JP4187265B2 - 生体分解性ポリアセタールポリマーおよび生成および使用 - Google Patents
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Description
移植や注射されている間に、体液との接触に応じて物理的または化学的方法によって分解されるポリマーは、一般に、生体分解性であると考えられる。生体分解性ポリマーは、広範な種類の医薬調製物および他の生体医学産物を生成するために使用することができる材料として興味深い対象であった。生体分解性ポリマーについての医学上の適用の例は、点眼剤の処方成分として、そして長期間循環する薬物や標的薬物として、錠剤コーティング、血漿代替物、ゲル剤、コンタクトレンズ、外科移植物、薬物放出制御システムを含む。
多くのポリマーは、疎水性ドメインをもち、その結果、それらの生体適合性は制約される。疎水性ポリマーは、また望ましくない副作用を引き起こすかもしれないタンパク質および脂質との非特異的相互作用を受けやすい。その上、ビニル、アクリル酸およびメタアクリル酸ポリマーのような合成ポリマーは、典型的に、疎水性主鎖をもっていて、イン・ビボでは、容易には分解されない。
親水性ポリマーは、天然には普通に存在する。例えば、多糖は、それらの主鎖に加水分解に敏感なアセタールを含む天然に存在するポリマーである。しかしながら、多糖は、細胞受容体および/または血漿オプソニンと相互作用することができ、害になる反応や他の所望されない作用を引き起こすことがある。
ポリアセタールは、合成により生成することができる。しかしながら、ほとんどのポリアセタールは、主鎖にアセタール基を含有しない。さらに、主鎖中にアセタール基をもつ既知の合成ポリアセタールは、本質的に疎水性であり、そして水への溶解性は限定される。また、それらは、医薬代替物を含まない。
したがって、先に引用された問題を克服するか最小にするポリマーに対する要望が存在する。
発明の概要
本発明は、生体分解性ポリアセタール、それらの調製方法、ならびに生体分解性ポリアセタールの投与により哺乳動物を治療および研究する方法に関する。
本発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールは、次の化学構造をもつ:
R1は、生体適合基であり、そしてC1に共有結合した炭素原子を含む。Rxは、C2に共有結合した炭素原子を含む。「n」は、整数である。R2、R3、R4およびR5は、生体適合基であり、そして水素および有機部分からなる基から選ばれる。R1、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つは、親水性である。
本発明の生体分解性ポリアセタールを生成する1つの方法は、モル過剰のグリコールに特異的な酸化剤と多糖とを混合させて、アルデヒド中間体を生成することを含む。次に、アルデヒド中間体は、生体分解性ポリアセタールを生成するために反応させられる。
生体分解性ポリアセタールを生成するための第2の方法は、カチオン開始剤と化学構造:
をもつ反応物とを混合させることを含む。
反応物は、化学構造:
をもつポリマーに転化される。
P1は、C1に共有結合した炭素原子を含む保護された親水基である。Pxは、C2に共有結合した炭素原子を含む保護された親水基である。。「n」は、整数である。P1、P2、P3、P4およびP5の少なくとも1つは、水素および保護された親水基から選ばれる。
哺乳動物を治療する方法は、生体分解性生体適合性ポリアセタールを哺乳動物に投与することを含む。医薬添加剤、例えば、生物学的に活性な化合物もしくは診断標識が、本発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールを含む溶液またはゲル中に組み入れることができる。医薬添加剤の混合物が、溶液またはゲル内に配置されてもよい。例えば、医薬添加剤は、化学結合によってポリアセタールに結合するか、または生体分解性生体適合性ポリアセタールの溶液またはゲル中に分散することができる。
本発明は、多くの利点をもっている。例えば、生体分解性生体適合性ポリアセタールを生成するために使用される反応物は、容易に入手することができる。さらに、得られる生体分解性生体適合性ポリアセタールは、例えば付加される親水性部分、生物学的活性基または診断基による改変によって改変されて、所望の性質をもつ生成物を得ることができる。また、生体分解性生体適合性ポリアセタールは、医薬添加剤を組み入れることができる。生体分解性生体適合性ポリアセタールは、生体分解性と親水性の狭い要求に会うように生成することもできる。本発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールは、天然に存在する多糖とは異なるものである。例えば、多糖の環構造は、生体分解性生体適合性ポリアセタールの合成の間に開裂され、そして実質的に、ポリマー構造からは不在になる。さらに、本発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールは、一般に、潜在的に受容体を認識できる環状炭水化物を含有しないので、それらが誘導される多糖に関連する高度の生体適合性を有する。
図の簡単な説明
図1は、本発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールの13CNMRスペクトルである。
図2は、Spraque−DawleyCDラットへの放射能標識された本発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールの注射後、2時間目の分布のプロットである。
発明の詳細な記述
本発明の特徴およびその他の詳細は、本発明の段階としても、また本発明の部分の組み合わせとしても、ここに、請求の範囲において、より具体的に記述され、そして指摘されるであろう。本発明の特定の態様が、例示の方法によって示されるが、本発明の限定としで示されるものではないことは理解されるであろう。本発明の主たる特徴は、種々の実施態様において、本発明の範囲を逸脱することなく使用されるであろう。
本発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールは、親水性、加水分解性であり、主鎖にアセタール基を含有し、そして機能化される。生体分解性生体適合性ポリアセタールの溶解度は、付加される親水基または疎水基の続いての置換によって改変することができる。本発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールは、生体材料、医薬製剤、医学器具、移植物の構成成分として使用することができ、そして生物学的活性化合物および診断標識と組み合わせることができる。
本明細書において使用される用語、「生体分解性」は、イン・ビボで移植されたり注射されている間に、体液との接触に応じて分解されるポリマーを意味する。生体分解過程の例は、加水分解、酵素作用、酸化および還元を含む。例えば、加水分解に適切な条件は、循環している血液の温度およびpHにおける水への生体分解性ポリアセタールの接触を含む。本発明のポリアセタールの生体分解は、哺乳動物体の低いpH領域、例えば炎症域において亢進される。
本明細書において使用される用語、「生体適合性」は、体液と接触している間、実質的に細胞毒性を示さないことを意味する。また、「生体適合性」は、認識タンパク質、例えば天然に存在する抗体、細胞タンパク質、細胞および生体系のその他の構成要素と、実質的に相互関係をしないことを含む。しかしながら、前記作用を特異的に引き起こす物質および官能基、例えば薬物および前駆薬物は、生体適合性であるとみなされる。
本発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールは、次の化学構造をもつ:
R1は、生体適合性であり、そしてC1に共有結合した炭素原子を含む。Rxは、C2に共有結合した炭素原子を含む。「n」は、整数である。R2、R3、R4およびR5は、生体適合性であり、そして水素および有機部分からなる基から選ばれる。R1、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つは、親水性である。適切な有機部分の例は、原子約1〜12個の範囲の原子鎖をもつ脂肪族基である。
R1、R2、R3、R4およびR5に関連する用語、「親水性」は、イオン化でき、極性または分極できる原子を含むか、さもなくば水分子を結合してもよい有機部分を示す。適切である特定の親水性有機部分の例は、カルバメート、アミド、ヒドロキシル、カルボン酸およびそれらの塩、カルボン酸エステル、アミン、スルホン酸およびそれらの塩、スルホン酸エステル、リン酸およびそれらの塩、リン酸エステル、ポリグリコールエーテル、ポリアミン、ポリカルボキシレート、ポリエステル、ポリチオエーテル等を含む。本発明の好適な実施態様では、R1、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つは、カルボキシル基(COOH)、アルデヒド基(CHO)もしくはメチロール(CH2OH)を含む。本発明のその他の好適な実施態様では、R1、R2、R3、R4およびR5は、メチロールである。本発明のなおその他の好適な実施態様では、R1およびR2は、メチロールであり、そしてR3、R4およびR5は、水素である。
本発明のまだその他の実施態様では、R1、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つは、窒素含有化合物である。窒素含有化合物は、薬物もしくは架橋剤か、またはイン・ビボでの生体分解性生体適合性ポリアセタール挙動のモディファイヤー(modifier)として適切である官能基であってもよい。そのような官能基の例は、抗体、それらの断片、受容体リガンドおよび生物システムと選択的に相互作用する他の化合物を含む。
あるいはまた、窒素含有化合物は、−CnH2nNR6R7[式中、「n」は整数である]の化学構造をもつことができる。1つの実施態様では、「n」は1である。R6およびR7は、水素、有機または無機置換基を含む。適切な有機または無機基の例は、脂肪族基、芳香族基、重金属の錯体等を含む。
本発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールは、架橋することができる。適切な架橋剤は、式X1−(R)−X2[式中、Rはスペーサー基であり、そしてX1およびX2は反応基である]をもつ。適切なスペーサー基の例は、生体分解性または非生体分解性基、例えば脂肪族基、ジスルフィドのような生体分解性インサートを含有している炭素鎖、エステル等を含む。X1およびX2に関連する用語、「反応基」は、生体分解性生体適合性ポリアセタール内の、反応によって結合できる官能基を意味し、それによって生体分解性生体適合性ポリアセタールを架橋する。生体分解性生体適合性ポリアセタールと架橋ネットワークを形成する適切な反応基は、エポキシド、ハロゲン化物、トシラート、メシラート、カルボキシレート、アジリジン、シクロプロパン、エステル、N−オキシスクシンイミドエステル、ジスルフィド、無水物等を含む。
本発明の好適な実施態様の1つでは、生体分解性生体適合性ポリアセタールは、エピブロモヒドリンもしくはエピクロロヒドリンと架橋される。より好ましくは、エピブロモヒドリンもしくはエピクロロヒドリンは、架橋された生体分解性生体適合性ポリアセタールの重量で、約1〜25%の範囲内の量で存在する。
あるいはまた、X1およびX2に関連する用語、「反応」基は、生体分解性生体適合性ポリアセタールのアルデヒド中間体と反応できる求核基を意味し、それによって生体分解性生体適合性ポリアセタールを架橋する。アルデヒド中間体の適切な反応基は、アミン、チオール、ポリオール、アルコール、ケトン、アルデヒド、ジアゾ化合物、ホウ素誘導体、イリド、イソニトリル、ヒドラジンおよびそれらの誘導体、そしてヒドロキシルアミンおよびそれらの誘導体等を含む。
1つの実施態様では、本発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールは、分子量約0.5〜500kDaをもつ。本発明の好適な実施態様では、生体分解性生体適合性ポリアセタールは、分子量約1〜100kDaをもつ。
R1、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つは、生物学的に活性な化合物、例えば薬物分子を含む。適切な薬物分子の例は、生物学的活性な官能基断片もしくは部分、または診断標識を含む。適切な薬物分子の特定の例は、抗生物質、鎮痛剤、アミノ酸、ビタミン、および化学療法剤を含む。生物学的活性化合物の例は、化学療法剤、抗細菌剤、抗ウイルス剤、免疫モジュレーター、ホルモンおよびそれらの同族体、酵素、阻害剤、アルカロイド、治療用放射性核種等である。適切な化学療法化合物は、例えば、アルキル化剤、アントラサイクリン、ドキソルビシン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、マイトマイシン、ダクチノマイシン等である。他の適切な化合物は、治療用放射性核種、例えばレニウム、セシウム、ヨウ素のβ−放出同位元素、およびアルカロイド等を含む。本発明の1つの実施態様では、R1、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つは、ドキソルビシンを含む。
本発明のその他の実施態様では、R1、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つは、診断標識を含む。適切な診断標識の例は、診断用放射性医薬品、磁気共鳴画像用コントラスト剤、コンピューター断層撮影および他のX線画像法用コントラスト剤、および超音波診断法用薬剤等を含む。診断用放射性医薬品は、γ−放出放射性核種、例えばインジウム−111、テクネチウム−99mおよびヨウ素−131等を含む。MRI(磁気共鳴画像)用コントラスト剤は、磁気化合物、例えば常磁性イオン、鉄、マンガン、ガドリニウム、ランタノイド、有機常磁性コロイド、フェライトコロイド等を含む。コンピューター断層撮影および他のX線による画像法用コントラスト剤は、X線を吸収する化合物、例えばヨウ素、バリウム等を含む。超音波による方法のためのコントラスト剤は、超音波をを吸収、反射および散乱できる化合物、例えば乳濁液、結晶、気泡等を含む。なおその他の例は、ホウ素のような中性子活性化に有用な物質を含む。さらに、X線、超音波、放射線、マイクロ波および診断操作に有用な他の線種を反射、散乱またはそのほか影響できる代替物が使用できる。好適な実施態様では、R1、R2およびR3の少なくとも1つは、常磁性イオンまたはグループを含む。
場合によっては、本発明は、生体分解性生体適合性アセタールのゲルおよびそのゲルに配置された生物学的活性化合物の形状における組成物であってもよい。あるいは、またはその上に、診断標識がゲル内に配置されてもよい。
その他の実施態様では、本発明は、生体分解性生体適合性アセタールの溶液およびその溶液に溶解された生物学的活性化合物の形状での組成物であってもよい。あるいは、診断標識が溶液中に溶解されてもよい。
本発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールを生成する方法の1つの実施態様では、適切な多糖が、モル過剰のグリコールに特異的な酸化剤と組み合わされて、アルデヒド中間体を生成する。本明細書に使用される語句、「モル過剰のグリコールに特異的な酸化剤」は、多糖の実質的にすべての炭水化物環の酸化的開環を与えるグリコールに特異的な酸化剤の量を意味する。次に、アルデヒド中間体は、生体分解性生体適合性ポリアセタールを生成するために還元剤と組み合わされる。本発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールは、直鎖または分枝構造を形成できる。本発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールは、光学的に活性であってもよい。場合によっては、本発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールは、ラセミ体であってもよい。
得られるポリアルデヒドの構造、収量および分子量は、最初の多糖に依存する。グリコールに特異的な酸化剤の存在下で有意な解重合を受けない多糖、例えば、ポリ(1→6)ヘキソースは、好適である。適切な多糖の例は、澱粉、セルロース、デキストラン等を含む。特定の好適な多糖は、デキストランである。適切なグリコールに特異的な酸化剤の例は、過ヨウ素酸ナトリウム、四酢酸鉛等を含む。適切な還元剤の例は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等を含む。
生体分解性生体適合性ポリアセタールを生成するために、デキストランが反応物として使用される場合の実施態様では、グリコールに特異的な酸化は、適切なpHにおいて約8時間、温度25℃〜40℃で実施される。温度、pHおよび反応時間は、反応速度とポリマー加水分解速度に影響するであろう。好ましくは、反応は、光の不在下で実施される。当業者は、反応条件を最適化して所望の組成のポリマーを得ることができる。得られるアルデヒド中間体は単離され、そして単離後、約2時間還元剤の溶液と一緒にされて、生体分解性生体適合性ポリアセタールを生成することができる。あるいはまた、アルデヒド基は、種々の化合物と共役できるし、また他の種類の官能基に転化することができる。
適切な多糖の炭水化物環は、ヒドロキシル基に結合されている炭素原子間の炭素結合の切断とともにグリコールに特異的な試薬によって酸化されると考えられる。次のメカニズムが、起きると考えられるものの例である。
この工程は、さらなる多糖酸化を阻害できるポリマー内およびポリマー間ヘミアセタールの生成によって複雑になるであろう。しかしながら、多糖環の酸化的開環は、反応条件を調節することによって制御できる。本発明においては、多糖酸化とそれに続く還元が、高分子の生体分解性生体適合性ポリアセタールの合成を起こすことが例証できる。前記方法によって得られる生体分解性生体適合性ポリアセタールの構造は、前駆体多糖に依存する。それは、一般的には望ましいことではないが、ポリアセタールは、以下に示されるように、主鎖中または側鎖中に、不完全に酸化された付加基または部分のような断続した不整物(irregularities)を、ポリアセタール全体に含有することがある:
[式中、k,mおよびnは、1以上の整数である]。
酸化は、C1およびC2位置における立体配置に影響しないと考えられるので、アルデヒド中間体およびポリアセタールは、元の多糖の立体配置を維持し、そして立体規制性イソタクティック型で生成される。
得られる生体分解性生体適合性ポリアセタールは、化学的に、例えば、ゲル形成のためにポリアセタールを架橋することによって、改変することができる。生体分解性生体適合性ポリアセタールの架橋密度は、一般に、ポリアセタール中の反応基の数と架橋分子の数によって決定され、そして存在するリンカーの量に対するポリアセタールの比を変えることによって調節できる。
例えば、生体分解性生体適合性ポリアセタールは、水酸化ナトリウムのような適切な塩基水溶液と混合させ、そしてエピブロモヒドリンを用いて架橋することができる。エピブロモヒドリンの量の調節が、生体分解性生体適合性ポリアセタールゲル内の架橋度を決定できる。例えば、生体分解性生体適合性ポリアセタールは、温度約80℃で約8時間、種々の量のエピブロモヒドリンに接触させて、利用されるエピブロモヒドリンの量に応じて架橋密度に変化のある架橋された生体分解性生体適合性ポリアセタールを生成することができる。架橋された生体分解性生体適合性ポリアセタールゲルは、さらに、薬物と反応させることができる。
ジメチルスルホキシド(DMSO)中トリエチルアミンのような適切な塩基、および無水物による生体分解性生体適合性ポリアセタールの処理は、例えば、誘導体化されたポリアセタール溶液を提供する。生体分解性生体適合性ポリアセタール内の無水物の量を調節は、溶液中のポリアセタールの誘導体化の程度を決定できる。
本発明のその他の実施態様では、水中で、DPTA(ジエチレントリアミンペンタ酢酸)で標識されたポリ−リシンの生体分解性生体適合性ポリアセタールによる処理と、例えば、それに続く水中でのその後の還元は、誘導体化されたポリアセタール溶液を与える。
本発明のまだその他の実施態様では、水中での過ヨウ素酸によるデキストランで安定化された酸化鉄コロイドの酸化と、それに続く水中での水素化ナトリウムによる還元がまた、誘導体化された生体分解性生体適合性ポリアセタール溶液を生成する。
本発明のポリアセタールは、種々の官能基をもつことができる。例えば、多糖酸化の中間生成物のアルデヒド基は、アルコール基のみならず、またアミン、チオアセタール、カルボン酸、アミド、エステル、チオエステル等にも転化することができる。
本発明のポリマーの末端基は、R1、R2、R3、R4およびR5とは異なっていてもよい。末端基は、例えば、前駆体多糖の各還元および非還元末端単位の選択的改変によって作成される。当業者は、既知の化学反応を利用して、種々の末端基をもつ所望の生成物を得ることができる。例えば、ポリアセタールの還元末端のヘミアセタール基は、容易に、そして選択的に、カルボン酸基に変換することができ、さらに種々の他の官能基にも変換できる。非還元末端の第1級アルコール基は、選択的に、アルデヒド基に、そしてさらに、種々の官能基に変換できる。
あるいはまた、本発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールは、カチオン開始剤と化学構造:
をもつ前駆体化合物とを混合させることによって生成することができ、化学構造:
をもつポリマーを生成する。
P1は、C1に共有結合した炭素原子を含む保護された親水基である。Pxは、C2に共有結合した炭素原子を含む。「n」は、整数である。P1、P2、P3、P4およびP5の少なくとも1つは、水素および転化に適切な保護された親水基から選ばれる。P1、P2、P3、P4およびP5は、カチオン重合を妨害しない。さらに、P1、P2、P3、P4およびP5は、前記親水基への転化のために適切である。
本明細書に使用される用語、「保護された親水基」は、カチオン開始剤による前駆体化合物の開環またはそれに続く重合を妨げず、そして適切な薬剤による付加的な処理により、親水性官能基に転化できるであろう化学基を意味する。保護された親水基の例は、エステル、エーテル、チオエステル、チオエーテル、ビニル基、ハロアルキル基などを含む。
哺乳動物を治療する方法は、本発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールを哺乳動物に投与することを含む。例えば、ポリアセタールは、可溶性直鎖ポリマー、コポリマー、コロイド、顆粒、ゲル、固形品、繊維、フィルム等の形状で投与することができる。本発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールは、薬物キャリヤーおよび薬物キャリヤー成分として、制御薬物放出システムにおいて、低層侵入の外科処置のための調製物等に使用できる。医薬製剤は、注射、移植等が可能である。
1つの実施態様では、哺乳動物を治療する方法は、腫瘍または増殖物が除去された外科創傷の充填物として、本発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールを哺乳動物に投与することを含む。生体分解性生体適合性ポリアセタール充填物は、回復の間は腫瘍部位の代わりをし、そして傷が直るにつれて退化、消失するであろう。
その他の例では、医薬添加剤が、生体分解性生体適合性ポリアセタール中に組み入れられて、医薬添加剤が封入されたポリアセタールの生体分解性生体適合性の塊を形成する。これは、例えば、医薬添加剤とポリアセタールをカップリングすることによって達成できる。あるいはまた、医薬添加剤は、生体分解性生体適合性ポリアセタールの存在下で医薬添加剤を溶解し、溶媒を除去することによって封入できる。これらの塊が、哺乳動物中に移植された場合には、哺乳動物でその機能が要求される局部における添加剤の持続的徐放とともに、生体分解性生体適合性ポリアセタール塊のゆっくりした加水分解が起きる。
本発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールは、適切な診断操作によってイン・ビボで追跡することができる。診断操作は、例えば、ポリアセタールの傾向(例えば分布、局在、濃度など)または継時的に生体分解性生体適合性ポリアセタールからの薬物、前駆薬物、生物学的活性化合物もしくは診断標識の放出を検出できる。そのような診断操作は、核磁気共鳴画像(NMR)、磁気共鳴画像(MRI)、超音波、放射線、マイクロ波、X線、シンチレーション図法、陽電子放射断層撮影法(PET)、等を含む。
本発明の1つの実施態様では、生体分解性生体適合性ポリアセタールは、界面構成成分として使用されてもよい。本明細書に使用される用語、「界面構成成分」は、対象物へのコーティングのような構成成分を意味し、その構成成分によって、対象物による悪影響または細胞毒性反応が実質的に防がれる。該対象物は、微視的でも巨視的なものであってもよいと理解されるべきである。微視的対象物の例は、高分子、コロイド、小胞、リポソーム、乳濁液、気泡、微結晶(nanocrystal)等を含む。巨視的対象物の例は、表面、例えば外科器具、試験管、潅流チューブ、生物組織に接触するもの、等の表面を含む。界面構成成分は、例えば、細胞およびオプソニンとの直接相互作用からの対象物保護を提供し、それにより、生物システムと対象物の相互作用を減少させることができる。
表面は、例えば、生体分解性生体適合性ポリアセタールの官能基を、改変されるべき表面の存在する官能基と共役させることによって、本発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールにより改変することができる。例えば、生体分解性生体適合性ポリアセタール前駆体のアルデヒド基は、還元剤もしくはイソシアニドを用いることによってアミノ基と結合できる。あるいはまた、生体分解性生体適合性ポリアセタールのカルボキシル基は、アミノ、ヒドロキシ、硫黄含有基と共役できる。その他の実施態様では、適切な末端基を含む本発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールが、末端カルボキシル基をもつポリアルコールのように合成できる。ポリマーは、末端基の反応によって表面に結合される。適切なポリマーの例は、例えば、ヨウ素もしくは臭素を用いるような、還元末端のアセタール基のカルボキシル基への酸化によって生成されるものを含む。次いで、多糖の残り部分は、モル過剰のグリコールに特異的な酸化剤を使用することによって酸化されて、アルデヒドを生成できる。アルデヒドは、例えば、ヒドロキシル基への還元によって、選択的に改変できる。得られるポリマーは、一般に、カルボジイミドを用いるような、ワンポイント改変に使用できる1つの末端カルボキシル基をもつであろう。なおその他の実施態様では、多糖は、多糖の還元末端アルデヒド基の反応、それに続く多糖の残り部分の酸化およびさらなる転化によって表面に結合される。
本発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールは、生体分解性生体適合性ポリアセタールを表面に存在する官能基に共役させる前記方法によって、酵素、ポリペプチド、タンパク質等のような高分子と共役させることができる。
また、本発明の生体分解性生体適合性ポリアセタールは、例えば、疎水的、ファンデルワールスおよび静電的相互作用を介して、物理的に、表面に接着できる化合物と共役することができる。例えば、生体分解性生体適合性ポリアセタール前駆体は、脂質、多価電解質、タンパク質、抗生物質、レクチンなどと共役することができる。
界面構成成分は、高分子性およびコロイド性薬物キャリヤーの循環を長引かせることができると考えられる。それ故、そのようなキャリヤー中に組み入れられる生物学的活性化合物、診断標識などは、免疫応答を刺激することなく、そして細胞受容体や認識タンパク質(オプソニン)との有意な相互作用なしに、身体中を循環することができる。さらに、界面構成成分は、移植物、カテーテル等の表面を改変するのに使用できる。本発明の他の実施態様では、生体分解性生体適合性ポリアセタールの生物医学調製物が、種々の形状で作成される。例は、移植物、繊維、フィルム等を含む。
ここに、本発明は、次の実施例によって、さらにそして具体的に記述されるであろう。すべての部およびパーセンテージは、別記しない限り重量によっている。
実施例
実施例1: 多糖酸化によるアルデヒド含有ポリマーの生成
デキストラン(MW=485kDa)22.5gを、水500mlに溶解した。過ヨウ素酸57gを水200mlに溶解し、そして25℃においてデキストラン溶液と混合した。インキュベーション8時間後、高分子成分を、10kDaカットオフの中空糸AmiconTMカートリッジを用いる流動透析によって反応混合液から抽出した。その反応混合液を、200mlまで濃縮し、次いで、水10倍容量(2リットル)を通過させた。反応混合液の一定量40mlを凍結乾燥して、生成物1.81gを得た。得られたポリマーは、中性および低pHでは水に徐々にしか溶けなかったが、pH>7では容易に溶解し、そしてpH<7に調整後は溶解したままであった。ポリマー10mgを重水に溶解し、そしてプロトンNMRを得た。
実施例2: アルデヒド含有ポリマーの還元によるポリアルコールの生成
水素化ホウ素ナトリウム20gを、水20mlに溶解し、実施例1からのアルデヒド含有ポリマーの4.5%溶液160mlと混合した。インキュベーション2時間後、pHを6に調整した。20分後、高分子成分を流動透析によって抽出(実施例1のように)し、そして100kDaカットオフのAmiconTMカートリッジを用いて2画分に分割した。両画分を凍結乾燥した。収量: 低分子量画分:2.4g;高分子量画分:3.1g。低分子量のポリマー10mgを重水素DMSO 1mlに溶解し、そしてプロトンNMRを得た。図1は、重水に溶解されたポリアセタールの13CNMRであって、生体分解性生体適合性ポリアセタール中のアルコール官能基によって機能化される炭素を示している。
実施例3: 架橋されたポリアルコールゲルの生成
実施例2において生成されたポリアルコールポリマーの高分子量画分760mgを、5N水酸化ナトリウム10mlに溶解した。その溶液8mlを、4本の試験管に各2ml等量ずつ分けた。エピブロモヒドリンを、各試験管中に種々の量:20μl(チューブ#1)、50μl(チューブ#2)、100μl(チューブ#3)、および200μl(チューブ#4)で添加した。混合液を注意して撹拌して、エピブロモヒドリンをポリアルコールにより乳化した。反応混合液を、80℃で8時間インキュベートした。インキュベーション後、ゲルを試験管から引き出し、そして脱イオン水中で一夜洗浄した。
得られたゲルは、膨潤容量およびこわさが異なった。ゲルは、使用した二官能試薬の量に比例して膨潤した;すなわち、ゲル#1が約10倍膨潤したのに対して、#4は膨潤しなかった。ゲルのこわさは、二官能試薬の量の増加とともに増加した。始めに膨潤した後、ゲルの容量は、7日間以上変化しなかった。
実施例4: 架橋されたポリアルコールゲルの分解性
実施例3のゲル#1(1ml)および#3(0.5ml)を、0.01M HCl 20ml中に置き、そして弱い撹拌下25℃でインキュベートした。インキュベーション3時間によって、ゲル#1は、完全に溶解した。ゲル#3は、4日で完全に溶解した。
実施例5: 架橋された活性化ゲル
実施例2からの高分子量画分ポリアルコール10mgを用いた。エピブロモヒドリン50μlを添加し、そして混合液を撹拌してエピブロモヒドリンを乳化した。反応混合液を、試験管中で60℃、1時間インキュベートした。インキュベーション後、ゲルを試験管から引き出し、そして脱イオン水中で3時間洗浄した。
そのゲルを、塩酸ドキソルビシン溶液(0.2mg/ml)2ml中に移し、そしてpHを8.5に調整した。インキュベーション14時間後、ゲルを水中で洗浄し、次いで、0.001MHCl中で3時間インキュベートした(pHを3に調整)。インキュベーション後、ゲルは赤いままであり、有意な量のドキソルビシンの保持を示していた。8時間加熱されたゲル(実施例3)による同様な実験は、ドキソルビシンの保持を示さなかった。
実施例6: ポリアルコール−DTPA誘導体
乾燥ポリアルコール(実施例2)50mgを、0.2mlDMSO中に溶解し、0.05mlDMSO中ジエチレントリアミンペンタ酢酸脱水環化物(DTPA)2mgの溶液と混合した。トリエチルアミン10μlを添加し、そして反応混合液を、1時間インキュベートした。得られた混合液を、水(1ml)で希釈し、そしてポリマーを、ゲルクロマトグラフィー(SephdexG25/水)によって分離し、凍結乾燥して、46mgを得た。
実施例7: ポリアルコールとポリ−L−リジン−DTPAのグラフトコポリマー
グラフトコポリマーを、水素化ホウ素塩還元に続くアルデヒドポリマーとDTPA標識ポリ−L−リジンの共役により作成した。ポリ−L−リジン(40kDa、臭化水素塩、DTPAにより80%改変され、そしてRhodaminXによる標識で0.5%改変された)2mgを、水1mlに溶解し、そして4.5%ポリアルデヒド溶液(実施例1)5mlと混合した。インキュベーション10分後、10mg/ml水素化シアノホウ素ナトリウム溶液0.1mlを添加した。1時間後、反応混合液を、50mg/ml水素化ホウ素ナトリウムの1mlと混合した。インキュベーション1時間後、pHを6に調整し、そして高分子量化合物を、ゲル濾過(SephdexG25/水)によって分離した。そのポリマー画分を、AmiconTMYM−100メンブランを用いて2画分に分離した。Rhodamin標識およびDTPAは、コポリマー生成を示す高分子画分においてのみ見いだされた。
実施例8: ポリアルコールによって安定化された酸化鉄コロイド
デキストランで安定化された酸化鉄コロイド(粒子サイズ22±3nm)を、これまで記述されているように調製した(Papisov et al., J. Magnetism and Mag. Mater. 122(1993), 383)。水10ml中のコロイド溶液(鉄0.5mg/ml)を、無水過ヨウ素酸ナトリウム1gと混合し、そして25℃で1時間インキュベートした。水5ml中水素化ホウ素ナトリウム1.47gを添加し、その反応混合液を、1時間インキュベートした。次いで、pHを6.5に調整した。20分後、そのコロイドを、エタノールで沈殿させ、そして水10mlに再懸濁した(3 tines)。エタノールを真空蒸発によって除去し、そしてコロイドを0.9%NaClに対して透析した。得られた調製物は安定であった;粒子サイズは、実際上、変化しなかった(21±4nm)。
実施例9: 111 In標識されたポリアルコール−DPTA誘導体の生体速度論
ポリアルコール−DPTA誘導体(実施例6)5mgを、0.2Mクエン酸ナトリウムバッファー(pH=5.5)1ml中に溶解し、そして111InCl52μCiの溶液と混合した。5分間インキュベーション後、In−標識されたポリマーを、ゲルクロマトグラフィー(SephdexG25/0.9%NaCl)によって分離して、溶出液2ml中に49μCiを得た。
放射能標識されたポリマーを、Spraque−DawleyCDラット2頭(オス、200および300g)に、各1.5mg(15μCi)静脈注射した。動的シンチレーション図法による放射能標識速度論的観察で、血液半減期約2時間をもつ、細網内皮組織系(および他の組織)における集積のないポリマーの循環を例証した。注射後20時間の放射能標識分布の研究で、図2に示すことができるように、低い組織取り込みを確認した。
実施例10: 架橋されたポリアルデヒドゲル
ポリアルデヒドポリマー(実施例1)100mgを、水0.5ml中に溶解した。エチレンジアミン二塩酸塩5mgおよび水素化シアノホウ素ナトリウム5mgを水0.02ml中に溶解した。溶液を混合した。インキュベーション3時間後、得られたゲルを、水で洗浄し、そしてエタノールを用いて乾燥した。
実施例11: ポリアルデヒドのポリ酸
ポリアルデヒドポリマー(実施例1)20mgを、水1ml中に溶解し、そして0.1MKI中0.1Mヨウ素溶液5mlと混合した。1MNaOH1mlを、一定量5μlで添加した。インキュベーション1時間後、ポリマーを、10kDaカットオフのメンブランフィルターを用いて分離し、ゲルクロマトグラフィー(SephdexG25/水)によって精製し、そして凍結乾燥した。
等価物
当業者は、日常の実験以外によっても、本明細書に具体的に記述された本発明の特定の態様についての等価物を認識するか、または確認することができるであろう。そのような等価物は、次の請求の範囲に包含されることを意図する。
以下に本発明の主な特徴と態様を列挙する。
1. 次の化学構造:
[式中、R 1 は、生体適合基であり、そしてC 1 に共有結合した炭素原子を含み、R x は、C 2 に共有結合した炭素原子を含み、nは、整数であり、そして式中、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は、生体適合基であり、そして水素および有機部分からなる基から選ばれ、そしてさらに、R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 の少なくとも1つは、親水性であることが条件である]を包含する化合物を含む、生体分解性生体適合性ポリアセタール。
2. 有機部分がアルコールである、上記1の生体分解性生体適合性ポリアセタール。
3. R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 の少なくとも1つがメチロール基である、上記1の生体分解性生体適合性ポリアセタール。
4. R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 の少なくとも1つが薬物である、上記1の生体分解性生体適合性ポリアセタール。
5. 該薬物がアルデヒド基を含む、上記4の生体分解性生体適合性ポリアセタール。
6. R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 の少なくとも1つがカルボキシル基である、上記1の生体分解性生体適合性ポリアセタール。
7. R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 がメチロール基である、上記3の生体分解性生体適合性ポリアセタール。
8. R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 の少なくとも1つが窒素含有基を含む、上記1の生体分解性生体適合性ポリアセタール。
9. 該窒素含有基が薬物を含む、上記8の生体分解性生体適合性ポリアセタール。
10.該窒素含有基が架橋剤を含む、上記8の生体分解性生体適合性ポリアセタール。
11.R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 の少なくとも1つが、−C n H 2n NR 6 R 7 [式中、nは整数であり、そしてR 6 およびR 7 は、水素、有機または無機置換基である]の化学構造をもつ官能基である、上記8の生体分解性生体適合性ポリアセタール。
12.R 2 が水素である、上記1の生体分解性生体適合性ポリアセタール。
13.該ポリアセタールが架橋される、上記1の生体分解性生体適合性ポリアセタール。
14.該ポリアセタールが、化学構造:X 1 −(R)−X 2 [式中、Rはスペーサー基であり、そしてX 1 およびX 2 は反応基である]をもつ架橋剤により架橋される、上記1の生体分解性生体適合性ポリアセタール。
15.反応基が、エポキシド、ハロゲン化物、トシラート、カルボキシレート、アジリジン、シクロプロパン、エステル、N−オキシスクシンイミドエステル、ジスルフィドおよび無水物からなる基から選ばれる、上記14の架橋剤。
16.架橋剤が、該ポリアセタールの重量で約1〜25%の範囲内の量で存在する、上記1の生体分解性生体適合性ポリアセタール。
17.架橋剤がエピブロモヒドリンである、上記16の生体分解性生体適合性ポリアセタール。
18.架橋剤がエピクロロヒドリンである、上記16の生体分解性生体適合性ポリアセタール。
19.該ポリアセタールが、分子量少なくとも約0.5kDaをもつ、上記1の生体分解性生体適合性ポリアセタール。
20.該ポリアセタールが、分子量約0.5kDa〜500kDaをもつ、上記1の生体分解性生体適合性ポリアセタール。
21.該ポリアセタールが、分子量約1.0〜100kDaをもつ、上記1の生体分解性生体適合性ポリアセタール。
22.R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 の少なくとも1つが生物学的活性化合物を含む、上記1の生体分解性生体適合性ポリアセタール。
23.R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 の少なくとも1つが診断標識を含む、上記1の生体分解性生体適合性ポリアセタール。
24.該ポリアセタールが立体規制性イソタクティック化合物である、上記1の生体分解性生体適合性ポリアセタール。
25.該ポリアセタールがラセミ体である、上記1の生体分解性生体適合性ポリアセタール。
26.a)生体分解性生体適合性ポリアセタール成分を含むゲル;そしてb)ゲル内に配置される医薬添加剤:を含んでなる、組成物。
27.医薬添加剤が生物学的活性化合物を含む、上記26の組成物。
28.医薬添加剤が診断標識を含む、上記26の組成物。
29.生体分解性生体適合性ポリアセタールを生成する方法であって、段階:a)モル過剰のグリコールに特異的な酸化剤と多糖を組み合わせてアルデヒド中間体を生成すること;そして
b)アルデヒド中間体を反応させて該生体分解性生体適合性ポリアセタールポリマーを生成することを含む方法。
30.多糖がポリ(1→6)ヘキソースである、上記29の方法。
31.多糖がデキストランである、上記30の方法。
32.多糖がセルロースである、上記30の方法。
33.多糖が澱粉である、上記30の方法。
34.該ポリアセタールを架橋剤と反応させる段階をさらに含む、上記29の方法。
35.生体分解性生体適合性ポリアセタールが、化学構造:X 1 −(R)−X 2 [式中、Rはスペーサー基であり、そしてX 1 およびX 2 は反応基である]をもつ架橋剤により架橋される、上記34の方法。
36.反応基が、エポキシド、ハロゲン化物、トシラート、カルボキシレート、アジリジン、シクロプロパン、エステル、N−オキシスクシンイミドエステル、ジスルフィドおよび無水物からなる基から選ばれる、上記35の方法。
37.アルデヒド中間体と、化学構造:X 1 −(R)−X 2 [式中、Rはスペーサー基であり、そしてX 1 およびX 2 は反応基である]をもつ架橋剤とを反応させる段階をさらに含む、上記29の方法。
38.反応基が、アミン、ポリオール、チオール、アルコール、ケトン、アルデヒド、ジアゾ化合物、ホウ素誘導体、イリド、イソニトリル、ヒドラジンおよびそれらの誘導体、そしてヒドロキシルアミンおよびそれらの誘導体からなる基から選ばれる、上記37の方法。
39.架橋剤が、該ポリアセタールの重量で約1〜25%の範囲内の量で存在する、上記35の方法。
40.架橋剤がエピブロモヒドリンである、上記39の方法。
41.架橋剤がエピクロロヒドリンである、上記39の方法。
42.生体分解性生体適合性ポリアセタールと、生物学的活性化合物とを反応させる段階をさらに含む、上記29の方法。
43.生体分解性生体適合性ポリアセタールと、診断標識とを反応させる段階をさらに含む、上記29の方法。
44.生体分解性生体適合性ポリアセタールを生成する方法であって、カチオン開始剤と化学構造:
をもつ化合物とを混合させ、
それによって、化学構造:
[式中、P 1 は、C 1 に共有結合した炭素原子を含む保護された親水基であり、そして式中、P 2 、P 3 、P 4 およびP 5 の少なくとも1つは、水素および保護された親水基から選ばれ、nは、整数であり、そしてP x は、C 2 に共有結合した炭素原子を含む]
をもつポリマーを生成させる段階を含む方法。
45.上記1の該ポリアセタールを哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物を治療する方法。
46.上記1の該ポリアセタールおよび医薬添加剤を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物を治療する方法。
47.上記29の該ポリアセタールを哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物を治療する方法。
48.上記1の該ポリアセタールを含む界面構成成分。
49.上記48の界面構成成分および界面構成成分に結合した高分子を含む組成物。
50.上記48の界面構成成分および界面構成成分に結合したミセルを含む組成物。
51.上記48の界面構成成分および界面構成成分に結合したリポソームを含む組成物。
52.上記48の界面構成成分および界面構成成分に結合した表面を含む組成物。
53.上記1の該ポリアセタールを含む生物医学調製物。
54.生物医学調製物が繊維である、上記53の生物医学調製物。
55.生物医学調製物がゲルである、上記53の生物医学調製物。
56.生物医学調製物が溶液である、上記53の生物医学調製物。
57.a)溶解された生体分解性生体適合性ポリアセタール構成成分;およびb)溶解された医薬添加剤構成成分:
を含む組成物。
58.医薬添加剤が生物学的活性化合物である、上記57の組成物。
59.医薬添加剤が診断標識である、上記57の化学溶液。
60.R 1 およびR 2 がメチロールであり、そしてR 3 、R 4 およびR 5 が水素である、上記1の生体分解性生体適合性ポリアセタール。
61.該薬物が生物学的に活性である上記4の該ポリアセタールを哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物を治療する方法。
62.上記26の該ポリアセタールを哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物を治療する方法。
63.該薬物が診断標識を含む上記4の該ポリアセタールを哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物を治療する方法。
64.上記1のポリアセタールを哺乳動物に投与すること、およびそのポリアセタールを診断操作によって追跡することを含む、哺乳動物を治療する方法。
65.上記23のポリアセタールを哺乳動物に投与すること、およびそのポリアセタールを診断操作によって追跡することを含む、哺乳動物を治療する方法。
Claims (16)
- 本質的に、次の化学構造:
[式中、Rxは、Cであり、nは、整数であり、そして式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、各々独立して、水素、または場合により置換された脂肪族基、脂質、ポリペプチド、カルバメート、アミド、ヒドロキシル、カルボン酸およびそれらの塩、カルボン酸エステル、アミン、スルホン酸およびそれらの塩、スルホン酸エステル、リン酸およびそれらの塩、リン酸エステル、ポリグリコールエーテル、ポリアミン、ポリカルボキシレート、ポリエステル、ポリチオエーテル、アルデヒド基(CHO)もしくはメチロール(CH2OH)、薬物、診断標識または窒素含有化合物から選択される有機部分であり、但し、R1は、C1に共有結合した炭素原子を含み、そして更に、R1、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つは、カルバメート、アミド、ヒドロキシル、カルボン酸およびそれらの塩、カルボン酸エステル、アミン、スルホン酸およびそれらの塩、スルホン酸エステル、リン酸およびそれらの塩、リン酸エステル、ポリグリコールエーテル、ポリアミン、ポリカルボキシレート、ポリエステル、ポリチオエーテル、アルデヒド基(CHO)もしくはメチロール(CH2OH)または窒素含有化合物から選択される有機部分である]からなる化合物を含む、生体分解性生体適合性ポリアセタール。 - 有機部分がアルコールである、請求項1記載の生体分解性生体適合性ポリアセタール。
- R1、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つがメチロール基である、請求項1記載の生体分解性生体適合性ポリアセタール。
- R1、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つが薬物である、請求項1記載の生体分解性生体適合性ポリアセタール。
- 該薬物がアルデヒド基を含む、請求項4記載の生体分解性生体適合性ポリアセタール。
- a)モル過剰のグリコールに特異的な酸化剤と多糖を組み合わせてアルデヒド中間体を生成し;そして
b)アルデヒド中間体を還元させて該生体分解性生体適合性ポリアセタールを生成する段階を含んでなり、
該生体分解性生体適合性ポリアセタールと生物学的活性化合物とを反応させる段階をさらに含む、請求項1に記載の生体分解性生体適合性ポリアセタールを生成する方法。 - a)モル過剰のグリコールに特異的な酸化剤と多糖を組み合わせてアルデヒド中間体を生成し;そして
b)アルデヒド中間体を還元させて該生体分解性生体適合性ポリアセタールを生成する段階を含んでなり、
該生体分解性生体適合性ポリアセタールと診断標識とを反応させる段階をさらに含む、請求項1に記載の生体分解性生体適合性ポリアセタールを生成する方法。 - 請求項1記載の生体分解性生体適合性ポリアセタールを生成する方法であって、カチオン開始剤と化学構造:
をもつ化合物とを混合させ、
それによって、化学構造:
[式中、Rxは、Cであり、nは、整数であり、そして式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、各々独立して、水素、または場合により置換された脂肪族基、脂質、ポリペプチド、カルバメート、アミド、ヒドロキシル、カルボン酸およびそれらの塩、カルボン酸エステル、アミン、スルホン酸およびそれらの塩、スルホン酸エステル、リン酸およびそれらの塩、リン酸エステル、ポリグリコールエーテル、ポリアミン、ポリカルボキシレート、ポリエステル、ポリチオエーテル、アルデヒド基(CHO)もしくはメチロール(CH2OH)、薬物、診断標識または窒素含有化合物から選択される有機部分であり、但し、R1は、C1に共有結合した炭素原子を含み、そして更に、R1、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つは、カルバメート、アミド、ヒドロキシル、カルボン酸およびそれらの塩、カルボン酸エステル、アミン、スルホン酸およびそれらの塩、スルホン酸エステル、リン酸およびそれらの塩、リン酸エステル、ポリグリコールエーテル、ポリアミン、ポリカルボキシレート、ポリエステル、ポリチオエーテル、アルデヒド基(CHO)もしくはメチロール(CH2OH)または窒素含有化合物から選択される有機部分である]
をもつポリマーを生成させる段階を含む方法。 - 哺乳動物を治療しおよびポリアセタールを診断操作によって追跡するための医薬の製造における、請求項1記載のポリアセタールの使用。
- 哺乳動物を治療しおよびポリアセタールを診断操作によって追跡するための医薬の製造における、R1、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つが診断標識、薬物、ポリペプチド、脂質またはアルコールを含む請求項1記載の生体分解性生体適合性ポリアセタールの使用。
- R1、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つがポリペプチドを含む、請求項1記載の生体分解性生体適合性ポリアセタール。
- 該ポリペプチドがポリ−リシンである、請求項11記載の生体分解性生体適合性ポリアセタール。
- R1、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つが脂質を含む、請求項1記載の生体分解性生体適合性ポリアセタール。
- a)モル過剰のグリコールに特異的な酸化剤と多糖を組み合わせてアルデヒド中間体を生成し;そして
b)アルデヒド中間体を還元させて該生体分解性生体適合性ポリアセタールを生成する段階を含んでなり、
該生体分解性生体適合性ポリアセタールとポリペプチドとを反応させる段階をさらに含む、請求項1に記載の生体分解性生体適合性ポリアセタールを生成する方法。 - 該ポリペプチドがポリ−リシンである、請求項14記載の方法。
- a)モル過剰のグリコールに特異的な酸化剤と多糖を組み合わせてアルデヒド中間体を生成し;そして
b)アルデヒド中間体を還元させて該生体分解性生体適合性ポリアセタールを生成する段階を含んでなり、
該生体分解性生体適合性ポリアセタールと脂質とを反応させる段階をさらに含む、請求項1に記載の生体分解性生体適合性ポリアセタールを生成する方法。
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