JPH11503481A - 生体分解性ポリアセタールポリマーおよび生成および使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、生体分解性生体適合性ポリアセタール、それらの調製方法、ならびに生体分解性生体適合性ポリアセタールの投与により哺乳動物を治療する方法に関する。生体分解性生体適合性ポリアセタールを生成する方法は、グリコールに特異的な酸化剤と多糖とを混合させて、アルデヒド中間体を生成させ、それが、還元剤と混合されて生体分解性生体適合性ポリアセタールを生成する。得られる生体分解性生体適合性ポリアセタールは、化学的に改変されて付加的な親水性部分を組み入れることができる。哺乳動物を治療する方法は、生物学的活性化合物または診断標識が配置できる生体分解性生体適合性ポリアセタールの投与を含む。

Description

【発明の詳細な説明】 生体分解性ポリアセタールポリマーおよび生成および使用 発明の背景 移植や注射されている間に、体液との接触に応じて物理的または化学的方法に よって分解されるポリマーは、一般に、生体分解性であると考えられる。生体分 解性ポリマーは、広範な種類の医薬調製物および他の生体医学産物を生成するた めに使用することができる材料として興味深い対象であった。生体分解性ポリマ ーについての医学上の適用の例は、点眼剤の処方成分として、そして長期間循環 する薬物や標的薬物として、錠剤コーティング、血漿代替物、ゲル剤、コンタク トレンズ、外科移植物、薬物放出制御システムを含む。 多くのポリマーは、疎水性ドメインをもち、その結果、それらの生体適合性は 制約される。疎水性ポリマーは、また望ましくない副作用を引き起こすかもしれ ないタンパク質および脂質との非特異的相互作用を受けやすい。その上、ビニル 、アクリル酸およびメタアクリル酸ポリマーのような合成ポリマーは、典型的に 、疎水性主鎖をもっていて、イン・ビボでは、容易には分解されない。 親水性ポリマーは、天然には普通に存在する。例えば、多糖は、それらの主鎖 に加水分解に敏感なアセタールを含む天然に存在するポリマーである。しかしな がら、多糖は、細胞受容体および／または血漿オプソニンと相互作用することが でき、害になる反応や他の所望されない作用を引き起こすことがある。 ポリアセタールは、合成により生成することができる。しかしながら、 ほとんどのポリアセタールは、主鎖にアセタール基を含有しない。さらに、主鎖 中にアセタール基をもつ既知の合成ポリアセタールは、本質的に疎水性であり、 そして水への溶解性は限定される。また、それらは、医薬代替物を含まない。 したがって、先に引用された問題を克服するか最小にするポリマーに対する要 望が存在する。 発明の概要 本発明は、生体分解性ポリアセタール、それらの調製方法、ならびに生体分解 性ポリアセタールの投与により哺乳動物を治療および研究する方法に関する。 本発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールは、次の化学構造をもつ： Ｒ¹は、生体適合基であり、そしてＣ¹に共有結合した炭素原子を含む。Ｒ^xは 、Ｃ²に共有結合した炭素原子を含む。「ｎ」は、整数である。Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴お よびＲ⁵は、生体適合基であり、そして水素および有機部分からなる基から選ば れる。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵の少なくとも１つは、親水性である。 本発明の生体分解性ポリアセタールを生成する１つの方法は、モル過剰のグリ コールに特異的な酸化剤と多糖とを混合させて、アルデヒド中間体を生成するこ とを含む。次に、アルデヒド中間体は、生体分解性ポリアセタールを生成するた めに反応させられる。 生体分解性ポリアセタールを生成するための第２の方法は、カチオン開始剤と 化学構造： をもつ反応物とを混合させることを含む。 反応物は、化学構造： をもつポリマーに転化される。 Ｐ¹は、Ｃ¹に共有結合した炭素原子を含む保護された親水基である。Ｐ^xは、 Ｃ²に共有結合した炭素原子を含む保護された親水基である。。「ｎ」は、整数 である。Ｐ¹、Ｐ²、Ｐ³、Ｐ⁴およびＰ⁵の少なくとも１つは、水素および保護さ れた親水基から選ばれる。 哺乳動物を治療する方法は、生体分解性生体適合性ポリアセタールを哺乳動物 に投与することを含む。医薬添加剤、例えば、生物学的に活性な化合物もしくは 診断標識が、本発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールを含む溶液またはゲ ル中に組み入れることができる。医薬添加剤の混合物が、溶液またはゲル内に配 置されてもよい。例えば、医薬添加剤は、化学結合によってポリアセタールに結 合するか、または生体分解性生体適合性ポリアセタールの溶液またはゲル中に分 散することができ る。 本発明は、多くの利点をもっている。例えば、生体分解性生体適合性ポリアセ タールを生成するために使用される反応物は、容易に入手することができる。さ らに、得られる生体分解性生体適合性ポリアセタールは、例えば付加される親水 性部分、生物学的活性基または診断基による改変によって改変されて、所望の性 質をもつ生成物を得ることができる。また、生体分解性生体適合性ポリアセター ルは、医薬添加剤を組み入れることができる。生体分解性生体適合性ポリアセタ ールは、生体分解性と親水性の狭い要求に会うように生成することもできる。本 発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールは、天然に存在する多糖とは異なる ものである。例えば、多糖の環構造は、生体分解性生体適合性ポリアセタールの 合成の間に開裂され、そして実質的に、ポリマー構造からは不在になる。さらに 、本発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールは、一般に、潜在的に受容体を 認識できる環状炭水化物を含有しないので、それらが誘導される多糖に関連する 高度の生体適合性を有する。 図の簡単な説明 図１は、本発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールの¹³ＣＮＭＲスペクト ルである。 図２は、Ｓｐｒａｑｕｅ−ＤａｗｌｅｙＣＤラットへの放射能標識された本発 明の生体分解性生体適合性ポリアセタールの注射後、２時間目の分布のプロット である。 発明の詳細な記述 本発明の特徴およびその他の詳細は、本発明の段階としても、また本発明の部 分の組み合わせとしても、ここに、請求の範囲において、より 具体的に記述され、そして指摘されるであろう。本発明の特定の態様が、例示の 方法によって示されるが、本発明の限定としで示されるものではないことは理解 されるであろう。本発明の主たる特徴は、種々の実施態様において、本発明の範 囲を逸脱することなく使用されるであろう。 本発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールは、親水性、加水分解性であり 、主鎖にアセタール基を含有し、そして機能化される。生体分解性生体適合性ポ リアセタールの溶解度は、付加される親水基または疎水基の続いての置換によっ て改変することができる。本発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールは、生 体材料、医薬製剤、医学器具、移植物の構成成分として使用することができ、そ して生物学的活性化合物および診断標識と組み合わせることができる。 本明細書において使用される用語、「生体分解性」は、イン・ビボで移植され たり注射されている間に、体液との接触に応じて分解されるポリマーを意味する 。生体分解過程の例は、加水分解、酵素作用、酸化および還元を含む。例えば、 加水分解に適切な条件は、循環している血液の温度およびｐＨにおける水への生 体分解性ポリアセタールの接触を含む。本発明のポリアセタールの生体分解は、 哺乳動物体の低いｐＨ領域、例えば炎症域において亢進される。 本明細書において使用される用語、「生体適合性」は、体液と接触している間 、実質的に細胞毒性を示さないことを意味する。また、「生体適合性」は、認識 タンパク質、例えば天然に存在する抗体、細胞タンパク質、細胞および生体系の その他の構成要素と、実質的に相互関係をしないことを含む。しかしながら、前 記作用を特異的に引き起こす物質および官能基、例えば薬物および前駆薬物は、 生体適合性であるとみなさ れる。 本発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールは、次の化学構造をもつ： Ｒ¹は、生体適合性であり、そしてＣ¹に共有結合した炭素原子を含む。Ｒ^xは 、Ｃ²に共有結合した炭素原子を含む。「ｎ」は、整数である。Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴お よびＲ⁵は、生体適合性であり、そして水素および有機部分からなる基から選ば れる。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵の少なくとも１つは、親水性である。適切 な有機部分の例は、原子約１〜１２個の範囲の原子鎖をもつ脂肪族基である。 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵に関連する用語、「親水性」は、イオン化でき 、極性または分極できる原子を含むか、さもなくば水分子を結合してもよい有機 部分を示す。適切である特定の親水性有機部分の例は、カルバメート、アミド、 ヒドロキシル、カルボン酸およびそれらの塩、カルボン酸エステル、アミン、ス ルホン酸およびそれらの塩、スルホン酸エステル、リン酸およびそれらの塩、リ ン酸エステル、ポリグリコールエーテル、ポリアミン、ポリカルボキシレート、 ポリエステル、ポリチオエーテル等を含む。本発明の好適な実施態様では、Ｒ¹ 、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵の少なくとも１つは、カルボキシル基（ＣＯＯＨ）、 アルデヒド基（ＣＨＯ）もしくはメチロール（ＣＨ₂ＯＨ）を含む。本発明のそ の他の好適な実施態様では、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、メチロールであ る。本発明のなおその他の好適な実施態様では、Ｒ¹およ びＲ²は、メチロールであり、そしてＲ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、水素である。 本発明のまだその他の実施態様では、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵の少なく とも１つは、窒素含有化合物である。窒素含有化合物は、薬物もしくは架橋剤か 、またはイン・ビボでの生体分解性生体適合性ポリアセタール挙動のモディファ イヤー（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）として適切である官能基であってもよい。そのよう な官能基の例は、抗体、それらの断片、受容体リガンドおよび生物システムと選 択的に相互作用する他の化合物を含む。 あるいはまた、窒素含有化合物は、−Ｃ_nＨ_2nＮＲ⁶Ｒ⁷［式中、「ｎ」は整数 である］の化学構造をもつことができる。１つの実施態様では、「ｎ」は１であ る。Ｒ⁶およびＲ⁷は、水素、有機または無機置換基を含む。適切な有機または無 機基の例は、脂肪族基、芳香族基、重金属の錯体等を含む。 本発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールは、架橋することができる。適 切な架橋剤は、式Ｘ¹−（Ｒ）−Ｘ²［式中、Ｒはスペーサー基であり、そしてＸ¹ およびＸ²は反応基である］をもつ。適切なスペーサー基の例は、生体分解性ま たは非生体分解性基、例えば脂肪族基、ジスルフィドのような生体分解性インサ ートを含有している炭素鎖、エステル等を含む。Ｘ¹およびＸ²に関連する用語、 「反応基」は、生体分解性生体適合性ポリアセタール内の、反応によって結合で きる官能基を意味し、それによって生体分解性生体適合性ポリアセタールを架橋 する。生体分解性生体適合性ポリアセタールと架橋ネットワークを形成する適切 な反応基は、エポキシド、ハロゲン化物、トシラート、メシラート、カルボキシ レート、アジリジン、シクロプロパン、エステル、Ｎ−オキシ スクシンイミドエステル、ジスルフィド、無水物等を含む。 本発明の好適な実施態様の１つでは、生体分解性生体適合性ポリアセタールは 、エピブロモヒドリンもしくはエピクロロヒドリンと架橋される。より好ましく は、エピブロモヒドリンもしくはエピクロロヒドリンは、架橋された生体分解性 生体適合性ポリアセタールの重量で、約１〜２５％の範囲内の量で存在する。 あるいはまた、Ｘ¹およびＸ²に関連する用語、「反応」基は、生体分解性生体 適合性ポリアセタールのアルデヒド中間体と反応できる求核基を意味し、それに よって生体分解性生体適合性ポリアセタールを架橋する。アルデヒド中間体の適 切な反応基は、アミン、チオール、ポリオール、アルコール、ケトン、アルデヒ ド、ジアゾ化合物、ホウ素誘導体、イリド、イソニトリル、ヒドラジンおよびそ れらの誘導体、そしてヒドロキシルアミンおよびそれらの誘導体等を含む。 １つの実施態様では、本発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールは、分子 量約０．５〜５００ｋＤａをもつ。本発明の好適な実施態様では、生体分解性生 体適合性ポリアセタールは、分子量約１〜１００ｋＤａをもつ。 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵の少なくとも１つは、生物学的に活性な化合物 、例えば薬物分子を含む。適切な薬物分子の例は、生物学的活性な官能基断片も しくは部分、または診断標識を含む。適切な薬物分子の特定の例は、抗生物質、 鎮痛剤、アミノ酸、ビタミン、および化学療法剤を含む。生物学的活性化合物の 例は、化学療法剤、抗細菌剤、抗ウイルス剤、免疫モジュレーター、ホルモンお よびそれらの同族体、酵素、阻害剤、アルカロイド、治療用放射性核種等である 。適切な化学療法化 合物は、例えば、アルキル化剤、アントラサイクリン、ドキソルビシン、シスプ ラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、マイトマイシン、ダクチノマイシン 等である。他の適切な化合物は、治療用放射性核種、例えばレニウム、セシウム 、ヨウ素のβ−放出同位元素、およびアルカロイド等を含む。本発明の１つの実 施態様では、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵の少なくとも１つは、ドキソルビシ ンを含む。 本発明のその他の実施態様では、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵の少なくとも １つは、診断標識を含む。適切な診断標識の例は、診断用放射性医薬品、磁気共 鳴画像用コントラスト剤、コンピューター断層撮影および他のＸ線画像法用コン トラスト剤、および超音波診断法用薬剤等を含む。診断用放射性医薬品は、γ− 放出放射性核種、例えばインジウム−１１１、テクネチウム−９９ｍおよびヨウ 素−１３１等を含む。ＭＲＩ（磁気共鳴画像）用コントラスト剤は、磁気化合物 、例えば常磁性イオン、鉄、マンガン、ガドリニウム、ランタノイド、有機常磁 性コロイド、フェライトコロイド等を含む。コンピューター断層撮影および他の Ｘ線による画像法用コントラスト剤は、Ｘ線を吸収する化合物、例えばヨウ素、 バリウム等を含む。超音波による方法のためのコントラスト剤は、超音波をを吸 収、反射および散乱できる化合物、例えば乳濁液、結晶、気泡等を含む。なおそ の他の例は、ホウ素のような中性子活性化に有用な物質を含む。さらに、Ｘ線、 超音波、放射線、マイクロ波および診断操作に有用な他の線種を反射、散乱また はそのほか影響できる代替物が使用できる。好適な実施態様では、Ｒ¹、Ｒ²およ びＲ³の少なくとも１つは、常磁性イオンまたはグループを含む。 場合によっては、本発明は、生体分解性生体適合性アセタールのゲル およびそのゲルに配置された生物学的活性化合物の形状における組成物であって もよい。あるいは、またはその上に、診断標識がゲル内に配置されてもよい。 その他の実施態様では、本発明は、生体分解性生体適合性アセタールの溶液お よびその溶液に溶解された生物学的活性化合物の形状での組成物であってもよい 。あるいは、診断標識が溶液中に溶解されてもよい。 本発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールを生成する方法の１つの実施態 様では、適切な多糖が、モル過剰のグリコールに特異的な酸化剤と組み合わされ て、アルデヒド中間体を生成する。本明細書に使用される語句、「モル過剰のグ リコールに特異的な酸化剤」は、多糖の実質的にすべての炭水化物環の酸化的開 環を与えるグリコールに特異的な酸化剤の量を意味する。次に、アルデヒド中間 体は、生体分解性生体適合性ポリアセタールを生成するために還元剤と組み合わ される。本発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールは、直鎖または分枝構造 を形成できる。本発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールは、光学的に活性 であってもよい。場合によっては、本発明の生体分解性生体適合性ポリアセター ルは、ラセミ体であってもよい。 得られるポリアルデヒドの構造、収量および分子量は、最初の多糖に依存する 。グリコールに特異的な酸化剤の存在下で有意な解重合を受けない多糖、例えば 、ポリ（１→６）ヘキソースは、好適である。適切な多糖の例は、澱粉、セルロ ース、デキストラン等を含む。特定の好適な多糖は、デキストランである。適切 なグリコールに特異的な酸化剤の例は、過ヨウ素酸ナトリウム、四酢酸鉛等を含 む。適切な還元剤の例は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリ ウム等を含む。 生体分解性生体適合性ポリアセタールを生成するために、デキストランが反応 物として使用される場合の実施態様では、グリコールに特異的な酸化は、適切な ｐＨにおいて約８時間、温度２５℃〜４０℃で実施される。温度、ｐＨおよび反 応時間は、反応速度とポリマー加水分解速度に影響するであろう。好ましくは、 反応は、光の不在下で実施される。当業者は、反応条件を最適化して所望の組成 のポリマーを得ることができる。得られるアルデヒド中間体は単離され、そして 単離後、約２時間還元剤の溶液と一緒にされて、生体分解性生体適合性ポリアセ タールを生成することができる。あるいはまた、アルデヒド基は、種々の化合物 と共役できるし、また他の種類の官能基に転化することができる。 適切な多糖の炭水化物環は、ヒドロキシル基に結合されている炭素原子間の炭 素結合の切断とともにグリコールに特異的な試薬によって酸化されると考えられ る。次のメカニズムが、起きると考えられるものの例である。 この工程は、さらなる多糖酸化を阻害できるポリマー内およびポリマー間ヘミ アセタールの生成によって複雑になるであろう。しかしながら、多糖環の酸化的 開環は、反応条件を調節することによって制御できる。 本発明においては、多糖酸化とそれに続く還元が、高分子の生体分解性生体適合 性ポリアセタールの合成を起こすことが例証できる。前記方法によって得られる 生体分解性生体適合性ポリアセタールの構造は、前駆体多糖に依存する。それは 、一般的には望ましいことではないが、ポリアセタールは、以下に示されるよう に、主鎖中または側鎖中に、不完全に酸化された付加基または部分のような断続 した不整物（ｉｒｒｅｇｕｌａｒｉｔｉｅｓ）を、ポリアセタール全体ｎｉ含有 することがある： ［式中、ｋ，ｍおよびｎは、１以上の整数である］。 酸化は、Ｃ¹およびＣ²位置における立体配置に影響しないと考えられるので、 アルデヒド中間体およびポリアセタールは、元の多糖の立体配置を維持し、そし て立体規制性イソタクティック型で生成される。 得られる生体分解性生体適合性ポリアセタールは、化学的に、例えば、ゲル形 成のためにポリアセタールを架橋することによって、改変することができる。生 体分解性生体適合性ポリアセタールの架橋密度は、一般に、ポリアセタール中の 反応基の数と架橋分子の数によって決定され、 そして存在するリンカーの量に対するポリアセタールの比を変えることによって 調節できる。 例えば、生体分解性生体適合性ポリアセタールは、水酸化ナトリウムのような 適切な塩基水溶液と混合させ、そしてエピブロモヒドリンを用いて架橋すること ができる。エピブロモヒドリンの量の調節が、生体分解性生体適合性ポリアセタ ールゲル内の架橋度を決定できる。例えば、生体分解性生体適合性ポリアセター ルは、温度約８０℃で約８時間、種々の量のエピブロモヒドリンに接触させて、 利用されるエピブロモヒドリンの量に応じて架橋密度に変化のある架橋された生 体分解性生体適合性ポリアセタールを生成することができる。架橋された生体分 解性生体適合性ポリアセタールゲルは、さらに、薬物と反応させることができる 。 ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中トリエチルアミンのような適切な塩基、 および無水物による生体分解性生体適合性ポリアセタールの処理は、例えば、誘 導体化されたポリアセタール溶液を提供する。生体分解性生体適合性ポリアセタ ール内の無水物の量を調節は、溶液中のポリアセタールの誘導体化の程度を決定 できる。 本発明のその他の実施態様では、水中で、ＤＰＴＡ（ジエチレントリアミンペ ンタ酢酸）で標識されたポリ−リジンの生体分解性生体適合性ポリアセタールに よる処理と、例えば、それに続く水中でのその後の還元は、誘導体化されたポリ アセタール溶液を与える。 本発明のまだその他の実施態様では、水中での過ヨウ素酸によるデキストラン で安定化された酸化鉄コロイドの酸化と、それに続く水中での水素化ナトリウム による還元がまた、誘導体化された生体分解性生体適合性ポリアセタール溶液を 生成する。 本発明のポリアセタールは、種々の官能基をもつことができる。例えば、多糖 酸化の中間生成物のアルデヒド基は、アルコール基のみならず、またアミン、チ オアセタール、カルボン酸、アミド、エステル、チオエステル等にも転化するこ とができる。 本発明のポリマーの末端基は、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵とは異なってい てもよい。末端基は、例えば、前駆体多糖の各還元および非還元末端単位の選択 的改変によって作成される。当業者は、既知の化学反応を利用して、種々の末端 基をもつ所望の生成物を得ることができる。例えば、ポリアセタールの還元末端 のヘミアセタール基は、容易に、そして選択的に、カルボン酸基に変換すること ができ、さらに種々の他の官能基にも変換できる。非還元末端の第１級アルコー ル基は、選択的に、アルデヒド基に、そしてさらに、種々の官能基に変換できる 。 あるいはまた、本発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールは、カチオン開 始剤と化学構造： をもつ前駆体化合物とを混合させることによって生成することができ、化学構造 ： をもつポリマーを生成する。 Ｐ¹は、Ｃ¹に共有結合した炭素原子を含む保護された親水基である。Ｐ^xは、 Ｃ²に共有結合した炭素原子を含む。「ｎ」は、整数である。Ｐ¹、Ｐ²、Ｐ³、Ｐ⁴ およびＰ⁵の少なくとも１つは、水素および転化に適切な保護された親水基から 選ばれる。Ｐ¹、Ｐ²、Ｐ³、Ｐ⁴およびＰ⁵は、カチオン重合を妨害しない。さら に、Ｐ¹、Ｐ²、Ｐ³、Ｐ⁴およびＰ⁵は、前記親水基への転化のために適切である 。 本明細書に使用される用語、「保護された親水基」は、カチオン開始剤による 前駆体化合物の開環またはそれに続く重合を妨げず、そして適切な薬剤による付 加的な処理により、親水性官能基に転化できるであろう化学基を意味する。保護 された親水基の例は、エステル、エーテル、チオエステル、チオエーテル、ビニ ル基、ハロアルキル基などを含む。 哺乳動物を治療する方法は、本発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールを 哺乳動物に投与することを含む。例えば、ポリアセタールは、可溶性直鎖ポリマ ー、コポリマー、コロイド、顆粒、ゲル、固形品、繊維、フィルム等の形状で投 与することができる。本発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールは、薬物キ ャリヤーおよび薬物キャリヤー成分として、制御薬物放出システムにおいて、低 層侵入の外科処置のための調製物等に使用できる。医薬製剤は、注射、移植等が 可能である。 １つの実施態様では、哺乳動物を治療する方法は、腫瘍または増殖物が除去さ れた外科創傷の充填物として、本発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールを 哺乳動物に投与することを含む。生体分解性生体適合性ポリアセタール充填物は 、回復の間は腫瘍部位の代わりをし、そして傷が直るにつれて退化、消失するで あろう。 その他の例では、医薬添加剤が、生体分解性生体適合性ポリアセタール中に組 み入れられて、医薬添加剤が封入されたポリアセタールの生体分解性生体適合性 の塊を形成する。これは、例えば、医薬添加剤とポリアセタールをカップリング することによって達成できる。あるいはまた、医薬添加剤は、生体分解性生体適 合性ポリアセタールの存在下で医薬添加剤を溶解し、溶媒を除去することによっ て封入できる。これらの塊が、哺乳動物中に移植された場合には、哺乳動物でそ の機能が要求される局部における添加剤の持続的徐放とともに、生体分解性生体 適合性ポリアセタール塊のゆっくりした加水分解が起きる。 本発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールは、適切な診断操作によってイ ン・ビボで追跡することができる。診断操作は、例えば、ポリアセタールの傾向 （例えば分布、局在、濃度など）または継時的に生体分解性生体適合性ポリアセ タールからの薬物、前駆薬物、生物学的活性化合物もしくは診断標識の放出を検 出できる。そのような診断操作は、核磁気共鳴画像（ＮＭＲ）、磁気共鳴画像（ ＭＲＩ）、超音波、放射線、マイクロ波、Ｘ線、シンチレーション図法、陽電子 放射断層撮影法（ＰＥＴ）、等を含む。 本発明の１つの実施態様では、生体分解性生体適合性ポリアセタールは、界面 構成成分として使用されてもよい。本明細書に使用される用語、「界面構成成分 」は、対象物へのコーティングのような構成成分を意味し、その構成成分によっ て、対象物による悪影響または細胞毒性反応が実質的に防がれる。該対象物は、 微視的でも巨視的なものであってもよいと理解されるべきである。微視的対象物 の例は、高分子、コロイド、小胞、リポソーム、乳濁液、気泡、微結晶（ｎａｎ ｏｃｒｙｓｔａｌ） 等を含む。巨視的対象物の例は、表面、例えば外科器具、試験管、潅流チューブ 、生物組織に接触するもの、等の表面を含む。界面構成成分は、例えば、細胞お よびオプソニンとの直接相互作用からの対象物保護を提供し、それにより、生物 システムと対象物の相互作用を減少させることができる。 表面は、例えば、生体分解性生体適合性ポリアセタールの官能基を、改変され るべき表面の存在する官能基と共役させることによって、本発明の生体分解性生 体適合性ポリアセタールにより改変することができる。例えば、生体分解性生体 適合性ポリアセタール前駆体のアルデヒド基は、還元剤もしくはイソシアニドを 用いることによってアミノ基と結合できる。あるいはまた、生体分解性生体適合 性ポリアセタールのカルボキシル基は、アミノ、ヒドロキシ、硫黄含有基と共役 できる。その他の実施態様では、適切な末端基を含む本発明の生体分解性生体適 合性ポリアセタールが、末端カルボキシル基をもつポリアルコールのように合成 できる。ポリマーは、末端基の反応によって表面に結合される。適切なポリマー の例は、例えば、ヨウ素もしくは臭素を用いるような、還元末端のアセタール基 のカルボキシル基への酸化によって生成されるものを含む。次いで、多糖の残り 部分は、モル過剰のグリコールに特異的な酸化剤を使用することによって酸化さ れて、アルデヒドを生成できる。アルデヒドは、例えば、ヒドロキシル基への還 元によって、選択的に改変できる。得られるポリマーは、一般に、カルボジイミ ドを用いるような、ワンポイント改変に使用できる１つの末端カルボキシル基を もつであろう。なおその他の実施態様では、多糖は、多糖の還元末端アルデヒド 基の反応、それに続く多糖の残り部分の酸化およびさらなる転化によって表面 に結合される。 本発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールは、生体分解性生体適合性ポリ アセタールを表面に存在する官能基に共役させる前記方法によって、酵素、ポリ ペプチド、タンパク質等のような高分子と共役させることができる。 また、本発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールは、例えば、疎水的、フ ァンデルワールスおよび静電的相互作用を介して、物理的に、表面に接着できる 化合物と共役することができる。例えば、生体分解性生体適合性ポリアセタール 前駆体は、脂質、多価電解質、タンパク質、抗生物質、レクチンなどと共役する ことができる。 界面構成成分は、高分子性およびコロイド性薬物キャリヤーの循環を長引かせ ることができると考えられる。それ故、そのようなキャリヤー中に組み入れられ る生物学的活性化合物、診断標識などは、免疫応答を刺激することなく、そして 細胞受容体や認識タンパク質（オプソニン）との有意な相互作用なしに、身体中 を循環することができる。さらに、界面構成成分は、移植物、カテーテル等の表 面を改変するのに使用できる。本発明の他の実施態様では、生体分解性生体適合 性ポリアセタールの生物医学調製物が、種々の形状で作成される。例は、移植物 、繊維、フィルム等を含む。 ここに、本発明は、次の実施例によって、さらにそして具体的に記述されるで あろう。すべての部およびパーセンテージは、別記しない限り重量によっている 。 実施例 実施例１： 多糖酸化によるアルデヒド含有ポリマーの生成 デキストラン（ＭＷ＝４８５ｋＤａ）２２．５ｇを、水５００ｍｌに溶解した 。過ヨウ素酸５７ｇを水２００ｍｌに溶解し、そして２５℃においてデキストラ ン溶液と混合した。インキュベーション８時間後、高分子成分を、１０ｋＤａカ ットオフの中空糸Ａｍｉｃｏｎ^TMカートリッジを用いる流動透析によって反応混 合液から抽出した。その反応混合液を、２００ｍｌまで濃縮し、次いで、水１０ 倍容量（２リットル）を通過させた。反応混合液の一定量４０ｍｌを凍結乾燥し て、生成物１．８１ｇを得た。得られたポリマーは、中性および低ｐＨでは水に 徐々にしか溶けなかったが、ｐＨ＞７では容易に溶解し、そしてｐＨ＜７に調整 後は溶解したままであった。ポリマー１０ｍｇを重水に溶解し、そしてプロトン ＮＭＲを得た。 実施例２： アルデヒド含有ポリマーの還元によるポリアルコールの生成 水素化ホウ素ナトリウム２０ｇを、水２０ｍｌに溶解し、実施例１からのアル デヒド含有ポリマーの４．５％溶液１６０ｍｌと混合した。インキュベーション ２時間後、ｐＨを６に調整した。２０分後、高分子成分を流動透析によって抽出 （実施例１のように）し、そして１００ｋＤａカットオフのＡｍｉｃｏｎ^TMカー トリッジを用いて２画分に分割した。両画分を凍結乾燥した。収量： 低分子量 画分：２．４ｇ；高分子量画分：３．１ｇ_o低分子量のポリマー１０ｍｇを重水 素ＤＭＳＯ １ｍｌに溶解し、そしてプロトンＮＭＲを得た。図１は、重水に溶 解されたポリアセタールの¹³ＣＮＭＲであって、生体分解性生体適合性ポリアセ タール中のアルコール官能基によって機能化される炭素を示している。 実施例３： 架橋されたポリアルコールゲルの生成 実施例２において生成されたポリアルコールポリマーの高分子量画分７６０ｍ ｇを、５Ｎ水酸化ナトリウム１０ｍｌに溶解した。その溶液８ｍｌを、４本の試 験管に各２ｍｌ等量ずつ分けた。エピブロモヒドリンを、各試験管中に種々の量 ：２０μｌ（チューブ♯１）、５０μｌ（チューブ♯２）、１００μｌ（チュー ブ♯３）、および２００μｌ（チューブ♯４）で添加した。混合液を注意して撹 拌して、エピブロモヒドリンをポリアルコールにより乳化した。反応混合液を、 ８０℃で８時間インキュベートした。インキュベーション後、ゲルを試験管から 引き出し、そして脱イオン水中で一夜洗浄した。 得られたゲルは、膨潤容量およびこわさが異なった。ゲルは、使用した二官能 試薬の量に比例して膨潤した；すなわち、ゲル♯１が約１０倍膨潤したのに対し て、♯４は膨潤しなかった。ゲルのこわさは、二官能試薬の量の増加とともに増 加した。始めに膨潤した後、ゲルの容量は、７日間以上変化しなかった。 実施例４： 架橋されたポリアルコールゲルの分解性 実施例３のゲル♯１（１ｍｌ）および♯３（０．５ｍｌ）を、０．０１Ｍ Ｈ Ｃｌ ２０ｍｌ中に置き、そして弱い撹拌下２５℃でインキュベートした。イン キュベーション３時間によって、ゲル♯１は、完全に溶解した。ゲル♯３は、４ 日で完全に溶解した。 実施例５： 架橋された活性化ゲル 実施例２からの高分子量画分ポリアルコール１０ｍｇを用いた。エピブロモヒ ドリン５０μｌを添加し、そして混合液を撹拌してエピブロモヒドリンを乳化し た。反応混合液を、試験管中で６０℃、１時間インキュベートした。インキュベ ーション後、ゲルを試験管から引き出し、そし て脱イオン水中で３時間洗浄した。 そのゲルを、塩酸ドキソルビシン溶液（０．２ｍｇ／ｍｌ）２ｍｌ中に移し、 そしてｐＨを８．５に調整した。インキュベーション１４時間後、ゲルを水中で 洗浄し、次いで、０．００１ＭＨＣｌ中で３時間インキュベートした（ｐＨを３ に調整）。インキュベーション後、ゲルは赤いままであり、有意な量のドキソル ビシンの保持を示していた。８時間加熱されたゲル（実施例３）による同様な実 験は、ドキソルビシンの保持を示さなかった。 実施例６： ポリアルコール−ＤＴＰＡ誘導体 乾燥ポリアルコール（実施例２）５０ｍｇを、０．２ｍｌＤＭＳＯ中に溶解し 、０．０５ｍｌＤＭＳＯ中ジエチレントリアミンペンタ酢酸脱水環化物（ＤＴＰ Ａ）２ｍｇの溶液と混合した。トリエチルアミン１０μｌを添加し、そして反応 混合液を、１時間インキュベートした。得られた混合液を、水（１ｍｌ）で希釈 し、そしてポリマーを、ゲルクロマトグラフィー（ＳｅｐｈｄｅｘＧ２５／水） によって分離し、凍結乾燥して、４６ｍｇを得た。 実施例７： ポリアルコールとポリ−Ｌ−リジン−ＤＴＰＡのグラフトコポリ マー グラフトコポリマーを、水素化ホウ素塩還元に続くアルデヒドポリマーとＤＴ ＰＡ標識ポリ−Ｌ−リジンの共役により作成した。ポリ−Ｌ−リジン（４０ｋＤ ａ、臭化水素塩、ＤＴＰΛにより８０％改変され、そしてＲｈｏｄａｍｉｎＸに よる標識で０．５％改変された）２ｍｇを、水１ｍｌに溶解し、そして４．５％ ポリアルデヒド溶液（実施例１）５ｍｌと混合した。インキュベーション１０分 後、１０ｍｇ／ｍｌ水素化 シアノホウ素ナトリウム溶液０．１ｍｌを添加した。１時間後、反応混合液を、 ５０ｍｇ／ｍｌ水素化ホウ素ナトリウムの１ｍｌと混合した。インキュベーショ ン１時間後、ｐＨを６に調整し、そして高分子量化合物を、ゲル濾過（Ｓｅｐｈ ｄｅｘＧ２５／水）によって分離した。そのポリマー画分を、Ａｍｉｃｏｎ^TMＹ Ｍ−１００メンブランを用いて２画分に分離した。Ｒｈｏｄａｍｉｎ標識および ＤＴＰＡは、コポリマー生成を示す高分子画分においてのみ見いだされた。 実施例８： ポリアルコールによって安定化された酸化鉄コロイド デキストランで安定化された酸化鉄コロイド（粒子サイズ２２±３ｎｍ）を、 これまで記述されているように調製した（Papisov et al.，J. Magnetism and M ag．Mater．122(1993)．383）。水１０ｍｌ中のコロイド溶液（鉄０．５ｍｇ／ ｍｌ）を、無水過ヨウ素酸ナトリウム１ｇと混合し、そして２５℃で１時間イン キュベートした。水５ｍｌ中水素化ホウ素ナトリウム１．４７ｇを添加し、その 反応混合液を、１時間インキュベートした。次いで、ｐＨを６．５に調整した。 ２０分後、そのコロイドを、エタノールで沈殿させ、そして水１０ｍｌに再懸濁 した（３ ｔｉｎｅｓ）。エタノールを真空蒸発によって除去し、そしてコロイ ドを０．９％ＮａＣｌに対して透析した。得られた調製物は安定であった；粒子 サイズは、実際上、変化しなかった（２１±４ｎｍ）。 実施例９： ¹¹¹ Ｉｎ標識されたポリアルコール−ＤＰＴＡ誘導体の生体速度 論 ポリアルコール−ＤＰＴＡ誘導体（実施例６）５ｍｇを、０．２Ｍクエン酸ナ トリウムバッファー（ｐＨ＝５．５）１ｍｌ中に溶解し、そして¹¹¹ＩｎＣ１５ ２μＣｉの溶液と混合した。５分間インキュベーショ ン後、Ｉｎ−標識されたポリマーを、ゲルクロマトグラフィー（Ｓｅｐｈｄｅｘ Ｇ２５／０．９％ＮａＣｌ）によって分離して、溶出液２ｍｌ中に４９μＣｉを 得た。 放射能標識されたポリマーを、Ｓｐｒａｑｕｅ−ＤａｗｌｅｙＣＤラット２頭 （オス、２００および３００ｇ）に、各１．５ｍｇ（１５μＣｉ）静脈注射した 。動的シンチレーション図法による放射能標識速度論的観察で、血液半減期約２ 時間をもつ、細網内皮組織系（および他の組織）における集積のないポリマーの 循環を例証した。注射後２０時間の放射能標識分布の研究で、図２に示すことが できるように、低い組織取り込みを確認した。 実施例１０： 架橋されたポリアルデヒドゲル ポリアルデヒドポリマー（実施例１）１００ｍｇを、水０．５ｍｌ中に溶解し た。エチレンジアミン二塩酸塩５ｍｇおよび水素化シアノホウ素ナトリウム５ｍ ｇを水０．０２ｍｌ中に溶解した。溶液を混合した。インキュベーション３時間 後、得られたゲルを、水で洗浄し、そしてエタノールを用いて乾燥した。 実施例１１： ポリアルデヒドのポリ酸 ポリアルデヒドポリマー（実施例１）２０ｍｇを、水１ｍｌ中に溶解し、そし て０．１ＭＫＩ中０．１Ｍヨウ素溶液５ｍｌと混合した。１ＭＮａＯＨ１ｍｌを 、一定量５μｌで添加した。インキュベーション１時間後、ポリマーを、１０ｋ Ｄａカットオフのメンブランフィルターを用いて分離し、ゲルクロマトグラフィ ー（ＳｅｐｈｄｅｘＧ２５／水）によって精製し、そして凍結乾燥した。 等価物 当業者は、日常の実験以外によっても、本明細書に具体的に記述された本発明 の特定の態様についての等価物を認識するか、または確認することができるであ ろう。そのような等価物は、次の請求の範囲に包含されることを意図する。

【手続補正書】特許法第１８４条の４第４項 【提出日】１９９６年１０月２５日 【補正内容】 請求の範囲 １． 本質的に、次の化学構造： ［式中、Ｒ¹は、生体適合基であり、そしてＣ¹に共有結合した炭素原子を含み、 Ｒ^xは、Ｃ²に共有結合した炭素原子を含み、ｎは、整数であり、そして式中、Ｒ² 、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、生体適合基であり、そして各々独立して、水素または 有機部分であり、そしてさらに、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵の少なくとも１ つは、親水性であることが条件である］ からなる化合物を含む、生体分解性生体適合性ポリアセタール。 ２． 有機部分がアルコールである、請求の範囲１の生体分解性生体適合性ポ リアセタール。 ３． Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵の少なくとも１つがメチロール基である 、請求の範囲１の生体分解性生体適合性ポリアセタール。 ４． Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵の少なくとも１つが薬物である、請求の 範囲１の生体分解性生体適合性ポリアセタール。 ５． 該薬物がアルデヒド基を含む、請求の範囲４の生体分解性生体適合性ポ リアセタール。 ４２．生体分解性生体適合性ポリアセタールと、生物学的活性化合物とを反応 させる段階をさらに含む、請求の範囲２９の方法。 ４３．生体分解性生体適合性ポリアセタールと、診断標識とを反応させる段階 をさらに含む、請求の範囲２９の方法。 ４４．生体分解性生体適合性ポリアセタールを生成する方法であって、カチオ ン開始剤と化学構造： をもつ化合物とを混合させ、 それによって、化学構造： ［式中、Ｐ¹は、Ｃ¹に共有結合した炭素原子を含む保護された親水基であり、そ して式中、Ｐ²、Ｐ³、Ｐ⁴およびＰ⁵の少なくとも１つは、水素および保護された 親水基からなる基から選ばれ、ｎは、整数であり、そしてＰ^xは、Ｃ²に共有結合 した炭素原子を含む］ をもつポリマーを生成させる段階を含む方法。 ６４．請求の範囲１のポリアセタールを哺乳動物に投与すること、およびその ポリアセタールを診断操作によって追跡することを含む、哺乳動物を治療する方 法。 ６５．請求の範囲２３のポリアセタールを哺乳動物に投与すること、およびそ のポリアセタールを診断操作によって追跡することを含む、哺乳動物を治療する 方法。 ６６．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵の少なくとも１つがポリペプチドを含む 、請求の範囲１の生体分解性生体適合性ポリアセタール。 ６７．該ポリペプチドがポリ−リジンである、請求の範囲６６の生体分解性生 体適合性ポリアセタール。 ６８．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵の少なくとも１つが脂質を含む、請求の 範囲１の生体分解性生体適合性ポリアセタール。 ６９．生体分解性生体適合性ポリアセタールとポリペプチドとを反応させる段 階をさらに含む、請求の範囲２９の方法。 ７０．該ポリペプチドがポリ−リジンである、請求の範囲６９の方法。 ７１．生体分解性生体適合性ポリアセタールと脂質とを反応させる段階をさら に含む、請求の範囲２９の方法。 【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９６年１１月４日 【補正内容】 請求の範囲 １． 本質的に、次の化学構造： ［式中、Ｒ1は、生体適合基であり、そしてＣ¹に共有結合した炭素原子を含み、 Ｒ^xは、Ｃ²に共有結合した炭素原子を含み、ｎは、整数であり、そして式中、Ｒ² 、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、生体適合基であり、そして各々独立して、水素または 有機部分であり、そしてさらに、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵の少なくとも１ つは、親水性であることが条件である］ からなる化合物を含む、生体分解性生体適合性ポリアセタール。 ２． 有機部分がアルコールである、請求の範囲１の生体分解性生体適合性ポ リアセタール。 ３． Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵の少なくとも１つがメチロール基である 、請求の範囲１の生体分解性生体適合性ポリアセタール。 ４． Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵の少なくとも１つが薬物である、請求の 範囲１の生体分解性生体適合性ポリアセタール。 ５． 該薬物がアルデヒド基を含む、請求の範囲４の生体分解性生体適合性ポ リアセタール。 ４２．生体分解性生体適合性ポリアセタールと、生物学的活性化合物とを反応 させる段階をさらに含む、請求の範囲２９の方法。 ４３．生体分解性生体適合性ポリアセタールと、診断標識とを反応させる段階 をさらに含む、請求の範囲２９の方法。 ４４．生体分解性生体適合性ポリアセタールを生成する方法であって、カチオ ン開始剤と化学構造： をもつ化合物とを混合させ、 それによって、化学構造： ［式中、Ｐ¹は、Ｃ¹に共有結合した炭素原子を含む保護された親水基であり、そ して式中、Ｐ²、Ｐ³、Ｐ⁴およびＰ⁵の少なくとも１つは、水素および保護された 親水基からなる基から選ばれ、ｎは、整数であり、そしてＰ^xは、Ｃ²に共有結合 した炭素原子を含む］ をもつポリマーを生成させる段階を含む方法。 ６４．請求の範囲１のポリアセタールを哺乳動物に投与すること、およびその ポリアセタールを診断操作によって追跡することを含む、哺乳動物を治療する方 法。 ６５．請求の範囲２３のポリアセタールを哺乳動物に投与すること、およびそ のポリアセタールを診断操作によって追跡することを含む、哺乳動物を治療する 方法。 ６６．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵の少なくとも１つがポリペプチドを含む 、請求の範囲１の生体分解性生体適合性ポリアセタール。 ６７．該ポリペプチドがポリ−リジンである、請求の範囲６６の生体分解性生 体適合性ポリアセタール。 ６８．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵の少なくとも１つが脂質を含む、請求の 範囲１の生体分解性生体適合性ポリアセタール。 ６９．生体分解性生体適合性ポリアセタールとポリペプチドとを反応させる段 階をさらに含む、請求の範囲２９の方法。 ７０．該ポリペプチドがポリ−リジンである、請求の範囲６９の方法。 ７１．生体分解性生体適合性ポリアセタールと脂質とを反応させる段階をさら に含む、請求の範囲２９の方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 次の化学構造： ［式中、Ｒ¹は、生体適合基であり、そしてＣ¹に共有結合した炭素原子を含み、 Ｒ^xは、Ｃ²に共有結合した炭素原子を含み、ｎは、整数であり、そして式中、Ｒ² 、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、生体適合基であり、そして水素および有機部分からな る基から選ばれ、そしてさらに、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵の少なくとも１ つは、親水性であることが条件である］ を包含する化合物を含む、生体分解性生体適合性ポリアセタール。 ２． 有機部分がアルコールである、請求の範囲１の生体分解性生体適合性ポ リアセタール。 ３． Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵の少なくとも１つがメチロール基である 、請求の範囲１の生体分解性生体適合性ポリアセタール。 ４． Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵の少なくとも１つが薬物である、請求の 範囲１の生体分解性生体適合性ポリアセタール。 ５． 該薬物がアルデヒド基を含む、請求の範囲４の生体分解性生体適合性ポ リアセタール。 ６． Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵の少なくとも１つがカルボキシル基であ る、請求の範囲１の生体分解性生体適合性ポリアセタール。 ７． Ｒ^l、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵がメチロール基である、請求の範囲３の 生体分解性生体適合性ポリアセタール。 ８． Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵の少なくとも１つが窒素含有基 を含む、請求の範囲１の生体分解性生体適合性ポリアセタール。 ９． 該窒素含有基が薬物を含む、請求の範囲８の生体分解性生体適合性ポリ アセタール。 １０．該窒素含有基が架橋剤を含む、請求の範囲８の生体分解性生体適合性ポ リアセタール。 １１．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵の少なくとも１つが、−Ｃ_nＨ_2nＮＲ⁶Ｒ⁷ ［式中、ｎは整数であり、そしてＲ⁶およびＲ⁷は、水素、有機または無機置換基 である］の化学構造をもつ官能基である、請求の範囲８の生体分解性生体適合性 ポリアセタール。 １２．Ｒ²が水素である、請求の範囲１の生体分解性生体適合性ポリアセター ル。 １３．該ポリアセタールが架橋される、請求の範囲１の生体分解性生体適合性 ポリアセタール。 １４．該ポリアセタールが、化学構造：Ｘ¹−（Ｒ）−Ｘ²［式中、Ｒはスペー サー基であり、そしてＸ¹およびＸ²は反応基である］をもつ架橋剤により架橋さ れる、請求の範囲１の生体分解性生体適合性ポリアセタール。 １５．反応基が、エポキシド、ハロゲン化物、トシラート、カルボキシレート 、アジリジン、シクロプロパン、エステル、Ｎ−オキシスクシンイミドエステル 、ジスルフィドおよび無水物からなる基から選ばれる、請求の範囲１４の架橋剤 。 １６．架橋剤が、該ポリアセタールの重量で約１〜２５％の範囲内の量で存在 する、請求の範囲１の生体分解性生体適合性ポリアセタール。 １７．架橋剤がエピブロモヒドリンである、請求の範囲１６の生体分 解性生体適合性ポリアセタール。 １８．架橋剤がエピクロロヒドリンである、請求の範囲１６の生体分解性生体 適合性ポリアセタール。 １９．該ポリアセタールが、分子量少なくとも約０．５ｋＤａをもつ、請求の 範囲１の生体分解性生体適合性ポリアセタール。 ２０．該ポリアセタールが、分子量約０．５ｋＤａ〜５００ｋＤａをもつ、請 求の範囲１の生体分解性生体適合性ポリアセタール。 ２１．該ポリアセタールが、分子量約１．０〜１００ｋＤａをもつ、請求の範 囲１の生体分解性生体適合性ポリアセタール。 ２２．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵の少なくとも１つが生物学的活性化合物 を含む、請求の範囲１の生体分解性生体適合性ポリアセタール。 ２３．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵の少なくとも１つが診断標識を含む、請 求の範囲１の生体分解性生体適合性ポリアセタール。 ２４．該ポリアセタールが立体規制性イソタクティック化合物である、請求の 範囲１の生体分解性生体適合性ポリアセタール。 ２５．該ポリアセタールがラセミ体である、請求の範囲１の生体分解性生体適 合性ポリアセタール。 ２６．ａ）生体分解性生体適合性ポリアセタール成分を含むゲル；そしてｂ） ゲル内に配置される医薬添加剤：を含んでなる、組成物。 ２７．医薬添加剤が生物学的活性化合物を含む、請求の範囲２６の組成物。 ２８．医薬添加剤が診断標識を含む、請求の範囲２６の組成物。 ２９．生体分解性生体適合性ポリアセタールを生成する方法であって、 段階：ａ）モル過剰のグリコールに特異的な酸化剤と多糖を組み合わせ てアルデヒド中間体を生成すること；そして ｂ）アルデヒド中間体を反応させて該生体分解性生体適合性ポリアセタールポリ マーを生成することを含む方法。 ３０．多糖がポリ（１→６）ヘキソースである、請求の範囲２９の方法。 ３１．多糖がデキストランである、請求の範囲３０の方法。 ３２．多糖がセルロースである、請求の範囲３０の方法。 ３３．多糖が澱粉である、請求の範囲３０の方法。 ３４．該ポリアセタールを架橋剤と反応させる段階をさらに含む、請求の範囲 ２９の方法。 ３５．生体分解性生体適合性ポリアセタールが、化学構造：Ｘ¹−（Ｒ）−Ｘ² ［式中、Ｒはスペーサー基であり、そしてＸ¹およびＸ²は反応基である］をもつ 架橋剤により架橋される、請求の範囲３４の方法。 ３６．反応基が、エポキシド、ハロゲン化物、トシラート、カルボキシレート 、アジリジン、シクロプロパン、エステル、Ｎ−オキシスクシンイミドエステル 、ジスルフィドおよび無水物からなる基から選ばれる、請求の範囲３５の方法。 ３７．アルデヒド中間体と、化学構造：Ｘ¹−（Ｒ）−Ｘ²［式中、Ｒはスペー サー基であり、そしてＸ¹およびＸ²は反応基である］をもつ架橋剤とを反応させ る段階をさらに含む、請求の範囲２９の方法。 ３８．反応基が、アミン、ポリオール、チオール、アルコール、ケトン、アル デヒド、ジアゾ化合物、ホウ素誘導体、イリド、イソニトリル、ヒドラジンおよ びそれらの誘導体、そしてヒドロキシルアミンおよびそれらの誘導体からなる基 から選ばれる、請求の範囲３７の方法。 ３９．架橋剤が、該ポリアセタールの重量で約１〜２５％の範囲内の量で存在 する、請求の範囲３５の方法。 ４０．架橋剤がエピブロモヒドリンである、請求の範囲３９の方法。 ４１．架橋剤がエピクロロヒドリンである、請求の範囲３９の方法。 ４２．生体分解性生体適合性ポリアセタールと、生物学的活性化合物とを反応 させる段階をさらに含む、請求の範囲２９の方法。 ４３．生体分解性生体適合性ポリアセタールと、診断標識とを反応させる段階 をさらに含む、請求の範囲２９の方法。 ４４．生体分解性生体適合性ポリアセタールを生成する方法であって、カチオ ン開始剤と化学構造： をもつ化合物とを混合させ、 それによって、化学構造： ［式中、Ｐ¹は、Ｃ¹に共有結合した炭素原子を含む保護された親水基であり、そ して式中、Ｐ²、Ｐ³、Ｐ⁴およびＰ⁵の少なくとも１つは、水素および保護された 親水基から選ばれ、ｎは、整数であり、そしてＰ^xは、Ｃ²に共有結合した炭素原 子を含む］ をもつポリマーを生成させる段階を含む方法。 ４５．請求の範囲１の該ポリアセタールを哺乳動物に投与することを含む、哺 乳動物を治療する方法。 ４６．請求の範囲１の該ポリアセタールおよび医薬添加剤を哺乳動物に投与す ることを含む、哺乳動物を治療する方法。 ４７．請求の範囲２９の該ポリアセタールを哺乳動物に投与することを含む、 哺乳動物を治療する方法。 ４８．請求の範囲１の該ポリアセタールを含む界面構成成分。 ４９．請求の範囲４８の界面構成成分および界面構成成分に結合した高分子を 含む組成物。 ５０．請求の範囲４８の界面構成成分および界面構成成分に結合したミセルを 含む組成物。 ５１．請求の範囲４８の界面構成成分および界面構成成分に結合したリポソー ムを含む組成物。 ５２．請求の範囲４８の界面構成成分および界面構成成分に結合した表面を含 む組成物。 ５３．請求の範囲１の該ポリアセタールを含む生物医学調製物。 ５４．生物医学調製物が繊維である、請求の範囲５３の生物医学調製物。 ５５．生物医学調製物がゲルである、請求の範囲５３の生物医学調製物。 ５６．生物医学調製物が溶液である、請求の範囲５３の生物医学調製物。 ５７．ａ）溶解された生体分解性生体適合性ポリアセタール構成成分 ；およびｂ）溶解された医薬添加剤構成成分： を含む組成物。 ５８．医薬添加剤が生物学的活性化合物である、請求の範囲５７の組成物。 ５９．医薬添加剤が診断標識である、請求の範囲５７の化学溶液。 ６０．Ｒ¹およびＲ²がメチロールであり、そしてＲ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が水素で ある、請求の範囲１の生体分解性生体適合性ポリアセタール。 ６１．該薬物が生物学的に活性である請求の範囲４の該ポリアセタールを哺乳 動物に投与することを含む、哺乳動物を治療する方法。 ６２．請求の範囲２６の該ポリアセタールを哺乳動物に投与することを含む、 哺乳動物を治療する方法。 ６３．該薬物が診断標識を含む請求の範囲４の該ポリアセタールを哺乳動物に 投与することを含む、哺乳動物を治療する方法。 ６４．請求の範囲１のポリアセタールを哺乳動物に投与すること、およびその ポリアセタールを診断操作によって追跡することを含む、哺乳動物を治療する方 法。 ６５．請求の範囲２３のポリアセタールを哺乳動物に投与すること、およびそ のポリアセタールを診断操作によって追跡することを含む、哺乳動物を治療する 方法。