CN110172186B - 一种多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶的制备方法 - Google Patents
一种多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶的制备方法，该方法包括以下步骤：⑴制备改性纤维素复合磷酸钙混合液：在匀速搅拌下，将改性纤维素分批加入到蒸馏水中，持续搅拌待其完全溶解后加入磷酸氢二铵溶液、硝酸钙溶液并搅拌，经氨水调pH值，即得改性纤维素复合磷酸钙混合液；⑵制备多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶：在较高速搅拌下，将改性纤维素复合磷酸钙混合液缓慢加入到海藻酸盐溶液中，搅拌均匀；然后于‑20~‑30℃冷冻12~24 h，经解冻后所得凝胶用蒸馏水洗至中性，最后经冷冻干燥，即得多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶。本发明方法简单，不但改善了磷酸钙的分散性，而且增加了复合材料的机械强度，且各种材料均对人体无害。
Description
技术领域
本发明涉及复合材料和智能材料领域，尤其涉及一种多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶的制备方法。
背景技术
生物体内形式各异的无机矿物材料与生物高分子结合，能为组织提供机械性能与生物学性能，磷酸钙（CaP）作为常见的天然无机矿物材料，在牙齿、骨等硬组织中扮演重要角色。上世纪70年代，成功合成羟基磷灰石（HA）后，以羟基磷灰石为代表的磷酸钙材料（CaPs）的合成及其在生物医学领域的应用逐渐受到关注，并取得了长足进步。如：将羟基磷灰石与天然高分子材料（如：纤维素、壳聚糖、蛋白质等）或合成高分子材料（如：聚乳酸、聚丙烯酸、聚己内酯、聚氨酯、聚乙烯醇等）复合，可制备兼具羟基磷灰石优良生物相容性和高分子材料良好力学性能的无机/有机复合材料；并可根据需要将产物制成板块状、粉末状、膜状等不同的形态。
磷酸钙材料虽然具有稳定、生物相容性好、成本相对较低，可大批量生产等优点，但其具有机械性能差、功能单一的缺陷。因此，基于磷酸钙的各类功能材料的开发正在受到材料学、医学领域科学家的关注，并成功合成了不同类型与功能的磷酸钙材料。如：磷酸钙多孔陶瓷（CN 109432020 A）、磷酸钙涂层的金属假体等骨组织替代材料、磷酸钙/有机高分子复合材料、可注射的磷酸钙复合物、磷酸钙生物3D打印材料（CN 109133908 A）等。同时，突破以往应用范围，合成了基于磷酸钙的新型生物医用材料，其应用领域包括：药物载体、血管神经系统的重建、生物活性肽和各种类型的细胞以及DNA转染的载体等。而且磷酸钙材料可用作金属植入物与骨组织之间的涂层，用作粘结剂、合成骨移植替代物的烧结磷酸钙材料。基于磷酸钙材料的生物陶瓷，作为骨替代物，在应用过程发现部分性能优于自体移植物。除了出色的生物学性能外，磷酸钙材料易于生产且价格低廉，安全，可相对容易地进行临床使用。
尽管磷酸钙材料的开发利用取得了一定的进步，成功制备了一些功能材料，但其功能比较单一，难以满足相对复杂环境，难以对外界刺激（如温度、pH、光、磁场、电场、氧化还原等）产生响应，不能对环境的改变做出相应的改变，限制了其应用领域。将磷酸钙材料进行智能化改性，将能为医学领域的骨组织工程及药物释放提供一种更先进、更好利用和控制的方法和材料。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种简单有效的多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶的制备方法。
为解决上述问题，本发明所述的一种多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶的制备方法，包括以下步骤：
⑴制备改性纤维素复合磷酸钙混合液：
在匀速搅拌下，将改性纤维素分批加入到蒸馏水中，持续搅拌10~60 min，待其完全溶解，得到改性纤维素溶液；然后室温匀速搅拌下，加入浓度为0.3~1.6 mol/L的磷酸氢二铵溶液，搅拌30 min使其完全溶解，再逐滴加入浓度为0.3~1.6 mol/L的硝酸钙溶液，并搅拌40 min，最后经氨水调pH值至9~10后继续搅拌30 min，即得改性纤维素复合磷酸钙混合液；所述改性纤维素与所述蒸馏水的比例为0.6~2.0 g：50~125 mL；所述磷酸氢二铵溶液或所述硝酸钙溶液与所述改性纤维素溶液的比例为2.5~5 mL：50~125 mL；
⑵制备多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶：
在较高速搅拌下，将所述改性纤维素复合磷酸钙混合液缓慢加入到浓度为5~11g/L的海藻酸盐溶液中，并持续搅拌10 min使其混合均匀；然后于-20~-30℃冷冻12~24 h，经解冻后所得凝胶用蒸馏水洗至中性，最后经冷冻干燥，即得多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶；所述海藻酸盐溶液与所述改性纤维素复合磷酸钙混合液的体积比为100 mL：50~150 mL。
所述步骤⑴中匀速搅拌的速率为200~500 rpm。
所述步骤⑴中改性纤维素是指羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素或羧甲基纤维素钠中的一种或几种的混合物。
所述步骤⑵中较高速搅拌的速率为1000~1200 rpm。
所述步骤⑵中海藻酸盐溶液是指将0.5~1.1 g海藻酸盐分批加入到100 mL蒸馏水中，在匀速搅拌下溶解即得；所述海藻酸盐是指海藻酸钠、海藻酸钾或海藻酸钠与海藻酸钾的混合物。
所述步骤⑵中冷冻干燥的条件是指温度为-40~-50℃，干燥时间为12~36h。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1、针对磷酸钙复合材料预期的发展前景，本发明以生物相容性的磷酸钙为天然无机材料、多糖类（即改性纤维素、海藻酸盐）为天然高分子原料，通过两步法制备多糖复合磷酸钙材料：先通过原位生成方法将磷酸钙与改性纤维素复合，进一步在磷酸钙复合纤维素中引入海藻酸盐，经干燥后得到多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶。
2、本发明方法简单，不但改善了磷酸钙的分散性，而且增加了复合材料的机械强度，且各种材料均对人体无害。
3、对本发明所得的多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶采用扫描电镜、热重分析、红外光谱、X-射线衍射等进行结构组成与微观形貌表征发现，多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶为若干片层的疏松材料，具有pH和温度双重响应性，且该材料具有形状记忆特性。同时通过考察该材料的吸水溶胀率及在不同pH下对盐酸四环素的释放性能测试，证明其对药物的释放可由pH控制，同时具备缓释及控释性能，其有望在医学领域及药物控释方面得到广泛的应用。
【宏观与微观形貌分析】
本发明制备的多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶外观形态如图1所示。可以看出，材料整体为白色海绵结构，密度较小。将直径约为5~6 cm、高度为2.5 cm的海绵状气凝胶用不锈钢圆柱体（2200 g）施压，可使其高度压缩至0.8 cm，移去圆柱体后又能回弹到2.5 cm。说明制备的气凝胶具有一定的回弹性及韧性。
多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶的微观形貌采用扫描电镜（SEM）观测，结果图2所示。其中100 μm标尺图为复合材料的横截面图，可以观察到其整体为若干薄层组成的叠加体，层与层之间具有较大的空隙。200 nm标尺图为该复合材料的层与层之间连接处的局部放大图，可以看出其含有一定量直径不等的纳米微粒，即为磷酸钙，说明磷酸钙与多糖天然高分子成功复合。因其特殊的结构，使该复合材料具有比表面积大、回弹性能好、机械强度良好等特点。且该材料具有良好的孔隙率并且孔隙之间有较好的连通性，使该材料有望应用于药物载体和骨组织工程中。
【热重分析】
图3为多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶及其原料的热分析曲线。可以看出：复合材料从25~100℃之间的失重，主要是脱除了其中的自由水及结合水；复合材料在100~220℃的热失重为其中海藻酸盐高分子链的分解，220~320℃的热失重为海藻酸盐形成的中间产物，在320~420℃的重量损失为其所含改性纤维素分解及海藻酸盐部分碳化的结果。
【红外光谱分析】
图4为多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶的红外光谱图。在复合材料的IR光谱中，3429 cm-1处是O-H的伸缩振动峰，2930 cm-1处是C-H的伸缩振动峰，1616和1417 cm-1处分别是COO-的对称和非对称伸展振动峰，在1061 cm-1处是改性纤维素C-O的伸缩振动峰，570及605 cm-1为PO4 3-拉伸和弯曲振动峰。总之，复合材料和原料的红外光谱没有明显差异，表明多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶制备成功。
【XRD分析】
图5为多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶的XRD图。通过对比发现，产物在2θ=15°处出现了海藻酸盐的特征峰；在2θ=30°处出现了无定形磷酸钙的宽衍射峰，产物中没有明显改性纤维素的衍射峰，说明其已分散完全，表明三种原料已成功复合。
【双重响应性测试】
①温度响应性：以水为介质，多糖复合磷酸钙气凝胶在不同温度下的溶胀率，结果如图6所示。可以看出：多糖复合磷酸钙气凝胶在低温4℃时，其溶胀率为1632%；在25℃时，溶胀率为1580%；在37℃时，溶胀率为1262%；当温度升高到42℃，其溶胀率降低到1122%。37℃是其临界相转变温度，低于37℃下的吸水倍率明显高于37℃以上的吸水倍率；随着环境温度的降低，材料溶胀率反而升高，说明多糖复合磷酸钙气凝胶具有温敏性。
②pH响应性。以水为介质，多糖复合磷酸钙气凝胶在不同pH下的溶胀率由图7可知，在pH=1.2时，材料的溶胀率为692%；在pH=8.4时，材料的溶胀率为1213%；在pH=12.0时，材料的溶胀率为2736%。即多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶随碱性的增强，其溶胀率也显著增大，在pH=12时吸水溶胀率达到最大，说明该材料具有pH响应性。
【释放速率】
以多糖复合磷酸钙气凝胶为载体，负载典型抗生素（盐酸四环素），考察其在不同pH环境中的释放速率，结果图8所示。可以看出，多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶在不同pH中的释放速率不同。在不同pH的模拟体液（37℃）中，5 h内盐酸四环素的释放速率均很快，达到各自最大释放量的75%以上，5 h后释放速率变缓，其中pH=8.4的释放在5 h时基本达到最大值（21%）。pH=1.2和pH=7.4的释放在24 h后达到最大值，分别为64%、24%。在酸性条件下多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶对盐酸四环素远大于其在中性和碱性条件下的累积释放率，说明多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶对药物的释放可由pH控制，同时具备缓释性能。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。
图1为本发明所得的多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶的宏观形貌图。
图2为本发明所得的多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶的扫描电镜图。
图3为本发明所得的多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶的热失重曲线图。
图4为本发明所得的多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶的红外光谱图。
图5为本发明所得的多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶的X-射线衍射图。
图6为本发明所得的多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶在不同温度下的吸水溶胀率曲线图。
图7为本发明所得的多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶在不同pH下的吸水溶胀率曲线图。
图8为本发明所得的多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶在不同pH下对药物释放的曲线图。
具体实施方式
实施例1一种多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶的制备方法，包括以下步骤：
⑴制备改性纤维素复合磷酸钙混合液：
在匀速搅拌（300 rpm）下，将0.8 g甲基纤维素分批加入到60 mL蒸馏水中，持续搅拌20 min，待其完全溶解，得到甲基纤维素溶液；然后室温匀速搅拌（300 rpm）下，加入2.5mL浓度为0.3 mol/L的磷酸氢二铵溶液，搅拌30 min使其完全溶解，再逐滴加入2.5 mL浓度为0.5 mol/L的硝酸钙溶液，并搅拌40 min，最后经氨水调pH值至9~10后继续搅拌30 min，即得甲基纤维素复合磷酸钙混合液。
⑵制备多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶：
在较高速搅拌（1100 rpm）下，将甲基纤维素复合磷酸钙混合液缓慢加入到100 mL浓度为5 g/L的海藻酸盐溶液中，并持续搅拌10 min使其混合均匀；然后于-20~-30℃冷冻14 h，经解冻后所得凝胶用蒸馏水洗至中性，最后于-45℃冷冻干燥24h，即得多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶。
其中：海藻酸盐溶液是指将0.5 g海藻酸钾分批加入到100 mL蒸馏水中，在匀速搅拌下溶解即得。
该气凝胶在pH=1.2的模拟体液（37℃）中，30 h后，对盐酸四环素的累计释放率为53%。
实施例2一种多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶的制备方法，包括以下步骤：
⑴制备改性纤维素复合磷酸钙混合液：
在匀速搅拌（250 rpm）下，将0.6g羧甲基纤维素分批加入到50 mL蒸馏水中，持续搅拌20 min，待其完全溶解，得到羧甲基纤维素溶液；然后室温匀速搅拌（300 rpm）下，加入3 mL浓度为0.5 mol/L的磷酸氢二铵溶液，搅拌30 min使其完全溶解，再逐滴加入3 mL浓度为0.3 mol/L的硝酸钙溶液，并搅拌40 min，最后经氨水调pH值至9~10后继续搅拌30 min，即得羧甲基纤维素复合磷酸钙混合液。
⑵制备多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶：
在较高速搅拌（1100 rpm）下，将羧甲基纤维素复合磷酸钙混合液缓慢加入到100mL浓度为7 g/L的海藻酸盐溶液中，并持续搅拌10 min使其混合均匀；然后于-20~-30℃冷冻14 h，经解冻后所得凝胶用蒸馏水洗至中性，最后于-40℃冷冻干燥12 h，即得多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶。
其中：海藻酸盐溶液是指将0.7 g海藻酸钠分批加入到100 mL蒸馏水中，在匀速搅拌下溶解即得。
该气凝胶在pH=1.2的模拟体液（37℃）中，30 h后，对盐酸四环素的累计释放率为55%。
实施例3一种多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶的制备方法，包括以下步骤：
⑴制备改性纤维素复合磷酸钙混合液：
在匀速搅拌（300 rpm）下，将1.2 g羟丙基纤维素分批加入到80 mL蒸馏水中，持续搅拌20 min，待其完全溶解，得到羟丙基纤维素溶液；然后室温匀速搅拌（300 rpm）下，加入3.5 mL浓度为0.8 mol/L的磷酸氢二铵溶液，搅拌30 min使其完全溶解，再逐滴加入3.5 mL浓度为0.6 mol/L的硝酸钙溶液，并搅拌40 min，最后经氨水调pH值至9~10后继续搅拌30min，即得羟丙基纤维素复合磷酸钙混合液。
⑵制备多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶：
在较高速搅拌（1150 rpm）下，将羟丙基纤维素复合磷酸钙混合液缓慢加入到100mL浓度为8 g/L的海藻酸盐溶液中，并持续搅拌10 min使其混合均匀；然后于-20~-30℃冷冻18 h，经解冻后所得凝胶用蒸馏水洗至中性，最后于-45℃冷冻干燥20 h，即得多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶。
其中：海藻酸盐溶液是指将0.8 g海藻酸钾分批加入到100 mL蒸馏水中，在匀速搅拌下溶解即得。
该气凝胶在pH=1.2的模拟体液（37℃）中，30 h后，对盐酸四环素的累计释放率为57%。
实施例4一种多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶的制备方法，包括以下步骤：
⑴制备改性纤维素复合磷酸钙混合液：
在匀速搅拌（350 rpm）下，将1.2 g羧甲基纤维素钠分批加入到80 mL蒸馏水中，持续搅拌30 min，待其完全溶解，得到羧甲基纤维素钠溶液；然后室温匀速搅拌（300 rpm）下，加入3.5 mL浓度为1.0 mol/L的磷酸氢二铵溶液，搅拌30 min使其完全溶解，再逐滴加入3.5 mL浓度为1.2 mol/L的硝酸钙溶液，并搅拌40 min，最后经氨水调pH值至9~10后继续搅拌30 min，即得羧甲基纤维素钠复合磷酸钙混合液。
⑵制备多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶：
在较高速搅拌（1150 rpm）下，将羧甲基纤维素钠复合磷酸钙混合液缓慢加入到100 mL浓度为9 g/L的海藻酸盐溶液中，并持续搅拌10 min使其混合均匀；然后于-20~-30℃冷冻18 h，经解冻后所得凝胶用蒸馏水洗至中性，最后于-50℃冷冻干燥36 h，即得多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶。
其中：海藻酸盐溶液是指将0.9 g海藻酸钾分批加入到100 mL蒸馏水中，在匀速搅拌下溶解即得。
该气凝胶在pH=1.2的模拟体液（37℃）中，30 h后，对盐酸四环素的累计释放率为64%。
实施例5一种多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶的制备方法，包括以下步骤：
⑴制备改性纤维素复合磷酸钙混合液：
在匀速搅拌（200 rpm）下，将1.5 g改性纤维素分批加入到75 mL蒸馏水中，持续搅拌10 min，待其完全溶解，得到改性纤维素溶液；然后室温匀速搅拌（200 rpm）下，加入5 mL浓度为1.2 mol/L的磷酸氢二铵溶液，搅拌30 min使其完全溶解，再逐滴加入5 mL浓度为1.2 mol/L的硝酸钙溶液，并搅拌40 min，最后经氨水调pH值至9~10后继续搅拌30 min，即得改性纤维素复合磷酸钙混合液。
其中：改性纤维素是指羟丙基纤维素与甲基纤维素按1:1质量比混合所得的混合物。
⑵制备多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶：
在较高速搅拌（1000rpm）下，将改性纤维素复合磷酸钙混合液缓慢加入到浓度为8g/L的海藻酸盐溶液中，并持续搅拌10 min使其混合均匀；然后于-20~-30℃冷冻12 h，经解冻后所得凝胶用蒸馏水洗至中性，最后于-50℃冷冻干燥36 h，即得多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶。
其中：海藻酸盐溶液是指将0.8 g海藻酸盐分批加入到100 mL蒸馏水中，在匀速搅拌下溶解即得；海藻酸盐是指海藻酸钠与海藻酸钾按1:1质量比混合所得的混合物。
该气凝胶在pH=1.2的模拟体液（37℃）中，30 h后，对盐酸四环素的累计释放率为62%。
实施例6一种多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶的制备方法，包括以下步骤：
⑴制备改性纤维素复合磷酸钙混合液：
在匀速搅拌（500 rpm）下，将2.0 g改性纤维素分批加入到125 mL蒸馏水中，持续搅拌60 min，待其完全溶解，得到改性纤维素溶液；然后室温匀速搅拌（500 rpm）下，加入5mL浓度为1.6 mol/L的磷酸氢二铵溶液，搅拌30 min使其完全溶解，再逐滴加入5 mL浓度为1.6 mol/L的硝酸钙溶液，并搅拌40 min，最后经氨水调pH值至9~10后继续搅拌30 min，即得改性纤维素复合磷酸钙混合液。
其中：改性纤维素是指羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素按1:1:1质量比混合所得的混合物。
⑵制备多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶：
在较高速搅拌（1200 rpm）下，将改性纤维素复合磷酸钙混合液缓慢加入到浓度为11 g/L的海藻酸盐溶液中，并持续搅拌10 min使其混合均匀；然后于-20~-30℃冷冻24 h，经解冻后所得凝胶用蒸馏水洗至中性，最后于-50℃冷冻干燥36 h，即得多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶。
其中：海藻酸盐溶液是指将1.1 g海藻酸钠分批加入到100 mL蒸馏水中，在匀速搅拌下溶解即得。
该气凝胶在pH=1.2的模拟体液（37℃）中，30 h后，对盐酸四环素的累计释放率为59%。
Claims (4)
1.一种多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶的制备方法，包括以下步骤：
⑴制备改性纤维素复合磷酸钙混合液：
在匀速搅拌下，将改性纤维素分批加入到蒸馏水中，持续搅拌10~60 min，待其完全溶解，得到改性纤维素溶液；然后室温匀速搅拌下，加入浓度为0.3~1.6 mol/L的磷酸氢二铵溶液，搅拌30 min使其完全溶解，再逐滴加入浓度为0.3~1.6 mol/L的硝酸钙溶液，并搅拌40 min，最后经氨水调pH值至9~10后继续搅拌30 min，即得改性纤维素复合磷酸钙混合液；所述改性纤维素与所述蒸馏水的比例为0.6~2.0 g：50~125 mL；所述磷酸氢二铵溶液或所述硝酸钙溶液与所述改性纤维素溶液的比例为2.5~5 mL：50~125 mL；所述改性纤维素是指羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素或羧甲基纤维素钠中的一种或几种的混合物；
⑵制备多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶：
在速率为1000~1200 rpm的搅拌下，将所述改性纤维素复合磷酸钙混合液缓慢加入到浓度为5~11 g/L的海藻酸盐溶液中，并持续搅拌10 min使其混合均匀；然后于-20~-30℃冷冻12~24 h，经解冻后所得凝胶用蒸馏水洗至中性，最后经冷冻干燥，即得多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶；所述海藻酸盐溶液与所述改性纤维素复合磷酸钙混合液的体积比为100 mL：50~150 mL。
2.如权利要求1所述的一种多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶的制备方法，其特征在于：所述步骤⑴中匀速搅拌的速率为200~500 rpm。
3.如权利要求1所述的一种多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶的制备方法，其特征在于：所述步骤⑵中海藻酸盐溶液是指将0.5~1.1 g海藻酸盐分批加入到100 mL蒸馏水中，在匀速搅拌下溶解即得；所述海藻酸盐是指海藻酸钠、海藻酸钾或海藻酸钠与海藻酸钾的混合物。
4.如权利要求1所述的一种多糖复合磷酸钙双重响应性气凝胶的制备方法，其特征在于：所述步骤⑵中冷冻干燥的条件是指温度为-40~-50℃，干燥时间为12~36 h。
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Non-Patent Citations (2)
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|---|
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110172186A (zh) | 2019-08-27 |
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