CN103816573A - 一种多孔明胶/透明质酸复合微球的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种多孔明胶/透明质酸复合微球的制备方法，其特征是采用乳化-交联法，以液体石蜡为油相，明胶/透明质酸溶液为水相，形成油包水的体系，然后冷却固化，再经丙酮溶液脱水、洗涤、干燥，最后浸泡、冷冻干燥，得多孔微球。本发明制备方法可以通过调整搅拌速度、水相和油相比例、交联剂用量、透明质酸含量等参数调整复合微球的平均粒径及粒径分布，可以通过微球浸泡时间、冷冻干燥时间控制复合微球的形貌。本发明制备方法所制备的明胶/透明质酸复合微球呈三维多孔球形，具有如下的优点：(1)亲水性能和生物相容性好；(2)透明质酸的引入大大的提高了微球的细胞粘附性和增殖性；(3)可实现对药物释放的可调可控；(4)制备过程简单，为高效制备形貌可控的明胶/透明质酸复合微球提供了简单易行的方法。
Description
技术领域
本发明涉及生物可降解复合高分子材料的生产技术领域，具体涉及一种多孔明胶/透明质酸复合微球的制备方法。
背景技术
高分子微球在医学工程中起着重要作用，部分药物由于毒副作用，半衰期短，或者直接使用疗效不理想，需要采用高分子材料来携载药物。微球运载药物，可在体内形成特异性分布，利用对特定器官、组织的靶向性和药物的缓释性来降低药物的毒副作用，提高药物的生物利用度并使药物的释放达到较为理想的效果。
明胶是动物胶原蛋白部分水解的产物，是由18种氨基酸与多肽交联形成的直链聚合物。明胶无毒、几乎无抗原性，生物降解性和生物相容性好，价格便宜，是一种制备微球优异的天然聚合物材料。采用明胶制备的微球具有一系列优良的特性，如提高药物稳定性、控制药物释放、靶向给药、掩盖药物的不良气味及异味等。另外明胶微球用放射性元素或者荧光物质标记后，可注人体内用于医学的显影、示踪研究。由于明胶自身的溶胶-凝胶特性等，制备出的明胶微球还可用作制备其他材料微球的模板。因此明胶微球在生物、医学、化工等领域有着广泛的应用。
透明质酸是一种在细胞外基质(ECM)、结缔组织和高等动物的器官中广泛分布的天然蛋白多糖。透明质酸作为细胞外基质的组成成分，在生理环境中扮演着多种角色，其不仅是简单的空间填充物，而且执行着调节细胞外液的化学组成、润滑和促进创伤愈合及组织纤维化等多种功能，在养分运输、细胞粘附性调节、形态发生和感染的调节上均起着重要作用。到目前为止，透明质酸作为敷料、基质和水凝胶在生物材料和化妆品领域得到了广泛应用。此外，透明质酸聚合物微球在定量给药、释放动力学和受体靶向定位方面提供了灵活性，体现了诸多优势。然而，纯透明质酸易溶于水、吸收迅速以及在组织中停留时间短等不足，限制了其在药物载体等领域的应用，需要进行化学修饰（复合、交联等），以获得更稳定的载体材料。
近年来，透明质酸与明胶因其独特的理化性质和生理功能，在医学方面已得到广泛应用。而明胶与透明质酸的复合物主要用于组织工程支架材料（水凝胶等）。而明胶/透明质酸复合微球的制备却鲜见报道，因此综合明胶与透明质酸的理化和生理特性，以及不同表面形貌的微球的载药量与药物缓释速率不同的特点，制备不同形貌的明胶/透明质酸复合微球具有良好的研究价值和应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种多孔明胶/透明质酸复合微球的制备方法。
本发明所采用的技术方案：一种多孔明胶/透明质酸复合微球的制备方法，其特征是采用乳化-交联法，以液体石蜡为油相，明胶/透明质酸溶液为水相，形成油包水的体系，然后冷却固化，再经丙酮溶液脱水、洗涤、干燥，最后浸泡、冷冻干燥，得多孔微球。
所述的制备方法，具体步骤如下：
1)将明胶和透明质酸，按重量比90~98 ：2~10，配制浓度为25%的明胶/透明质酸混合溶液；
2)向容器中加入液体石蜡加热至60℃，再向容器中加入浓度为0.016g/L 的span-80，机械搅拌；
3)取明胶/透明质酸混合溶液加入到容器内，搅拌，使液滴均匀的分散于油相中；加入容器中的明胶/透明质酸混合溶与液体石蜡的体积比为13~25:75~87；
4)然后将容器置于冰水浴中，待体系冷却至4℃后，加入戊二醛作为交联剂，交联、固化成球；
5)向容器中加入丙酮溶液搅拌脱水，然后洗涤微球，抽滤，在抽滤过程中用纯丙酮洗涤微球，自然晾干；
6)将干燥的微球经充分溶胀后，冷冻干燥，得多孔微球。
作为优选，所述的丙酮溶液采用丙酮与水按体积比3:1混合配制而成。
作为优选，步骤6)中，将干燥的微球置于一次水中浸泡1~5h后，-45℃冷冻12小时，真空干燥使其水分升华后，微球的空间网络结构得到保持，微球呈现非常典型的三维多孔结构。
本发明制备方法可以通过调整搅拌速度、水相和油相比例、交联剂用量、透明质酸含量等参数调整复合微球的平均粒径及粒径分布，可以通过微球浸泡时间、冷冻干燥时间控制复合微球的形貌。
本发明制备方法所制备的明胶/透明质酸复合微球呈三维多孔球形，具有如下的优点：(1) 亲水性能和生物相容性好；(2)透明质酸的引入大大的提高了微球的细胞粘附性和增殖性；(3)可实现对药物释放的可调可控；(4)制备过程简单，为高效制备形貌可控的明胶/透明质酸复合微球提供了简单易行的方法。
附图说明
图1为在水中浸泡2h后冷冻干燥制备的多孔明胶/透明质酸复合微球；
图2为在水中浸泡4h后冷冻干燥制备的多孔明胶/透明质酸复合微球；
图3为在水油比为1:3条件下制备的多孔明胶/透明质酸复合微球；
图4为在水油比为1:5条件下制备的多孔明胶/透明质酸复合微球。
具体实施方式
下面通过具体实施例来对本发明作进一步详细的描述，所述的原料份数除特别说明外，均为重量份数。
实施例1：
取15.836g明胶和0.834g透明质酸，配制成浓度为25%的明胶/透明质酸混合溶液，备用；向250mL圆底烧瓶中加入50mL液体石蜡，水浴加热至60℃后，再加入0.8g浓度0.016g/L的span-80，以200r/min机械搅拌30min，形成稳定的乳液后，加入10mL明胶/透明质酸混合溶液，乳化10min，待乳化完全后迅速冷却至4℃以下，再加入200μL的戊二醛交联固化2小时成球。用丙酮与水（体积比3:1）的混合溶液对微球脱水，滤去液体石蜡和水，再用纯丙酮洗涤微球，抽滤，自然凉干。将干燥的微球浸泡在一次水中2小时后于-45℃冷冻12小时，最后真空干燥，得微球（如图1所示）呈三维多孔结构。
实施例2：
取15.836g明胶和0.834g透明质酸，配制成浓度为25%的明胶/透明质酸混合溶液，备用；向250mL圆底烧瓶中加入50mL液体石蜡，水浴加热至60℃后，再加入0.8g浓度0.016g/L的span-80，以200r/min机械搅拌30min，形成稳定的乳液后，加入10mL明胶/透明质酸混合溶液，乳化10min，待乳化完全后迅速冷却至4℃以下，再加入200μL的戊二醛交联固化2小时成球。用丙酮与水（体积比3:1）的混合溶液对微球脱水，滤去液体石蜡和水，再用纯丙酮洗涤微球，抽滤，自然凉干。将干燥的微球浸泡在一次水中4小时后于-45℃冷冻12小时，最后真空干燥，得微球（如图2所示）呈三维多孔结构。
实施例3：
取15.836g明胶和0.834g透明质酸，配制成浓度为25%的明胶/透明质酸混合溶液，备用；向250mL圆底烧瓶中加入30mL液体石蜡，水浴加热至60℃后，再加入0.8g浓度0.016g/L的span-80，以200r/min机械搅拌30min，形成稳定的乳液后，加入10mL明胶/透明质酸混合溶液，乳化10min，待乳化完全后迅速冷却至4℃以下，再加入200μL的戊二醛交联固化2小时成球。用丙酮与水（体积比3:1）的混合溶液对微球脱水，滤去液体石蜡和水，再用纯丙酮洗涤微球，抽滤，自然凉干。将干燥的微球浸泡在一次水中4小时后于-45℃冷冻12小时，最后真空干燥，得微球（如图3所示）呈三维多孔结构。
实施例4：
取15.836g明胶和0.834g透明质酸，配制成浓度为25%的明胶/透明质酸混合溶液，备用；向250mL圆底烧瓶中加入50mL液体石蜡，水浴加热至60℃后，再加入0.8g浓度0.016g/L的span-80，以200r/min机械搅拌30min，形成稳定的乳液后，加入10mL明胶/透明质酸混合溶液，乳化10min，待乳化完全后迅速冷却至4℃以下，再加入200μL的戊二醛交联固化2小时成球。用丙酮与水（体积比3:1）的混合溶液对微球脱水，滤去液体石蜡和水，再用纯丙酮洗涤微球，抽滤，自然凉干。将干燥的微球浸泡在一次水中4小时后于-45℃冷冻12小时，最后真空干燥，得微球（如图4所示）呈三维多孔结构。
Claims (4)
1. 一种多孔明胶/透明质酸复合微球的制备方法，其特征是采用乳化-交联法，以液体石蜡为油相，明胶/透明质酸溶液为水相，形成油包水的体系，然后冷却固化，再经丙酮溶液脱水、洗涤、干燥，最后浸泡、冷冻干燥，得多孔微球。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，具体步骤如下：
1)将明胶和透明质酸，按重量比90~98 ：2~10，配制浓度为25%的明胶/透明质酸混合溶液；
2)向容器中加入液体石蜡加热至60℃，再向容器中加入浓度为0.016g/L 的span-80，机械搅拌；
3)取明胶/透明质酸混合溶液加入到容器内，搅拌，使液滴均匀的分散于油相中；加入容器中的明胶/透明质酸混合溶与液体石蜡的体积比为13~25 ：75~87；
4)然后将容器置于冰水浴中，待体系冷却至4℃后，加入戊二醛作为交联剂，交联、固化成球；
5)向容器中加入丙酮溶液搅拌脱水，然后洗涤微球，抽滤，在抽滤过程中用纯丙酮洗涤微球，自然晾干；
6)将干燥的微球经充分溶胀后，冷冻干燥，得多孔微球。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是，所述的丙酮溶液采用丙酮与水按体积比3:1混合配制而成。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征是，步骤6)中，将干燥的微球置于一次水中浸泡1~5h后，-45℃冷冻12小时，真空干燥使其水分升华后，微球的空间网络结构得到保持，微球呈现非常典型的三维多孔结构。
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