JPS6125689B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は血管内投与されると体の微細な血管を
ブロツクするようなサイズを有する微細粒子懸濁
液より成るかまたはそのような懸濁液を含有する
血管内投与用薬剤に関する。 例えば診断または治療の目的で、動物または人
に血管内投与するために異なつた物質の微細粒子
の懸濁液を使用することは以前に知られていた。
そのような粒子の例は、蛋白質例えば血清アルブ
ミンから製造されたものである。そのような粒子
は例えばドイツ特許第1916704号明細書中に記載
されている。そのような試験はまた、多糖類また
はワツクスをベースとした粒子を使用しても行わ
れている。合成重合体粒子例えばポリスチレンお
よび無機物質の微細粒子もまた、実験的に動物の
血管をブロツクさせる目的で使用されている。 これに関してこれまでに試験された粒子は、多
数の不利点を有している。そのような不利点の一
つはかかる粒子が血管内で分解しないかまたは非
常に徐徐にしか分解せず、そして多少とも永久的
に前記血管中に残留するという事実にある。それ
らはまた、それらの粒子がその後で溶解または分
解されそして問題の血管を離れた場合にさえも回
復しない小血栓を生成させる可能性があり、この
ことは明らかに重大な結果を招来する。他の一つ
の不利点は、これまでに試験されたほとんどの粒
子、例えばアルブミンをベースとした粒子は、劣
つた懸濁安定性を示し、そして沈降そして／また
は集塊化（例えば粒子の高い比重および／または
付着性の故に）し易く、そしてこれらの発生を防
止するためにはこの懸濁液を超音波処理にかける
ことを必要ならしめるという事実にある。しか
し、そのような超音波的に処理された従前の粒子
の懸濁液の安定性は非常に劣悪であり、そしてこ
の懸濁液は前記処理の後で可及的速やかに使用さ
れなくてはならない。粒子（例えばアルブミン粒
子）の安定性は往往にして非常に劣つているの
で、前記粒子を凍結乾燥条件下に保存することを
必要ならしめるが、それにもかかわらず粒子の耐
久性はなお限られている。ある粒子は温度変化に
耐えることが不可能であつて熱処理によつて滅菌
することができない。以前に試験された粒子は、
血液プラズマ中に非可溶性または非分解性である
か、または不規則なそして再現性のない状態での
み可溶性または分解性であり、またはこれらはこ
の点について保存の間に変化し、このことは相当
な不利および危険性を表わしている。 予期せざることに、以前に使用されていた粒子
を使用した場合にみられる前記の不利点は、本発
明によつて消去できるということが発見された。 更に詳しくは、本発明は、好ましくは溶液また
は懸濁剤の形の診断用薬剤または治療用薬剤の血
管内投与に組合せて、体内の特定部分に位置する
かまたはそれに導く管（好ましくは血管）中に使
用するための血管内投与用薬剤に関するものであ
り、而してこの薬剤は、生理学的に許容しうる水
性液体中のグルコース単位より構成されている多
糖類または前記多糖類の生理学的に許容しうる誘
導体を包含する微細粒子の懸濁液より構成される
かまたはこれを含有しており、そして前記の粒子
は血管内投与後に前記の体内部分に位置するかま
たはこれに導く微細血管をブロツクさせるような
サイズを有している。 本発明の薬剤は、前記の粒子が水不溶性である
が親水性で膨潤可能すなわち水中で膨潤可能）
の、共有性結合を有する架橋によつて交叉結合さ
れている多糖類またはその誘導体の分子の三次元
網状構造を包含しており、そしてその網状構造
（ネツトワーク）は直接かまたは血液プラズマ中
の酵素（好ましくはグルコシダーゼおよび／また
はエステラーゼ）の作用によつて多糖類中におそ
らく存在している置換基（好ましくはグルコシド
結合および／またはエステル結合した置換基）を
前以つて切断した後で、血液プラズマ中のα―ア
ミラーゼによつて水溶性分画（フラグメント）に
切断しうるものであるということを特徴としてい
る。 グルコース単位から構成されておりそして交叉
結合形態で粒子中に包含されている（そのままま
たは生理学的に許容しうる誘導体の形の）多糖類
は、α―アミラーゼによつて水溶性分画に分解さ
れうる。すなわち、この多糖類はα―アミラーゼ
により加水分解されうるα（１→４）グルコシド
結合を含有している。そのような多糖類の例とし
ては、第一義的に澱粉およびグリコーゲンまたは
そのデキストリンがあげられる。澱粉はアミロー
ズまたはアミロペクチンまたはそれらの混合物で
ありうる。α―アミラーゼにより加水分解しうる
他のグルコース含有多糖類もまた使用でき、それ
に関しては前記多糖類は合成物でありうるしまた
はそれは生物学的原料例えば微生物から得ること
ができる。しかしながらアミローズまたはアミロ
ペクチンまたはそれらの混合物の形の澱粉を使用
することが最も簡単で且つ最も安価である。同様
に、生理学的に許容しうる多糖類の誘導体は、直
接かまたは血液プラズマ中の酵素例えばエステラ
ーゼまたはグルコシダーゼの作用下に前以つて置
換基を切断した後で、α―アミラーゼによつて分
解される。多糖類中の置換基は、例えばヒドロキ
シアルキル基（場合により１個またはそれ以上の
酸素原子によつて中断されている）例えば２〜６
個の炭素原子を含有する低級ヒドロキシアルキル
基例えば２―ヒドロキシエチル、２―ヒドロキシ
プロピルおよび／または２，３―ジヒドロキシプ
ロピルおよび／またはアルキル基例えば１〜６個
の炭素原子を含有する低級アルキル基例えばメチ
ルおよび／またはエチルおよび／または置換アル
キル基例えばカルボキシル基で置換されたもの例
えばカルボキシメチルおよび／またはアルカノイ
ル基または置換アルカノイル基例えば２〜６個の
炭素原子を有する低級アルカノイル基例えばアセ
チル、プロピオニル、２―ヒドロキシプロパノイ
ル、サクシノイルおよび／またはグルタロイルで
ありうる。多糖類の還元性末端基は、無変化であ
つてもまたは変形されていてもよい。例えば、そ
れを酸化または還元して多糖類鎖の前記末端をカ
ルボキシル基または第１級ヒドロキシル基末端と
してもよい。それはまた、例えばアルコール例え
ばグリセロールとのグルコシドの形で存在させる
こともできる。 交叉結合架橋は異なつたタイプの結合を介して
多糖類またはその誘導体の分子に結合しているこ
とができる。本発明の特に適当な態様によれば、
これらの結合はエーテル結合である。 本発明の別な適当な態様によれば、前記結合は
エステル結合である。エステル結合なる表現は本
明細書中では、その最も広い意味で使用されてい
る。すなわちこの表現は例えばカルバミン酸エス
テル結合およびチオカルバミン酸エステル結合を
も包含している。好ましくは、脂肪族架橋構成結
合子が選ばれるが、しかし前記結合子はまた例え
ば芳香族または芳香脂肪族でありうる。 この交叉結合架橋はまた有利には、親水性基例
えばヒドロキシル基（例えば各架橋中に１〜６個
のヒドロキシル基）を含有しうる。 本発明によれば、実際上無限の三次元網状構造
中の交叉結合された多糖類分子は、交叉結合架橋
以外の置換基で置換されていてもよい。例えば、
これら置換基は１個またはそれ以上の前記置換基
例えばヒドロキシアルキル、アルキルおよび／ま
たはアルカノイルでありうる。容易に理解される
ように、交叉結合剤から由来する一官能性的に結
合した置換基もまた生成しうる。 本発明の特に適当なそして実際的態様によれ
ば、多糖類またはその誘導体の分子は、エーテル
結合を介してこれら分子に結合している架橋によ
つて交叉結合されている。ここにエーテル結合の
間の架橋は、有利には１個またはそれ以上のヒド
ロキシル基（例えば１〜６個のヒドロキシル基）
により置換されそして３〜30個の炭素原子好まし
くは３〜20個の炭素原子例えば３〜10個の炭素原
子を含有しそして場合により１個またはそれ以上
の酸素原子（例えば、１〜６個の酸素原子）によ
り中断されている直鎖状または分枝鎖状脂肪族飽
和炭化水素鎖でありうる。そのようなエーテル結
合交叉結合架橋の例は、次のものすなわち である。 本発明の他の一態様によれば、多糖類またはそ
の誘導体の分子は、エステル結合（これは好まし
くはカルボン酸エステル結合でありうるがしかし
またカルバミン酸エステル結合またはチオカルバ
ミン酸エステル結合であつてもよい）を介して前
記分子に結合している架橋によつて交叉結合され
ており、このエステル結合の間の架橋は有利には
２〜20個の炭素原子好ましくは２〜10個の炭素原
子例えば２〜６個の炭素原子を含有しそして場合
により１個またはそれ以上の酸素原子（例えば１
〜６個の酸素原子）により中断されそして場合に
より１個またはそれ以上のヒドロキシル基（例え
ば１〜６個のヒドロキシル基）により置換された
直鎖状または分枝鎖状脂肪族飽和炭化水素鎖であ
る。 そのようなエステル結合（最も広い意味におけ
る）交叉結合架橋の例は、次のものすなわち ―Ｏ・CO・（CH₂）_o1・CO・Ｏ― （式中n₁は整数例えば１〜20好ましくは２〜
10、例えば２〜６の整数である） ―Ｏ・CO・CH₂・Ｏ・CH₂・CO・Ｏ― ―Ｏ・CO・NH・（CH₂）_o2・NH・CO・Ｏ― ―Ｏ・CS・NH・（CH₂）_o2・NH・CS・Ｏ― （式中n₂は整数例えば２〜６の整数である） である。 本発明によれば、問題の三次元網状構造は、直
接かまたは血液プラズマ中の酵素例えばエステラ
ーゼまたはグルコシダーゼの作用下に多糖類中に
多分存在している置換基を前以つて切断した後
で、血液プラズマ中のα―アミラーゼによつて水
溶性分画に分解されうる。α―アミラーゼによる
網状構造の分解は、α―アミラーゼが網状構造の
多糖類鎖中のグルコシド結合を加水分解するとい
う事実の故に起る。この網状構造がα―アミラー
ゼによる前記網状構造の分解に関して適当な性質
を示すためには、血液プラズマ中の酵素によつて
切断することのできない交叉結合架橋置換基およ
び多分存在している一重合結合置換基に関するそ
の多糖類の置換度が70％以下好ましくは60％以下
であるのが一般に適当である。ここに前記置換度
は、存在するグルコース単位の総数に関する置換
グルコース単位の数の％として与えられているも
のである。例えば、前記置換度は55％以下例えば
50％以下でありうる。 血液プラズマ中の酵素によつて切断されえない
交叉結合架橋置換基および存在するとおもわれる
一重結合置換基に関する多糖類の置換度は１％以
上好ましくは２％以上であることが一般に適当で
あり、ここに置換度は存在する全グルコース単位
数に関しての置換グルコース単位数の％として与
えられている。例えば、置換度は５％以上例えば
10％以上でありうる。一般には、すべての種類の
置換基に関しての置換度（すなわち総置換度）は
適当には80％以下好ましくは70％以下例えば60％
以下、そして適当には１％以上好ましくは２％以
上例えば５％以上である。すなわち例えば置換度
は35％でありうる。すなわち多糖類鎖中の100個
のグルコース単位のうち、これらグルコース単位
の35個が少くとも１個の置換基を有しているので
ある。 本発明によればこの交叉結合した多糖類生成物
は水不溶性であるが、しかし水中では膨潤性でゲ
ルとなる。それは例えば50重量％以上の水例えば
60重量％以上の水、好ましくは65重量％以上の水
例えば70重量％以上の水を含有しうる。それは例
えば99.8重量％以下の水、好ましくは99.5重量％
以下の水例えば99重量％以下の水、一般には98重
量％以下の水例えば95重量％以下の水を含有しう
る。 本発明によれば、三次元網状構造のメツシユサ
イズは、その水膨潤状態において、α―アミラー
ゼと同じ程度の大きさの蛋白質分子がその粒子中
に進入しうるようなものでありうる。このメツシ
ユサイズは、異なつた分子サイズの物質例えば蛋
白質を使用した通常のゲルクロマトグラフイー試
験の助けをかりて決定することができる。 本発明によれば、その粒子の三次元網状構造
は、前記網状構造が、その粒子の外側層中におい
て、その内側部分よりも一層徐々にα―アミラー
ゼによつて分解されるようなものでありうる。こ
の場合、粒子の三次元網状構造は、その内部にお
けるよりもその粒子の外側層中により高い交叉結
合置換基および／または一官能性結合置換基の置
換度を示しうる。 この粒子は不規則な形状を有しうるし、または
球形でありうる。好ましくは、球形粒子が選ばれ
る。この粒子は、水膨潤状態においては実質的に
0.1〜300μｍ（ミクロメーター）、一般には１〜
200μｍ例えば１〜100μｍの程度の粒子サイズを
有している。好ましくは、水膨潤状態の粒子は５
〜150μｍ例えば10〜120μｍの範囲内のサイズを
有している。水膨潤状態において５〜60μｍのサ
イズを有する粒子が、往往にして小寸法の血管用
に選ばれる。 本発明によれば、この粒子サイズは、前記粒子
が、血管内投与後に、体内の選ばれた部分に位置
するかまたはそこに至る微小血管を閉塞するよう
に選ばれる。 粒子サイズは、血管障害を起させるべき血管の
寸法に応じて選ばれる。この意味において興味あ
る微細血管の例は、約５〜15μｍの直径を有する
毛細血管および約15〜300μｍの直径を有する中
間細小動脈である。 本発明の一つの有利な態様は、その三次元網状
構造が実質的に50000以下の分子量を有する水溶
性分画（フラグメント）にα―アミラーゼによつ
て分解されうることを特徴としている。このよう
にして、分画の主部分は尿と共に腎臓を経て排出
される。 本発明によれば、三次元網状構造のメツシユ
は、交叉結合の後で、前記網状構造を例えば交叉
結合多糖類鎖中のグルコサイド結合の部分加水分
解によつて部分的に分解することによつて拡大す
ることができる。そのような部分加水分解は、例
えば酸またはα―アミラーゼを使用して行なうこ
とができる。 本発明によれば、血管内に注入された後、この
粒子は各個個の場合に所望されている効果に応じ
て例えば約数秒ないし数時間の期間内でα―アミ
ラーゼによつて水溶性分画に分解されうる。すな
わち本発明の粒子に関しては、その分解時間は広
い限度内で変動させることができ、そしてこれを
所望の使用分野に対して良好にそして再現性よく
確立することができる。 実質的に無限の三次元網状構造までこの多糖類
分子を交叉結合させることは、問題の多糖類また
は多糖類誘導体を少くとも二官能性の交叉結合剤
と反応させることによつて行なうことができる。
好ましくは、この交叉結合剤を、多糖類鎖中のヒ
ドロキシル基と反応させて、それによつて多糖類
鎖間に次のタイプすなわち P₁―Ｃ―Ｂ―Ｏ―P₂（式中―Ｂ―は２個の異なつ
た多糖類鎖P₁およびP₂中のヒドロキシル基から導
かれた酸素原子の間の架橋形成性結合部分であ
る）の多数の架橋を得る。好ましくは、この架橋
形成性結合Ｂは少くとも３個の炭素原子例えば３
〜30個の炭素原子または３〜20個の炭素原子を含
有している。 エーテル結合によつて多糖類鎖に結合している
交叉結合架橋を得る目的のためには、多糖類また
は多糖類誘導体を、例えばアルカリ性水性溶液中
で例えば 〔式中Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれハロゲン原子
好ましくはクロロまたはブロモを表わし、そして
A₁およびA₂はそれぞれ１個またはそれ以上のヒ
ドロキシル基（例えば１〜６個）により置換され
そして好ましくは３〜30個の炭素原子例えば３〜
20個の炭素原子例えば３〜10個の炭素原子を含有
しそして場合により１個またはそれ以上の酸素原
子（例えば１〜６個）により中継されている直鎖
状または分枝鎖状脂肪族飽和炭化水素鎖である〕
のタイプの交叉結合剤と反応させるかまたは化合
物()または()からハロゲン化水素を離脱させ
ることによつて得られる相当するエポキシサイド
化合物と反応させることができる。 式Ｘ・A₁・Ｚの二官能性物質および前記式の
化合物からハロゲン化水素を離脱させることによ
つて得ることのできる相当するエポキサイド化合
物の例は、次のものすなわち または相当するハロゲンヒドリンおよび式Ｘ・
CH₂・CH（OH）・CH₂・Ｚの二官能性グリセロ
ール誘導体例えばジクロロヒドリンおよびジブロ
モヒドリンまたは相当する式

【式】のエポキサイド化合物（ハ ロゲン化水素の離脱によつて得ることができる）
例えばエピクロロヒドリンまたはエピブロモヒド
リンである。そのような二官能性化合物の他の一
つの例は式

【式】の１，２―５，４―ジエ ポキシブタンである。 三官能性交叉結合剤の一例（式

【式】 の化合物に相当するエポキサイド化合物）は、 である。 多糖類または多糖類誘導体を、水不溶性ゲルす
なわち所望の性質を示す実質的に無限の三次元網
状構造を生成させるような量の少くとも二官能性
の交叉結合剤と反応させる。当業者は経験的に、
種種の多糖類または多糖類誘導体および交叉結合
剤の間の適当な量的関係を容易に確立しうるであ
ろう。 エステル結合を介して多糖類鎖に結合している
交叉結合架橋を得る目的のためには、この多糖類
または多糖類誘導体をそれ自体は既知の方法で例
えば脂肪族または複素環式または芳香族ジカルボ
ン酸またはその反応性誘導体例えばジカルボン酸
ジクロリド（例えばコハク酸またはアジピン酸の
もの）または例えばジイソシアネートまたはジイ
ソチオシアネートと反応させることができる。他
の交叉結合剤もまた使用しうる。 架橋構成の他に、この交叉結合反応はまた、し
ばしば交叉結合剤からの一管能性的に結合（すな
わち一重結合）された置換基（モノエーテル、モ
ノエステル等）の導入の結果を生ずる。すなわ
ち、少くとも二官能性の架橋構成剤中の１個の反
応性基のみが多糖類鎖中のヒドロキシル基と反応
し、他方その架橋生成剤中のもう１個の反応性基
はその代りに、例えば水と反応して例えばヒドロ
キシル基またはカルボキシル基などを生成させる
のである。その結果、この重合体生成物は最もひ
んぱんには、またこの架橋構成剤から由来する一
官能性的に結合された置換基、例えば―Ｏ・
CH₂・CH（OH）・CH₂OH（架橋構成剤がエピク
ロロヒドリンの場合）および ―Ｏ・CH₂・CH（OH）・CH₂・Ｏ・（CH₂）₄・
Ｏ・CH₂・CH（OH）・CH₂OH（架橋構成剤が
１，４―ブタンジオールジグリシドエーテルの場
合）または例えば ―Ｏ・CO・（CH₂）_o1・COOH（架橋構成剤がジ
カルボン酸ジクロリドの場合）をも表わすのであ
る。 重合体状ゲル生成物は、重合体を大片の形で製
造し（塊状重合）そして次いで例えば粉砕によつ
て前記生成物を砕くことによつてか、またはビー
ズ重合技術によつて球形粒子の形の生成物を製造
することによつて、粒子の形態で得ることができ
る。この後者の場合には、反応混合物をそれと非
混和性の不活性液体中に小滴の形で分散させ、そ
の後小滴状態での反応によつて生成されたゲル粒
子を回収する。好ましくは球状の形態を有する粒
子が使用される。所望の粒子サイズは、例えばこ
れをスクリーニング（篩がけ）することによる粒
子の分別によつて得ることができる。 例えば血液プラズマ中のα―アミラーゼによつ
てその粒子が分解される速度を制御するために、
得られたゲル生成物を種種の基で置換することが
できる。この目的には、多糖類鎖中のヒドロキシ
ル基を例えば前記のタイプの置換基、例えば低級
アルキル、低級カルボキシアルキル、低級ヒドロ
キシアルキルおよび／または低級アルカノイルで
置換することができる。例えばこれらの置換基
は、多糖類鎖にエーテル結合および／またはエス
テル結合されていることができる。 血液プラズマ中におけるゲル粒子の分解速度を
制御する目的のために、懸濁液の調整の前または
その間に、粒子をインビトロ（生体外）の部分加
水分解／例えば酸またはα―アミラーゼを使用）
にかけることができる。グルコシド結合のこの部
分加水分解は、ゲル粒子が所望の性質を獲得する
まで続けられる。 本発明の薬剤は、体内の一部に位置するかまた
はそこに至る血管をブロツクさせることが所望さ
れている場合に、血管内的に注入することができ
る。短時間またはより長い時間の間血管をブロツ
クさせることは、多くの実験的方法においてのみ
ならず、診断または治療方法においても興味ある
ことである。一例として本発明の粒子懸濁液は、
身体の特定の部分にある癌組織中に位置している
かまたはこれに導く血管をブロツクさせることに
対して非常に有用である。それによつて癌組織へ
の血流を停止または減少させることができ、この
ことが癌組織の生長の阻止または低下にまたは腫
瘍塊の縮減または消失にさえも導きうる（この効
果は、この粒子懸濁液を他の癌治療剤と組合せて
血管内に投与した場合に増大させることができ
る）。この特別の目的のためには、水膨潤状態の
粒子は、例えば５〜150μｍ好ましくは10〜120μ
ｍの程度のサイズを有しうる。 この薬剤と組合せて使用しうる診断用剤または
治療薬剤は好ましくは血管内的に投与しうるよう
な薬剤である。 診断用薬剤は有利にはＸ線造影剤を包含しう
る。このＸ線造影剤は往往にして水に可溶性の薬
剤である。この薬剤は、生理学的に許容しうる水
性液体に溶解させることができる。一般には、通
常の沃素含有水溶性造影剤が使用される。しかし
血管内的に許容しうるすべての造影剤を使用する
ことが可能である。水溶性造影剤は、往往にし
て、２，４，６―トリヨード安息香酸誘導体例え
ば３，５―ビスアセチルアミノ―２，４，６―ト
リヨード安息香酸、３―アセチルアミノ―５―ア
セチルメチルアミノ―２，４，６―トリヨード安
息香酸および５―アセチルアミノ―２，４，６―
トリヨード―Ｎ―メチルイソフタル酸モノアミド
の生理学的に許容しうる塩（例えばナトリウム塩
またはメチルグルカミン塩）である。適当な沃素
含有造影剤の他の例はスエーデン特許第344166
号、同第348110号および同第348111号各明細書に
記載されている。造影剤はまた非イオン性造影剤
でありうる。 診断用剤は、また例えば放射性物質でありう
る。この物質は溶液または（場合により無機また
は有機担体物質上の）微細粒子の形でありうる。
この放射性粒子は、一般には多糖類ベースの薬剤
粒子と同一サイズかまたはこれより小さいもので
ある。前記目的用に放射性同位元素を含有するそ
のような薬剤は多数当該技術において知られてい
る。放射性同位元素は、例えば不活性ガス例えば
キセノンまたはクリプトンの放射性同位元素であ
りうる。またはこれは放射性同位元素例えば沃素
または燐を含有する物質例えば沃化ナトリウムま
たは燐酸ナトリウム、または放射性テクネチウム
含有物質例えばナトリウムパーテクネテート（そ
のままかまたは例えば塩化第一錫で還元して使用
される）、またはクロミウム、インジウム、金、
イツトリウム、イツテルビウム、セリウム、コバ
ルト、炭素または水素の放射性同位元素を含有す
る物質でありうる。２種またはそれ以上の異なつ
た放射性同位元素もまた使用しうる。使用される
放射性物質の濃度および放射能は問題の診断を行
なうことを可能ならしめるようなものである。 治療用薬剤は、例えば細胞静止的に作用する薬
剤例えば癌の処置用の薬剤例えばシクロホスフア
ミドまたは同様の物質または放射性物質でありう
る。それはまた例えば血管に作用する物質または
凝固に作用を及ぼす物質または血栓の形成または
溶解して作用する物質または抗菌性物質または抗
炎物質または麻酔剤またはホルモン効果を示す物
質または抗寄生虫物質でありうる。 ２種またはそれ以上の診断用および／または治
療用薬剤の混合物もまた使用することができる。 この薬剤および診断用薬剤または治療用薬剤は
各個個の場合に所望の効果を得ることを可能なら
しめるような薬量で投与される。一般に、投与さ
れる薬剤の量は、（各個体の場合に計算して）0.1
〜2000mg粒子例えば0.5〜200mg粒子に相当し、そ
してこれは例えば行われるべき検査または治療例
えばブロツクすべき血管の領域に関係する。その
量は体重１Kg当り0.001mg〜50mg、好ましくは
0.01mg〜25mg例えば0.05mg〜10mg粒子の範囲であ
りうる。 懸濁液中の粒子の濃度は使用目的に応じて広範
な限度内で変化させうる。例えばそれは、懸濁液
１ml当り0.01mg以上例えば0.1mg以上例えば１mg
以上の粒子で且つ例えば懸濁液１ml当り200mg以
下例えば50mg以下例えば25mg以下の粒子でありう
る。粒子を懸濁させる生理学的に許容しうる水性
液体は、血管内注射用の正常な液体例えば生理学
的塩化ナトリウム溶液（すなわち0.9％のNaCl水
性溶液）または血液プラズマ中に存在する塩の水
性溶液を包含しうる。グルコース・ソルビトール
または蔗糖溶液例えばその５〜10％水性溶液もま
たある場合には使用することができる。 本発明の薬剤または組成物は、前記粒子を生理
学的に許容しうる水性液体中に懸濁させることに
よつて製造される。粒子の量および液体の量は、
所望の液体中の粒子濃度が得られるように選ばれ
る。例えば１mlの懸濁液当りの粒子の量は、前記
範囲内で選ぶことができる。１種またはそれ以上
の治療用薬剤または診断用薬剤またはその他の生
理学的に許容しうる物質例えば懸濁液の安定性お
よび／または粘度および／または濃度および／ま
たは浸透圧を制御するための血管内的に許容しう
る添加剤を、懸濁液の製造時に加えることができ
る。好ましくは、この懸濁液は通常のそのような
添加剤例えばNaCl、グルコースまたはソルビト
ールで等張にする。この懸濁液をびん（例えば１
〜1000ml懸濁液を収容）に充填することができそ
してこれをシールすることができる。 好ましくは、滅菌した粒子懸濁液が使用され
る。滅菌は熱処理例えばオートクレーブにかける
ことによつてかまたは微生物の発育を阻止する物
質を添加することによつて行なうことができる。
この懸濁液はまた、無菌的に製造することもでき
る。 この薬剤は、好ましくは血管内的に許容しうる
診断用または治療用薬剤の溶液または懸濁液の血
管内投与と組合せて（すなわち全く同時にかまた
はほとんど同時に）、血管内的に投与すること
（すなわち血管中が好ましいがそれはまた例えば
リンパ管中にも投与することもできる）が意図さ
れている。すなわち、この薬剤は、各個個の場合
に所望される効果によつて、診断用または治療用
薬剤の血管内投与の直前に、これと同時に、また
はその直後に血管内的に投与することができる。
一般に、この薬剤は診断用または治療用薬剤の血
管内投与の約数秒前または後でかまたはこれと同
時に投与される。ある場合例えばこの薬剤が前記
診断用または治療用薬剤の投与の前に投与される
場合には、例えば10〜30秒そして特別な場合には
数分またはそれ以上の長時間におよぶ比較的大な
る時間差を使用することができる。 血管内的に投与された後、この薬剤の粒子はよ
り微細な血管をブロツクし、それによつて血管中
の血液の流れを阻害させる。その結果血管系中の
診断用または治療用薬剤の滞留時間は延長しまた
は前記薬剤の通過する通路は再び方向づけされ
る。この薬剤が診断用または治療用薬剤と同時に
投与される場合には、薬剤粒子および診断用また
は治療用薬剤は好ましくは血管中の同一領域中に
そして好ましくは微細血管の上流側に保持され
る。 この薬剤が診断用または治療用薬剤の投与直後
に血管内的に投与される場合には、その診断用ま
たは治療用薬剤は微細血管中を通過してしまつて
いてもよく、そしてこれが次いで薬剤粒子によつ
てブロツクされ、ここに診断用または治療用薬剤
は全部または一部流れ方向中例えば血管系の静脈
側においてみられるような微細血管の下流側の管
床中に保持される。 この薬剤が診断用または治療用薬剤の投与の前
に血管内的に投与された場合には、診断用または
治療用薬剤はこの薬剤粒子によりブロツクされた
微細血管の上流側の血管部分中に保持されうる
し、またはこれは関連する血管部分から完全に除
去されるかもしれない。このようにして診断用ま
たは治療用薬剤の流れ通路を再方向づけすること
も可能である。 本発明によつて、粒子の好ましい性質なかんず
く粒子の軟質のゲル濃度の故に、そして前記粒子
の三次元網状構造が水膨潤性であり且つその粒子
が酵素的に水溶性分画に分解される速度を再現性
よくそして明確に変化させることができそしてこ
れをインピトロおよびインビボ両方で正確に制御
しうるという事実の故に、危険を伴なうことなし
に問題の血管部分または系中における前記薬剤の
長い保持時間を以つて血管系または血管部分を診
断用薬剤または治療用薬剤で満足に充満すること
が可能である。（このことは微球形アルブミンを
包含する以前の既知の粒子とは対照的である。こ
れはインビボにおいては主として食細胞作用によ
つて不規則に消化される。現在使用されているア
ルブミン粒子はセリフリーの体液中では有意には
消化されない。） この診断用薬剤がＸ線造影剤の場合には、例え
ば動脈側および静脈側の両方の血管の脈管撮影を
行なうことが可能であつて、それによつて問題の
血管系の良好なそして詳細なＸ線写真を得ること
が可能である。このことはそれ以外の方法ではＸ
線によつて写真撮影することができないかまたは
少なくとも非常に困難な血管の可視化を可能なら
しめる。最初に粒子を投与する場合には、血管の
一部分を閉鎖させて、Ｘ線造影剤が前記領域に入
つて行くことを不可能にしそしてこれを前記領域
に導く粗大な血管（この粗大血管は可視化させる
ことができる）中に残留せしめることも可能であ
る。そして／または可視化させることができる他
の血管に再方向づけすることもできる。すなわち
本発明は新規且つ改善されたＸ線診断の可能性を
与えるものである。 同様に、診断用薬剤が放射性物質である場合に
は、改善されそして新規な診断結果を得ることが
できる。 この薬剤の使用結果として、患者の身体の区分
された部分を治療物質で処置することが可能であ
る。治療用薬剤は例えば前記物質のいずれか一つ
のもの、例えば癌処置用の細胞静止作用性物質で
ありうる。 本発明によれば、この薬剤は診断用剤との混合
物でありうる。この診断用薬剤は、有利にはＸ線
造影剤でありうる。このＸ線造影剤は往往にして
水溶性Ｘ線造影剤である。この薬剤は懸濁液の形
態で生理学的に許容しうる水性液体中に溶解させ
ることができる。通常は、普通の沃素含有水溶性
造影剤が使用されるが、しかし容易に理解される
ように、すべての血管内的に許容しうる造影剤を
使用することができる。この水溶性造影剤は、例
えば１種またはそれ以上の前記薬剤を包含しう
る。これらは例えば懸濁液中の沃素含量が100〜
400mgI/ml例えば2.00〜350mgI/mlとなるような量
で存在させることができる。この薬剤を混合する
診断用薬剤もまた、例えば１種またはそれ以上の
放射性薬剤例えば１種またはそれ以上の前記物質
を包含しうる。この場合においては、混合物中の
診断用薬剤の濃度は、問題の診断を行なうことを
可能ならしめるに充分な量である。 本発明によれば、この薬剤はまた治療用薬剤と
の混合物でありうる。これは例えば細胞静止活性
物質またはいずれかの前記薬剤の一つでありう
る。 本発明の薬剤の好ましい態様は、血管内投与用
組成物である。この組成物は、場合により１種ま
たはそれ以上の治療用または診断用薬剤と組合せ
たそして場合により懸濁液の安定性および／また
は粘度および／または密度および／または浸透圧
を制御するための血管内的に許容しうる添加物と
組合せた。生理学的に許容しうる水性液体中の微
細粒子の滅菌懸濁液を包含しているが、前記粒子
は水膨潤状態において５〜150μｍの範囲のサイ
ズを有しており、そしてグルコース単位より構成
された多糖類または前記多糖類の生理学的に許容
しうる誘導体を包含している。この多糖類または
多糖類誘導体は、(a)共有性結合を有しそして(b)エ
ーテル結合および／またはエステル結合を介して
多糖類またはその誘導体分子に結合そして(c)３〜
30個の炭素原子を含有している架橋によつて交叉
結合していて、多糖類またはその誘導体の水不溶
性、親水性で膨潤可能な三次元網状構造となつて
いる。この網状構造は直接または、血液プラズマ
中の酵素（好ましくはグルコシダーゼおよび／ま
たはエステラーゼ）の作用による多糖類中に多分
存在している置換基好ましくはグルコシド結合お
よび／またはエステル結合置換基を前以つて切断
した後に血液プラズマ中のα―アミラーゼによつ
て切断され水溶性分画となることができる。 この懸濁液中の膨潤粒子の含量は、懸濁液１ml
当り0.01mg以上で且つ200mg以下の乾燥粒子に相
当する。 本発明はまた、血管内投与用に適当な薬剤また
は組成物の製造に使用される補助薬剤にも関す
る。これは、グルコース単位から構成されている
多糖類または前記多糖類の生理学的に許容しうる
誘導体を包含し、そして血管内に投与した後で、
体内のある部分中に位置しているかまたはそれに
導く微細血管をブロツクするようなサイズを有す
る微細粒子を包含している。本発明のこの補助薬
剤は、その粒子が、共有性結合を有する架橋によ
つて交叉結合された多糖類またはその誘導体分子
の水不溶性であるが親水性で膨潤可能な三次元網
状構造を包含しており、そしてその網状構造が直
接かまたは血液プラズマ中の酵素好ましくはグル
コシダーゼおよび／またはエステラーゼの作用に
よつて多糖類中に多分存在している置換基好まし
くはグルコシド結合および／またはエステル結合
置換基を前以つて切断した後で、血液プラズマ中
のα―アミラーゼによつて水溶性分画に分解され
うるものであることを特徴としている。 診断用薬剤と組合せた微細粒子に関しては前記
になした開示はまた、補助剤の粒子にも適用され
る。 本明細書で使用されている「体」または同様の
表現は、血管を有している動物特に人を含む哺乳
類の体を意味するものである。 本発明をここに以下の実施例によつて説明す
る。 例 １ 約20000の分子量（Mw）を有する可溶性澱粉
333ｇを53ｇの水酸化ナトリウムおよび２ｇのナ
トリウムボロハイドライドを含有する533mlの水
に溶解させた。４時間撹拌した後、この溶液を２
日間その表面におかれたオクタノールの層（約
0.5ml）と共に放置した。透明な溶液が得られ
た。 温度計、冷却器および撹拌機を付した円筒形反
応容器中で、室温で１のエチレンジクロリド中
に20ｇのガフアツク（GAFAC登録商標）PE510
（乳剤安定剤として作用するゼネラル・アニリ
ン・フイルム・コーポレーシヨンから入手できる
複合有機燐酸エステル）を溶解させ、その後で前
以つて調製した澱粉溶液を加えた。この混合物
を、水相がエチレンジクロリド相中に所望の大き
さの小滴の形で分散するような速度で撹拌した。
エチレンジクロリド中の澱粉懸濁液の撹拌によつ
て生成する小滴のサイズは顕微鏡の助けをかりて
制御された。撹拌機の速度を70μｍの平均小滴サ
イズを与える1100rpmに調節した後、40ｇのエピ
クロロヒドリンを加えた。 50℃で16時間の反応時間の後で、この生成物を
５のアセトンに注ぎ、そして沈澱せしめた。上
澄みの液体を取出しそしてその生成物を５のア
セトン中にスラリー化させた。アセトンを除去
し、８の水を加えそしてそのPHを酢酸を加える
ことによつて５に調整した。次いでこの生成物を
更に８の水中に４回そして５回５のアセトン
中に５回スラリー化させ、その後でその生成物を
２日間50℃で真空乾燥させた。生成物を秤量する
と241ｇであつた。 この重合体粒子は水に不溶であるが水中では膨
潤してゲル状態となつた。このゲル粒子は83重量
％の水を含有していた。置換度は約3.5％であつ
た。 この生成物の一部をよく水に懸濁させた。次い
でこの懸濁液を100μｍ、80μｍ、56μｍ、40μ
ｍおよび25μｍのメツシユサイズを有する各スク
リーン上で水流によつて篩分けした。粒子は次の
重量分布で異なつたスクリーン上に残留した。重
量は乾燥重量で与えられている。 メツシユサイズμｍ 重量(ｇ) 80 7.9 56 45 40 4.9 25 11.2 これらの分画を蒸溜水で洗つた。次いでアセトン
で水を洗去しそして50℃の真空中で２日間乾燥さ
せた。 例 ２ 但しエピクロロヒドリンの量を変化させる以外
は例１に開示のようにして製造した生成物に関し
て、α―アミラーゼによる粒子の分解に及ぼすエ
ピクロロヒドリンの使用量の効果を次のようにし
て試験した。 例１に従つて粒子を湿式篩分け（スクリーニン
グ）した場合に40μｍのメツシユサイズを有する
スクリーンを通過するがしかし25μｍのメツシユ
サイズを有するスクリーン上に残留するようなサ
イズを有する粒子７mgをポリプロピレン容器中に
秤量し、そして20mlの0.05％ツイン20（湿潤化
剤）（アトラス・ヘミー社からのポリオキシエチ
レンソルビタンモノラウレート）を伴なう0.05M
燐酸ナトリウムバツフアー（PH７）中にスラリー
化させた。このビーカーを浴中撹拌下に置き、そ
の温度を37℃に調整した。温度が安定化した時点
で150000IE/または24000IE/（IE＝国際単
位）濃度を有する原溶液からの豚膵臓α―アミラ
ーゼ200μを加えた。試料500μを、１％水性
水酸化ナトリウム溶液２mlを含有するエレルマン
チユーブ中にピペツトで均一の間隔で入れ、その
あとでこのチユーブを５分間遠心した。次いで、
α―アミラーゼの作用の結果として粒子から遊離
されそして溶液中に入つていつた物質の量を測定
するために、この上澄液の１mlをプラスチツクチ
ユーブにピペツトでとつた。 分解速度の測定として、粒子塊の半分が上澄液
中に再び見出される時間を記録した。次の結果が
得られた。

【表】 エピクロロヒドリンの量が60ｇの場合には
240IE α―アミラーゼ／使用の場合、粒子全
体のわずか25％だけが２時間後に溶液中に入つて
いつた。 例 ３ 1500rpmの撹拌速度を用いる以外は例１の方法
に従つて製造されそして湿式スクリーニングした
場合に40μｍメツシユサイズのスクリーンは通過
するが25μｍメツシユサイズのスクリーン上に残
留するようなサイズを有する乾燥粒子1.0ｇを30
mlの水中で膨潤させた。５mlのテトラヒドロフラ
ンに溶解させた0.4ｇの無水酢酸を10分間にわた
つてこの粒子懸濁液に滴加（1M水性NaOH溶液
を添加することによつてそのPHを8.5〜９に保つ
た）し、その後で懸濁液を中和した。次いでゲル
粒子を蒸溜水およびアセトンで洗い、次いで乾燥
させた。その水膨潤粒子約85重量％の水を含有し
ていた。全置換度は約50％であつた。 0.1N水酸化ナトリウムによる加水分解および
0.1N塩酸による滴定は、乾燥生成物１ｇ当り1.51
ミリモルのアセチルを与えた。例２に記載した方
法に従つてα―アミラーゼを使用して、分解した
場合には、240IE α―アミラーゼ／を使用し
た場合には６時間後に、そして1500IE α―ア
ミラーゼ／を使用した場合には１時間９分後に
それぞれ粒子塊の半分が上澄液中に見出された。
非置換出発生成物に対しては、粒子塊の半分が
240IE α―アミラーゼ／使用の場合には40分
後に、そして1500IE α―アミラーゼ／使用
の場合には15分後にそれぞれ上澄液中に見出され
た。すなわちアセチル基による置換は、インビト
ロでのα―アミラーゼの存在下におけるその分解
時間をかなり上昇させる。 例 ４ 20％の置換度および約20000の分子量（ｗ）
を有するカルボキシメチル澱粉84ｇを、13.7ｇの
水酸化ナトリウムおよび0.05ｇのナトリウムボロ
ハイドライドを含有する水38ml中に溶解させた。
４時間撹拌後、その表面上に（数滴の）オクタノ
ールの層を置いてこの溶液を２日間放置させた。
透明な溶液が得られた。 温度計、冷却器および撹拌機を付した円筒形反
応容器中で、室温で265mlのエチレンジクロリド
中に20ｇのガフアクPE510（乳剤安定化剤として
働く複合有機燐酸エステル）を溶解させ、その後
で前以つて調製した澱粉溶液を加えた。この混合
物を、エチレンジクロリド相中に水相が所望のサ
イズの小滴に分散するような速度で撹拌した。前
記撹拌において、エチレンジクロリド中の澱粉懸
濁液中に生成する小滴のサイズを、顕微鏡の助け
をかりて制御した。撹拌速度を1500rpmに調節し
た後、10.3ｇのエピクロロヒドリンを加えた。 50℃において18時間の反応時間の後で、この生
成物を２のアセトンに注ぎ、そして沈澱させ
た。この上澄液を取り出し、そしてその生成物を
２のアセトン中にスラリー化させた。アセトン
を流出させ、２の水を加えそしてそのPHを酢酸
で５に調整した。その生成物を、0.5ｇのナトリ
ウムアジドを混合した蒸留水で４回、そして1250
mlのアセトンで５回スラリー化させ、その後でそ
の生成物を60℃で２日間真空乾燥させた。この生
成物を秤量すると69ｇであつた。この粒子は水に
不溶であるがしかし水中ではそれは膨潤してゲル
粒子となつた。この粒子は約90重量％の水を含有
していた。例２に記載の方法でα―アミラーゼを
使用して分解した場合、その粒子塊の半分は240
および1500IE/のα―アミラーゼ含量をそれぞ
れ使用した場合それぞれ4.5および2.5時間後に上
澄液中に見出された。 例 ５ 例１に記載の方法でただし330rpmの撹拌速度
を使用しそして125μｍメツシユサイズのスクリ
ーンは通過するが100μｍメツジユサイズのスク
ーン上には残留する膨潤粒子サイズを有する乾燥
粒子２ｇを製造した。この粒子を20℃で0.1M塩
酸25ml中で撹拌した。約0.3ｇの粒子量の試料を
種々の時間間隔で採取した。試料を遠心しそして
蒸溜水で３回洗いそしてアセトンで処理し、そし
て50℃で16時間真空中で乾燥させた。次いで例２
に記載のようにしてα―アミラーゼの作用下で塊
の半分が分解して水溶性分画（フラグメント）に
なるための時間を測定した。次の結果が得られ
た。

【表】 例 ６ 例１に従つて製造されそして湿式スクリーニン
グを行なつた場合40μｍメツシユサイズのスクリ
ーンは通過するがしかし25μｍメツシユサイズの
スクリーン上には残留する粒子サイズを有する乾
燥生成物16ｇを膨潤させ、そして400mlの蒸溜水
中に懸濁させた。0.85ｇのプロピレンオキサイド
を加え、そして2M水酸化ナトリウムでそのPHを
12に調整した。この懸濁液を50℃に保ちそして24
時間撹拌し、その後でその懸濁液を酢酸で中和
し、水で洗いそして水で湿式スクリーニングし
た。40μｍのメツシユサイズを有するスクリーン
は通過するがしかし25μｍのメツシユサイズを有
するスクリーン上には残留する分画を回収した。
2.5ｇの生成物が得られた。この生成物は水に不
溶であるが水中では膨潤してゲル粒子となつた。
前記ゲル粒子は約80重量％の水を含有していた。
全置換度は40％であつた。 例 ７ 例１に開示されたようにして実験を行なつたが
しかしエピクロロヒドリンの代りに90ｇの１，４
―ブタンジオールジグリシジルエーテルが添加さ
れ、そして撹拌速度は1400rpmに保持された。こ
れは25μｍの平均小滴サイズを生じた。別の観点
においては、実験条件は例１に開示したものと同
一であつた。洗滌および乾燥もまた例１に開示さ
れているようにして行なわれた。294ｇの生成物
が得られた。 この生成物は水に不溶であるがしかし水中では
膨潤してゲル粒子となつた。この粒子は約75重量
％の水を含有していた（置換度は約40％と推定さ
れた）。 この生成物10ｇを約200mlの水に懸濁させそし
て超音波処理過程に付した。この懸濁液を次いで
水流式スクリーニングによつて56μｍ、40μｍお
よび25μｍのメツシユサイズを有するスクリーン
を通して篩分けした。粒子は次の重量分布に従つ
て異なつたスクリーン上に残留した（重量は乾燥
重量で与えられている）。 メツシユサイズ（μｍ） 重量(ｇ) 40 28 25 42 これらの分画を蒸溜水およびアセトンで洗い、
その後でこれらを乾燥させた。 例 ８ 約143000の分子量（Mw）を有するヒドロキシ
エチル化澱粉33ｇを、5.3ｇの水酸化ナトリウム
および0.2ｇのナトリウムボロハイドライドを含
有する水54mlに溶解させた。透明な溶液が得られ
た後、100mlのエチレンジクロリドに溶解させた
ガフアクPE510 ２ｇを加えそしてこの混合物を
50μｍの平均直径を有する懸濁液小滴が生成され
るような速度で撹拌した。次いで４ｇのエピクロ
ロヒドリンを加えそしてこの混合物を50℃で16時
間撹拌した。この生成物をアセトンに注ぎそして
沈澱せしめた。アセトンを傾瀉しそして生成物を
水中で膨潤させた。そのPHをHClで５に調整し、
その後でその生成物を蒸溜水、アセトンおよび石
油エーテルで洗つた。 この生成物を次いで真空中50℃で乾燥させた。
この生成物は33.6ｇの重量でありそしてこれは約
66％の置換度を示した。この水不溶性生成物は水
中で膨潤してゲル粒子状態となつた。この粒子は
約75重量％の水を含有していた。この生成物10ｇ
を、水流式スクリーニングによつて80μｍ、56μ
ｍ、40μｍおよび25μｍのメツシユサイズを有す
るスクリーン上で篩分けした。粒子は次の重量分
布に従つて（乾燥重量）異なつたスクリーン上に
残留した。 メツシユサイズ（μｍ） 重量(ｇ) 80 3.9 56 1.5 40 0.9 25 1.5 例 ９ 例２に従つて25ｇのエピクロロヒドリンを使用
して90mgの乾燥粒子を製造し、そして湿式スクリ
ーニングを行なつた場合に40μｍメツシユサイズ
のスクリーンは通過するが25μｍメツシユサイズ
のスクリーン上には残留するサイズの粒子を６ml
の0.9％NaCl溶液に懸濁させた。 Ｘ線写真によつて肝の血管を可視化する目的で
10mlのＸ線造影剤アイソパツク（登録商標）・コ
ロナー（すなわち１ml当り101mgのナトリウムメ
トリゾエート、656mgメチルグルカミンメトリゾ
エートおよび11.3mgのカルシウムメトリゾエート
を含有する、370mgI/mlに相当する沃素含量を有
する造影剤の水性溶液、ノールウエイ国ニエガー
ド社製）を麻酔した犬（約20Kg体重）の肝動脈中
に注入した。 数時間後、0.9％NaCl溶液中の前記に製造した
粒子の懸濁液を肝動脈に注入した。その直後（５
秒間以内）に10mlのアイソパツク・コロナーを注
入した。試験の間にＸ線写真をとつた。この場合
には、粗大な血管のみが可視化された。より微細
な血管は、それらが粒子（造影剤溶液が微細血管
中に進入することを阻止する）によつてブロツク
された故に見えなかつた。このようにして、造影
剤で充満した微細血管のバツクグランドのない、
粗大血管の管脈写真が得られた。 例 10 Ｘ線写真によつて腎臓の血管を可視化させる目
的で、３mlのＸ線造影剤コンレイ（登録商標）・
メグルミン（アストラ・メデイテク社製、280mg
Ｉ／mlに相当する沃素含量を有する１ml当り
600mgのメチルグルカミンヨードタラメートを含
有する造影剤の水性溶液）を麻酔した犬（体重約
19Kg）の左腎臓動脈中に注入した。 数時間後更に３mlのコンレイ・メグルミンを同
一の腎動脈中に注入した。その直後（数秒以内）
に、３mlの0.9％NaCl水性溶液中の例１に従つて
製造した45mgの粒子（40μｍの膨潤平均サイズを
有する）の懸濁液をもまた注入した。試験の間に
Ｘ線写真をとつた。この場合、粒子を注入するこ
となしに行なつた比較試験におけるよりも一層微
細な血管がＸ線写真で可視化された。この血管は
また、比較試験に関するよりも一層長時間可視状
態であつた。更に、静脈側の血管は、小血管が造
影剤投与後直ちにブロツクされるという事実の故
に、更にはるかに一層有利に可視化された。この
時点で造影剤は血管の静脈側に存在していた。 例 11 27Kgの体重の麻酔した犬に、右大腿動脈から腸
間脈動脈までカテーテルを挿入した。例１に従つ
て製造しそして湿式スクリーニングの際に56μｍ
メツシユサイズのスクリーンは通過するがしか
し40μｍ メツシユサイズのスクリーン上には残
存する膨潤サイズを有する粒子70mgをＸ線造影剤
ウログラフイン（登録商標）60％（シエリング社
からの290mgＩ／mlに相当する沃素含量を有する
10：66の比のＮ，N′―ジアセチル―３，５―ジ
アミノ―２，４，６―トリヨード安息香酸のナト
リウム塩およびメチルグルカミン塩の水溶解混合
物）10ml中に懸濁したもの、を次いでこの犬に注
入した。この注入に関連してＸ線写真（脈管写
真）をとつた。腸の血管は前動脈レベルまで明白
に可視化された（すなわち問題の動脈によつて供
給されている血管）。造影効果は、一連のＸ線写
真の全部の間保持された。粒子なしの比較試験の
場合にはそうではなかつた。通常の脈管撮影によ
るよりもはるかにより微細な血管が見られた。こ
の効果は数分間保持された。40分後にチエツクが
行なわれた。この時点で流通条件は再び正常とな
つていることが見出された。これは粒子を有さな
い通常の脈管造影法を使用して確められた。 例 12 33.5Kgの体重の犬を麻酔した。次いでこの犬の
肝動脈に0.5mlの133―Xe溶液（活性0.8mCi／
ml）を２回投与した。両方の場合、肝領域の活性
に関しては時間の函数として満足すべき指数曲線
が得られたが、ここに曲線の勾配は同一であつ
た。活性が消失した時点で20mlの粒子懸濁液を注
入した（例１に従つて製造され、25〜40μｍの膨
潤平均サイズを有し、そして0.9％のNaCl水性溶
液20mlに懸濁させた粒子300mg）。この懸濁液を、
Xe溶液注入後約３〜５秒たつて注入した。この
後では、はるかに小さい勾配を有する曲線が得ら
れた。しかし最初はXeピークは、Xe溶液の活性
が減少しているためにより小であつた。注入され
たXe溶液の活性が半分に減少した時間（すなわ
ちＴ1/2）を曲線から読み取つた。次いでXe溶液
の滞留時間の測定（Ｋ＝１ｎ２／Ｔ１／２）をＴ1/2の
得られ た値から計算した。 これによつて、最初の二つの試験においてはＴ
1/2の平均値は0.37分でありそしてＫの平均値は
1.95であることが見出された。Xe溶液の次に粒
子懸濁液を注入した試験の場合には、Ｔ1/2およ
びＫに関して得られた値は、それぞれ1.50分およ
び0.45であつた。このことは、粒子懸濁液を注入
することによつて、Xe溶液の滞留時間が424％だ
け増加することを意味している。 例 13 330rpmの撹拌速度を使用する以外は例１に記
載したようにして、100μｍメツシユサイズのス
クリーンは通過するがしかし80μｍメツシユサイ
ズのスクリーン上には残留する水膨潤粒子サイズ
を有する粒子を製造した。この膨潤粒子の水含量
および置換度は例１と同一であつた。乾燥粒子15
ｇを1000mlの0.9％水性NaCl溶液に懸濁させた。
この懸濁液を25mlのびんに充填し、これをシール
しそしてオートクレーブで滅菌した。 右肝葉中に大きな癌を有している患者（体重約
70Kg）の肝動脈中にカテーテルを導入した。通常
のＸ線検査によつて腸瘍を可視化された。この腸
瘍は約11cmの直径を有していた。このカテーテル
通して１日当り25mlの粒子懸濁液を10日間肝動脈
中に注入した。最後の注入を行なつた後、新らし
いＸ線検査を行なつた。腸瘍は約４cm直径となつ
ていた。すなわちかなりの腸瘍サイズの減少が行
なわれた。４ケ月後にこの患者の新たな検査が行
なわれた。悪性化の一般的徴侯は今ではなく、そ
して肝の腫瘍部位には小さな石灰化部分のみがみ
られた。 同様の方法を使用して、腫瘍を有する他の数人
の患者に、細胞静止剤使用の治療と組合わせて、
その癌組織域に導く血管中に同一の粒子懸濁液を
血管内注射して成功した結果を得た。 以下に本発明により開示された新規な技術的範
囲を列記する。 １ 生理学的に許容しうる水性液体中グルコース
単位から構成された多糖類または前記多糖類の
生理学的に許容しうる誘導体を含有する微細粒
子の懸濁液からなるかまたはかかる懸濁液を含
有しており、而して前記粒子は血管内的に投与
された後それらが特定の体部分に位置されてい
るかまたはそこに導く微小血管をブロツクする
ようなサイズを有し且つ共有性結合をもつ架橋
により交叉結合した多糖類またはその誘導体の
分子の水不溶性であるが親水性で膨潤可能な三
次元網状構造（これは、直接かまたは血液プラ
ズマ中の酵素好ましくはグルコシダーゼおよ
び／またはエステラーゼの作用によつてこの多
糖類中に多分存在している置換基好ましくはグ
ルコシド結合および／またはエステル結合した
置換基を前以つた切断した後に、血液プラズマ
中のα―アミラーゼによつて水溶性分画に分解
されうる）を包含しており、好ましくは診断用
薬剤または治療用薬剤の溶液または懸濁液の血
管内投与と組合せて使用するための、体の特定
の部分中にあるかまたはこれに導く血管への血
管内投与用薬剤。 ２ 交叉結合架橋がエーテル結合および／または
エステル結合によつて多糖類またはその誘導体
分子に結合されている前記第１項記載の薬剤。 ３ 交叉結合剤架橋が親水性基を含有している前
記第１項または第２項記載の薬剤。 ４ 交叉結合剤架橋がヒドロキシル基を含有して
いる、前記第１〜３項のいずれかに記載の薬
剤。 ５ 多糖類分子が交叉結合架橋以外の置換基でも
置換されている前記第１〜４項のいずれかに記
載の薬剤。 ６ その他の置換基が低級ヒドロキシアルキル基
好ましくは２―ヒドロキシエチル、２―ヒドロ
キシプロピルおよび／または２，３―ジヒドロ
キシプロピル、および／または低級アルカノイ
ル基好ましくはアセチル、プロピオニル、２―
ヒドロキシプロパノイル、サクシノイルおよ
び／またはグルタロイルである前記第５項記載
の薬剤。 ７ 多糖類またはその誘導体の分子がエーテル結
合によつてこれら分子に結合され且つ１個また
はそれ以上のヒドロキシル基で置換され且つ３
〜30個の炭素原子好ましくは３〜20個の炭素原
子を含有しそして場合により１個またはそれ以
上の酸素原子により中断されている直鎖状また
は分枝鎖状脂肪族飽和炭化水素鎖を包含してい
る架橋により交叉結合されている前記第１〜６
項のいずれかに記載の薬剤。 ８ 血液プラズマ中の酵素によつて切断すること
のできない交叉結合架橋置換基および多分存在
している一官能性結合置換基に関する多糖類の
置換度が、存在するグルコース単位総数に関す
る置換グルコース単位の数の％として表わした
場合に、70％以下好ましくは60％以下である前
記第１〜７項のいずれかに記載の薬剤。 ９ 交叉結合多糖類生成物が水の存在下に膨潤し
て60重量％以上の好ましくは65重量％以上の水
を含有するゲルとなる前記第１〜８項のいずれ
かに記載の薬剤。 10 三次元網状構造のその水膨潤状態におけるメ
ツシユがα―アミラーゼと同一サイズの蛋白質
分子が粒子中に侵入することを可能ならしめる
ようなものである前記第１〜９項のいずれかに
記載の薬剤。 11 粒子の三次元網状構造がその内部におけるよ
りも前記粒子の外側層においてより徐々にα―
アミラーゼによつて分解されるようなものであ
る前記第１〜10項のいずれかに記載の薬剤。 12 粒子の三次元網状構造がその内部よりもその
粒子の表面層において、交叉結合置換基およ
び／または一官能性置換基のより高い置換度を
表わす前記第１〜11項のいずれかに記載の薬
剤。 13 粒子が実質的に球形である前記第１〜12項の
いずれかに記載の薬剤。 14 水膨潤状態における粒子が５〜150μｍ程度
のサイズを有している前記第１〜13のいずれか
に記載の薬剤。 15 三次元網状構造がα―アミラーゼによつて
50000以下の分子量を有する水溶性分画に分解
されうる前記第１〜14項のいずれかに記載の薬
剤。 16 前記薬剤が診断用薬剤との混合物である前記
第１〜15項のいずれかに記載の薬剤。 17 前記薬剤がＸ線造影剤との混合物である前記
第１〜16項のいずれかに記載の薬剤。 18 前記薬剤が懸濁剤としての生理学的に許容し
うる水性液体中に溶解された水溶性Ｘ線造影剤
との混合物である前記第１〜17項のいずれかに
記載の薬剤。 19 前記薬剤が放射性診断用薬剤との混合物であ
る前記第１〜18項のいずれかに記載の薬剤。 20 前記薬剤が治療用薬剤との混合物である前記
第１〜19項のいずれかに記載の薬剤。 21 前記治療用薬剤が癌処置用の薬剤である前記
第20項記載の薬剤。 22 場合により１種またはそれ以上の治療用また
は診断用薬剤と組合されそして場合により懸濁
液の安定性および／または粘度および／または
密度および／または浸透圧を制御するための血
管内的に許容しうる添加物と組合された、生理
学的に許容しうる水性液体中の微細粒子の無菌
懸濁液よりなり、而して前記粒子は水膨潤状態
において５〜150μｍの範囲のサイズを有しそ
してグルコース単位より構成された多糖類また
は前記多糖類の生理学的に許容しうる誘導体を
包含しており、そしてこの多糖類または多糖類
誘導体が(a)共有性結合を有しそして(b)エーテル
結合および／またはエステル結合を介して多糖
類またはその誘導体分子に結合しておりそして
(c)３〜30個の炭素原子を含有している架橋によ
つて交叉結合して多糖類またはその誘導体分子
の水不溶性なるも親水性で膨潤可能な三次元網
状構造となつており、そしてこの網状構造は直
接かまたは血液プラズマ中の酵素（好ましくは
グルコシダーゼおよび／またはエステラーゼ）
の作用による多糖類中に多分存在している置換
基好ましくはグルコシド結合および／またはエ
ステル結合した置換基を前以つて切断した後に
血液プラズマ中のα―アミラーゼによつて切断
されて水溶性分画とすることができるものであ
り、そしてなお懸濁液１ml当りに0.01mg以上そ
して200mg以下の乾燥粒子に相当する膨潤粒子
を懸濁液中に含有している、血管内投与用の組
成物の形態の前記第１〜21項のいずれかに記載
の薬剤。 23 グルコース単位から構成された多糖類または
前記多糖類の生理学的に許容しうる誘導体を包
含し、血管内投与後に体のある部分中に位置す
るかまたはこれに導く微細血管をブロツクさせ
るようなサイズを有し、そして共有性結合を有
する架橋によつて交叉結合された多糖類または
その誘導体分子の、直接かまたは血液プラズマ
中の酵素好ましくはグルコシダーゼおよび／ま
たはエステラーゼの作用によつて多糖類中に多
分存在している置換基好ましくはグルコシド結
合および／またはエステル結合置換基を前以つ
て切断した後に血液プラズマ中のα―アミラー
ゼによつて分解されて水溶性分画となりうるよ
うな水不溶性なるも親水性で膨潤可能な三次元
網状構造を包含する微細粒子を包含する、前記
第１〜22項のいずれかに記載されている血管内
投与用薬剤を製造する場合に使用するための補
助薬剤。 24 前記第１項記載の微細粒子を生理学的に許容
しうる水性液体に懸濁させることを包含する前
記第１項記載の薬剤の製造方法。 25 前記第22項記載の微細粒子を場合により１種
またはそれ以上の治療用または診断用薬剤と組
合せそして場合により前記第22項記載の血管内
的に許容しうる添加剤と組合せて生理学的に許
容しうる水性液体中に懸濁させる前記第24項記
載の方法。 26 体内のある部分に位置するかまたはそこに導
く血管中に診断剤の溶液または懸濁液を血管内
投与して診断するにあたり、前記投与と組合せ
てグルコース単位から構成された多糖類または
前記多糖類の生理学的に許容しうる誘導体を包
含し血管内投与後に体のある部分中に存在する
かまたはこれに導く微細血管をブロツクさせる
ようなサイズを有しそして共有性結合を有する
架橋手段によつて交叉結合された多糖類または
その誘導体分子の水不溶性なるも親水性で膨潤
可能な三次元網状構造（これは、直接かまたは
血液プラズマ中の酵素好ましくはグルコシダー
ゼおよび／またはエステラーゼの作用によつて
多糖類中に多分存在している置換基好ましくは
グルコシド結合および／またはエステル結合置
換基を前以つて切断した後に、血液プラズマ中
のα―アミラーゼによつて分解されて水溶性分
画となりうる）を包含する微細粒子の懸濁液よ
り成るかまたはこれを包含する薬剤をも更に血
管内的に投与する診断方法。 27 診断用薬剤がＸ線造影剤好ましくは生理学的
に許容しうる水性液体に溶解投与される水溶性
薬剤であり、そして診断がＸ線検査によつて行
なわれる前記第26項記載の方法。 28 診断用薬剤が懸濁液中の生理学的に許容しう
る水性液体中に溶解された水溶性Ｘ線造影剤で
ありそして診断がＸ線検査によつて行なわれる
前記第26項または第27項記載の方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ａ 水不溶性であるが親水性で膨潤可能な三
   次元網状構造を有するグルコース単位から構成
   された多糖類または該多糖類の生理学的に許容
   しうる誘導体であつて、該多糖類または多糖類
   誘導体は共有性結合をもつ架橋により交叉結合
   し、該交叉結合は、直接かまたは血液プラズマ
   中の酵素の作用によつて該多糖類中に多分存在
   している置換基を前以て切断した後に血液プラ
   ズマ中のα―アミラーゼによつて水溶性分画に
   分解されうるような置換度にまでなされている
   ものからなる粒子を自体公知の方法によつて製
   造し、 ｂ 該粒子を篩別し、ブロツクすべき血管の直径
   に基づいて選択された範囲内の粒子サイズを有
   する画分を採取し、 ｃ 粒子の該画分を、場合によつては１またはそ
   れ以上の治療もしくは診断剤または他の生理学
   的に許容しうる物質とともに、生理学的に許容
   しうる水溶液に懸濁し、 ｄ 該懸濁液を容器に充填し、該懸濁液は無菌的
   に製造されるかまたは減菌されている ことを特徴とする血管内的に投与された後それら
   が特定の体部分に位置されているかまたはそこに
   導く微小血管をブロツクするようなサイズを有す
   る微細粒子の懸濁液からなるかまたはかかる懸濁
   液を含有する、体の特定の部分中にあるかまたは
   これに導く血管への血管内投与用薬剤の製造方
   法。