CN103816573A - 一种多孔明胶/透明质酸复合微球的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种多孔明胶/透明质酸复合微球的制备方法,其特征是采用乳化-交联法,以液体石蜡为油相,明胶/透明质酸溶液为水相,形成油包水的体系,然后冷却固化,再经丙酮溶液脱水、洗涤、干燥,最后浸泡、冷冻干燥,得多孔微球。本发明制备方法可以通过调整搅拌速度、水相和油相比例、交联剂用量、透明质酸含量等参数调整复合微球的平均粒径及粒径分布,可以通过微球浸泡时间、冷冻干燥时间控制复合微球的形貌。本发明制备方法所制备的明胶/透明质酸复合微球呈三维多孔球形,具有如下的优点:(1)亲水性能和生物相容性好;(2)透明质酸的引入大大的提高了微球的细胞粘附性和增殖性;(3)可实现对药物释放的可调可控;(4)制备过程简单,为高效制备形貌可控的明胶/透明质酸复合微球提供了简单易行的方法。
Description
技术领域
本发明涉及生物可降解复合高分子材料的生产技术领域,具体涉及一种多孔明胶/透明质酸复合微球的制备方法。
背景技术
高分子微球在医学工程中起着重要作用,部分药物由于毒副作用,半衰期短,或者直接使用疗效不理想,需要采用高分子材料来携载药物。微球运载药物,可在体内形成特异性分布,利用对特定器官、组织的靶向性和药物的缓释性来降低药物的毒副作用,提高药物的生物利用度并使药物的释放达到较为理想的效果。
明胶是动物胶原蛋白部分水解的产物,是由18种氨基酸与多肽交联形成的直链聚合物。明胶无毒、几乎无抗原性,生物降解性和生物相容性好,价格便宜,是一种制备微球优异的天然聚合物材料。采用明胶制备的微球具有一系列优良的特性,如提高药物稳定性、控制药物释放、靶向给药、掩盖药物的不良气味及异味等。另外明胶微球用放射性元素或者荧光物质标记后,可注人体内用于医学的显影、示踪研究。由于明胶自身的溶胶-凝胶特性等,制备出的明胶微球还可用作制备其他材料微球的模板。因此明胶微球在生物、医学、化工等领域有着广泛的应用。
透明质酸是一种在细胞外基质(ECM)、结缔组织和高等动物的器官中广泛分布的天然蛋白多糖。透明质酸作为细胞外基质的组成成分,在生理环境中扮演着多种角色,其不仅是简单的空间填充物,而且执行着调节细胞外液的化学组成、润滑和促进创伤愈合及组织纤维化等多种功能,在养分运输、细胞粘附性调节、形态发生和感染的调节上均起着重要作用。到目前为止,透明质酸作为敷料、基质和水凝胶在生物材料和化妆品领域得到了广泛应用。此外,透明质酸聚合物微球在定量给药、释放动力学和受体靶向定位方面提供了灵活性,体现了诸多优势。然而,纯透明质酸易溶于水、吸收迅速以及在组织中停留时间短等不足,限制了其在药物载体等领域的应用,需要进行化学修饰(复合、交联等),以获得更稳定的载体材料。
近年来,透明质酸与明胶因其独特的理化性质和生理功能,在医学方面已得到广泛应用。而明胶与透明质酸的复合物主要用于组织工程支架材料(水凝胶等)。而明胶/透明质酸复合微球的制备却鲜见报道,因此综合明胶与透明质酸的理化和生理特性,以及不同表面形貌的微球的载药量与药物缓释速率不同的特点,制备不同形貌的明胶/透明质酸复合微球具有良好的研究价值和应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种多孔明胶/透明质酸复合微球的制备方法。
本发明所采用的技术方案:一种多孔明胶/透明质酸复合微球的制备方法,其特征是采用乳化-交联法,以液体石蜡为油相,明胶/透明质酸溶液为水相,形成油包水的体系,然后冷却固化,再经丙酮溶液脱水、洗涤、干燥,最后浸泡、冷冻干燥,得多孔微球。
所述的制备方法,具体步骤如下:
1)将明胶和透明质酸,按重量比90~98 :2~10,配制浓度为25%的明胶/透明质酸混合溶液;
2)向容器中加入液体石蜡加热至60℃,再向容器中加入浓度为0.016g/L 的span-80,机械搅拌;
3)取明胶/透明质酸混合溶液加入到容器内,搅拌,使液滴均匀的分散于油相中;加入容器中的明胶/透明质酸混合溶与液体石蜡的体积比为13~25:75~87;
4)然后将容器置于冰水浴中,待体系冷却至4℃后,加入戊二醛作为交联剂,交联、固化成球;
5)向容器中加入丙酮溶液搅拌脱水,然后洗涤微球,抽滤,在抽滤过程中用纯丙酮洗涤微球,自然晾干;
6)将干燥的微球经充分溶胀后,冷冻干燥,得多孔微球。
作为优选,所述的丙酮溶液采用丙酮与水按体积比3:1混合配制而成。
作为优选,步骤6)中,将干燥的微球置于一次水中浸泡1~5h后,-45℃冷冻12小时,真空干燥使其水分升华后,微球的空间网络结构得到保持,微球呈现非常典型的三维多孔结构。
本发明制备方法可以通过调整搅拌速度、水相和油相比例、交联剂用量、透明质酸含量等参数调整复合微球的平均粒径及粒径分布,可以通过微球浸泡时间、冷冻干燥时间控制复合微球的形貌。
本发明制备方法所制备的明胶/透明质酸复合微球呈三维多孔球形,具有如下的优点:(1) 亲水性能和生物相容性好;(2)透明质酸的引入大大的提高了微球的细胞粘附性和增殖性;(3)可实现对药物释放的可调可控;(4)制备过程简单,为高效制备形貌可控的明胶/透明质酸复合微球提供了简单易行的方法。
附图说明
图1为在水中浸泡2h后冷冻干燥制备的多孔明胶/透明质酸复合微球;
图2为在水中浸泡4h后冷冻干燥制备的多孔明胶/透明质酸复合微球;
图3为在水油比为1:3条件下制备的多孔明胶/透明质酸复合微球;
图4为在水油比为1:5条件下制备的多孔明胶/透明质酸复合微球。
具体实施方式
下面通过具体实施例来对本发明作进一步详细的描述,所述的原料份数除特别说明外,均为重量份数。
实施例1:
取15.836g明胶和0.834g透明质酸,配制成浓度为25%的明胶/透明质酸混合溶液,备用;向250mL圆底烧瓶中加入50mL液体石蜡,水浴加热至60℃后,再加入0.8g浓度0.016g/L的span-80,以200r/min机械搅拌30min,形成稳定的乳液后,加入10mL明胶/透明质酸混合溶液,乳化10min,待乳化完全后迅速冷却至4℃以下,再加入200μL的戊二醛交联固化2小时成球。用丙酮与水(体积比3:1)的混合溶液对微球脱水,滤去液体石蜡和水,再用纯丙酮洗涤微球,抽滤,自然凉干。将干燥的微球浸泡在一次水中2小时后于-45℃冷冻12小时,最后真空干燥,得微球(如图1所示)呈三维多孔结构。
实施例2:
取15.836g明胶和0.834g透明质酸,配制成浓度为25%的明胶/透明质酸混合溶液,备用;向250mL圆底烧瓶中加入50mL液体石蜡,水浴加热至60℃后,再加入0.8g浓度0.016g/L的span-80,以200r/min机械搅拌30min,形成稳定的乳液后,加入10mL明胶/透明质酸混合溶液,乳化10min,待乳化完全后迅速冷却至4℃以下,再加入200μL的戊二醛交联固化2小时成球。用丙酮与水(体积比3:1)的混合溶液对微球脱水,滤去液体石蜡和水,再用纯丙酮洗涤微球,抽滤,自然凉干。将干燥的微球浸泡在一次水中4小时后于-45℃冷冻12小时,最后真空干燥,得微球(如图2所示)呈三维多孔结构。
实施例3:
取15.836g明胶和0.834g透明质酸,配制成浓度为25%的明胶/透明质酸混合溶液,备用;向250mL圆底烧瓶中加入30mL液体石蜡,水浴加热至60℃后,再加入0.8g浓度0.016g/L的span-80,以200r/min机械搅拌30min,形成稳定的乳液后,加入10mL明胶/透明质酸混合溶液,乳化10min,待乳化完全后迅速冷却至4℃以下,再加入200μL的戊二醛交联固化2小时成球。用丙酮与水(体积比3:1)的混合溶液对微球脱水,滤去液体石蜡和水,再用纯丙酮洗涤微球,抽滤,自然凉干。将干燥的微球浸泡在一次水中4小时后于-45℃冷冻12小时,最后真空干燥,得微球(如图3所示)呈三维多孔结构。
实施例4:
取15.836g明胶和0.834g透明质酸,配制成浓度为25%的明胶/透明质酸混合溶液,备用;向250mL圆底烧瓶中加入50mL液体石蜡,水浴加热至60℃后,再加入0.8g浓度0.016g/L的span-80,以200r/min机械搅拌30min,形成稳定的乳液后,加入10mL明胶/透明质酸混合溶液,乳化10min,待乳化完全后迅速冷却至4℃以下,再加入200μL的戊二醛交联固化2小时成球。用丙酮与水(体积比3:1)的混合溶液对微球脱水,滤去液体石蜡和水,再用纯丙酮洗涤微球,抽滤,自然凉干。将干燥的微球浸泡在一次水中4小时后于-45℃冷冻12小时,最后真空干燥,得微球(如图4所示)呈三维多孔结构。
Claims (4)
1. 一种多孔明胶/透明质酸复合微球的制备方法,其特征是采用乳化-交联法,以液体石蜡为油相,明胶/透明质酸溶液为水相,形成油包水的体系,然后冷却固化,再经丙酮溶液脱水、洗涤、干燥,最后浸泡、冷冻干燥,得多孔微球。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征是,具体步骤如下:
1)将明胶和透明质酸,按重量比90~98 :2~10,配制浓度为25%的明胶/透明质酸混合溶液;
2)向容器中加入液体石蜡加热至60℃,再向容器中加入浓度为0.016g/L 的span-80,机械搅拌;
3)取明胶/透明质酸混合溶液加入到容器内,搅拌,使液滴均匀的分散于油相中;加入容器中的明胶/透明质酸混合溶与液体石蜡的体积比为13~25 :75~87;
4)然后将容器置于冰水浴中,待体系冷却至4℃后,加入戊二醛作为交联剂,交联、固化成球;
5)向容器中加入丙酮溶液搅拌脱水,然后洗涤微球,抽滤,在抽滤过程中用纯丙酮洗涤微球,自然晾干;
6)将干燥的微球经充分溶胀后,冷冻干燥,得多孔微球。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征是,所述的丙酮溶液采用丙酮与水按体积比3:1混合配制而成。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法,其特征是,步骤6)中,将干燥的微球置于一次水中浸泡1~5h后,-45℃冷冻12小时,真空干燥使其水分升华后,微球的空间网络结构得到保持,微球呈现非常典型的三维多孔结构。
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