CN104892864B - 一种角蛋白‑海藻酸钠复合微孔凝胶的制备及作为药物载体的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种角蛋白‑海藻酸钠复合微孔凝胶的制备,属于复合材料领域及生物技术领域。本发明以生物相容的天然高分子蛋白质与多糖,即以角蛋白、海藻酸钠为原料,在有机交联剂、无机交联剂及引发剂的作用下进行自交联聚合而得。该复合微孔凝胶具有良好的溶胀和退溶胀性能,且复合微孔凝胶具有pH敏感性,对小分子和大分子药物均具有缓释效果。体外药物释放性能实验表明,利用该复合微孔凝胶的酸敏性,可以实现药物分子的可控释放,因此可作为药物载体应用在药物控制释放中。
Description
技术领域
本发明涉及一种角蛋白基复合材料,尤其涉及一种角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的制备;本发明同时还涉及该角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶作为药物载体的应用,属于复合材料领域及生物技术领域。
背景技术
作为动物体表坚韧结构(毛发、角、甲、壳等)元件的角蛋白,蛋白链之间的二硫桥(-S-S-)是其具有刚性结构。但是,二硫桥也使得角蛋白的消化与降解相当困难。因此,未经降解的角蛋白难以作为饲料使用。目前,绝大部分羽毛角蛋白废弃物只是采用垃圾填埋或焚烧的方式处理,这会导致环境污染问题,不符合可持续发展的理念。
近年来,发现通过改性、复合等方法,可将角蛋白作为生物材料使用。如:将角蛋白溶于离子液体,可制备生物医学工程用角蛋白材料,如CN201110037377、CN201410264014、CN201410263648、CN201410264035、CN201410263650;角蛋白与不同材料(如:聚对苯二甲酸乙二酯、聚己内酯、聚氨酯、丝素蛋白)复合,制备一系列复合材料。CN201110219761通过共沉淀法制备了磷灰石/角蛋白复合支架。CN201310449267、CN201310452852公开角蛋白通过原位聚合,可以制备用于药物载体的角蛋白基高分子水凝胶。
随着科技进步,药物控制释放体系的研究已引起了越来越广泛的重视。通过高分子药物控制释放体系,使药物在载体系统中达到时间或者空间上的控制释放,保持药物在血液中对疾病治疗所需的最适浓度,避免常规给药中,血药浓度偏高时中毒,偏低时治疗无效的问题。当然,如何提高载体材料的生物相容性,是相关领域研究的前沿之一。
海藻酸钠是一种可食,但不易消化的大分子多糖,也是一类无毒的、线性的聚糖醛酸类天然高分子电解质,它在胃肠里具有吸水性、吸附性、阳离子的交换和凝胶过滤等作用,能对人体新陈代谢起到独特的调节效果。海藻酸钠可用于制备球状、膜状形态的药物载体,然而,在药物释放时,海藻酸钠的pH值依赖性将会显示其具有一定的缺陷。
发明内容
本发明的目的利用角蛋白和海藻酸钠的性质,提供一种角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的制备方法;
本发明的另一目的是提供该角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶作为药物载体在药物控制释放中的应用。
一、角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的制备
将0.1~5.0 g羽毛角蛋白溶于2~20 mL的分散液中,在惰性气体保护下,加入2~200 mg 还原剂,30~65℃搅拌还原反应10~80 min;加入0.1~2g 海藻酸钠,搅拌10~30min后,加入 25~250 mg有机交联剂混合均匀,加入1.5 ~150 mg引发剂搅拌0.5~3h,再加入0.08~0.8g无机交联剂,继续搅拌反应0.1~1 h;然后将反应液于60~85℃下静置3~6 h;用乙醇、水浸泡、洗涤后冷冻干燥,得到角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶。
上述羽毛角蛋白为从废弃家禽羽毛中提取的羽毛角蛋白,具体制备工艺及性能见专利ZL200810150653.2。
所述分散液为浓度0.8~8 mol/L的尿素溶液或稀碱溶液(如氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液等)。
所述惰性气体为氮气、氩气或二氧化碳气体。
所述还原剂为二硫苏糖醇或巯基乙醇。
所述有机交联剂为N,N-亚甲基双丙烯酰胺。
所述无机交联剂为氯化钙或氯化镁。
所述引发剂为过硫酸铵或过硫酸铵钾。
二、角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的结构表征。
1、宏观形貌
图1为角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的宏观形貌。从图1可以看出,本发明制备的角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶为多孔状固体材料。
2、红外图谱
图2为角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的红外吸收光谱图。图2中,在1650 cm-1、1528 cm-1、1232 cm-1附近出现了蛋白的特征吸收峰(酰胺I、II、III带),在582 cm-1处的吸收峰为角蛋白中二硫键(S-S)的伸缩振动吸收峰。在1100 cm-1处出现海藻酸中C-O的伸缩振动吸收。说明羽毛角蛋白与海藻酸钠有效复合。
3、热重分析
图3为角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的热重曲线(测试条件:N2保护;升温范围:25~800℃;升温速度:10℃/min)。结果表明,角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的失重区间为200~330℃、600~720℃,与原料羽毛角蛋白、海藻酸钠相比,热稳定性大幅度提高。
4、扫描电镜图
图4为角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的扫描电镜图。通过扫描电镜可以看出,角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的孔径为200~500 nm,为典型的微孔凝胶,因此可以很好的将药物负载于孔结构中。另外由于角蛋白、海藻酸钠两种天然高分子的存在,将有利于不同分子量药物的负载,从而使微孔凝胶具有良好的载药性能。
三、角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的性能测试
1、溶胀行为
为了评价角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶作为生物材料的适合性,测试了体温(37℃)状态下,微孔凝胶在不同模拟生物液中的溶胀率。结果表明:微孔凝胶在水,D-葡萄糖溶液和生理盐水中的溶胀率比海藻酸钠的高,说明羽毛角蛋白的加入提高了水凝胶的溶胀性能。
另外,测试了体温下(37℃)角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶在水中的再次溶胀行为。结果如图5所示:第一次吸水并干燥后的微孔凝胶持水率为87.6%,表明角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶可在水中再次溶胀。与海藻酸钠水凝胶相比,复合微孔凝胶的再次溶胀能力提高。因此,复合微孔凝胶可以多次溶胀,进行重复利用。
2、温度、pH敏感性
为了评价水凝胶对温度的敏感性,测试复合微孔凝胶在不同温度下的溶胀率。结果发现,温度对该复合微孔凝胶溶胀率的影响不显著。
为了评价水凝胶对pH的敏感性,测试复合微孔凝胶在不同pH值溶液中的溶胀率变化情况。结果发现,在酸性较强环境中复合微孔凝胶溶胀性能较小;随着pH升高,其溶胀性能逐渐提高;当pH=7.0时,其溶胀达到最大值;当pH>7.0,复合微孔凝胶的溶胀度反而降低。说明该复合微孔凝胶具有酸敏性。
3、体外药物释放性能
以复合微孔凝胶为药物载体,选用小分子抗癌药物(盐酸阿霉素),考察了复合微孔凝胶的体外药物释放性能。在人体温度(37℃)下,考察了不同pH值的环境下复合微孔凝胶的释放性能:即胃液(pH=1.2)、肠液(pH=8.4)、血液(pH=7.4)。结果如图6所示。可见酸性条件下(pH=1.2)释放速度慢,16 h时最大释放率为60.9%;弱碱性条件下(pH=8.4),药物释放速度较快,最大释放率为68.4%;中性条件下(pH=7.4),药物释放速度最快,16 h后累积释放率可达86.7%。说明在中性条件下(血液环境)释放速度快,而酸性环境中(胃液)释放速度最慢。因此利用微孔凝胶的酸敏性,可以实现药物分子的可控释放。另外,实验中还考察了其它温度(25℃、42℃)下,环境pH值对凝胶的释放性能,发现释放性能与上述(在37℃下)规律一致。
综上所述,本发明以生物相容的天然高分子角蛋白、多糖海藻酸钠为原料,制备了一种角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶,具有良好的溶胀和退溶胀性能,且复合微孔凝胶具有pH敏感性,对小分子和大分子模型药物均具有缓释效果。因此,可作为药物载体应用在药物控制释放中。
附图说明
图1为角蛋白复合海藻酸钠微孔凝胶的宏观形貌。
图2为角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的红外吸收光谱图。
图3为角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的热重曲线。
图4为角蛋白复合海藻酸钠微孔凝胶的扫描电镜图。
图5为角蛋白复合海藻酸钠微孔凝胶在水中的再次溶胀性(37℃)。
图6为不同酸度条件下复合微孔凝胶对药物(盐酸阿霉素)的体外释放性能(37℃)。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的制备和药物释放性能作进一步说明。
实施例1
将0.1 g羽毛角蛋白溶于2 mL的浓度0.8mol/L的尿素溶液液中,在惰性气体保护下,加入2mg 二硫苏糖醇,30℃搅拌还原反应80 min;加入0.1g 海藻酸钠,搅拌10min后,加入 25mg有机交联剂N,N-亚甲基双丙烯酰胺混合均匀,加入1.5mg引发剂过硫酸铵搅拌0.5~3h,再加入0.08无机交联剂氯化钙,继续搅拌反应0.1 h;然后将反应液于60℃下静置6h;用乙醇、水浸泡、洗涤后冷冻干燥,得到角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶。该复合微孔凝胶在体温环境(37℃)下,对盐酸阿霉素的累积释放率为82%。
实施例2
将1.0 g羽毛角蛋白溶于5 mL的浓度1.0 mol/L的氢氧化钠液中,在惰性气体保护下,加入10 mg 二硫苏糖醇,45℃搅拌还原反应60min;加入0.5 海藻酸钠,搅拌15 min后,加入 50 mg有机交联剂N,N-亚甲基双丙烯酰胺混合均匀,加入15 mg引发剂过硫酸铵搅拌1h,再加入0.1g无机交联剂氯化钙,继续搅拌反应0.5 h;然后将反应液于85℃下静置3 h;用乙醇、水浸泡、洗涤后冷冻干燥,得到角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶。该复合微孔凝胶在体温环境(37℃)下,对盐酸阿霉素的累积释放率为76%。
实施例3
将2.0 g羽毛角蛋白溶于10 mL的浓度2.0 mol/L的尿素溶液中,在惰性气体保护下,加入100 mg巯基乙醇, 65℃搅拌还原反应40 min;加入1.0g 海藻酸钠,搅拌30 min后,加入 100 mg有机交联剂N,N-亚甲基双丙烯酰胺混合均匀,加入50 mg引发剂过硫酸铵搅拌3h,再加入0.5g无机交联剂氯化镁,继续搅拌反应1 h;然后将反应液于70℃下静置4 h;用乙醇、水浸泡、洗涤后冷冻干燥,得到角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶。该复合微孔凝胶在体温环境(37℃)下,对盐酸阿霉素的累积释放率为81%。
实施例4
将3.5 g羽毛角蛋白溶于15 mL的浓度5 mol/L的尿素溶液中,在惰性气体保护下,加入150 mg 二硫苏糖醇,50℃搅拌还原反应20min;加入1.5g 海藻酸钠,搅拌20 min后,加入 200 mg有机交联剂N,N-亚甲基双丙烯酰胺混合均匀,加入100 mg引发剂过硫酸钾搅拌2h,再加入0.5g无机交联剂氯化钙,继续搅拌反应0.5 h;然后将反应液于70℃下静置5 h;用乙醇、水浸泡、洗涤后冷冻干燥,得到角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶。该复合微孔凝胶在体温环境(37℃)下,对盐酸阿霉素的累积释放率为75 %。
实施例5
将5.0 g羽毛角蛋白溶于20 mL的浓度8 mol/L的尿素溶液中,在惰性气体保护下,加入200 mg 二硫苏糖醇, 65℃搅拌还原反应10min;加入2g 海藻酸钠,搅拌25 min后,加入 250 mg有机交联剂N,N-亚甲基双丙烯酰胺混合均匀,加入150 mg引发剂过硫酸铵搅拌3h,再加入0.8g无机交联剂氯化钙,继续搅拌反应1 h;然后将反应液于85℃下静置3~6 h;用乙醇、水浸泡、洗涤后冷冻干燥,得到角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶。该复合微孔凝胶在体温环境(37℃)下,对盐酸阿霉素的累积释放率达到85%。
Claims (7)
1.一种角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的制备方法,是将0.1~5.0 g羽毛角蛋白溶于2~20 mL的分散液中,在惰性气体保护下,加入2~200 mg 还原剂,30~65℃搅拌还原反应10~80 min;加入0.1~2g 海藻酸钠,搅拌10~30 min后,加入 25~250 mg有机交联剂混合均匀,加入1.5 ~150 mg引发剂搅拌0.5~3h,再加入0.08~0.8g无机交联剂,继续搅拌反应0.1~1 h;然后将反应液于60~85℃下静置3~6 h;用乙醇、水浸泡、洗涤后干燥,得到角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶;所述有机交联剂为N,N-亚甲基双丙烯酰胺,无机交联剂为氯化钙或氯化镁。
2.如权利要求1所述角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的制备方法,其特征在于:所述分散液为浓度0.8~8 mol/L的尿素溶液或稀碱溶液。
3.如权利要求1所述角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的制备方法,其特征在于:所述惰性气体为氮气、氩气或二氧化碳气体。
4.如权利要求1所述角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的制备方法,其特征在于:所述还原剂为二硫苏糖醇或巯基乙醇。
5.如权利要求1所述角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的制备方法,其特征在于:所述引发剂为过硫酸铵或过硫酸铵钾。
6.如权利要求1所述角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的制备方法,其特征在于:所述水凝胶干燥方法为冷冻干燥。
7.如权利要求1所述方法制备的角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶作为药物载体的应用。
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