CN1850296A - 有机－无机复合生物材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种有机－无机复合生物材料，宏观上具有不含化学交联剂的凝胶体固化形成的确定形状，微观结构是有机质形成三维网络结构，其中充填有原位生长的纳米级磷酸钙，其晶粒生长方向沿有机质纤维长轴取向排列。制备上述材料的工艺步骤：(1)制备含有机质和纳米级磷酸钙的乳状合成液；(2)将步骤(1)制备的乳状合成液注入成型模具，在常压、20～40℃下恒温4～40小时，形成具有一定宏观形状的白色弹性复合凝胶体；(3)用去离子水清洗步骤(2)所制备的复合凝胶体；(4)将步骤(3)清洗后的复合凝胶体脱水固化。
Description
技术领域
本发明属于含胶原纤维和磷酸钙的有机-无机复合生物材料及其制备方法，特别涉及一种用于骨组织修复、替换和引导再生的复合生物材料及其制备方法。
背景技术
对因外伤或病变导致骨组织损伤的修复和替换，所采用生物材料的性能是决定最终治疗效果的关键。自体骨移植是治疗骨组织损伤的首选，所获得的修复效果是判定植入材料的黄金准则，但其应用受制于来源的限制，而使用移体骨不可避免存在着免疫性等潜在的问题。目前，采用单一的常规金属、陶瓷、高分子材料，还难以获得满意的对骨组织损伤的治疗效果。
骨是矿物质和弹性水凝胶基质构成的一种天然有机-无机复合材料，其中，矿物质是碳酸盐取代的纳米级羟基磷灰石，有机弹性基质主要为I型胶原纤维。因而，有机-无机纳米复合材料的研究是获得对骨组织缺损长期有效治疗效果的发展方向。其中，基于I型胶原矿化的生物仿生研究，尤为受到最为广泛的关注。
在酸性胶原溶液中，添加含钙和磷水相物质，原位获得纳米级羟基磷灰石-胶原复合材料粉料，借助胶原蛋白分子的自组装能力，复合粉料中的矿物质相具有类似骨组织中羟基磷灰石晶体C轴沿胶原纤维长轴的取向生长；通过合成参数的优化配制，矿化胶原纤维的长度可达毫米数量级。这种类似骨组织的复合材料，展现出独特良好的生物学性能(Zhang W，Liao SS and Cui FZ，Hierarchical self-assembly of nano-fibrils inmineralized collagen，Chemistry of Materials，2003：15(16)：3221；Kikuchi M，Ikoma T，Itoh S，Matsumoto HN，Koyama Y，Takakuda K，Shinomiya K，Tanaka J，Biomimetic synthesis ofbone-like nanocomposites using the self-assembly mechanism of hydroxyapatite and collagen，Composites Science and Technology，2004：64：819；US 10/492937(2005)，Organic/inorganiccomposite biomaterials and process for producing the same)。
但是，现有生物仿生原位合成方法直接得到的纳米羟基磷灰石-胶原复合材料缺乏一定的强度，最终产物的获得均是通过对合成洗涤粉状原料的再增强加工来实现。如：将纳米羟基磷灰石-胶原合成粉料加入含医用高分子的溶剂中，借助高分子的增强作用，获得具有一定强度的多孔支架材料(US2002/0018797 A1(2002)，Nano-calciumphosphates/collagen based substitute materials；CN 1164338C(2004)，纳米相钙磷盐/高分子复合多孔材料的制备方法)；又如：借助模具轴向加压成型，并结合冷等静压技术获得具有高强度的承力材料。但即使通过粉料合成和成型加压参数的优化配制，目前最终获得材料的抗弯强度也仅约40～50MPa(Kikuchi M，Ikoma T，Itoh S，Matsumoto HN，Koyama Y，Takakuda K，Shinomiya K，Tanaka J，Biomimetic synthesis of bone-likenanocomposites using the self-assembly mechanism of hydroxyapatite and collagen，Composites Science and Technology，2004：64：819；US 10/492937(2005)，Organic/inorganiccomposite biomaterials and process for producing the same)。
上述方法获得的材料由于整体缺乏自然骨的连续网状结构，因而与自然骨的强度值差距甚大，难于满足骨缺损修复、替换和引导再生的要求。同时，现有的加工方法也使最终产物的形态受到一定的限制。化学交联剂常被用来激活氨基和羧基基团，以形成网络结构，克服重建胶原的力学性能差、溶胀度大等弱点，但其残余物在一定程度上将影响复合材料的生物学性能。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种制备有机-无机复合生物材料的一步成型方法，此种方法可直接获得含胶原纤维和磷酸钙的成型复合生物材料，且所获得的复合生物材料更接近于自然骨结构和性能。
本发明所述有机-无机复合生物材料的制备方法，其工艺步骤如下：
(1)制备含有机质和纳米级磷酸钙的乳状合成液
在胶原蛋白浓度为0.7～15mg/ml的酸性或中性有机质溶液中加入含钙离子和含磷酸根离子的水溶液，含钙离子水溶液的加入量为钙离子1.6～39.8×10-3mol/每克有机质，钙离子与磷酸根离子的摩尔比为1.2～1.9，在常压、2～25℃、pH值6～10下搅拌反应2～15小时，形成含有机质和原位生长纳米级磷酸钙的乳状合成液；
(2)注模凝胶体成型
将步骤(1)制备的乳状合成液注入成型模具，在常压、20～40℃下恒温4～40小时，形成具有一定宏观形状的白色弹性复合凝胶体；
(3)洗涤复合凝胶体
用去离子水清洗步骤(2)所制备的复合凝胶体，去除反应残留物；
(4)脱水固化
将步骤(3)清洗后的复合凝胶体脱水固化，即获所述有机-无机复合生物材料。
上述方法中，有机质溶液的溶剂至少为乙酸、盐酸、硝酸中的一种；含钙离子水溶液为硝酸钙或氯化钙或氢氧化钙的水溶液；含磷酸根离子水溶液为磷酸钠或磷酸氢二钠或磷酸或磷酸氢二氨水溶液；调节反应液pH值采用氢氧化钠或/和氨水水溶液。
上述方法中，有机质溶液中的有机质为具有成原纤维特性的胶原蛋白，典型的胶原蛋白为酶解I型胶原。
材料的力学性能和溶胀行为可通过在制备乳状合成液时添加如下其他的水凝胶物质和高分子纤维加以改善。
1、添加其它的医用水凝胶，有机质中，具有成原纤维特性的胶原蛋白与其它医用水凝胶的质量比为9∶1～6∶4，所述其它医用水凝胶至少为透明质酸、海藻酸盐、壳聚糖、聚丙烯酸、聚乙烯醇中的一种；
2、添加医用高分子短纤维，有机质中，具有成原纤维特性的胶原蛋白与医用高分子短纤维的质量比为9∶1～6∶4，所述医用高分子短纤维至少为壳聚糖纤维、丝状纤维素、3-羟基丁酸和3-羟基己酸共聚物纤维、聚乙烯醇纤维、乳酸和乙醇酸共聚物纤维中的一种；
3、添加其它的医用水凝胶和医用高分子短纤维，有机质中，具有成原纤维特性的胶原蛋白的质量份为8～6份，其它医用水凝胶的质量份为1.5～2.5，医用高分子短纤维的质量份为0.5～1.5，所述其它医用水凝胶至少为透明质酸、海藻酸盐、壳聚糖、聚丙烯酸、聚乙烯醇中的一种，所述医用高分子短纤维至少为壳聚糖纤维、丝状纤维素、3-羟基丁酸和3-羟基己酸共聚物纤维、聚乙烯醇纤维、乳酸和乙醇酸共聚物纤维中的一种。
复合凝胶体中的高分子纤维有机质，还可在注模凝胶体成型步骤添加，具体操作是在成型模具中安放高分子长纤维织成的网格状物，当乳状合成液注入成型模具，该高分子长纤维编织的网格状物则与注入成型模具的乳状合成液融合成一体。
上述方法中，可对成型脱模后的复合凝胶体采用反复冷冻解冻的方法进行物理交联后再洗涤。
复合凝胶体的脱水固化有多种方法，可采用化学脱水和/或物理调温变压分级脱水和/或冷冻干燥脱水。
本发明所述方法制备的有机-无机复合生物材料，宏观上由成型模具生成不含化学交联剂凝胶体固化的确定形状，微观结构是有机质形成三维网络结构，其中充填有原位生长的纳米级磷酸钙，其晶粒生长方向沿有机质中胶原纤维长轴取向排列；该复合生物材料中，水的质量百分数为6～22％，固态物质的质量百分数为78～94％，固态物质中，三维网络有机质的质量百分数为20～85％，纳米级磷酸钙的质量百分数为15～80％。
上述有机-无机复合生物材料，其三维网络有机质或为胶原纤维；或为胶原纤维和其它医用水凝胶固化物，胶原纤维与其它医用水凝胶固化物的质量比为9∶1～6∶4，所述其它医用水凝胶至少为透明质酸、海藻酸盐、壳聚糖、聚丙烯酸、聚乙烯醇中的一种；或为胶原纤维和医用高分子纤维，胶原纤维与医用高分子纤维的质量比为9∶1～6∶4，所述医用高分子纤维至少为壳聚糖纤维、丝状纤维素、3-羟基丁酸和3-羟基己酸共聚物纤维、聚乙烯醇纤维、乳酸和乙醇酸共聚物纤维中的一种；或为胶原纤维、其它医用水凝胶固化物和医用高分子纤维，胶原纤维的质量份为8～6，其它医用水凝胶固化物的质量份为1.5～2.5，医用高分子纤维的质量份为0.5～1.5，所述其它医用水凝胶至少为透明质酸、海藻酸盐、壳聚糖、聚丙烯酸、聚乙烯醇中的一种，所述医用高分子纤维至少为壳聚糖纤维、丝状纤维素、3-羟基丁酸和3-羟基己酸共聚物纤维、聚乙烯醇纤维、乳酸和乙醇酸共聚物纤维中的一种。
上述有机-无机复合生物材料，其纳米级磷酸钙为弱结晶的类骨磷灰石，磷酸钙的Ca/P摩尔比为1.2～1.9。
本发明具有以下有益效果：
1、本发明提供从合成复合凝胶体-洗涤-固化到最终产物的一步成型加工技术，可直接获得具有确定形状的有机-无机复合生物材料，相比现有方法，简化了流程，避免了对合成粉末原料包括静压成型方法等为获得最终制品的二次加工，规避了由此而带来的潜在污染。
2、本发明所述方法制备的复合生物材料，微观结构是凝胶体固化有机质形成的三维网络结构，其中充填有纳米级磷酸钙(见图1)，且其晶粒的成核、生长和老化在合成、凝胶体形成、洗涤和固化过程中完成，并沿有机质纤维长轴取向排列，因而更接近于自然骨结构。
3、本发明所述制备方法，不外加化学交联剂，借助胶原分子的疏水相互作用和氢键识别位点引发的胶原自组装，辅助引入存在丰富活性基团的其它水凝胶物质，(协同)调控无机磷酸钙的沉积生长，并结合添加物特点采用低温冷冻-解冻物理交联或外加高分子纤维增强形成凝胶体，通过脱水固化过程中有机物和无机物水合层的相互作用，最终获得比现有材料性能更好的复合生物材料。
4、本发明所述方法制备的有机-无机复合生物材料，具有良好的力学性能，具体性能参数受有机质组成和相对含量、无机磷酸钙相的相对含量和含水率以及致密或多孔型结构所控制。如：致密型复合生物材料的三点抗弯强度值可达70MPa以上(见实施例1和实施例6)，材料还可具有良好的柔韧性能(见图2)；同时，所制备复合材料具有低的溶胀行为，如在生理盐水中的平衡溶胀率为80％(见实施例1)，添加其它的医用水凝胶和医用高分子纤维后，力学性能和溶胀行为均能改善，可比较实施例1、实施例6和实施例12。
5、本发明所述方法制备的有机-无机复合生物材料，既可是致密型材料，又可是多孔型材料，并可根据需要成型为各种形状(见图2-5)。
6、本发明所述方法能方便引入多种生长因子，以进一步提高材料的生物活性，促进组织的生长。
附图说明
图1是本发明所述有机-无机复合生物材料的断面镀金扫描电镜图，揭示此种材料的微观结构；
图2是本发明所述有机-无机复合生物材料的一种宏观形状图，长条的弯曲形态揭示材料具有良好的柔韧性；
图3是本发明所述有机-无机复合生物材料的另一种宏观形状图；
图4是本发明所述有机-无机复合生物材料的又一种宏观形状图；
图5是本发明所述有机-无机复合生物材料的再一种宏观形状图。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明所述方法及该方法直接获得的有机-无机复合生物材料。
各实施例所用胶原蛋白为酶解小牛皮I型胶原蛋白，种类包含可溶解固体粉末和胶原凝胶(固含量在9-20％)，可从国家生物医学材料工程技术研究中心购买，也可按文献报道(Lu J，Lin XY，Jiang B，Li XD，Chen JY，Zhang XD，Preparation and characterizationof collagen by hydrogel formation method，Key Engineering Materials，2005：288-289：377)实验室自制。分析纯化学试剂、溶剂和透明质酸、海藻酸钠、聚乙烯醇、聚丙烯酸、壳聚糖等从成都长征化学试剂公司、青岛海汇生物工程有限公司购买，典型透明质酸的分子量大于250,000，聚乙烯醇平均聚合度为1800，壳聚糖脱乙酰度90％，分子量大于300,000，聚丙烯酸分子量大于5,000。医用高分子纤维或剪为小于5毫米的短纤维，或织成二维网格或三维网格。
实施例1
(1)制备含有机质和纳米级磷酸钙的乳状合成液
在常压、7℃搅拌条件下，用0.2M乙酸配制胶原蛋白浓度为4.8mg/ml的溶液410毫升，滴加1mol/l的NaOH水溶液将含胶原蛋白溶液的pH值调至6.0，然后缓慢滴加45.7毫升1mol/l的Ca(NO3)2水溶液和45.7毫升0.6mol/l的(NH4)2HPO4水溶液，用1∶1氨水水溶液维持反应液pH值为8.5，在常压、7℃下搅拌反应4小时形成乳状合成液；
(2)注模凝胶体成型
将乳状合成液倒入成型模具，在常压、30℃下恒温30小时形成长条形白色弹性复合凝胶体；
(3)洗涤复合凝胶体
将复合凝胶体脱模后用去离子水在常压、20℃下清洗6次，去除未反应残余物；
(4)脱水固化
将清洗后的复合凝胶体在负压0.08MPa、30℃下脱水10小时，然后在20℃下用洁净气流继续脱水固化直至产物中的水含量为12.0wt％，得到致密复合生物材料，微观结构如图1所示，其形状如图3所示，三点抗弯强度为73MPa，在生理盐水中的平衡溶胀率为80％。
实施例2
(1)制备含有机质和纳米级磷酸钙的乳状合成液
在常压、15℃搅拌条件下，用1∶1∶1的0.5M乙酸、0.01M盐酸和0.006M硝酸混合溶液配制胶原蛋白浓度为2mg/ml的溶液185毫升，用1mol/l的NaOH溶液将含胶原蛋白溶液的pH值调至7.0，然后缓慢滴加1毫升1mol/l的Ca(NO3)2水溶液和1毫升0.6mol/l的(NH4)2HPO4水溶液，在常压、15℃下搅拌反应3小时形成乳状合成液；
(2)注模凝胶体成型
将乳状合成液倒入成型模具，在常压、37℃下恒温6小时形成片状白色弹性复合凝胶体；
(3)洗涤复合凝胶体
在常压、4℃下，将复合凝胶体脱模后用去离子水清洗4次，去除未反应残余物；
(4)脱水固化
将清洗后的复合凝胶体在常压、10℃下于30％(v/v)酒精溶液中固化4个小时，然后置于负压0.1MPa、20℃下脱水8小时，再在20℃用洁净气流继续脱水固化，直至产物中的水含量为17.0wt％，经冲模加工得到致密片状复合生物材料，如图4所示。
实施例3
(1)制备含有机质和纳米级磷酸钙的乳状合成液
在常压、4℃搅拌条件下，在0.2M乙酸溶液中加入胶原蛋白粉末，配制胶原蛋白浓度为5mg/ml的溶液310毫升，滴加2mol/l的NaOH溶液将含胶原蛋白溶液的pH值调至为7.0；然后缓慢滴加5.1毫升3mol/l的Ca(NO3)2水溶液和3.1毫升1.8mol/l的(NH4)2HPO4水溶液，用1∶1氨水水溶液维持反应液pH值为9.0，在常压、4℃下搅拌反应5小时形成乳状合成液；
(2)注模凝胶体成型
将乳状合成液倒入成型模具，在常压、25℃下恒温25小时形成白色弹性复合凝胶体；
(3)洗涤复合凝胶体
在常压、25℃下，将凝胶体脱模后用去离子水清洗7次，去除未反应残余物；
(4)脱水固化
将清洗后的复合凝胶体在20℃下用洁净气流脱水固化4小时，移至常压、-60℃低温放置48小时，然后放入冷冻干燥机干燥48小时后得到多孔复合生物材料，产物中的水含量为11.0wt％，形状如图5所示。
实施例4
(1)制备含有机质和纳米级磷酸钙的乳状合成液
在常压、20℃搅拌条件下，在0.2M盐酸溶液中加入胶原蛋白粉末，配制胶原蛋白浓度为12mg/ml的溶液300毫升，向所得溶液中缓慢滴加21毫升0.3MNa2HPO4溶液，滴加1mol/l的NaOH溶液将含胶原蛋白溶液的pH值调至为7.0；缓慢滴加54毫升1mol/l的CaCl2溶液和43毫升0.6mol/l的(NH4)2HPO4溶液，用1∶1氨水水溶液维持反应液pH值为9.5，在常压、20℃下搅拌反应2小时形成乳状合成液；
(2)注模凝胶体成型
将乳状合成液倒入成型模具，在常压、38℃下恒温16小时形成条形白色弹性复合凝胶体；
(3)洗涤复合凝胶体
将凝胶体脱模后用去离子水在常压、20℃下清洗8次，去除未反应残余物；
(4)脱水固化
将清洗后的复合凝胶体在20℃下用洁净气流脱水固化72小时，得到水含量为13.0wt％的条形复合材料，材料可弯曲成如图2所示形状。
实施例5
(1)制备含有机质和纳米级磷酸钙的乳状合成液
在常压、10℃搅拌条件下，用0.5M乙酸溶液配制胶原蛋白浓度为8mg/ml的溶液250毫升，滴加25ml浓度为2％(w/v)的透明质酸乙酸溶液；30分钟后，向胶原蛋白基有机溶液中缓慢滴加17毫升0.3MNa2HPO4溶液，用2mol/l的NaOH溶液将胶原蛋白基有机溶液的pH值调至8.0；30分钟后，缓慢滴加10.7毫升1mol/l的CaCl2溶液和1.7毫升0.6mol/l的(NH4)2HPO4溶液；用0.5mol/l的NaOH溶液维持反应液pH值为9.5，在常压、10℃下搅拌反应10小时得到乳状合成液；
(2)注模凝胶体成型
将乳状合成液倒入成型模具，在常压、33℃下恒温29小时形成白色弹性复合凝胶体；
(3)洗涤复合凝胶体
将凝胶体脱模后用去离子水在常压、10℃下清洗5次，去除未反应残余物；
(4)脱水固化
将清洗后的复合凝胶体在负压0.1MPa、25℃下脱水4小时，移至液氮放置12个小时，然后放入冷冻干燥机干燥60小时后得到多孔复合生物材料，产物中的水含量为10.0wt％。
实施例6
(1)制备含有机质和纳米级磷酸钙的乳状合成液
在常压、7℃搅拌条件下，用0.2M乙酸溶液配制胶原蛋白浓度为4.8mg/ml的溶液380毫升，滴加10毫升浓度为2％(w/v)的壳聚糖乙酸溶液；用1mol/l的NaOH溶液将胶原蛋白基有机溶液的pH调至6.0；30分钟后，缓慢滴加47毫升1mol/l的CaCl2溶液和47毫升0.6mol/l的(NH4)2HPO4溶液；用1∶1的氨水溶液维持反应液pH值为8.5，在常压、7℃下搅拌反应4小时形成乳状合成液；
(2)注模凝胶体成型
将乳状合成液倒入成型模具，在常压、30℃下恒温30小时形成长条形白色弹性复合凝胶体；
(3)洗涤复合凝胶体
将复合凝胶体脱模后用去离子水在常压、20℃下清洗6次，去除未反应残余物；
(4)脱水固化
将清洗后的复合凝胶体在负压0.08MPa、30℃下脱水10小时，然后在20℃下用洁净气流继续脱水固化直至产物中的水含量为12.0wt％，得到致密复合生物材料，其形状如图3所示，三点抗弯强度为78MPa，在生理盐水中的平衡溶胀率为52％。
实施例7
(1)制备含有机质和纳米级磷酸钙的乳状合成液
在常压、12℃搅拌条件下，将29.5毫升浓度为2％(w/v)的海藻酸钠水溶液滴加到0.2M乙酸胶原溶液中，得到胶原蛋白浓度为6mg/ml的230毫升有机质溶液，然后用2mol/l的NaOH溶液将有机质溶液的pH调至6.5；缓慢滴加24毫升1mol/l的CaCl2溶液和24毫升0.6mol/l的(NH4)2HPO4溶液，用1∶1的氨水水溶液将反应液pH值维持在9.2，在常压、12℃下搅拌反应15小时形成乳状合成液；
(2)注模凝胶体成型
将乳状合成液倒入成型模具，在常压、38℃下恒温30小时形成白色长条弹性复合凝胶体；
(3)洗涤复合凝胶体
在常压、20℃下，将凝胶体脱模用去离子水清洗5次，去除未反应残余物；
(4)脱水固化
将清洗后的复合凝胶体在负压0.08MPa、38℃下脱水14个小时，然后用洁净气流在28℃下继续脱水固化，直至产物中的水含量为20.0wt％，得到致密条状复合生物材料，弯曲条状材料形状如图2所示。
实施例8
(1)制备含有机质和纳米级磷酸钙的乳状合成液
在常压、15℃搅拌条件下，将630毫克聚丙烯酸混合在210毫升胶原蛋白浓度为7mg/ml的0.08M硝酸溶液中，40分钟后滴加0.3M Na2HPO415毫升，用2mol/l的NaOH水溶液将胶原蛋白基有机溶液的pH值调至7.0，然后分别用恒流泵以3ml/min的量加入38.9毫升1mol/lCaCl2和18.8毫升1mol/lNa2HPO4溶液，用1∶1的氨水水溶液将反应液pH值维持在8.5，在常压、15℃下搅拌反应8小时形成乳状合成液；
(2)注模凝胶体成型
将乳状合成液倒入成型模具，在常压、35℃下恒温14小时形成白色弹性复合凝胶体；
(3)洗涤复合凝胶体
取出复合凝胶体用去离子水于常压、15℃下清洗6次，去除未反应残余物；
(4)脱水固化
将清洗后的复合凝胶体用聚乙二醇溶液在常压、20℃下固化5小时，然后在20℃下用洁净气流固化3小时，移至常压、-60℃放置24小时后，放入冷冻干燥机中干燥48小时后得到多孔复合材料，产物中的水含量为12.0wt％。
实施例9
(1)制备含有机质和纳米级磷酸钙的乳状合成液
用高压釜配制5％(w/v)的聚乙烯醇水溶液；在常压、25℃搅拌条件下，用0.05M硝酸溶液配制胶原蛋白浓度为10mg/ml的溶液330毫升，加入5％的聚乙烯醇溶液44ml并与胶原蛋白溶液混合均匀；缓慢滴加29.5毫升1mol/l的CaCl2溶液和17.7毫升1mol/l的Na3PO4溶液，用1∶1的氨水水溶液将反应液的pH值调至6.5，在常压、25℃搅拌反应8小时形成乳状合成液；
(2)注模凝胶体成型
将乳状合成液倒入成型模具，在常压、40℃下恒温26小时后形成白色弹性复合凝胶体；
(3)对复合凝胶体进行物理交联
将所形成复合凝胶体在常压、-25℃下放置24小时后，在常压、20℃下解冻放置24小时，在上述压力、温度下冷冻-解冻循环4次；
(4)洗涤复合凝胶体
将解冻凝胶体用去离子水在常压、20℃下清洗10次，去除未反应残余物；
(5)脱水固化
将清洗后的复合凝胶体在负压0.08MPa、30℃脱水20小时，然后在30℃下用洁净气流继续脱水固化，直至产物中的水含量为14.0wt％，得到致密复合材料。
实施例10
(1)制备含有机质和纳米级磷酸钙的乳状合成液
用高压釜配制5％(w/v)的聚乙烯醇水溶液；在常压、15℃搅拌条件下，用0.01M盐酸溶液配制胶原蛋白浓度为7mg/ml的溶液270毫升，加入5％聚乙烯醇溶液4.8毫升并与胶原蛋白溶液混合均匀，滴加12毫升浓度为2％(w/v)的壳聚糖乙酸溶液；滴加0.5mol/l的NaOH溶液将含胶原蛋白溶液的pH值调至6.0；缓慢滴加6毫升1mol/l的CaCl2溶液和6毫升0.6mol/l的Na3PO4溶液，用1∶1的氨水水溶液将反应液的pH值调至7.0，在常压、15℃搅拌反应10小时形成乳状合成液；
(2)注模凝胶体成型
将乳状合成液倒入成型模具，在常压、35℃下恒温16小时形成白色弹性复合凝胶体；
(3)洗涤复合凝胶体
取出白色凝胶体用去离子水清洗5次，去除未反应残余物；
(4)脱水固化
将清洗后的复合凝胶体在30℃下用洁净气流脱水固化，直至产物中的水含量为22.0wt％，得到致密复合材料。
实施例11
(1)制备含有机质和纳米级磷酸钙的乳状合成液
在常压、4℃搅拌条件下，用0.5M乙酸溶液配制透明质酸含量为0.35克、胶原浓度为4mg/ml的溶液260毫升，30分钟后加入1.5％(w/v)海藻酸钠水溶液23.3毫升，维持搅拌15分钟，将温度提升到20℃，在搅拌下滴加17.3毫升1mol/lCaCl2和10.4毫升1mol/l(NH4)2HPO4水溶液，用1mol/l的NaOH溶液控制pH值为9.2，在常压、20℃搅拌反应8小时形成乳状合成液；
(2)注模凝胶体成型
将乳状合成液倒入成型模具，在常压、36℃下恒温25小时形成白色弹性复合凝胶体；
(3)洗涤复合凝胶体
取出成型白色凝胶体，于常压、4℃用去离子水清洗8次，去除未反应残余物；
(4)脱水固化
将清洗后的复合凝胶体置于真空干燥箱，在负压0.1MPa、35℃下脱水直至得到含水为16.0wt％的致密型复合材料。
实施例12
(1)制备含有机质和纳米级磷酸钙的乳状合成液
在常压、10℃，用体积浓度为2％的乙酸溶液配制壳聚糖含量为0.5克的溶液，搅拌条件下加入胶原蛋白粉末2.5克和0.5M乙酸溶液形成总量为410毫升的有机溶液，用恒流泵以5ml/min搅拌加入45.9毫升0.6M H3PO4，20分钟后加入150毫升1mg/ml透明质酸水溶液，然后用2ml/l NaOH溶液将pH值调整7.0，再加入45.9毫升CaCl2溶液，并用NaOH溶液维持反应液pH值为7.5，在常压、10℃下搅拌反应4小时形成乳状合成液；
(2)注模凝胶体成型
将乳状合成液倒入成型模具，在常压、30℃下恒温24小时形成白色弹性复合凝胶体；
(3)洗涤复合凝胶体
取出成型白色凝胶体，于常压、4℃用去离子水清洗6次，去除未反应残余物；
(4)脱水固化
将清洗后的复合凝胶体在20℃下用洁净气流脱水固化40小时，然后置于负0.1MPa真空干燥箱中，在28℃脱水直至得到含水率为13.0wt％的致密复合材料，材料的三点抗弯强度为60MPa，在生理盐水中的平衡溶胀率为64％。
实施例13
(1)制备含有机质和纳米级磷酸钙的乳状合成液
在常压、8℃，用0.2M盐酸溶液搅拌配制聚丙烯酸含量为0.9克、胶原蛋白浓度为9mg/ml的有机溶液340毫升，用2ml/l NaOH将pH调至7.8，然后用恒流泵以8ml/min搅拌加入130.6毫升1mol/l的Ca(NO3)2溶液和130.6毫升0.6mol/l的(NH4)2HPO4溶液，搅拌滴加22毫升浓度为2％(w/v)的海藻酸钠溶液，用1ml/l NaOH将反应液pH值控制在8.0，在常压、8℃搅拌反应10个小时，形成乳状合成液；
(2)注模凝胶体成型
将乳状合成液倒入成型模具，在常压、30℃下恒温40小时形成白色弹性复合凝胶体；
(3)洗涤复合凝胶体
取出成型白色凝胶体，在常压、8℃下用去离子水清洗12次，去除未反应残余物；
(4)脱水固化
将清洗后的复合凝胶体放入体积浓度40％乙醇溶液，在常压、25℃下固化4小时后，移至真空干燥箱中于负压0.1MPa、25℃下固化8个小时，再移至常压、-20℃下放置24小时后，转入冷冻干燥机中干燥48个小时，获得多孔复合材料，产物中的水含量为12.0wt％。
实施例14
(1)制备含有机质和纳米级磷酸钙的乳状合成液
在常压、6℃搅拌条件下，用0.01M硝酸配制胶原蛋白浓度为3.8mg/ml的溶液370毫升，加入8毫升0.6M Na2HPO4的溶液，滴加2mol/l的NaOH溶液将含胶原蛋白溶液的pH值调至为7.0；缓慢滴加15.6毫升1mol/l的Ca(NO3)2溶液和15.6毫升0.6mol/l的(NH4)2HPO4溶液，用1∶1氨水水溶液维持反应液pH值为8.5；在常压、6℃搅拌条件下维持反应2小时后，加入长度为3mm的壳聚糖纤维0.16克，搅拌1小时使壳聚糖短纤维分布均匀；
(2)注模凝胶体成型
将含壳聚糖纤维的乳状合成液倒入成型模具，在常压、25℃下恒温18小时形成复合凝胶体；
(3)洗涤复合凝胶体
取出成型复合凝胶体，在常压、10℃下用去离子水清洗5次，去除未反应残余物；
(4)脱水固化
将清洗后的复合凝胶体在负压0.1MPa、35℃下固化20小时，然后在20℃用洁净气流继续脱水固化直至产物中的水含量为10.0wt％，得到致密型复合材料，如图3所示。
实施例15
(1)制备含有机质和纳米级磷酸钙的乳状合成液
用0.1M盐酸溶液在常压、15℃配制胶原蛋白浓度为4.8mg/ml的溶液260毫升，用恒流泵以5ml/min速度搅拌加入8.9毫升3mol/l Ca(NO3)2溶液和8.9毫升1.8mol/l的(NH4)2HPO4溶液，用1mol/l的NaOH水溶液和1∶1的氨水水溶液将反应液的pH值控制在8.5，在常压、15℃搅拌反应6小时，然后加入长度约为3毫米的聚乙烯醇纤维0.53克，搅拌20分钟混合均匀；
(2)注模凝胶体成型
将含聚乙烯醇短纤维的乳状合成物倒入成型模具，在常压、30℃下恒温22小时形成复合凝胶体；
(3)洗涤复合凝胶体
取出成型复合凝胶体，在常压、25℃下用去离子水清洗4次，去除未反应残余物；
(4)脱水固化
将清洗后的复合凝胶体在27℃下用洁净气流脱水固化72小时，得含水率为18.0％的致密复合材料。
实施例16
(1)制备含有机质和纳米级磷酸钙的乳状合成液
在常压、8℃搅拌条件下，用1∶1的0.01M盐酸和0.5M乙酸溶液配制胶原蛋白浓度为5mg/ml的溶液525毫升，滴加18毫升0.6M Na2HPO4的溶液，用恒流泵以4ml/min搅拌加入30.6毫升1mol/l Ca(NO3)2溶液和13毫升0.6mol/l的(NH4)2HPO4溶液，用1mol/l的NaOH将反应液pH值控制在7.4，在常压、8℃搅拌反应12小时形成乳状合成液，然后加入1.1克长度为4毫米的乳酸和乙醇酸共聚物短纤维，搅拌2小时；
(2)注模凝胶体成型
将含共聚物短纤维的乳状合成液倒入成型模具，在常压、28℃下恒温40小时形成复合凝胶体；
(3)洗涤复合凝胶体
取出复合凝胶体，在常压、4℃下用去离子水清洗5次，去除未反应残余物；
(4)脱水固化
将清洗后的复合凝胶体在25℃用洁净气流脱水固化5小时，移至常压、-150℃下放置24小时，再放入冷冻干燥机中干燥48小时，获得如图5所示的多孔型复合材料，产物中的水含量为11.0wt％。
实施例17
(1)制备含有机质和纳米级磷酸钙的乳状合成液
在常压、20℃配制浓度为6.0mg/ml的胶原蛋白硝酸溶液345毫升，滴加2mol/l的NaOH溶液将含胶原蛋白溶液的pH值调至为6.0；缓慢滴加44.2毫升1mol/l的Ca(NO3)2溶液和14.7毫升1.8mol/l的(NH4)2HPO4溶液，用1∶1氨水水溶液维持反应液pH值为8.5，在常压、20℃搅拌反应10小时形成乳状合成液；将长度为2毫米的3-羟基丁酸和3-羟基己酸共聚物短纤维0.9克加入到乳状合成液中，搅拌4个小时；
(2)注模凝胶体成型
将含共聚物短纤维的乳状液倒入多孔成型模具，在常压、40℃恒温6小时形成复合凝胶体；
(3)洗涤复合凝胶体
取出复合凝胶体，在常压、25℃下用去离子水清洗10次，去除未反应残余物；
(4)脱水固化
将清洗后的复合凝胶体用聚乙二醇溶液在常压、20℃下固化4小时，移至常压、-60℃放置20小时，再放入冷冻干燥机中干燥40小时，得多孔型复合材料，产物中的水含量为12.0wt％。
实施例18
(1)制备含有机质和纳米级磷酸钙的乳状合成液
在常压、12℃下，用0.5M乙酸配置胶原浓度为6.6mg/ml、透明质酸含量为0.48克的有机溶液225毫升，用2mol/l的NaOH溶液将有机溶液的pH值控制为8.0，搅拌滴加39毫升1mol/l Ca(NO3)2和23.4毫升1mol/l H3PO4溶液，在常压、8℃维持搅拌反应4小时形成乳状合成液，然后加入0.2克长度约4mm的壳聚糖短纤维，继续搅拌2小时；
(2)注模凝胶体成型
将含壳聚糖短纤维的乳状合成液倒入成型模具中，在常压、38℃恒温30小时形成白色复合凝胶体；
(3)洗涤复合凝胶体
取出复合凝胶体，用去离子水在常压、4℃下清洗5次，去除未反应残余物；
(4)脱水固化
将清洗后的复合凝胶体在25℃下用洁净气流脱水固化直至得到含水率为15.0wt％的致密复合材料。
实施例19
(1)制备含有机质和纳米级磷酸钙的乳状合成液
在常压、4℃下，将0.1克海藻酸钠和0.3克胶原粉末搅拌溶解于190毫升0.01M盐酸溶液中，用1mol/l的NaOH溶液将有机溶液pH值调至7.4，然后滴加2.9毫升1mol/lCa(NO3)2和1.7毫升1mol/l H3PO4溶液，用1∶1氨水水溶液维持反应液pH值为9.0，在常压、4℃维持搅拌反应6小时形成乳状合成液，然后加入49毫克长度为2毫米的乳酸和乙醇酸共聚物短纤维，继续搅拌2小时；
(2)注模凝胶体成型
将含短纤维的乳状合成液倒入成型模具，在常压、25℃恒温18小时形成白色复合凝胶体；
(3)洗涤复合凝胶体
取出复合凝胶体，在常压、10℃下用去离子水清洗8次，去除未反应残余物；
(4)脱水固化
将清洗后的复合凝胶体用体积浓度40％酒精溶液在常压、25℃下脱水固化5小时，然后放置于真空干燥箱中在负压0.08MPa、40℃下固化直至得到含水率为18.0wt％的致密复合材料。
实施例20
(1)制备含有机质和纳米级磷酸钙的乳状合成液
在常压、18℃搅拌条件下，用0.2M乙酸溶液配制胶原浓度为4mg/ml的溶液235毫升，滴加8.8ml浓度为2％(w/v)的壳聚糖乙酸溶液；30分钟后，向有机溶液中缓慢滴加16.8毫升0.3M Na2HPO4的溶液，用2mol/l的NaOH溶液将含胶原蛋白有机溶液的pH值调至7.0；30分钟后，缓慢滴加11.7毫升1mol/l的CaCl2溶液和3.5毫升0.6mol/l的(NH4)2HPO4溶液，用1mol/l的NaOH溶液维持反应液pH值为7.8；在常压、18℃维持反应2小时形成乳状合成液，然后加入长度为2mm的聚乙烯醇纤维59毫克，搅拌2个小时使聚乙烯醇短纤维分散均匀；
(2)注模凝胶体成型
将含聚乙烯醇短纤维的乳状合成液倒入成型模具中，在常压、34℃恒温25小时形成白色复合凝胶体；
(3)洗涤复合凝胶体
取出复合凝胶体，用去离子水在常压、10℃下清洗10次，去除未反应残余物；
(4)脱水固化
将清洗后的复合凝胶体在负压0.08MPa、30℃脱水40小时，然后在30℃下用洁净气流脱水固化直至得到含水率为14.0wt％的致密复合材料。
实施例21
(1)制备含有机质和纳米级磷酸钙的乳状合成液
在常压、16℃搅拌条件下，用0.08M盐酸溶液配制胶原蛋白浓度为6.5mg/ml的溶液420毫升；在有机溶液中滴加30毫升0.3M Na2HPO4溶液后，搅拌加入滴加2mol/l的NaOH溶液将含胶原蛋白溶液的pH值调至为7.0；用恒流泵以4ml/min加入63毫升1mol/l的Ca(NO3)2溶液和48毫升0.6mol/l的(NH4)2HPO4溶液，用1∶1氨水水溶液控制反应液pH值为8.5，在常压、16℃保持搅拌反应10小时生成乳状合成液；
(2)注模凝胶体成型
将682毫克的3-羟基丁酸和3-羟基己酸共聚物纤维编织成三维网格，拉直固定在成型模具中，然后倒入乳状合成液，在常压、38℃恒温32个时形成白色复合凝胶体；
(3)洗涤复合凝胶体
取出复合凝胶体，用去离子水在常压、15℃下清洗14次，去除未反应残余物；
(4)脱水固化
将清洗后的复合凝胶体在25℃用洁净气流脱水固化30小时，然后置于真空干燥箱中在负压0.08MPa、35℃下固化直至得到含水率为20.0wt％的致密复合材料。
实施例22
(1)制备含有机质和纳米级磷酸钙的乳状合成液
在常压、4℃，用0.01M硝酸溶液配制胶原蛋白浓度为2.2mg/ml的溶液470毫升，缓慢滴加9毫升1mol/l CaCl2和5.6毫升1mol/l Na2HPO4溶液，用2ml/l的NaOH溶液维持反应液pH值为7.4，在常压、4℃搅拌反应6个小时形成乳状合成液；
(2)注模凝胶体成型
将260毫克编织的壳聚糖二维网格，逐层拉直固定在成型模具中，然后倒入乳状合成液，在常压、20℃恒温24小时形成白色复合凝胶体；
(3)洗涤复合凝胶体
取出复合凝胶体，在常压、20℃下用去离子水清洗8次，去除未反应残余物；
(4)脱水固化
将清洗后的复合凝胶体在20℃下用体积浓度为40％的酒精溶液固化5小时，然后在20℃下用洁净气流脱水固化72小时，得含水率为13.0wt％的致密复合材料。
实施例23
(1)制备含有机质和纳米级磷酸钙的乳状合成液
在常压、4℃搅拌条件下，用0.25M乙酸溶液配制含透明质酸0.98克、胶原浓度为7mg/ml的有机溶液490毫升，将有机溶液的温度升至15℃，用恒流泵以6ml/min加入90.6毫升1mol/l Ca(OH)2和54.4毫升1mol/l Na2HPO4溶液，用1ml/l的NaOH溶液维持反应液pH值为7.4，在常压、15℃搅拌反应6小时形成乳状合成液；
(2)注模凝胶体成型
将490毫克编织的壳聚糖三维网格拉直固定在成型模具中，然后倒入乳状合成液，在常压、37℃恒温24时形成白色复合凝胶体；
(3)洗涤复合凝胶体
取出复合凝胶体，用去离子水在常压、25℃下清洗5次，去除未反应残余物；
(4)脱水固化
将清洗后的复合凝胶体用洁净气流在37℃下固化2小时，移至常压、-20℃下放置24小时，再转至常压、-60℃下放置24小时，然后放入冷冻干燥机中干燥48小时得含水率为10.0wt％的多孔复合材料。
Claims (9)
1、一种有机-无机复合生物材料，其特征在于该材料宏观上具有不含化学交联剂的凝胶体固化形成的确定形状，微观结构是有机质形成三维网络结构，其中充填有原位生长的纳米级磷酸钙，其晶粒生长方向沿有机质纤维长轴取向排列；
所述复合生物材料中，水的质量百分数为6～22％，固态物质的质量百分数为78～94％，固态物质中，三维网络有机质的质量百分数为20～85％，纳米级磷酸钙的质量百分数为15～80％。
2、根据权利要求1所述的有机-无机复合生物材料，其特征在于：
三维网络有机质或为胶原纤维；
或为胶原纤维和其它医用水凝胶固化物，胶原纤维与其他医用水凝胶固化物的质量比为9∶1～6∶4，所述其他医用水凝胶至少为透明质酸、海藻酸盐、壳聚糖、聚丙烯酸、聚乙烯醇中的一种；
或为胶原纤维和医用高分子纤维，胶原纤维与医用高分子纤维的质量比为9∶1～6∶4，所述医用高分子纤维至少为壳聚糖纤维、丝状纤维素、3-羟基丁酸和3-羟基己酸共聚物纤维、聚乙烯醇纤维、乳酸和乙醇酸共聚物纤维中的一种；
或为胶原纤维、其它医用水凝胶固化物和医用高分子纤维，胶原纤维的质量份为8～6，其它医用水凝胶固化物的质量份为1.5～2.5，医用高分子纤维的质量份为0.5～1.5，所述其它医用水凝胶至少为透明质酸、海藻酸盐、壳聚糖、聚丙烯酸、聚乙烯醇中的一种，所述医用高分子纤维至少为壳聚糖纤维、丝状纤维素、3-羟基丁酸和3-羟基己酸共聚物纤维、聚乙烯醇纤维、乳酸和乙醇酸共聚物纤维中的一种。
3、根据权利要求1或2所述的有机-无机复合生物材料，其特征在于纳米级磷酸钙为弱结晶的类骨磷灰石，磷酸钙的Ca/P摩尔比为1.2～1.9。
4、一种有机-无机复合生物材料的制备方法，其特征在于工艺步骤如下：
(1)制备含有机质和纳米级磷酸钙的乳状合成液
在胶原蛋白浓度为0.7～15mg/ml的酸性或中性有机质溶液中加入含钙离子和含磷酸根离子的水溶液，含钙离子水溶液的加入量为钙离子1.6～39.8×10-3mol/每克有机质，钙离子与磷酸根离子的摩尔比为1.2～1.9，在常压、2～25℃、pH值6～10下搅拌反应2～15小时，形成含有机质和原位生长纳米级磷酸钙的乳状合成液；
(2)注模凝胶体成型
将步骤(1)制备的乳状合成液注入成型模具，在常压、20～40℃下恒温4～40小时，形成具有一定宏观形状的复合凝胶体；
(3)洗涤复合凝胶体
用去离子水清洗步骤(2)所制备的复合凝胶体，去除反应残留物；
(4)脱水固化
将步骤(3)清洗后的复合凝胶体脱水固化，即获所述有机-无机复合生物材料。
5、根据权利要求4所述的有机-无机复合生物材料的制备方法，其特征在于：
有机质溶液的溶剂至少为乙酸、盐酸、硝酸中的一种，
含钙离子水溶液为硝酸钙或氯化钙或氢氧化钙的水溶液，含磷酸根离子水溶液为磷酸钠或磷酸氢二钠或磷酸或磷酸氢二氨水溶液，
调节反应液pH值采用氢氧化钠或/和氨水水溶液。
6、根据权利要求4或5所述的有机-无机复合生物材料的制备方法，其特征在于：
有机质溶液中的有机质或为具有成原纤维特性的胶原蛋白；
或为具有成原纤维特性的胶原蛋白和其它医用水凝胶，胶原蛋白与其它医用水凝胶的质量比为9∶1～6∶4，所述其它医用水凝胶至少为透明质酸、海藻酸盐、壳聚糖、聚丙烯酸、聚乙烯醇中的一种；
或为具有成原纤维特性的胶原蛋白和医用高分子短纤维，胶原蛋白与医用高分子短纤维的质量比为9∶1～6∶4，所述医用高分子短纤维至少为壳聚糖纤维、丝状纤维素、3-羟基丁酸和3-羟基己酸共聚物纤维、聚乙烯醇纤维、乳酸和乙醇酸共聚物纤维中的一种；
或为具有成原纤维特性的胶原蛋白、其它医用水凝胶和医用高分子短纤维，胶原蛋白的质量份为8～6份，其它医用水凝胶的质量份为1.5～2.5，医用高分子短纤维的质量份为0.5～1.5，所述其它医用水凝胶至少为透明质酸、海藻酸盐、壳聚糖、聚丙烯酸、聚乙烯醇中的一种，所述医用高分子短纤维至少为壳聚糖纤维、丝状纤维素、3-羟基丁酸和3-羟基己酸共聚物纤维、聚乙烯醇纤维、乳酸和乙醇酸共聚物纤维中的一种。
7、根据权利要求4所述的有机-无机复合生物材料的制备方法，其特征在于注模凝胶体成型步骤在成型模具中安放有高分子长纤维编织的网格状物，该高分子长纤维编织的网格状物与注入成型模具的乳状合成液融合成一体。
8、根据权利要求4所述的有机-无机复合生物材料的制备方法，其特征在于对成型脱模后的复合凝胶体采用反复冷冻解冻的方法进行物理交联后再洗涤。
9、根据权利要求4所述的有机-无机复合生物材料的制备方法，其特征在于复合凝胶体的脱水固化采用化学脱水和/或物理调温变压分级脱水和/或冷冻干燥脱水。
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