な注入力をさらに減少させ、このことは、同じ割合のシリカおよび同様の粘度を有するが、注入力が約４分の１に減少することから、ＡＭＰ－１５は０．０２１インチルーメンカテーテルを介して注入力の目標を十分に下回ることが可能になる、ＡＭＰ－１９およびＡＭＰ－１５を比較することによって証明されるとおりである。

注入試験方法：注入試験方法：１ｍｌシリンジを使用して、０．５ｍｌ／分の一定速度で、１００ｃｍの長さの０．０２１インチカテーテルを通して注入した。
実施例１４：予備配合組成物の安定性に及ぼすシリカ疎水性の影響

本開示の予備配合組成物の安定性に及ぼすシリカ型（疎水性対親水性）の影響を分析した。

シリカ表面に存在するヒドロキシル基がシリコーンポリマー骨格に存在するシロキサン基と相互作用すると、粘度低下が起こることが知られている。親水性（ＡＭＰ－１）シリカまたは疎水性（ＡＭＰ－２）シリカのいずれかを用いて調製した配合物を、各相を配合し、７０℃で保存することによって調製した。レオロジー特性は、相が混合された個別の時点で振動（上記のとおり）下で測定した。親水性シリカを用いて調製された配合物は、経時的に測定された粘度の減少を示し、一方、疎水性シリカを用いて調製された配合物は、初期アニーリング期間後に経時的に安定な粘度を示す（図１２）。試験の直前に親水性シリカを混合した配合物（流体シリコーンおよびシリカ粉末を別々に保存したもの（ＡＭＰ－１８））も、経時的に安定した粘度を示した。これは、疎水性シリカを使用して、または使用の時点で親水性シリカを配合物に組み合わせることによって安定な配合物を調製することができ、したがってシリカ表面とポリマー骨格との相互作用を最小限に抑えることを実証している。
実施例１５：融着および延性に及ぼす親水性可塑剤の影響

親水性可塑剤の使用は、配合物の延性／弾性の両方に影響を及ぼすと同時に、融着にも影響を及ぼすことが示されている。三酸化ビスマスを液相と組み合わせ、ヒュームドシリカを別々に乾燥状態で保存し、試験の直前に液相と組み合わせた配合物を調製した。一例では、トリメチロールプロパンエトキシレート（ＴＭＰＥＯ）が親水性可塑剤（ＡＭＰ－８）として含まれていたが、別の配合物では、この成分は欠落していた（ＡＭＰ－５）。配合物を上記のようにレオロジー的に評価し、注入試験を用いて特徴付けた。結果を図１３Ａに示す。ＡＭＰ－５は良好な融着を有する細長い液滴を示す（３のＱＳスコア）のに対して、ＡＭＰ－８は構造の増加を示し、材料は連続流としてカテーテルから押し出され、次いで個別の体積としてカップの底部にコイルとして構築される（２のＱＳスコア）。レオロジー的に測定した場合、ＡＭＰ－５は応力／歪み曲線上で脆性挙動を示すが、ＡＭＰ－８中のＴＭＰＥＯの添加は配合物の延性／弾性を改善する（図１３Ｂ）。
実施例１６．融着および延性に及ぼすシリカのレベルの影響

本開示の組成物に使用されるシリカのレベルは、カテーテルを通して注入され、注入試験を用いて特徴付けられる材料の物理的特性に影響を及ぼすことが分かった。図１４に示すように、粉末を乾燥状態で保存し、注入前にポリマーに混合される系のシリカの量は、配合物が構造を構築する能力に影響を与える。シリカの増加は、パーコレーションによる材料構造の増加をもたらす（パーコレーション閾値は、ランダム系における長距離連結性の形成を説明するパーコレーション理論における数学的概念である）。注入挙動は、シリカ含有量を少し増やすだけで、短い液滴（ＡＭＰ－１２）から細長い液滴（ＡＭＰ－１３）、連続したコイル（ＡＭＰ－１４）に変更することができる。これらの異なる特性はそれぞれ、所望の性能に応じて広範囲の潜在的な臨床用途に特に適している可能性がある。
実施例１７．シリコーン成分のＭＷが電子ビーム滅菌を介して組成物を最終滅菌する能力に及ぼす影響

本開示の組成物において使用されるシリコーン（ポリジメチルシロキサン、ＰＤＭＳ）成分の分子量は、モダリティとして最終滅菌（電子ビーム、ｅビーム）を使用する能力に影響を及ぼすことが分かった。乾燥粉末を用いて２つの配合物を調製し、２つの異なる分子量（ＭＷ）範囲のＰＤＭＳ成分を使用して注入直前に混合した。ＡＭＰ－４は５０００～１００００ＤａのＰＤＭＳ成分を含み、ＡＭＰ－３は５００～２０００Ｄａの１７ＤＭＳ成分を含む。配合物をｅビーム滅菌に供し、１５ｋＧｙを３回、総線量４５ｋＧｙを照射した。ｅビーム滅菌を受けていないベンチ対照を比較のために調製した。材料のレオロジー特性を評価した。ＡＭＰ－４は、非滅菌対照試料と比較した場合、ｅビーム処理後のゲル化時間の減少を示した。ＡＭＰ－３は、非滅菌対照試料と比較した場合、ｅビーム処理後のゲル化時間に差を示さなかった（図１５）。これらの結果は、より低いＭＷを有するＰＤＭＳ成分の使用が、放射線ベースの最終滅菌モダリティの使用を可能にし得ることを実証している。
実施例１８．本開示の組成物による進行性血管塞栓形成

４Ｆｒのバルーンカテーテル（直径９ｍｍバルーン）を使用して、ブタ門脈の分岐部を閉塞した。ＡＭＰ－１３は、注入直前に乾燥成分と流体成分とを混合することによって調製した。図１６（Ａ～Ｄ）は、蛍光透視法によって得られた注入の進行を示し、（Ａ）は初期注入であり、（Ｄ）は閉塞バルーンが収縮したときの材料硬化後である。ＡＭＰ－１３は近位から遠位に流れ、血管の非常に遠位の分岐部に注入することができ、門脈分岐部の完全なキャストを生じた。理論に束縛されるものではないが、ＡＭＰ－１３の剪断減粘および流れ応答性は、血管を過剰に加圧することなく、またはバルーンを近位にキックバックさせることなく、この深い浸透を可能にした。図１６Ｄは、一旦硬化すると、バルーンが材料に接着することなく容易に収縮して除去することができた様子を示す。

Claims (51)

1. （ａ）２つもしくはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサン、第１のシリカフィラーおよび／または第１のイメージング剤を含む第１の流体組成物、（ｂ）２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料、第２のシリカフィラーおよび／または第２のイメージング剤を含む第２の液体組成物、ならびに（ｃ）前記第１の流体組成物および前記第２の流体組成物の混合および送達のための１つもしくはそれを超える成分を含むキットであって、前記第１および第２の流体組成物の少なくとも１つは、前記不飽和基と前記ヒドリド基との間の反応を触媒するための触媒を含み、前記第１および第２のシリカフィラーは同じであっても異なっていてもよく、前記第１および第２のイメージング剤は同じであっても異なっていてもよく、前記第１の流体組成物および前記第２の流体組成物は、混合されると架橋性組成物を形成する、キット。
2. （ａ）２つもしくはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサンを含む第１の流体組成物、（ｂ）第１のシリカフィラーまたは第１のシリカフィラーと第１のイメージング剤との混合物を含む第１の乾燥組成物、（ｃ）２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料を含む第２の流体組成物であって、前記第１および第２の流体組成物の少なくとも１つは、前記不飽和基と前記ヒドリド基との間の反応を触媒するための触媒を含む、第２の流体組成物、（ｄ）第１のイメージング剤または第２のシリカフィラーと第２のイメージング剤との混合物を含む任意選択の第２の乾燥組成物、（ｅ）前記第１の流体組成物、前記第１の乾燥組成物、前記第２の流体組成物および前記任意選択の第２の乾燥組成物の混合および送達のための１つもしくはそれを超える成分を含むキットであって、前記第１のシリカフィラーおよび前記第２のシリカフィラーは同じであっても異なっていてもよく、前記第１のイメージング剤および前記第２のイメージング剤は同じであっても異なっていてもよく、前記第１の乾燥組成物が前記第１のシリカフィラーを含む場合、前記第２の乾燥組成物は前記第１のイメージング剤を含み、前記第１の乾燥組成物が前記第１のシリカフィラーと前記第１のイメージング剤との混合物を含む場合、前記第２の乾燥組成物は任意選択であり、前記第１の流体組成物、前記第１の乾燥組成物、前記第２の流体組成物、および必要に応じて前記第２の乾燥組成物は、混合されると架橋性組成物を形成する、キット。
3. （ａ）２つもしくはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサン、第１のシリカフィラーおよび／または第１のイメージング剤を含む第１の流体組成物をアニーリングして、第１のアニーリングされた流体組成物を形成するステップ、（ｂ）２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料、第２のシリカフィラーおよび／または第２のイメージング剤を含む第２の流体組成物をアニーリングして、第２のアニーリングされた流体組成物を形成するステップ、（ｃ）前記第１のアニーリングされた流体組成物と前記第２のアニーリングされた流体組成物とを混合して、架橋性組成物を形成するステップであって、前記第１および第２の流体組成物の少なくとも１つは、前記不飽和基と前記ヒドリド基との間の反応を触媒するための触媒を含み、前記第１および第２のシリカフィラーは同じであっても異なっていてもよく、前記第１および第２のイメージング剤は同じであっても異なっていてもよいステップ、ならびに（ｄ）前記架橋性組成物を患者の体内に注入し、その後、前記架橋性組成物が前記体内で架橋するステップを含む、方法。
4. 前記第１の流体組成物が前記触媒を含み、前記第２の流体組成物が前記触媒を含まない、請求項３に記載の方法。
5. 前記第２の流体組成物が、２つまたはそれを超える不飽和基を有する第２のポリシロキサンを含み、それは、２つまたはそれを超える不飽和基を有する前記第１のポリシロキサンと同じであっても異なっていてもよい、請求項４に記載の方法。
6. 前記第２の流体組成物が前記触媒を含み、前記第１の流体組成物が前記触媒を含まない、請求項３に記載の方法。
7. 前記第１の流体組成物が、２つまたはそれを超えるヒドリド基を有する前記第１のヒドリド材料と同じであっても異なっていてもよい２つまたはそれを超えるヒドリド基を有する第２のヒドリド材料を含む、請求項６に記載の方法。
8. 前記第１の流体組成物が前記第１のシリカフィラーを含み、前記第２の流体組成物が前記第２のイメージング剤を含む、請求項３に記載の方法。
9. 前記第１の流体組成物が前記第１のイメージング剤を含み、前記第２の流体組成物が前記第２のシリカ剤を含む、請求項３に記載の方法。
10. （ａ）（ｉ）２つもしくはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサンを含む第１の流体組成物、（ｉｉ）第１のシリカフィラーと第１のイメージング剤との混合物または第１のシリカフィラーを含む第１の乾燥組成物、（ｉｉｉ）２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料を含む第２の流体組成物であって、前記第１および第２の流体組成物の少なくとも１つは、前記不飽和基と前記ヒドリド基との間の反応を触媒するための触媒を含む、第２の流体組成物、ならびに（ｉｖ）第１の放射線不透過剤を含む任意選択の第２の乾燥組成物であって、または必要に応じて前記第２の乾燥組成物は、第２のシリカフィラーと第２のイメージング剤との混合物を含む、任意選択の第２の乾燥組成物の混合物を含む架橋性組成物であって、前記第１および第２のシリカフィラーは同じであっても異なっていてもよく、前記第１および第２のイメージング剤は同じであっても異なっていてもよく、前記第１の乾燥組成物が前記第１のシリカフィラーを含む場合、前記第２の乾燥組成物は前記第１のイメージング剤を含み、前記第１の乾燥組成物が前記第１のシリカフィラーと前記第１のイメージング剤との混合物を含む場合、前記第２の乾燥組成物は任意選択である、架橋性組成物を形成するステップ、ならびに
    （ｂ）前記架橋性組成物を患者の体内に注入し、その後、前記架橋性組成物が前記体内で架橋するステップ
    を含む、方法。
11. 前記第１の乾燥組成物が前記第１のシリカフィラーを含み、前記第２の乾燥組成物が前記第１のイメージング剤を含む、請求項１０に記載の方法。
12. 前記第１の乾燥組成物が、前記第１のシリカフィラーと前記第１のイメージング剤との混合物を含み、前記第２の乾燥組成物が存在し、前記第２のシリカフィラーと前記第２のイメージング剤との混合物を含む、請求項１０に記載の方法。
13. （ａ）前記第１の流体組成物と前記第１の乾燥組成物とを混合して第１の混合物を形成するステップ、（ｂ）前記第２の流体組成物と前記第２の乾燥組成物とを混合して第２の混合物を形成するステップ、および（ｃ）前記第１の混合物と前記第２の混合物とを混合して前記架橋性組成物を形成するステップを含む、請求項１０から１２に記載の方法。
14. 前記第１の流体組成物が前記触媒を含み、前記第２の流体組成物が前記触媒を含まない、請求項１０から１３のいずれかに記載の方法。
15. 前記第２の流体組成物が、２つまたはそれを超える不飽和基を有する第２のポリシロキサンを含み、それは、２つまたはそれを超える不飽和基を有する前記第１のポリシロキサンと同じであっても異なっていてもよい、請求項１４に記載の方法。
16. 前記第２の流体組成物が前記触媒を含み、前記第１の流体組成物が前記触媒を含まない、請求項１０から１５のいずれかに記載の方法。
17. 前記第１の流体組成物が、２つまたはそれを超えるヒドリド基を有する前記第１のヒドリド材料と同じであっても異なっていてもよい２つまたはそれを超えるヒドリド基を有する第２のヒドリド材料を含む、請求項１６に記載の方法。
18. 前記方法が、より小さい遠位血管に分岐する血管を同定するステップ、前記架橋性組成物が前記遠位血管に流入し、前記遠位血管を閉塞するように、前記架橋性組成物を前記血管に注入するステップをさらに含む、請求項３から１７のいずれか１項に記載の方法。
19. 前記架橋性組成物が、１００ミクロン未満の直径を有する遠位血管に流入する、請求項１８に記載の方法。
20. 前記架橋性組成物が形成されると、３～６０分の範囲のゲル化時間を有する、請求項１から１９のいずれかに記載のキットまたは方法。
21. 前記架橋性組成物が形成されると、手で注入可能である、請求項１から２０のいずれかに記載のキットまたは方法。
22. 前記架橋性組成物が、総量が０．２５～１０重量％の前記第１のシリカフィラー（および存在する場合には前記第２のシリカフィラー）を含む、請求項１から２１のいずれかに記載のキットまたは方法。
23. 前記第１のシリカフィラー（および存在する場合には前記第２のシリカフィラー）が、５０～１０００ｍ^２／ｇの表面積を特徴とする、請求項１から２２のいずれかに記載のキットまたは方法。
24. 前記架橋性組成物が、総量が１０～５０重量％の前記第１のイメージング剤（および存在する場合には前記第２のイメージング剤）を含む、請求項１から２３のいずれかに記載のキットまたは方法。
25. 前記第１のイメージング剤および前記第２の放射線不透過剤（存在する場合）が金属酸化物を含む、請求項１から２４のいずれかに記載のキットまたは方法。
26. 前記第１のイメージング剤および前記第２のイメージング剤が、存在する場合、三酸化ビスマスを含む、請求項１から２５のいずれかに記載のキットまたは方法。
27. 前記架橋性組成物が、≧０．９：１のビニル基対ヒドリド基のモル比を含む、請求項１から２５のいずれかに記載のキットまたは方法。
28. 前記第１のポリシロキサンおよび前記第２のポリシロキサンが、存在する場合、ビニル末端ポリシロキサン、アクリレート末端ポリシロキサン、メタクリレート末端ポリシロキサンまたはアルキン末端ポリシロキサンのうちの１つもしくはそれを超えるものから選択される、請求項１から２７のいずれかに記載のキットまたは方法。
29. 前記第１のポリシロキサンおよび前記第２のポリシロキサンが、存在する場合、直鎖状である、請求項１から２８のいずれかに記載のキットまたは方法。
30. 前記第１のポリシロキサンおよび前記第２のポリシロキサンが、存在する場合、２００～１０，０００Ｄａの範囲の重量平均分子量を有する、請求項１から２９のいずれかに記載のキットまたは方法。
31. 前記第１のヒドリド材料および前記第２のヒドリド材料が、存在する場合、２～２０個のヒドリド基を有する、請求項１から３０のいずれかに記載のキットまたは方法。
32. 前記第１のヒドリド材料および前記第２のヒドリド材料が、存在する場合、多官能性ポリシロキサンヒドリドである、請求項１から３２のいずれかに記載のキットまたは方法。
33. 前記多官能性ポリシロキサンヒドリドが直鎖状ポリシロキサンヒドリドである、請求項３２に記載のキットまたは方法。
34. 直鎖状ポリシロキサンヒドリドがヒドリド末端基を含む、請求項３３に記載のキットまたは方法。
35. 前記直鎖状ポリシロキサンヒドリドがヒドリド側基を含む、請求項３３から３４のいずれかに記載のキットまたは方法。
36. 前記多官能性ポリシロキサンヒドリドが、３００～１３，０００Ｄａの範囲の重量平均分子量を有する、請求項３２から３５のいずれかに記載のキットまたは方法。
37. 前記触媒が、白金触媒、ロジウム触媒、ルテニウム触媒、パラジウム触媒、イリジウム触媒、三水素化ホウ素触媒およびホスフィン触媒から選択される、請求項１から３６のいずれかに記載のキットまたは方法。
38. 前記架橋性組成物が触媒改質剤を含有する、請求項１から３７のいずれかに記載のキットまたは方法。
39. 前記架橋性組成物が、複数の水素結合基を含む少なくとも１つの物理的架橋剤をさらに含む、請求項１から３８のいずれかに記載のキットまたは方法。
40. 前記架橋性組成物が、総量が１～５重量％の前記少なくとも１つの物理的架橋剤を含む、請求項３９に記載のキットまたは方法。
41. 前記架橋性組成物が、少なくとも１つのシラノール化合物をさらに含む、請求項１から４０のいずれかに記載のキットまたは方法。
42. 前記架橋性組成物が、総量が０．２５～１０重量％の前記少なくとも１つのシラノール化合物を含む、請求項４１に記載のキットまたは方法。
43. 前記少なくとも１つのシラノールがヒドロキシ末端ポリシロキサンを含む、請求項４１から４２のいずれかに記載のキットまたは方法。
44. 前記架橋性組成物が可塑剤をさらに含む、請求項１から４３のいずれか１項に記載のキットまたは方法。
45. 前記第１の流体組成物および／または前記第２の流体組成物が各々アニーリングされる、請求項１に記載のキット。
46. 前記第１の流体組成物が前記第１のシリカフィラーを含み、前記第２の流体組成物が前記第２のイメージング剤を含む、請求項１に記載のキット。
47. 前記第１の流体組成物が前記第１のイメージング剤を含み、前記第２の流体組成物が第２のシリカ剤を含む、請求項１に記載のキット。
48. （ｉ）（ａ）２つもしくはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサンおよび第１のシリカフィラーを含む第１の流体組成物、（ｂ）２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料および第２のシリカフィラーを含む第２の流体組成物、（ｃ）第１のイメージング剤と必要に応じて第２のイメージング剤とを含む乾燥組成物、ならびに（ｄ）前記第１の流体組成物、前記乾燥組成物および前記第２の流体組成物の混合および送達のための１つもしくはそれを超える成分を含み、前記第１の流体組成物、前記乾燥組成物および前記第２の流体組成物は、混合されると架橋性組成物を形成する、キット；
    （ｉｉ）（ａ）２つもしくはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサンおよび第１のイメージング剤を含む第１の流体組成物、（ｂ）２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料および第２のイメージング剤を含む第２の流体組成物、（ｃ）第１のシリカフィラーと必要に応じて第２のシリカフィラーとを含む乾燥組成物、ならびに（ｄ）前記第１の流体組成物、前記第２の流体組成物および前記乾燥組成物の混合および送達のための１つもしくはそれを超える成分を含み、前記第１の流体組成物、前記乾燥組成物および前記第２の流体組成物は、混合されると架橋性組成物を形成する、キット；または
    （ｉｉｉ）（ａ）２つもしくはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサン、および第１のシリカフィラーと必要に応じて第２のシリカフィラーまたは第１のイメージング剤と必要に応じて第２のイメージング剤のいずれかを含む第１の流体組成物、（ｂ）２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料、および前記第１のシリカフィラーと必要に応じて前記第２のシリカフィラーまたは前記第１のイメージング剤と必要に応じて前記第２のイメージング剤のいずれかを含む第２の流体組成物、ならびに（ｃ）前記第１の流体組成物および前記第２の流体組成物の混合および送達のための１つもしくはそれを超える成分を含み、前記第１の流体組成物が第１のシリカフィラーと必要に応じて前記第２のシリカフィラーとを含む場合、前記第２の流体組成物は、前記第１のイメージング剤と必要に応じて前記第２の放射線不透過剤とを含み、前記第１の流体組成物が前記第１のイメージング剤と必要に応じて前記第２のイメージング剤とを含む場合、前記第２の流体組成物は、前記第１のシリカフィラーと必要に応じて前記第２のシリカフィラーとを含み、前記第１の流体組成物および前記第２の流体組成物は、混合されると架橋性組成物を形成する、キットであって、
    （ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の各々において、前記第１および第２のシリカフィラーは同じであっても異なっていてもよく、前記第１および第２のイメージング剤は同じであっても異なっていてもよく、前記第１および第２の流体組成物の少なくとも１つは、前記不飽和基と前記ヒドリド基との間の反応を触媒するための触媒を含むか、または（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の各々は、前記不飽和基と前記ヒドリド基との間の反応を触媒するための触媒を含む第３または第４の流体組成物と、２つもしくはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサンまたは２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料とをさらに含み、前記第１の流体組成物が前記触媒を含み、前記第２の流体組成物が前記触媒を含まない場合、前記第２の流体組成物は、２つもしくはそれを超える不飽和基を有する任意選択の第２のポリシロキサンを含んでもよく、これは、２つもしくはそれを超える不飽和基を有する前記第１のポリシロキサンと同じであっても異なっていてもよく、前記第２の流体組成物が前記触媒を含み、前記第１の流体組成物が前記触媒を含まない場合、前記第１の流体組成物は、２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する前記第１のヒドリド材料と同じであっても異なっていてもよい２つもしくはそれを超える任意選択の第２のヒドリド材料を含んでもよい、キット。
49. 方法であって、
    （ａ）架橋性組成物を形成するステップであって、
    （ｉ）２つもしくはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサンおよび第１のシリカフィラーを含む第１の流体組成物、２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料および前記第１のシリカフィラーと同じであっても異なっていてもよい第２のシリカフィラーを含む第２の流体組成物、前記第１のイメージング剤と必要に応じて前記第１のイメージング剤と同じであるかもしくは異なる第２のイメージング剤とを含む乾燥組成物を含む架橋性組成物を形成し、（ｂ）前記架橋性組成物を患者の体内に注入し、その際に前記架橋性組成物が前記体内で架橋する、ステップ；
    （ｉｉ）２つもしくはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサンおよび第１のイメージング剤を含む第１の流体組成物、２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有するヒドリド材料および前記第１のイメージング剤と同じであるかもしくは異なる第２のイメージング剤を含む第２の流体組成物、第１のシリカフィラーと必要に応じて前記第１のシリカフィラーと同じであるかもしくは異なる第２のシリカフィラーとを含む乾燥組成物を含む架橋性組成物を形成し、（ｂ）前記架橋性組成物を患者の体内に注入し、その際に前記架橋性組成物が前記体内で架橋する、ステップ；または
    （ｉｉｉ）２つもしくはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサン、および第１のシリカフィラーと必要に応じて前記第１のシリカフィラーと同じであるかもしくは異なる第２のシリカフィラーまたは第１のイメージング剤と必要に応じて前記第１のイメージング剤と同じであるかもしくは異なる第２のイメージング剤のいずれかを含む第１の流体組成物、２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料、および前記第１のシリカフィラーと必要に応じて前記第２のシリカフィラーまたは前記第１のイメージング剤と必要に応じて前記第２のイメージング剤のいずれかを含む第２の流体組成物を含む架橋性組成物を形成し、前記第１の流体組成物が第１のシリカフィラーと必要に応じて前記第２のシリカフィラーとを含む場合、前記第２の流体組成物は、前記第１のイメージング剤と必要に応じて前記第２の放射線不透過剤とを含み、前記第１の流体組成物が前記第１のイメージング剤と必要に応じて前記第２のイメージング剤とを含む場合、前記第２の流体組成物は、前記第１のシリカフィラーと必要に応じて前記第２のシリカフィラーとを含む、ステップであって、
    （ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の各々において、前記第１および第２の流体組成物の少なくとも１つは、前記不飽和基と前記ヒドリド基との間の反応を触媒するための触媒を含むか、または（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の各々は、前記不飽和基と前記ヒドリド基との間の反応を触媒するための触媒を含む第３または第４の流体組成物と、２つもしくはそれを超える不飽和基を有する第１のポリシロキサンまたは２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する第１のヒドリド材料とをさらに含み、前記第１の流体組成物が前記触媒を含み、前記第２の流体組成物が前記触媒を含まない場合、前記第２の流体組成物は、２つもしくはそれを超える不飽和基を有する任意選択の第２のポリシロキサンを含んでもよく、これは、２つもしくはそれを超える不飽和基を有する前記第１のポリシロキサンと同じであっても異なっていてもよく、前記第２の流体組成物が前記触媒を含み、前記第１の流体組成物が前記触媒を含まない場合、前記第１の流体組成物は、２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する前記第１のヒドリド材料と同じであっても異なっていてもよい２つもしくはそれを超えるヒドリド基を有する任意選択の第２のヒドリド材料を含んでもよい、ステップ、ならびに
    （ｂ）前記架橋性組成物を患者の体内に注入し、その後、前記架橋性組成物が前記体内で架橋するステップ
    を含み、血管塞栓形成方法である方法。
50. 髄膜腫腫瘍および末梢腫瘍を含む腫瘍の処置のための血管系の閉塞のための、腫瘍の術前塞栓形成のための、慢性硬膜下血腫、脳動脈瘤、動静脈奇形、動静脈瘻、胃腸出血、外傷による出血、腹部大動脈瘤、頭蓋内動脈瘤、肺動脈瘤、および出血の処置のための、前立腺動脈塞栓形成、子宮動脈塞栓形成のための、内臓動脈瘤、精索静脈瘤、静脈瘤の処置のための、骨盤内鬱血、鼻出血の処置のための、またはエンドリークの処置のための、請求項１から５０のいずれか１項に記載の方法またはキットの使用。
51. 前記架橋性組成物が、膨張式バルーンカテーテルを介して前記患者の血管系または神経血管系に注入され、前記バルーンが、前記注入部位の近位部位で膨張し、前記架橋性組成物の注入後に一定期間適所に維持される、請求項４９または５０に記載の使用。

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