CN103588981B - 酶解角蛋白基高分子水凝胶的制备及作为药物载体的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种酶解角蛋白基高分子水凝胶的制备方法，属于高分子技术领域。该方法是将动物角蛋白分散到碱液中，采用胰蛋白酶进行酶解，再以还原剂还原，然后与单体甲基丙烯酸进行接枝聚合，得到酶解角蛋白基高分子水凝胶。本发明制备的酶解角蛋白基高分子水凝胶成型较好，化学性能稳定，溶胀后水凝胶较为均匀，具有良好的溶胀和退胀性能，且具有pH敏感性，对小分子和大分子模型药物均具有缓释效果，可作为药物载体用于生产药物制剂。
Description
技术领域
本发明属于生物技术领域，涉及一种生物高分子水凝胶的制备，尤其涉及一种酶解角蛋白基高分子水凝胶的制备方法；本发明同时还涉及该生物高分子水凝胶作为药物载体的应用。
背景技术
随着医疗技术的进步，药物控制释放体系的研究已引起了越来越广泛的重视。通过高分子药物控制释放体系，使药物在载体系统中达到时间或者空间上的控制释放，保持药物在血液中对疾病治疗所需的最适浓度，避免常规给药中血药浓度偏高时中毒，偏低时治疗无效的问题。
目前用于医药领域的具有生物相容性的高分子载体材料主要以合成的可生物降解的聚合物体系和天然大分子体系为主。生物降解医用高分子材料主要成分是聚酯、聚酸酐、改性天然多糖和蛋白质等，在临床上主要用于药物缓释系统、可吸收性外科缝线、创伤敷料等。其特点是在生物体内经水解、酶解等过程，逐渐降解成低分子量化合物或单体，降解产物能参与体内正常代谢，对组织生长无影响，目前是医用高分子材料的发展方向。近几十年，可降解高分子材料作为药物控释载体的研究一直受到关注，与不可降解的高分子控释体系相比，可生物降解高分子药物控制释放系统具有无可比拟的优点：（1）药物释放到生理环境中的浓度比较稳定；（2）控释速率对药物性质的依赖性小；（3）释放速率更稳定；（4）更适应不稳定药物的释放要求。角蛋白是外胚层细胞的结构蛋白，广泛存在于生物体的组织结构中，包括动物皮肤以及皮肤的衍生物：发、毛、鳞、羽、甲、蹄、角、爪、喙、丝等。其中，以角蛋白为主要成的分家禽类羽毛、家畜类毛发的产量很高，且大部分被废弃，这些角蛋白含有较多的胱氨酸，故二硫键含量特别多，在蛋白质肽链中起交联作用，因此其化学性质特别稳定，不溶于水、盐液、稀酸或稀碱，有较高的机械强度。本课题组（CN101372503A）从羽毛、猪毛中提取的角蛋白做为基材，制备了可用于药物载体的角蛋白膜材料（Fang-YingLi,Rong-MinWang,Yu-FengHe等,JournalofControlledRelease,2011,152,e92-93）。但是所提取的大部分角蛋白在空气中放置后会再次形成二硫键，导致不能重复溶解，因而限制了角蛋白的应用。事实上，作为一类稳定性较好的生物相容性高分子，角蛋白分子链经改性后可以与一些功能性化合物结合，得到功能高分子材料。因此，如何在提取角蛋白时将角蛋白高分子链直接裁剪为分子链较短且分子量相对均一的蛋白质，以及如何进行高分子改性是化学、材料及医学领域值得关注的课题。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中存在的问题，提供一种酶解角蛋白基高分子水凝胶的制备方法。
本发明的另一目的是提供一种该酶解角蛋白基高分子水凝胶作为药物载体在药物制剂生产中的应用。
（一）酶解角蛋白基高分子水凝胶的制备
本发明酶解角蛋白基高分子水凝胶的制备方法，一种酶解角蛋白基高分子水凝胶的制备方法，是将动物角蛋白粉充分分散于碱液中，加入胰蛋白酶，在10～50℃酶解12～24小时；通氮气升温至30～80℃，加入还原剂，搅拌0.5～2小时；搅拌下依次加入单体甲基丙烯酸，引发剂，交联剂，在35～85℃下聚合反应0.5～2小时；然后加入碳酸氢钠搅拌均匀，待混合液中气泡小消失后，将反应混合液移入凝胶化瓶中，通过水浴加热法或微波辐射法使聚合反应产物形成水凝胶；最后将所得水凝胶依次用50～95%乙醇、水分别浸泡12～24小时，得到酶解角蛋白基高分子水凝胶。
所述动物角蛋白粉为羽毛角蛋白粉或猪毛角蛋白粉；所述碱液为0.01～1mol/L的氢氧化钠溶液。
所述胰蛋白酶的用量为动物角蛋白粉质量的10～20%。
所述还原剂为二硫苏糖醇或巯基乙醇，其用量为动物角蛋白粉质量的0.01～0.05%。
所述单体甲基丙烯酸用量为动物角蛋白粉质量的3～15倍。
所述引发剂为过硫酸铵或过硫酸钾，其用量为动物角蛋白粉质量的0.1～0.5%。
所述交联剂为N,N’-亚甲基双丙烯酰胺，其用量为动物角蛋白粉质量的0.8～1.5倍。
所述水浴加热法使聚合反应产物形成水凝胶的工艺是：将反应混合液移入凝胶化瓶中后，于40～95℃的水浴中凝胶化反应0.5～2小时。
所述微波辐射法使聚合反应产物形成水凝胶的工艺是：将反应混合液移入凝胶化瓶中后，用50～500W的微波辐射5～12分钟。
（二）酶解角蛋白基高分子水凝胶的结构表征
1、红外光谱
图1为酶解角蛋白基高分子凝胶的红外光谱图。图中，曲线1为羽毛角蛋白，曲线2为猪毛角蛋白，曲线3为酶解猪毛角蛋白基高分子水凝胶，曲线4为酶解羽毛角蛋白基高分子水凝胶）。从图1可以看出，角蛋白原料在1640cm-1，1530cm-1和1240cm-1附近出现的吸收峰均为角蛋白中肽键(-CONH-)的酰胺I带，酰胺II带和酰胺III带特征吸收峰。角蛋白在680cm-1附近的特征吸收峰为酰胺IV带的特征吸收峰。采用不同方法制备得到的聚合物中，以上表明蛋白质材料构象的特征吸收峰在聚合物中都已出现，而且在1700cm-1和1180cm-1处都出现甲基丙烯酸的的特征吸收峰。这都说明采用不同的制备方法都成功合成了角蛋白基水凝胶聚合物，而且聚合物在3300cm-1附近出现的的缔合的-NH、-OH的特征吸收峰，相比于角蛋白原料峰型都有所变宽，说明聚合后凝胶中羟基含量得到了提高。上述红外光谱数据分析表明，本发明制备的酶解角蛋白基高分子水凝胶，在聚合过程中，与甲基丙烯酸成功接枝。
2、扫描电镜分析
图2为本发明酶解角蛋白基高分子水凝胶扫描电镜谱图；（a）为酶解羽毛角蛋白基高分子水凝胶；（b）为酶解猪毛角蛋白基高分子水凝胶。从图2可以看出，本发明合成的酶解角蛋白基高分子水凝胶均为疏松状，具有多孔性，且孔径大小不等，孔的分布也不均匀，有利于药物分子的负载与释放。
（三）酶解角蛋白基高分子水凝胶的性能
1、热重分析
以羽毛角蛋白为例，对酶解角蛋白基高分子水凝胶进行热重分析。图3为本发明酶解角蛋白基高分子水凝胶的热重图。图中，1为酶解角蛋白基高分子水凝胶，2为角蛋白原料。可以看出，酶解角蛋白基高分子水凝胶在330℃以前失重缓慢，在340～450℃失重较快。而角蛋白原料的失重主要发生在200～350℃。说明经过高分子改性的酶解角蛋白基高分子水凝胶稳定性提高。
2、溶胀性能测试
将0.1g酶解角蛋白基高分子水凝胶放置于10mL上述不同生理条件的溶液，静置3天后倾出溶液，取出凝胶，沥干水分，称重，计算高分子水凝胶的平衡溶胀率。图4为本发明酶解角蛋白基高分子水凝胶的溶胀率。图中，1为酶解猪毛角蛋白基高分子水凝胶，2为酶解羽毛角蛋白基高分子水凝胶（E-WFK-PMAA）。图4显示，酶解角蛋白基高分子水凝胶的溶胀率都较高，其中其中，酶解猪毛角蛋白基高分子水凝胶（E-PHK-PMAA）的溶胀率可达164%，具有强吸水水凝胶性能。
3、释放性能测试
分别采用罗丹明B和牛血清白蛋白作为小分子与大分子模型药物，测试角蛋白基高分子水凝胶的释放性能。将合成的酶解羽毛角蛋白基高分子水凝胶冷冻干燥，以干燥的酶解羽毛角蛋白基高分子水凝胶与干燥的酶解猪毛角蛋白基高分子水凝胶分别放置于罗丹明B和牛血清白蛋白水溶液中溶胀吸附3天，溶胀平衡后，将载药后的水凝胶表面冲洗后置于37°C下、不同pH值的PBS缓冲溶液中检测的释放行为。在PBS缓冲溶液中释放的罗丹明B和牛血清白蛋白的含量可采用紫外-可见光谱检测。
测试结果如图5、6所示，可以看出，所合成的羽毛角蛋白基高分子水凝胶对小分子和大分子模型药物均具有缓释效果，罗丹明B的释放在24小时可达81.4%，牛血清白蛋白的释放在8小时可达79.6%。上述实验表明，本发明酶解角蛋白基高分子水凝胶具有pH敏感性，对小分子和大分子模型药物均具有缓释效果，因此，可作为药物载体用于生产药物制剂。
附图说明
图1为本发明酶解角蛋白高分子水凝胶的红外光谱图；
图2为本发明酶解角蛋白基高分子水凝胶的扫描电镜图；
图3为本发明酶解角蛋白基高分子水凝胶的热重图；
图4为本发明酶解角蛋白基高分子水凝胶的溶胀率；
图5为本发明制备的酶解角蛋白基高分子凝胶对罗丹明B的释放曲线；
图6为本发明制备的酶解猪毛角蛋白基高分子凝胶对牛血清白蛋白的释放曲线。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明酶解角蛋白基高分子水凝胶的制备作进一步的说明。
实施例1
将0.25g红色羽毛角蛋白粉置于100mL三颈瓶中，加入10mL0.08mol/L的氢氧化钠溶液形成角蛋白溶液；然后加入2mL的胰蛋白酶（0.02g）溶液，放入50℃恒温震荡器酶解12小时，得到酶解羽毛角蛋白溶液；通氮气升高温度至60℃，依次在搅拌下加入0.001g的1,4-二硫苏糖醇溶液，0.04g的过硫酸铵溶液和3g甲基丙烯酸的中和液，搅拌混合均匀，然后加入0.5gN,N-亚甲基双丙烯酰胺，继续搅拌1小时；加入0.1g碳酸氢钠搅拌均匀，待混合液中气泡小消失后，倒入10mL凝胶化瓶中，置于68℃水浴中继续反应2小时，形成水凝胶；最后将水凝胶在乙醇中浸泡24小时（每2小时换一次乙醇），再置于水中浸泡24小时（每2小时换一次水），即得羽毛角蛋白基高分子水凝胶。该水凝胶在二次蒸馏水中的溶胀率为61（g/g）。
实施例2
将0.25g白色羽毛角蛋白粉置于100mL三颈瓶中，加入2mL0.08mol/L的氢氧化钠溶液形成角蛋白溶液；然后加入5mL的胰蛋白酶（0.05g）溶液，放入50°C恒温震荡器酶解15小时，得到酶解羽毛角蛋白溶液；通氮气升高温度至60℃，依次在搅拌下加入0.007g的巯基乙醇溶液，0.04g的过硫酸铵溶液和2g甲基丙烯酸的中和液，搅拌混合均匀后加入0.5gN,N-亚甲基双丙烯酰胺，继续搅拌0.5小时；加入0.1g碳酸氢钠搅拌均匀，待混合液中气泡小消失后倒入凝胶化瓶中，用500W的微波辐射5分钟形成水凝胶；最后将水凝胶在乙醇中浸泡24小时（每2小时换一次乙醇），再置于水中浸泡24小时（每2小时换一次水），即得酶解红色羽毛角蛋白基高分子水凝胶。该水凝胶在二次蒸馏水中的溶胀率为54（g/g）。
实施例3
将0.25g红色羽毛角蛋白粉置于100mL三颈瓶中，加入5mL0.08mol/L的氢氧化钠溶液形成角蛋白溶液；然后加入3mL的胰蛋白酶（0.03g）溶液，放入50℃恒温震荡器酶解10小时，得到酶解羽毛角蛋白溶液；通氮气升高温度至60℃，依次在搅拌下加入0.002g的1,4-二硫苏糖醇溶液，0.04g的过硫酸钾溶液和3g甲基丙烯酸的中和液，搅拌混合均匀，然后加入0.5gN,N-亚甲基双丙烯酰胺，继续搅拌1小时；加入0.1g碳酸氢钠搅拌均匀，待混合液中气泡小消失后倒入凝胶化瓶中，置于68℃水浴中继续反应2小时，形成水凝胶；最后将水凝胶在乙醇中浸泡24小时（每2小时换一次乙醇），再置于水中浸泡24小时（每2小时换一次水），即得羽毛角蛋白基高分子水凝胶。该水凝胶在二次蒸馏水中的溶胀率为70.2（g/g）。
实施例4
将0.25g白色羽毛角蛋白粉末溶于0.02mol/L的氢化钠溶液中形成pH为10左右的角蛋白溶液，然后加入10mL的胰蛋白酶（0.1g）溶液，放入40℃恒温震荡器进行酶解10小时，得到酶解猪毛角蛋白溶液；通氮气升温至70℃，加入8mL二硫苏糖醇（0.004g）和8mL过硫酸钾（0.04g），搅拌下3g的滴加甲基丙烯酸中和液，0.5g的N,N’-亚甲基双丙烯酰胺，继续搅拌0.5小时，然后加入0.5g碳酸氢钠搅拌均匀，待混合液中气泡小消失后倒入10mL凝胶化瓶中，用500W的微波辐射10分钟形成水凝胶。将水凝胶置于无水乙醇中浸泡18小时，定时更换无水乙醇，然后将失水收缩的凝胶置于二次水中浸泡18小时，定时更换蒸馏水。将除去杂质的水凝胶进行冷冻干燥，即得到酶解白色羽毛角蛋白基高分子凝胶。该水凝胶在二次蒸馏水中的溶胀率为65.7（g/g）%。
是将0.25g猪角蛋白粉末溶于0.02mol/L的氢氧化钠溶液中形成pH为10左右的角蛋白溶液，然后加入10mL的胰蛋白酶（0.1g）溶液，放入40℃恒温震荡器进行酶解11小时，得到酶解猪毛角蛋白溶液；通氮气升温至70℃，加入8mL二硫苏糖醇（0.004g）和8mL过硫酸钾（0.5g），搅拌下滴加5g甲基丙烯酸中和液，然后加入0.5g的N,N’-亚甲基双丙烯酰胺，继续搅拌1小时；然后加入0.5g碳酸氢钠搅拌均匀，待混合液中气泡小消失后倒入10mL凝胶化瓶中，并放入85℃热浴中继续反应6小时，形成酶解猪毛角蛋白基高分子水凝胶。将水凝胶置于无水乙醇中浸泡18小时，定时更换无水乙醇，然后将失水收缩的凝胶置于二次水中浸泡18小时，定时更换蒸馏水。将除去杂质的水凝胶进行冷冻干燥，即得到酶解白色羽毛角蛋白基高分子凝胶。该水凝胶在二次蒸馏水中的溶胀率为146（g/g）。
实施例5
是将0.25g猪毛角蛋白粉末溶于0.02mol/L的氢氧化钠溶液液中形成pH为10的角蛋白溶液，然后加入10mL胰蛋白酶（0.1g）酶溶液，放入40℃恒温震荡器进行酶解14小时，得到酶解猪毛角蛋白溶液。通氮气升温至70℃，加入8mL二硫苏糖醇（0.007g）和8mL过硫酸钾（0.6g），在搅拌下滴加4g甲基丙烯酸中和液，然后加入0.5g的N,N’-亚甲基双丙烯酰胺，继续搅拌0.5小时；然后加入0.5g碳酸氢钠搅拌均匀，待混合液中气泡小消失后倒入凝胶化瓶中，并放入热浴中继续反应6小时，形成酶解猪毛角蛋白基高分子水凝胶。将水凝胶置于无水乙醇中浸泡18小时，定时更换无水乙醇，然后将失水收缩的凝胶置于二次水中浸泡18小时，定时更换蒸馏水。将除去杂质的水凝胶进行冷冻干燥，即得到酶解白色羽毛角蛋白基高分子凝胶。该水凝胶在二次蒸馏水中的溶胀率为160（g/g）。
Claims (6)
1.一种酶解角蛋白基高分子水凝胶的制备方法，是将动物角蛋白粉充分分散于碱液中，加入胰蛋白酶，在10～50℃酶解12～24小时；通氮气升温至30～80℃，加入还原剂，搅拌0.5～2小时；搅拌下依次加入单体甲基丙烯酸，引发剂，交联剂，在35～85℃下聚合反应0.5～2小时；然后加入碳酸氢钠搅拌均匀，待混合液中气泡消失后，将反应混合液移入凝胶化瓶中，通过水浴加热法或微波辐射法使聚合反应产物形成水凝胶；最后将所得水凝胶依次用50～95%乙醇、水分别浸泡12～24小时，得到酶解角蛋白基高分子水凝胶；
所述动物角蛋白粉为羽毛角蛋白粉或猪毛角蛋白粉；
所述单体甲基丙烯酸用量为动物角蛋白粉质量的3～15倍；
所述还原剂为二硫苏糖醇或巯基乙醇，还原剂的用量为动物角蛋白粉质量的0.01～0.05%；
所述碱液为0.01～1mol/L的氢氧化钠溶液；
所述胰蛋白酶的用量为动物角蛋白粉质量的10～20%。
2.如权利要求1所述酶解角蛋白基高分子凝胶的制备方法，其特征在于：所述引发剂为过硫酸铵或过硫酸钾，其用量为动物角蛋白粉质量的0.1～0.5%。
3.如权利要求1所述酶解角蛋白基高分子水凝胶的制备方法，其特征在于：所述交联剂为N,N’-亚甲基双丙烯酰胺，其用量为动物角蛋白粉质量的0.8～1.5倍。
4.如权利要求1所述酶解角蛋白基高分子水凝胶的制备方法，其特征在于：所述水浴加热法使聚合反应产物形成水凝胶的工艺是：将反应混合液移入凝胶化瓶中后，于40～95℃的水浴中凝胶化反应0.5～2小时。
5.如权利要求1所述酶解角蛋白基高分子水凝胶的制备方法，其特征在于：所述微波辐射法使聚合反应产物形成水凝胶的工艺是：将反应混合液移入凝胶化瓶中后，用50～500W的微波辐射5～12分钟。
6.如权利要求1所述方法制备的酶解角蛋白基高分子水凝胶作为药物载体的应用。
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