CN104892864A - 一种角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的制备及作为药物载体的应用 - Google Patents
一种角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的制备及作为药物载体的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的制备，属于复合材料领域及生物技术领域。本发明以生物相容的天然高分子蛋白质与多糖，即以角蛋白、海藻酸钠为原料，在有机交联剂、无机交联剂及引发剂的作用下进行自交联聚合而得。该复合微孔凝胶具有良好的溶胀和退溶胀性能，且复合微孔凝胶具有pH敏感性，对小分子和大分子药物均具有缓释效果。体外药物释放性能实验表明，利用该复合微孔凝胶的酸敏性，可以实现药物分子的可控释放，因此可作为药物载体应用在药物控制释放中。
Description
技术领域
本发明涉及一种角蛋白基复合材料，尤其涉及一种角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的制备；本发明同时还涉及该角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶作为药物载体的应用，属于复合材料领域及生物技术领域。
背景技术
作为动物体表坚韧结构（毛发、角、甲、壳等）元件的角蛋白，蛋白链之间的二硫桥（-S-S-）是其具有刚性结构。但是，二硫桥也使得角蛋白的消化与降解相当困难。因此，未经降解的角蛋白难以作为饲料使用。目前，绝大部分羽毛角蛋白废弃物只是采用垃圾填埋或焚烧的方式处理，这会导致环境污染问题，不符合可持续发展的理念。
近年来，发现通过改性、复合等方法，可将角蛋白作为生物材料使用。如：将角蛋白溶于离子液体，可制备生物医学工程用角蛋白材料，如CN201110037377、CN201410264014、CN201410263648、CN201410264035、CN201410263650；角蛋白与不同材料（如：聚对苯二甲酸乙二酯、聚己内酯、聚氨酯、丝素蛋白）复合，制备一系列复合材料。CN201110219761通过共沉淀法制备了磷灰石/角蛋白复合支架。CN201310449267、CN201310452852公开角蛋白通过原位聚合，可以制备用于药物载体的角蛋白基高分子水凝胶。
随着科技进步，药物控制释放体系的研究已引起了越来越广泛的重视。通过高分子药物控制释放体系，使药物在载体系统中达到时间或者空间上的控制释放，保持药物在血液中对疾病治疗所需的最适浓度，避免常规给药中，血药浓度偏高时中毒，偏低时治疗无效的问题。当然，如何提高载体材料的生物相容性，是相关领域研究的前沿之一。
海藻酸钠是一种可食，但不易消化的大分子多糖，也是一类无毒的、线性的聚糖醛酸类天然高分子电解质，它在胃肠里具有吸水性、吸附性、阳离子的交换和凝胶过滤等作用，能对人体新陈代谢起到独特的调节效果。海藻酸钠可用于制备球状、膜状形态的药物载体，然而，在药物释放时，海藻酸钠的pH值依赖性将会显示其具有一定的缺陷。
发明内容
本发明的目的利用角蛋白和海藻酸钠的性质，提供一种角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的制备方法；
本发明的另一目的是提供该角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶作为药物载体在药物控制释放中的应用。
一、角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的制备
将0.1～5.0 g羽毛角蛋白溶于2～20 mL的分散液中，在惰性气体保护下，加入2～200 mg 还原剂，30～65℃搅拌还原反应10～80 min；加入0.1～2g 海藻酸钠，搅拌10～30 min后，加入 25～250 mg有机交联剂混合均匀，加入1.5 ～150 mg引发剂搅拌0.5～3h，再加入0.08～0.8g无机交联剂，继续搅拌反应0.1～1 h；然后将反应液于60～85℃下静置3～6 h；用乙醇、水浸泡、洗涤后冷冻干燥，得到角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶。
上述羽毛角蛋白为从废弃家禽羽毛中提取的羽毛角蛋白，具体制备工艺及性能见专利ZL200810150653.2。
所述分散液为浓度0.8～8 mol/L的尿素溶液或稀碱溶液（如氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液等）。
所述惰性气体为氮气、氩气或二氧化碳气体。
所述还原剂为二硫苏糖醇或巯基乙醇。
所述有机交联剂为N,N-亚甲基双丙烯酰胺。
所述无机交联剂为氯化钙或氯化镁。
所述引发剂为过硫酸铵或过硫酸铵钾。
二、角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的结构表征。
1、宏观形貌
图1为角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的宏观形貌。从图1可以看出，本发明制备的角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶为多孔状固体材料。
2、红外图谱
图2为角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的红外吸收光谱图。图2中，在1650 cm-1、1528 cm-1、1232 cm-1附近出现了蛋白的特征吸收峰（酰胺I、II、III带），在582 cm-1处的吸收峰为角蛋白中二硫键（S-S）的伸缩振动吸收峰。在1100 cm-1处出现海藻酸中C-O的伸缩振动吸收。说明羽毛角蛋白与海藻酸钠有效复合。
3、热重分析
图3为角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的热重曲线（测试条件：N2保护；升温范围：25～800℃；升温速度：10℃/min）。结果表明，角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的失重区间为200～330℃、600～720℃，与原料羽毛角蛋白、海藻酸钠相比，热稳定性大幅度提高。
4、扫描电镜图
图4为角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的扫描电镜图。通过扫描电镜可以看出，角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的孔径为200～500 nm，为典型的微孔凝胶，因此可以很好的将药物负载于孔结构中。另外由于角蛋白、海藻酸钠两种天然高分子的存在，将有利于不同分子量药物的负载，从而使微孔凝胶具有良好的载药性能。
三、角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的性能测试
1、溶胀行为
为了评价角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶作为生物材料的适合性，测试了体温（37℃）状态下，微孔凝胶在不同模拟生物液中的溶胀率。结果表明：微孔凝胶在水，D-葡萄糖溶液和生理盐水中的溶胀率比海藻酸钠的高，说明羽毛角蛋白的加入提高了水凝胶的溶胀性能。
另外，测试了体温下（37℃）角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶在水中的再次溶胀行为。结果如图5所示：第一次吸水并干燥后的微孔凝胶持水率为87.6%，表明角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶可在水中再次溶胀。与海藻酸钠水凝胶相比，复合微孔凝胶的再次溶胀能力提高。因此，复合微孔凝胶可以多次溶胀，进行重复利用。
2、温度、pH敏感性
为了评价水凝胶对温度的敏感性，测试复合微孔凝胶在不同温度下的溶胀率。结果发现，温度对该复合微孔凝胶溶胀率的影响不显著。
为了评价水凝胶对pH的敏感性，测试复合微孔凝胶在不同pH值溶液中的溶胀率变化情况。结果发现，在酸性较强环境中复合微孔凝胶溶胀性能较小；随着pH升高，其溶胀性能逐渐提高；当pH=7.0时，其溶胀达到最大值；当pH＞7.0，复合微孔凝胶的溶胀度反而降低。说明该复合微孔凝胶具有酸敏性。
3、体外药物释放性能
以复合微孔凝胶为药物载体，选用小分子抗癌药物（盐酸阿霉素），考察了复合微孔凝胶的体外药物释放性能。在人体温度（37℃）下，考察了不同pH值的环境下复合微孔凝胶的释放性能：即胃液（pH=1.2）、肠液（pH=8.4）、血液（pH=7.4）。结果如图6所示。可见酸性条件下（pH=1.2）释放速度慢，16 h时最大释放率为60.9%；弱碱性条件下（pH=8.4），药物释放速度较快，最大释放率为68.4%；中性条件下（pH=7.4），药物释放速度最快，16 h后累积释放率可达86.7%。说明在中性条件下（血液环境）释放速度快，而酸性环境中（胃液）释放速度最慢。因此利用微孔凝胶的酸敏性，可以实现药物分子的可控释放。另外，实验中还考察了其它温度（25℃、42℃）下，环境pH值对凝胶的释放性能，发现释放性能与上述（在37℃下）规律一致。
综上所述，本发明以生物相容的天然高分子角蛋白、多糖海藻酸钠为原料，制备了一种角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶，具有良好的溶胀和退溶胀性能，且复合微孔凝胶具有pH敏感性，对小分子和大分子模型药物均具有缓释效果。因此，可作为药物载体应用在药物控制释放中。
附图说明
图1为角蛋白复合海藻酸钠微孔凝胶的宏观形貌。
图2为角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的红外吸收光谱图。
图3为角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的热重曲线。
图４为角蛋白复合海藻酸钠微孔凝胶的扫描电镜图。
图５为角蛋白复合海藻酸钠微孔凝胶在水中的再次溶胀性（37℃）。
图６为不同酸度条件下复合微孔凝胶对药物（盐酸阿霉素）的体外释放性能（37℃）。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的制备和药物释放性能作进一步说明。
实施例1
将0.1 g羽毛角蛋白溶于2 mL的浓度0.8mol/L的尿素溶液液中，在惰性气体保护下，加入2mg 二硫苏糖醇，30℃搅拌还原反应80 min；加入0.1g 海藻酸钠，搅拌10min后，加入 25mg有机交联剂N,N-亚甲基双丙烯酰胺混合均匀，加入1.5mg引发剂过硫酸铵搅拌0.5～3h，再加入0.08无机交联剂氯化钙，继续搅拌反应0.1 h；然后将反应液于60℃下静置6 h；用乙醇、水浸泡、洗涤后冷冻干燥，得到角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶。该复合微孔凝胶在体温环境（37℃）下，对盐酸阿霉素的累积释放率为82%。
实施例2
将1.0 g羽毛角蛋白溶于5 mL的浓度1.0 mol/L的氢氧化钠液中，在惰性气体保护下，加入10 mg 二硫苏糖醇，45℃搅拌还原反应60min；加入0.5 海藻酸钠，搅拌15 min后，加入 50 mg有机交联剂N,N-亚甲基双丙烯酰胺混合均匀，加入15 mg引发剂过硫酸铵搅拌1h，再加入0.1g无机交联剂氯化钙，继续搅拌反应0.5 h；然后将反应液于85℃下静置3 h；用乙醇、水浸泡、洗涤后冷冻干燥，得到角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶。该复合微孔凝胶在体温环境（37℃）下，对盐酸阿霉素的累积释放率为76%。
实施例3
将2.0 g羽毛角蛋白溶于10 mL的浓度2.0 mol/L的尿素溶液中，在惰性气体保护下，加入100 mg巯基乙醇， 65℃搅拌还原反应40 min；加入1.0g 海藻酸钠，搅拌30 min后，加入 100 mg有机交联剂N,N-亚甲基双丙烯酰胺混合均匀，加入50 mg引发剂过硫酸铵搅拌3h，再加入0.5g无机交联剂氯化镁，继续搅拌反应1 h；然后将反应液于70℃下静置4 h；用乙醇、水浸泡、洗涤后冷冻干燥，得到角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶。该复合微孔凝胶在体温环境（37℃）下，对盐酸阿霉素的累积释放率为81%。
实施例4
将3.5 g羽毛角蛋白溶于15 mL的浓度5 mol/L的尿素溶液中，在惰性气体保护下，加入150 mg 二硫苏糖醇，50℃搅拌还原反应20min；加入1.5g 海藻酸钠，搅拌20 min后，加入 200 mg有机交联剂N,N-亚甲基双丙烯酰胺混合均匀，加入100 mg引发剂过硫酸钾搅拌2h，再加入0.5g无机交联剂氯化钙，继续搅拌反应0.5 h；然后将反应液于70℃下静置5 h；用乙醇、水浸泡、洗涤后冷冻干燥，得到角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶。该复合微孔凝胶在体温环境（37℃）下，对盐酸阿霉素的累积释放率为75 %。
实施例5
将5.0 g羽毛角蛋白溶于20 mL的浓度8 mol/L的尿素溶液中，在惰性气体保护下，加入200 mg 二硫苏糖醇， 65℃搅拌还原反应10min；加入2g 海藻酸钠，搅拌25 min后，加入 250 mg有机交联剂N,N-亚甲基双丙烯酰胺混合均匀，加入150 mg引发剂过硫酸铵搅拌3h，再加入0.8g无机交联剂氯化钙，继续搅拌反应1 h；然后将反应液于85℃下静置3～6 h；用乙醇、水浸泡、洗涤后冷冻干燥，得到角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶。该复合微孔凝胶在体温环境（37℃）下，对盐酸阿霉素的累积释放率达到85%。
Claims (9)
1.一种角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的制备方法，是将0.1～5.0 g羽毛角蛋白溶于2～20 mL的分散液中，在惰性气体保护下，加入2～200 mg 还原剂，30～65℃搅拌还原反应10～80 min；加入0.1～2g 海藻酸钠，搅拌10～30 min后，加入 25～250 mg有机交联剂混合均匀，加入1.5 ～150 mg引发剂搅拌0.5～3h，再加入0.08～0.8g无机交联剂，继续搅拌反应0.1～1 h；然后将反应液于60～85℃下静置3～6 h；用乙醇、水浸泡、洗涤后干燥，得到角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶。
2.如权利要求1所述角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的制备方法，其特征在于：所述分散液为浓度0.8～8 mol/L的尿素溶液或稀碱溶液，。
3.如权利要求1所述角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的制备方法，其特征在于：所述惰性气体为氮气、氩气或二氧化碳气体。
4.如权利要求1所述角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的制备方法，其特征在于：所述还原剂为二硫苏糖醇或巯基乙醇。
5.如权利要求1所述角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的制备方法，其特征在于：所述有机交联剂为N,N-亚甲基双丙烯酰胺。
6.如权利要求1所述角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的制备方法，其特征在于：所述无机交联剂为氯化钙或氯化镁。
7.如权利要求1所述角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的制备方法，其特征在于：所述引发剂为过硫酸铵或过硫酸铵钾。
8.如权利要求1所述角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶的制备方法，其特征在于：所述水凝胶干燥方法为冷冻干燥。
9.如权利要求1所述方法制备的角蛋白-海藻酸钠复合微孔凝胶作为药物载体的应用。
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| GR01 | Patent grant | ||
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Granted publication date: 20170922 Termination date: 20180603 |