CN113651906A - 一种共聚物及其组合物 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及一种共聚物及其组合物。具体而言，本公开涉及一种共聚物，其包含含有选自式(I)所示的单体的重复单元
Description
技术领域
本公开涉及一种共聚物及其组合物，该聚合物可用作医学治疗中栓塞材料。
背景技术
栓塞术已被广泛应用与治疗血管畸形，例如动脉瘤、动静脉畸形等。目前栓塞材料种类繁多，可以适应不同部分、不同性质病变的需求，理想的栓塞材料应符合以下要求：1、无毒、无抗原性，具有良好的生物相容性；2、迅速闭塞血管，能按需求闭塞不同口径、不同流量的血管；3、易经导管传送，不粘管，易取得，易消毒；4、无致畸和致癌性。根据栓塞材料的不同，栓塞材料可分为固体栓塞剂和液体栓塞剂，固体栓塞剂如弹簧圈、明胶海绵等，其在直径相仿的血管停留下来，形成机械性栓塞，栓子周围和被栓血管的远端可以并发血栓形成，造成局部血流中断。液体栓塞剂可直接注入肿瘤组织内，完全适用于不同大小和各种形状的肿瘤，使得肿瘤组织和栓塞材料之间不留任何空隙，而且液体栓塞剂如无水乙醇、鱼肝油酸钠。碘化油等多通过化学破坏作用损伤血管内皮，并使得血液有形成凝固破坏泥状，淤塞毛细血管床，从而使液性栓塞剂得到较长时间滞留于肝窦内和微小动脉内，并引起小动脉继发血栓形成。
US5580568描述了一种栓塞血管的组合物，包括二乙酸纤维素聚合物、生物相容性溶剂(例如DMSO)和水不溶性造影剂(例如钽、氧化钽和硫酸钡)。
US5851508描述了包括乙烯-乙烯醇共聚物、生物相容性溶剂(例如DMSO)和水不溶性造影剂(例如钽、氧化钽和硫酸钡)的栓塞组合物。
US5695480描述了包括选自乙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙烯-乙烯醇共聚物、水凝胶、聚丙烯腈、聚乙烯乙酸酯、硝酸纤维素、尿烷/碳酸酯共聚物、苯乙烯/马来酸共聚物及其混合物的生物相容性聚合物、生物相容性溶剂(例如DMSO、乙醇和丙酮)和造影剂(例如钽、氧化钽、钨和硫酸钡)。
然而，这些栓塞组合物是将不透射线的造影剂悬浮于聚合物溶液，使得造影剂分散于聚合物中，是一种异质分散液。因此，这些组合物可能不会保证永久的造影剂的效果，同时，随着时间推移，分散于聚合物中造影剂会慢慢沉淀或聚集，可能会造成临床上严重的毒性效应。
另一方面，US5695480通过将碘苯酰氯经酯键接枝到聚(乙烯醇)而获得一类I-PVA聚合物。CN102781974A描述了一类碘苄基氯经醚键接枝到聚(乙烯醇)形成碘苄基醚-PVA聚合物。CN104717983A描述了一种包含丙烯酸2-氧代-2-(1-氧代-1-(1-氧代-1-(2,4,6-三碘苯氧基)丙烷-2-基氧基)丙烷-2-基氧基)乙氧基)乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯和偶氮二异丁腈的反应产物的液体栓剂聚合物。该聚合物能克服前述聚合物包含不透射线物质的缺点，解决了不透射线物质会慢慢沉淀或聚集造成临床上严重的毒性效应的问题。但是该类聚合物也存在一些问题，如US5695480中I-PVA聚合物由于结构中酯键的存在，在非生理性溶液中或生理性环境中易于水解，稳定性差；CN102781974A中碘苄基醚-PVA聚合物相对于酯键I-PVA聚合物具有一定稳定性，但聚合物中存在苄基结构，当用作栓塞剂时在体内随时间增长会出现部分降解，生成机体中潜在的毒性降解产物。
鉴于此，仍然需要能够开发出新的具有与栓塞术有关风险最小的产品。
发明内容
本公开(The disclosure)中提供了一种其包含含有选自式(I)所示的单体的重复单元
另一方面，选择或插入不同链长短或数目的连接基，如选择或插入不同链长短或数目的直链烷基，可改变聚合物的物理和化学性质，如聚合物在生理盐水中粘结性、沉淀速度等。
在一些实施方案中，所述共聚物中式(I)所示的单体中Y选自C4-16直链或支链亚烷基、C3-16亚烷氧基、-(OCH2CH2)eO-或-(OCH2CH2)e-。
在一些所述方案中，所述共聚物中式(I)所示的单体中Y选自C4-16直链或支链亚烷基，包括但不限于亚正丁基、亚正戊基、亚正已基、亚正庚基或正十一烷基。
在一些实施方案中，所述共聚物中式(I)所示的单体中Y选自C4-12直链或支链亚烷基、C3-12亚烷氧基、-(OCH2CH2)eO-或-(OCH2CH2)e-。
在一些实施方案中，所述共聚物中式(I)所示的单体中Y选自C4-10直链或支链亚烷基、C3-10亚烷氧基、-(OCH2CH2)eO-或-(OCH2CH2)e-。
在一些实施方案中，所述共聚物中式(I)所示的单体中Y选自C4-8直链或支链亚烷基、C3-8亚烷氧基、-(OCH2CH2)eO-或-(OCH2CH2)e-。
在一些实施方案中，所述共聚物中式(I)所示的单体中Y选自C4-6直链或支链亚烷基、C3-6亚烷氧基、-(OCH2CH2)eO-或-(OCH2CH2)e-。
另一方面，C4-16直链或支链亚烷基进一步地被如卤素、羟基等基团所取代。
在一些实施方案中，所述共聚物中n＝3或4。
在一些实施方案中，所述共聚物中式(I)所示的单体的重复单元的摩尔含量为2～40％，包括但限于2％、3％、4％、5％、7％、9％、11％、13％、15％、17％、19％、21％、23％、25％、27％、29％、31％、33％、35％、37％、39％、40％或两值之间任一数值，优选5～20％。
另一方面，一些实施方案提供的共聚物，其中式(I)所示的单体的重复单元选自：
，其中Y为连接基。
进一步地，在一些实施方案中，所述共聚物中还包含乙烯醇单体的重复单元，
在一些实施方案中，所述共聚物中乙烯醇单体的重复单元的摩尔含量30-70％，包括但不限于35l％、37％、39％、41％、43％、45％、47％、49％、50％、52％、54％、56％、58％、60％、62％、64％、66％、68％、70％或两值之间任一数值，优选35-60％。
另一方面，在可选实施方案中，具有1或多个碘代基团赋予共聚物在荧光检测和CT成像下的可视化。使用荧光检测或CT成像时，使共聚物可见的碘浓度(含量)至少为10％(w/w)。
在一些实施方案中，所述共聚物中碘含量至少为15％(w/w)。在一些实施方案中，所述共聚物中碘含量至少为20％(w/w)。在一些实施方案中，所述共聚物中至少为25％(w/w)。在一些实施方案中，所述共聚物中至少为30％(w/w)。
在一些实施方案中，所述共聚物中至少为35％(w/w)。在一些实施方案中，所述共聚物中至少为40％(w/w)。在一些实施方案中，所述共聚物中至少为45％(w/w)。在一些实施方案中，所述共聚物中至少为50％(w/w)，至少为55％(w/w)。在一些实施方案中，所述共聚物中至少为60％(w/w)。
在一些实施方案中，所述共聚物中碘含量可用以下公式计算共聚物碘含量(I％)：
其中，M碘表示碘原子的分子量(即126.90)，n表示每个芳环上的碘原子数目(即1至5)，M乙烯基表示乙烯基重复单元的摩尔含量，M乙烯醇表示乙烯醇重复单元的摩尔含量，M乙烯醇接枝表示乙烯醇接枝重复单元的摩尔含量。
在一些实施方案中，本公开中共聚物中的碘含量可通过氧弹燃烧-电势滴定方法或感应耦合等离子体-质谱(ICP-MS)技术确定。
在另一些实施方案中，所述共聚物中还包含乙烯单体的重复单元。在一些实施方案中，所述共聚物中乙烯基重复单元的摩尔含量为10～60％，更优选20～50％，包括但限于20％、21％、23％、25％、27％、29％、31％、33％、35％、37％、39％、41％、43％、45％、47％、49％、50％、51％、53％、55％、57％、59％、60％或两值之间任一数值。
另一方面，本公开共聚物中如具有式(I)所示的单体的重复单元的数目影响共聚物显影能力或显影效果。在一些实施方案中，所述共聚物中具有连接基接枝重复单元的取代度(DS)＝z/(x+y+z)，
其中，z表示式(I)所示的单体的重复单元的数目，x+y+z表示接枝重复单元(式(I)所示的单体的重复单元的数目)与非接枝重复单元(乙烯醇重复单元和乙烯基重复单元)的总数。DS可通过本公开中共聚物的NMR各峰的峰面积积分计算得到。
在一些实施方案中，所述共聚物中式(I)所示的单体的重复单元的取代度(DS)选自0.02～0.40，包括但不限于0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.12、0.14、0.16、0.18、0.20、0.22、0.24、0.26、0.28、0.30、0.32、0.34、0.36、0.38、0.40或两值之间任一数值。优选0.05～0.20。
在一些实施方案中，所述共聚物中式(I)所示的单体的重复单元的取代度(DS)为0.07。在一些实施方案中，所述共聚物中式(I)所示的单体的重复单元的取代度(DS)为0.10。
在一些实施方案中，所述共聚物，其包含含有选自式(I)所示的单体的重复单元、乙烯醇单体的重复单元和乙烯基单体的重复单元，其中式(I)所示的单体的重复单元选自：
，其中Y选自亚正丁基。
在一些实施方案中，所述共聚物，其包含含有选自式(I)所示的单体的重复单元、乙烯醇单体的重复单元和乙烯基单体的重复单元，其中式(I)所示的单体的重复单元选自：
，其中式(I)所示的单体的重复单元的取代度(DS)选自0.02～0.40。
在一些实施方案中，所述共聚物，其包含含有选自式(I)所示的单体的重复单元、乙烯醇单体的重复单元和乙烯基单体的重复单元，其中式(I)所示的单体的重复单元选自：
，其中Y选自亚正丁基。
共聚物的物理化学性质源于单体重复单元的含量和接枝单元的数目。本公开共聚物中乙烯醇单体的重复单元、乙烯基单体的重复单元和含有式(I)所示的单体的重复单元的排列次序不限于依次连接。
另一方面，本公开所述共聚物在生理环境中具有良好的稳定性，如在生理环境中1个月后保持至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或100％完整。
本公开还提供了一种制备前述共聚物的方法，包括乙烯-乙烯醇共聚物与第一单体反应的步骤，其中所述第一单体包含具有与碘代苯酚连接的连接部分(Y)，且碘代苯酚中酚氧基与连接部分结合，如下示意式所示：
在一些实施方案中，所述乙烯-乙烯醇共聚物来自商业途径。所述乙烯-乙烯醇共聚物平均分子量5KD～500KD，包括但不限于5KD、15KD、25KD、35KD、45KD、50KD、100KD、150KD、200KD、250KD、300KD、350KD、400KD、450KD、500KD或两值之间任一数值，优选5KD～50KD。
本公开乙烯-乙烯醇共聚物中乙烯醇摩尔含量为30～80％，更优选40～70％，包括但限于30％、32％、34％、36％、38％、40％、42％、44％、46％、48％、50％、52％、54％、56％、58％、60％、62％、64％、66％、68％、70％、72％、74％、76％、78％、80％或两值之间任一数值。在一些实施方案中，所述乙烯-乙烯醇共聚物中乙烯醇摩尔含量为55-65％。
在另一些实施方案中，所述乙烯-乙烯醇共聚物由于乙烯醇酯单体与乙烯聚合后水解而成。包括：在偶氮类或过氧类化合物(如偶氮二异丁腈、过氧化苯甲酰等)条件下，乙烯醇酯单体(不限于甲酯、乙酯)与乙烯聚合生成乙烯-乙烯醇酯，随后水解的步骤。
进一步地，制备共聚物的方法中还任选包括冲析、过滤、洗涤或干燥的步骤。
本公开还提供了一种组合物，其中包含前述共聚物以及药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述共聚物选自非生理性溶剂，所述非生理性溶剂为水溶性的，选自但不包括甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、异山梨醇二甲醚或二甲亚砜。
在一些实施方案中，组合物中共聚物在水溶性溶剂中的浓度可以为1％～80％，包括1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％或两值之间任一数值，优选1～50％。
此外，本公开中描述的组合物可在不大幅度降解聚合的情况下被灭菌。灭菌后，至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或100％的共聚物能够保持完整。在一些实施方案中，可通过高压灭菌法灭菌并可在组合物被施用前进行。
在一些实施方案中，例如用微导管输送组合物至选定位置，当组合物在血管内遇到血液，组合物中的非生理溶剂会迅速弥散到血液中，并在血管析出聚合物，沉淀并栓塞病灶部位。
可使用针头和注射器将液体组合物制剂移出小瓶，再将注射器连接至递送装置或导管。或者，液体组合物制剂可被预先包装在递送注射器中。
为了避免液体组合物中共聚物过早沉积，可用一剂相同的充洗溶液或相似的水溶性溶剂和/或被用来溶解共聚物的非生理性溶剂来填充递送装置或导管。这种冲洗可避免递送导管被共聚物堵塞。而后，填充了液体组合物的注射器可被连接到递送导管(例如微导管、套管等)的近端并被安置在期望的结构位点。
沉淀的、固化的液体组合物中共聚物能够提供对目标位点的长期闭塞。沉淀的共聚物一旦被植入，即能保持实质稳定。例如，共聚物能够在至少约5天、约2周、约1个月、约2个月、约6个月、约9个月、约1年、约2年、约5年、约10年或约20年后保持多于60％、70％、80％、90％、95％、或99％，或接近100％完整。
此外，共聚物一旦沉淀，其可具有足够粘结性以粘住组织并/或通过与组织的摩擦力和循环血液的力量停留在适当位置。在其它实施方式中，沉淀的聚合物能够担当通过血液的流动和压力被固定在恰当位置的栓塞或填料。
另外，本公开还提供了用于制备在生理环境中栓塞的药物的用途，其包含前述共聚物或前述的组合物。
在可选实施方案中，通过递送设备(包括但不限于注射器)将前述组合物或共聚物注射入生理环境中，组合物中非生理溶剂会迅速弥散到血液中，并在血管析出共聚物，共聚物沉淀并栓塞病灶部位。
本公开还提供了治疗疾病的方法，其包括：通过递送设备将前述组合物注射入生理环境中的步骤。该组合物中聚合物在生理环境中沉淀并栓塞。
在可选实施方案中，所述疾病选自但不限于血管疾病、肿瘤疾病等。
另一方面，本公开所述化合物的官能团中氢被氘代，获得相应氘代化合物，氘代化合物保留了与氢类似物相当的选择性和潜力；氘键更稳定，使得“ADME”即“毒药物动力学”不同，从而提供临床上有益效果。
毒药物动力学，指机体对外源化学物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)及排泄(excretion)过程。
本公开中数值如取代度(DS)为测定计算的数据，不可避免存在一定程度的误差。一般而言，正负10％均属于合理误差范围内。随其所用之处的上下文而有一定程度的误差变化，该误差变化不超过正负10％，可以为正负9％、正负8％、正负7％、正负6％、正负5％、正负4％、正负3％、正负2％或正负1％，优选正负5％。
术语解释：
“生物相容性”是指在用量范围内无毒，呈化学惰性，和在病人体内基本呈非免疫原性以及基本上不溶于血液的物质。
“栓塞”是指将一种物质注入血管中的过程，例如，在动脉瘤时，可以充盈动脉瘤囊和/或促进凝块的形成以中止向动脉瘤中的血流，和对于动静脉畸形和动静脉瘘，可以产生堵塞物或凝块以控制血流/改变血流方向，保证合适的组织获得灌注。因此，血管栓塞对预防/控制由于损伤(例如器官出血，胃肠出血，血管出血以及与动脉瘤相关的出血)而造成的出血十分重要。此外，通过切断血液供应，栓塞可用于病变组织(例如肿瘤等)的切除。
术语“亚烷基”指被两端被取代的烷基，其中烷基如下所定义。同理，“亚烷氧基”、“亚烯基”、“亚烯氧基”、“亚环烷基”的定义如“亚烷基”。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括3至10个碳原子的直链烷基或4至10个碳原子的支链烷基。非限制性实施例包括正丁基、正戊基、正己基或正庚基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自羟基、卤素、烷基、腈基、硝基、芳基、杂芳基或烯基。
“烯基”包括具有2至12个碳原子的支链和直链烯烃或含有脂族烃基团的烯烃。例如“C2-12烯基”表示具有2、3、4、5或6个等碳原子的烯基。烯基的实例包括但不限于，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基及4-己烯基。优选为一个或多个以下基团，独立地选自羟基、卤素、烷基、腈基、硝基、芳基、杂芳基或烯基。
“烷氧基”指-O(烷基)和-O(环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自羟基、卤素、烷基、腈基、硝基、芳基、杂芳基或烯基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至12个碳原子，优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至6个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，优选哌啶基、吡咯烷基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基，优选苯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基；更优选为吡唑基或噻唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
聚乙二醇(PEG)基可以例如包含-(PEG)p1-，
其中P1为整数1至20，例如
(PEG)2；
(PEG)4；
(PEG)5。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本公开中“平均分子量”采用聚合物如乙烯-乙烯醇共聚物的数均分子量，是指样品中所有聚合链分子量的统计平均值，其定义如下其中Mi代表单链分子量，Ni代表具有相应分子量的链数目。Mn可以通过聚合机制来进行预测，并通过测定给定质量样品中的分子数量来确定；例如端基分析等依数性方法。如果用Mn来表征分子量分布，则Mn两侧分布有同等数量的分子。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以15～0(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；ESI-MS的测定用FINNIGAN L CQ Ad(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan L CQ advantageMAX)，LC-MS采用高效液相色谱(生产商：Agilent，型号：1200)进行梯度洗脱，以正离子模式扫描，质量扫描范围为100～1500。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制本公开的范围。
实施例1
(1)将1.14g乙烯-乙烯醇共聚物(EVOH)颗粒和15mlN,N'-二甲基甲酰胺(DMF)加入反应瓶中，加热溶解。
(2)另取一反应瓶，将4.87g 2-(2,4,6-三碘苯氧基)乙酸、4.2g O-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)和15ml DMF加入反应瓶中，0℃下搅拌1小时。所得溶液加入上述EVOH/DMF溶液中，再加入3.80ml N,N'-二异丙基乙基胺，50℃下搅拌反应24小时后冷却至室温，反应液加入250ml二氯甲烷和250ml水后，过滤，水洗，收集固体，干燥得到2.65g黄色固体，即为含碘接枝聚合物(I-g-EVOH)。使用感应耦合等离子体-质谱(ICP-MS)技术分析所得含碘接枝聚合物(I-g-EVOH)碘含量为I％＝48％。
实施例2
(1)将2.36g 2,4,6-三碘苯酚、1.39g碳酸钾和50ml丙酮加入反应瓶中，室温搅拌。再加入2.16ml 1,2-二溴乙烷，搅拌反应完全后冷却至室温，过滤，浓缩滤液后加20ml乙醇，搅拌，过滤，乙醇淋洗，得类白色固体1.70g，即为2-(2,4,6-三碘苯氧基)溴乙烷。
(2)将1.36g乙烯-乙烯醇共聚物(EVOH)颗粒和15ml二甲基亚砜(DMSO)反应瓶中，加热溶解。
(3)另取一反应瓶，将150mg氢化钠加到反应瓶中，在氮气氛下和冰水浴下，将8mlDMSO加入反应瓶中，90℃下搅拌反应1小时后冷却至室温。将所得溶液加入上述EVOH/DMSO溶液中，搅拌反应1小时后，再向反应液中加入7ml2-(2,4,6-三碘苯氧基)溴乙烷(1.09g)/DMSO溶液，继续在50℃下搅拌反应24小时后冷却至室温。将反应液倒入300ml水中，过滤，水洗，收集固体，干燥得到1.10g黄色固体，即为含碘接枝聚合物(I-g-EVOH)。使用感应耦合等离子体-质谱(ICP-MS)技术分析所得含碘接枝聚合物(I-g-EVOH)碘含量为I％＝3％。
实施例3
(1)将1.20g乙烯-乙烯醇共聚物(EVOH)颗粒和15ml二甲基亚砜(DMSO)加入反应瓶中，加热溶解。
(2)另取一反应瓶，将80mg氢化钠加到反应瓶中，在氮气氛下和冰水浴下，将8mlDMSO加入反应瓶中，90℃下搅拌反应1小时后冷却至室温。所得溶液加入上述EVOH/DMSO溶液，搅拌反应1小时，再向反应液中加入5ml 3-(2,4,6-三碘苯氧基)环氧丙烷(867mg，按实施例1步骤1相应方法获得)/DMSO溶液，继续在80℃下搅拌24小时后冷却至室温。将反应液倒入200ml丙酮和200ml水中，过滤，水洗，收集固体，得到1.0g淡黄色固体，即为含碘接枝聚合物(I-g-EVOH)。使用感应耦合等离子体-质谱(ICP-MS)技术分析所得含碘接枝聚合物(I-g-EVOH)碘含量为I％＝26％。
实施例4
(1)将1.59g乙烯-乙烯醇共聚物(EVOH)颗粒和20ml二甲基亚砜(DMSO)加入反应瓶中，加热溶解。向EVOH/DMSO溶液中加入10ml 1,3,5-三碘苯乙烯基醚(5.98g，按实施例1步骤1相应方法获得)/DMSO溶液和413mg对甲苯磺酸，130℃下搅拌反应24小时后冷却至室温。将反应液滴入200ml丙酮和200ml水中，过滤，水洗，干燥得到5.25g浅黄色固体，即为含碘接枝聚合物(I-g-EVOH)。。使用感应耦合等离子体-质谱(ICP-MS)技术分析所得含碘接枝聚合物(I-g-EVOH)碘含量为I％＝58％。
实施例5
将1.27g乙烯-乙烯醇共聚物(EVOH)颗粒和15ml二甲基亚砜(DMSO)加到反应瓶中，加热溶解。
另取一反应瓶，在氮气氛下和冰水浴下，将84mg氢化钠加到反应瓶中，再加入5mlDMSO，90℃下搅拌反应1.5小时后冷却至室温，所得溶液加入上述EVOH/DMSO溶液，搅拌1小时。向反应液中加入5ml 2,4,6-三碘苄溴(0.95g，制备参考CN102781974A)/DMSO溶液，80℃下继续搅拌反应24小时后冷却至室温，将反应液倒入200ml丙酮和200ml水中，过滤，水洗，干燥得到1.04g淡黄色固体，即为含碘接枝聚合物(I-g-EVOH)。使用感应耦合等离子体-质谱(ICP-MS)技术分析所得含碘接枝聚合物(I-g-EVOH)碘含量为I％＝43％。
实施例6
将2.02g乙烯-乙烯醇共聚物(EVOH)颗粒和67ml二甲基乙酰胺亚砜(DMAc)加到反应瓶中，加热溶解。在氮气氛下，将276mg氢化钠加到反应瓶中，50℃下搅拌反应1.5小时。向反应液中加入10ml 11-(2,4,6-三碘苯氧基)溴十一烷(9.31g，，按实施例1步骤1相应方法获得)/DMAc溶液，50℃下继续搅拌反应24小时后冷却至室温，将反应液倒入1200ml二氯甲烷和20ml水中，过滤，水洗，干燥得到5.1g淡黄色固体，即为含碘接枝聚合物(I-g-EVOH)。使用感应耦合等离子体-质谱(ICP-MS)技术分析所得含碘接枝聚合物(I-g-EVOH)碘含量为I％＝40％。
实施例7
将1.26g乙烯-乙烯醇共聚物(EVOH)颗粒加入12ml二甲基甲酰胺中，加热溶解。在氮气氛围中，加入231.5mg钠氢，搅拌反应一段时间。而后将4-(2,4,6-三碘苯氧基)溴戊烷(3.59g，按实施例1步骤1相应方法获得)/二甲基甲酰胺(8ml)溶液加入前述反应中，在50℃下搅拌反应至基本反应完全，将反应液倒入300ml水中，过滤，水洗，干燥得到固体3.79g。
经感应耦合等离子体-质谱(ICP-MS)检测，共聚物中碘含量42.53％，共聚物中乙烯基重复单元的摩尔含量(x)＝37.7％，羟基乙烯基重复单元的摩尔含量(y)＝51.60％，具有连接基接枝重复单元的摩尔含量(z)＝10.70％，具有连接基接枝重复单元的取代度(DS)＝0.107。
测试例1：稳定性试验
分别取实施例1、实施例2、实施例5和实施例6中共聚物各200mg，分别加入2mL生理盐水或3％双氧水，在70℃下进行加速降解一周(相当于25℃,150天)。分别取水相和固相进行HPLC分析。结果如下：
表1
表中结果显示，含有酯键或缩醛结构的共聚物在模拟生理条件下如生理盐水中会发生降解，推测这由于酯键或缩醛结构本身易于如发生酯解而引起的。另一方面，实施例5共聚物中含有苄基醚结构，其在模拟生理条件下如生理盐水中也是会发生降解的，相比而言，实施例7共聚物不会发生降解，在模拟生理条件下如生理盐水或强氧化条件下更为稳定。
测试例2：粘度
将实施例7样品按相应浓度(Wt./V)配制成DMSO溶液，将溶液用Brookfield DV2TLVTJ0粘度计进行测量，测量时温度为25℃，密度按1.153g/mL计算
表2
| 浓度 | 动力粘度Dyn.Visc. | 运动粘度Kin Visc |
| 15％ | 32.8cP | 28.4cSt |
| 20％ | 73cP | 63.3cSt |
| 25％ | 164cP | 142.2cSt |
备注：运动粘度＝动力粘度/密度
测试例3：
取上述实施例1、实施例2、实施例4、实施例6和实施例7中共聚物加入5ml二甲亚砜中，搅拌溶解后，然后将液态栓塞剂加入小瓶中并加盖。在121℃下高压灭菌15分钟。
取上述液体组合物分别用18G针头注入生理盐水中，样品于水中立即析出白色沉淀，沉淀由内向外逐渐变牢固、密集。将形成的沉淀从1-10评级，其中1-2为粘结性最差，9-10为粘结性最好。
表3
| 样品 | 粘结性 |
| 实施例1 | 8 |
| 实施例2 | 7 |
| 实施例5 | 9 |
| 实施例6 | 8 |
| 实施例7 | 9 |
测试例4
在流动模型中，通过2.6F(0.87mm)微导管递送测试例3中液体组合物。在视觉上评估栓塞剂粘结性、注射压力、栓形成和沉淀速度。将沉淀速度评级为缓慢、中等和快速。将其他所有性质从1到10评级，其中1-3为最不期望，8-10为最期望。
表4
| 样品 | 沉淀速度 | 粘结性 | 注射压力 | 栓形成 |
| 实施例1 | 快速 | 8 | 8 | 9 |
| 实施例2 | 中等 | 8 | 8 | 7 |
| 实施例5 | 快速 | 8 | 6 | 9 |
| 实施例7 | 快速 | 9 | 8 | 9 |
测试例5：
按照CN104717983中方法制备如下聚合物(样品A)，所得样品中x＝48.4mol％，y＝51.6mol％，碘含量为41.5％。将样品A和实施例7样品配制成20％二甲亚砜(DMSO)溶液，分别通过微导管注入到硅胶管中进行固化，固化后测试其拉伸性能，将其从1到10评级，其中1-3为脆且易断，8-10为拉伸性优异。
表5
| 样品 | 固体形态 | 固化后评价 |
| 样品A | 颗粒状粉末 | 2 |
| 实施例7 | 颗粒状固体 | 9 |
Claims (17)
1.一种共聚物，其包含含有选自式(I)所示的单体的重复单元
2.如权利要求1所述的共聚物，其中所述式(I)所示的单体中Y选自C4-16直链或支链亚烷基、C3-16亚烷氧基、-(OCH2CH2)eO-或-(OCH2CH2)e-，优选C4-16直链或支链亚烷基，例如亚正丁基、亚正戊基、亚正己基、亚正庚基或亚正十一烷基。
3.如权利要求1或2所述的共聚物，其中n＝3或4，优选n＝3。
4.如权利要求3所述的共聚物，其中所含式(I)所示的单体的重复单元的摩尔含量为2～40％，优选5～20％，例如7％或10％。
5.如权利要求1-4任一项所述的共聚物，其中式(I)所示的单体的重复单元选自：
6.如权利要求1-5任一项所述共聚物，其中还包含乙烯醇单体的重复单元，优选所述乙烯醇单体的重复单元的摩尔含量30-70％，优选35-60％。
7.如权利要求1-6任一项所述的共聚物，其中具有至少10％(w/w)的碘含量，优选自至少20％(w/w)的碘含量，更优选至少40％(w/w)的碘含量。
8.如权利要求1-7任一项所述的共聚物，其中还包含乙烯基单体的重复单元，优选所述乙烯基单体的重复单元的摩尔含量10-60％，优选20～50％。
9.如权利要求1-8任一项所述的共聚物，其中式(I)所示的单体的重复单元的取代度(DS)选自0.02～0.40，优选0.05～0.20，例如0.07或0.10。
10.如权利要求1-9任一项所述的共聚物，其包含含有选自式(I)所示的单体的重复单元、乙烯醇单体的重复单元和乙烯基单体的重复单元，其中式(I)所示的单体的重复单元选自：
11.如权利要求1-10任一项所述共聚物，其中所述共聚物在生理环境中1个月后保持至少90％完整。
12.制备权利要求1-11任一项所述共聚物的方法，包括乙烯-乙烯醇共聚物与第一单体反应的步骤，其中所述第一单体包含具有与碘代苯酚连接的连接部分(Y)，且碘代苯酚中酚氧基与连接部分(Y)结合。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述乙烯-乙烯醇共聚物由于乙烯醇酯单体与乙烯聚合后水解而成。
14.一种组合物，其中包含权利要求1-11任一项所述的共聚物以及药学上可接受的赋形剂。
15.如权利要求14所述的组合物，其中所述赋形剂选自非生理性溶剂，所述非生理性溶剂为水溶性的，优选甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、异山梨醇二甲醚或二甲亚砜。
16.如权利要求14或15所述的组合物，其中所述共聚物的浓度为1～80％，优选1～50％。
17.用于制备在生理环境中栓塞的药物的用途，其包含权利要求1-11任一项所述共聚物或权利要求14-16所述的组合物。
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2021
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