CN109225077A - 一种纳米纤维素/明胶复合气凝胶及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种纳米纤维素/明胶复合气凝胶及其应用,复合气凝胶的制备包括:1)制备纳米纤维素分散液;2)称量明胶颗粒,将明胶颗粒加入纳米纤维素水分散液中溶解共混,搅拌分散均匀;3)将糊化后的双醛淀粉加入到混合均匀的纳米纤维素与明胶的混合溶液中,控温反应,得到均匀透明的溶液;4)预冷步骤3)得到的溶液形成水凝胶,然后用液氮迅速冷冻,在冷冻干燥器中冷冻干燥得到纳米纤维素/明胶气凝胶样品;5)将得到的气凝胶在烘箱里熟化得到气凝胶。本发明通过氢键作用和双醛淀粉化学交联制备了纳米纤维素/明胶复合气凝胶材料,具有较好的生物相容性和可降解性,可作为药物缓释材料使用,具有很好的实用性。
Description
技术领域
本发明属于凝胶及其药物缓释技术领域,具体涉及一种纳米纤维素/明胶复合气凝胶及其应用。
背景技术
在过去几十年中,药物释放系统,特别是具有靶向和持续释放的系统,由于有效的治疗效果和较小的副作用等潜在的优点,已经受到了越来越多的关注。传统的静脉给药途径能使人体立即获得完全的药物利用,并能准确地给药,但由于高浓度的药物同时也会被运送到正常组织,这种高浓药物对正常组织存在着潜在的安全隐患(Deshpande A A,Rhodes C T,Shah N H,et al.Drug Development and Industrial Pharmacy,1996,22(6):531-539)。口服药物一直被认为是理想的缓释给药系统,尤其是在癌症治疗中,口服路径相对于静脉路径有多种好处。口服方法的优点包括病人对药物的依从性、无痛性,同时还具有一定的经济优势 (Mazzaferro S,Bouchemal K,Ponchel G.Drug Discovery Today,2013,18(1-2): 25-34)。
药物缓释载体材料是组成药物缓释体系的重要部分,其不仅影响药物释放速率,同时也会影响药物功效。所以寻找可以负载药物的缓释材料成为药物缓释研究的热点方向。天然高分子材料由于其具有较好的生物相容性和可降解性,是作为药物缓释材料的最优选择。常见的作为药物缓释的高分子材料主要有明胶、壳聚糖、淀粉和海藻酸钠等,研究人员针对这些载体材料已经开展了大量的研究 (Kevadiya,B D,Rajkumar S,Bajaj H C,et al.Colloids and Surfaces B: Biointerfaces,2014,122:175-183)。其中明胶是通过部分酸或碱性水解动物胶原而得到的一种变性蛋白质。它在药品、化妆品和食品中有着悠久的安全使用历史 (Elzoghby A O,Samy W M,Elgindy N A.Journal of ControlledRelease,2012, 161(1):38-49)。对于全身给药,明胶在肠外制剂中的应用有着丰富的经验。它被临床上用作血浆膨胀剂,并作为稳定剂加入许多蛋白质和疫苗的配方中。因为明胶是从动物体内最丰富的蛋白质--胶原蛋白中提取出来的,其在酶降解过程中不会产生有害的副产物。且由于其固有的蛋白质结构和大量不同的可访问官能团,它们有多种修饰机会与交联剂和靶向配体结合,这在开发靶向给药载体方面可能特别有用。明胶的水溶性、生物降解性、生物相容性和可化学修饰性使其成为一种很有前途的药物载体,但由于降解速率过高,使其机械性能丧失迅速,因此一定程度上限制了它的应用。
纳米纤维素由于具有韧性好、密度低、无毒、高比表面积、高强度、可调节的表面化学特性和可再生等优点,在药物输送、牙科应用、伤口敷料、药物植入和组织工程等生物医学中具有巨大的应用前景(Valo H,Kovalainen M, Laaksonen P,et al.Journal ofControlled Release,2011,156(3):390-397)。Lin等开发了一种pH敏感的纤维素纳米晶/海藻酸钠微球药物缓释材料。纤维素纳米晶的加入,使得复合微球具有更高的溶胀性能和更高的封装效率(Lin N,Gèze A, Wouessidjewe D,et al.ACS Applied Materials&Interfaces,2016,8(11): 6880-6889)。Kolakovic等将纳米纤维素膜用于长期持续的药物缓释材料。药物释放研究显示,纳米纤维素(纤维素纳米纤丝)膜持续药物释放周期超过三个月。有趣的是,使用相同的纳米纤维素药物载体,显示出不同的释放动力学 (KolakovicR,Peltonen L,Laukkanen A,et al.European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceutics,2012,82(2):308-315)。
发明内容
发明目的:针对现有技术中存在的不足,本发明的目的是提供一种纳米纤维素/明胶复合气凝胶,满足缓释药物的使用需求。本发明的另一目的是提供一种上述纳米纤维素/明胶复合气凝胶的应用。
技术方案:为了实现上述发明目的,本发明采用的技术方案为:
一种纳米纤维素/明胶复合气凝胶,由以下步骤制备而成:
1)制备纳米纤维素分散液;
2)称量明胶颗粒,将明胶颗粒加入到纳米纤维素水分散液中溶解,搅拌分散均匀;
3)将糊化后的双醛淀粉加入到步骤2)得到的混合溶液中,搅拌分散均匀;
4)预冷步骤3)得到的溶液形成水凝胶,然后用液氮迅速冷冻,在冷冻干燥器中冷冻干燥得到纳米纤维素/明胶复合气凝胶样品;
5)将得到的复合气凝胶在烘箱中熟化。
步骤2)中,纳米纤维素水溶液的浓度为1.2wt%,明胶为固体颗粒。
步骤2)中,纳米纤维素与明胶的质量比为1:1~99,在60℃下快速机械搅拌 2h使其分散均匀。
步骤3)中,双醛淀粉相对于纳米纤维素和明胶总质量的百分比为5~50wt%,在60℃、pH等于5条件下搅拌混合4h得到均匀溶液。
步骤4)中,步骤3)得到的溶液在4℃下预冷12h后形成水凝胶,然后用液氮迅速冷冻,在冷冻干燥器中-91℃条件下冷冻干燥3天得到纳米纤维素/明胶复合气凝胶样品。
步骤5)中,将得到的复合气凝胶在110℃的烘箱里熟化2h。
所述的纳米纤维素/明胶复合气凝胶在制备缓释药物中的应用。
所述的应用,包括以下步骤:
1)制备纳米纤维素分散液;
2)称量明胶颗粒,将明胶颗粒加入到纳米纤维素水分散液中溶解,搅拌分散均匀;
3)将糊化后的双醛淀粉加入到步骤2)得到的混合溶液中,搅拌分散均匀;
4)将抗癌药物加入到步骤3)得到的混合溶液中,搅拌分散均匀;
5)预冷步骤4)得到的溶液形成水凝胶,然后用液氮迅速冷冻,在冷冻干燥器中冷冻干燥得到纳米纤维素/明胶复合气凝胶样品;
6)将得到的复合气凝胶在烘箱中熟化。
步骤4)中,所述的抗癌药物为5-氟尿嘧啶,5-氟尿嘧啶相对于纳米纤维素和明胶总质量的百分比为1~10wt%,在60℃、pH等于5条件下搅拌混合30min 得到均匀溶液。
有益效果:与现有技术相比,本发明的纳米纤维素/明胶复合气凝胶及其应用,具有以下优势:
1)通过氢键作用和双醛淀粉化学交联制备了纳米纤维素/明胶复合气凝胶载体(NGDAs),其中纳米纤维素与双醛淀粉的缩醛化反应,使得凝胶材料有着暂时性湿强,明胶与双醛淀粉的席夫碱交联反应可以延缓明胶在水中的溶蚀。
2)使用的三种原料都是生物质原料具有较好的生物相容性和可降解性。是作为药物缓释材料的有效载体。
3)NGDAs具有高度多孔结构、高比表面积和良好的亲水性,在水相体系中其缩醛(席夫碱)交联结构可发生可逆水解,同时席夫碱结构可以保持明胶的形貌延缓其在水中的溶蚀,是理想的药物缓释载体。
4)以5-氟尿嘧啶为目标药物,利用其与复合凝胶之间的氢键作用进行装载,同时分析载药释放行为。NGDAs的释放速率会随着纳米纤维素含量、淀粉含量、凝胶密度的增加而减缓,最长缓释时间可达12h,符合人体代谢周期。通过动力学拟合,最佳拟合结果符合Korsmeyer-Peppas模型,药物缓释属于Fick扩散,药物溶出以扩散为主。
附图说明
图1是纳米纤维素/明胶复合气凝胶合成机理图;
图2是复合气凝胶的红外光谱图;图中,a:纳米纤维素,b:明胶(Gelatin), c:NGA1/9,d:NGDA1/9;
图3是纳米纤维素、明胶(Gelatin)、NGA1/9和NGDA1/9的TG热重分析曲线图;
图4是纳米纤维素、明胶(Gelatin)、NGA1/9和NGDA1/9的DTG热重曲线图;
图5是NGDA1/9(a,b)、NGDA3/7(c,d)和NGDA5/5(e,f)的表面和横截面电镜照片图;
图6是NGDAs和NGA的平衡溶胀度结果图;
图7是不同双醛淀粉含量的NGDAs的平衡溶胀度结果图;
图8是NGDAs、NGA和纯纳米纤维素气凝胶的载药包载率结果图;
图9是5-氟尿嘧啶随时间变化的缓释曲线图;图中,a为NGDAs、NGA3/7 和纳米纤维素在肠道条件下的药物释放曲线,b为不同密度的NGDA1/9在肠道环境下的药物释放曲线,c为不同双醛淀粉含量的NGDA1/9在肠道环境下药物释放曲线,d为NGDA1/9在模拟肠道和胃液环境下的药物释放曲线;
图10是动力学拟合曲线图,图中,a为NGDA1/9零级动力学拟合曲线图, b为一级动力学拟合曲线图,c为Korsmeyer-Peppas模型图,d为Higuchi模型图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
以下实施例中所使用的主要材料:漂白针叶木桨板(山东亚泰森博纸业有限公司);2,2,6,6-四甲基哌啶类氮氧自由基(TEMPO)、5-氟尿嘧啶(5-FU,美国西格玛奥德里奇公司);明胶(国药集团化学试剂有限公司);双醛淀粉(DAS,湖北鑫鸣泰化学有限公司);盐酸、氢氧化钠、次氯酸钠、溴化钠(南京化学试剂有限公司)。以上化学品均为分析纯,未经进一步纯化直接使用。
实施例1
1、TEMPO介导氧化法制备纳米纤维素分散液
首先将10g绝干纤维浆料浸泡在500mL去离子水中,依次加入TEMPO(0.16 g)、NaBr(1.6g)在室温下连续机械搅拌使其混合均匀。然后添加120mLNaClO (7.6mmol/L)溶液开始氧化反应。反应期间将整个反应体系的pH值保持在 10-10.5之间,直到pH值不再下降,添加50mL乙醇终止反应。将反应后的浆料浸泡在0.1mol/L的HCl中酸化洗涤。然后将洗涤后的浆料定量至1%,定量后的溶液pH值再次调节到10,最后在超声波下超声处理20分钟,得到均匀透明的纳米纤维素分散液。
2、纳米纤维素/明胶复合气凝胶的制备,步骤如下:
1)将纳米纤维素分散液(1.2wt%)用探头式超声细胞破碎仪(200W)处理15分钟。
2)称取明胶颗粒,将明胶颗粒加入到纳米纤维素分散液中。纳米纤维素与明胶颗粒按照1:9的绝干质量比共混,在60℃下快速机械搅拌2h使其分散均匀。
3)在90℃下糊化双醛淀粉30min,将10wt%糊化后的双醛淀粉(相对于纳米纤维素和明胶总质量)加入到混合均匀的纳米纤维素与明胶的混合溶液中,加入适量水,控制水溶液中总固含量为2wt%;在温度60℃,pH等于5条件下反应4h得到均匀透明的溶液;
4)在4℃下,将步骤3)得到的均匀透明的溶液预冷12h后,形成水凝胶,然后用液氮迅速冷冻,在冷冻干燥器中-91℃条件下冷冻干燥3天得到纳米纤维素/明胶气凝胶样品;
5)将得到的气凝胶在110℃的烘箱里熟化2h。
将得到的气凝胶命名为NGAx/y和NGDAx/y,其中NGAx/y是未加双醛淀粉交联的复合气凝胶,NGDAx/y是经双醛淀粉交联后的气凝胶。x/y是纳米纤维素与明胶的绝干质量比。例如,纳米纤维素与明胶绝干质量比为5:5,则将其称为NGA5/5或NGDA5/5。
NGDAs合成机理如图1所示,从图中可以看到在纳米纤维素与明胶的共混溶液中,纳米纤维素与明胶分子链通过氢键作用形成了互相缠绕的网络结构。在上述体系中后加入的双醛淀粉会与明胶和纳米纤维素同时发生交联反应。一方面醛基与纤维素中的羟基发生反应生成缩醛(半缩醛)结构,并进一步与其它羟基反应形成缩醛;另一方面醛基会和明胶中的赖氨酸或羟赖氨酸中的ε-氨基反应生成席夫碱。在复合凝胶的交联过程中通过物理包埋的方式装载5-氟尿嘧啶,化学交联所形成的致密网络结构可有效的包载5-氟尿嘧啶。
3、纳米纤维素/明胶复合气凝胶的表征
1)FTIR分析:将充分干燥后的NGDAs系列气凝胶在压片机中压成薄片。通过全反射红外光谱仪FTIR-650(天津港东科技发展股份有限公司)记录测得凝胶的FTIR谱图,测量波长范围为4000-650cm-1。
图2为纯纳米纤维素、明胶、NGA1/9和NGDA1/9的红外光谱图。1060cm-1处为纤维素的C-O伸缩振动峰,但在经过双醛淀粉交联后,C-O伸缩振动峰出现了偏移且双峰变单峰,在1021cm-1处形成了C-O-C-O-C伸缩振动峰。这表明双醛淀粉与纳米纤维素及明胶上的羟基发生了缩醛化反应。另外,NGDA1/9的 FTIR光谱显示在约1639cm-1处的吸收峰的强度增加,同样表明明胶已经与双醛淀粉成功交联。
2)TGA分析:称取8mg左右干燥后的气凝胶,放入TG中(热重分析仪型号为TG 209F1 Libra,德国耐驰仪器公司),测试温度范围在25~600℃,设置升温速率为10℃/min,氮气流量为20mL/min。
图3、图4显示了纳米纤维素、明胶、NGA1/9和NGDA1/9的TG与DTG 热重曲线。从TG图可以看到NGDA1/9的最大热分解温度高于纳米纤维素、明胶以及未经双醛淀粉交联的NGA1/9。此外,NGA1/9和NGDA1/9在600℃时的质量残留明显高于原始纳米纤维素与明胶的残余质量,这表明复合作用在一定程度上延缓了材料的热降解点。综上所述,纳米纤维素与明胶的复合及交联提高了复合气凝胶的热稳定性。
3)SEM分析:将彻底干燥后的气凝胶样品表面喷金后通过JSM-7600F场发射扫描电镜记录样品的表面形态图像,电镜工作电压为5kV,每个样品选择五个不同的位置进行扫描,选择具有重复特征的图片进行分析。
图5为NGDAs的表面和截面扫描电镜图片,从NGDAs的表面图中可以看到,当纳米纤维素含量较低时,其所形成的复合气凝胶表面有明显的膜状结构(图 5a),截面图可以看到其结构非常疏松,具有较大的孔隙和光滑的孔壁(图5b)。而随着纳米纤维素含量的增加,复合气凝胶显示出了较均匀的孔隙和更紧密的结构(图5c~f)。复合气凝胶在冷冻干燥过程中,冰晶从气凝胶中直接升华留下多孔结构,孔的大小取决于原始冰晶的大小。纳米纤维素的刚性结构决定了其促成的冰晶较小,从而导致气凝胶的孔径减小,致密度增加。
4)BET分析:BET分析采用康塔FVD-3分析仪(美国康塔仪器公司)。所有样品在吸附测试前均脱气预处理至少8h,后在-196℃的液氮条件下进行吸附脱附测试。
本实施例通过氮气吸附法计算了复合气凝胶的比孔容、表面积和孔隙率的变化情况。具体数据如表1所示。BET的分析结果表明,随着纳米纤维素含量的增加,复合气凝胶的比表面积、孔容和孔径分布均相应增加,这也佐证了SEM 图片所显示的现象。其中单纯的明胶的比表面积只有23.06m2/g,而加入纳米纤维素以后比表面积最高可达到132.28m2/g(NGA3/7),说明纳米纤维素作为骨架支撑复合凝胶的多孔结构以及提高比表面积起到了重要的作用。值得注意的是,交联后的NGDA3/7和未交联的NGA3/7相比,比表面积有所减小,可能的原因是由于交联后的凝胶网络致密度提高,导致一些孔隙被挤压所致。孔隙率的计算是通过液体置换法得到,从中可以看出纳米纤维素的加入使得复合气凝胶的孔隙率逐渐增加。较高的孔隙率主要归因与纳米纤维素的高度网状骨架结构。纯明胶的孔隙率低主要是在干燥过程中其结构收缩、坍塌所致。这也从另一方面证实了纳米纤维素作为骨架在保证复合气凝胶中多孔结构所起的重要作用。
表1:不同气凝胶的孔容、比表面积和孔隙率比较
5)溶胀性能分析:采用称重法测定气凝胶材料在PBS缓冲溶液中的平衡溶胀度(ESR),称取60mg气凝胶样品,放入pH为2.7与7.4的PBS缓冲溶液中在37℃下浸泡48h,使气凝胶达到润涨平衡。然后对其称重,称量之前用滤纸吸掉表面水分。平衡溶胀度(ESR)由以下公式计算:
式中,Wt为溶胀平衡后的样品质量,(g);Wd为干燥的样品质量,(g)。
图6显示了NGAs与NGDAs在PBS缓冲溶液中的溶胀性能,可以看出未经双醛淀粉交联过的纳米纤维素/明胶复合气凝胶显示出了较高的溶胀性能,而经淀粉交联之后复合气凝胶的溶胀性能有所下降。复合气凝胶在pH 7.4时比pH 2.7时显示出了更高的溶胀度。经TEMPO氧化后的纳米纤维素上携带了大量的羧基,羧基的pKa为4.6,当将其置于pH等于2.7的缓冲溶液中时,纳米纤维素上的COO-转变为COOH从而导致氢键作用增强,气凝胶中的静电斥力减弱。气凝胶的亲水性有所降低。明胶是两性的,其表面既有羧基又有胺基,其pKa为4.9。在等电点以上(pH>4.9),明胶网络形成阴离子凝胶,亲水性下降。复合气凝胶的溶胀度还随着纳米纤维素含量的增加而增大,纳米纤维素含量增加以后,其比表面积和孔隙率均有所增加。
双醛淀粉用量对复合气凝胶润涨性能的影响,如图7所示,复合气凝胶的润胀性能随着淀粉含量的增加先增大后减小,淀粉含量在40wt%时平衡溶胀度达到最高。在双醛淀粉含量较低时,交联程度低,明胶和纳米纤维素分子间能形成更规整的物理排列,表现出的宏观溶胀度较小。随着双醛淀粉用量增加,双醛淀粉与明胶和纳米纤维素形成了更高比例的席夫碱与缩醛(半缩醛)结构,从而增强了气凝胶的网络结构,提高了气凝胶对水的摄取能力,使整个凝胶的溶胀度增加。当交联剂的用量继续增大时,形成的交联网络结构致密进一步提高,水分子向凝胶网络中扩散阻力增大,高分子链段松弛和向空间伸展也相对困难。所以,当双醛淀粉含量超过40wt%时,交联密度过高、网络结构过于致密导致溶胀度下降。
实施例2装载5-氟尿嘧啶的纳米纤维素/明胶复合气凝胶的制备
使用圆柱形HDPE杯(直径40mm,高50mm)作为制备复合气凝胶的模具。将纳米纤维素与明胶溶液按照3:7质量比共混,在60℃下用磁力搅拌器快速搅拌2h使其分散均匀。加入2.5wt%(相对于气凝胶总质量)的5-氟尿嘧啶,然后将10wt%糊化后的双醛淀粉(相对于纳米纤维素和明胶总质量)加入到混合均匀的纳米纤维素与明胶的混合溶液中,在90℃下反应4h得到均匀透明的溶液。将交联后的样品溶液在4℃下预冷12h后形成水凝胶,然后用液氮迅速冷冻,冷冻干燥器中-91℃条件下冷冻干燥3天。最后将得到的气凝胶在110℃的烘箱里熟化2h,得到负载有5-氟尿嘧啶的纳米纤维素/明胶气凝胶样品。
1、药物缓释行为
将装载有药物的NGDAs放入100mL的锥形瓶中,并加入50mL PBS缓冲溶液,将其置于37℃的恒温震荡水浴锅中并计时。在不同的时间点,从锥形瓶中取出5mL溶液,同时再往锥形瓶中添加5mL新的缓冲溶液,整个取样时间持续24h。同时进行三组平行实验,将取出的溶液利用紫外分光光度计检测药物浓度。
2、药物释放率的测定:利用紫外分光光度计对取出的溶液进行吸光度检测,并通过标准曲线计算出药物的浓度,按以下公式计算累计释放率:
式中,Ci为第i次取样的药物浓度,m为药物总质量
通过纳米纤维素与明胶的氢键作用以及双醛淀粉的化学交联,成功制备了具有高比表面积和高孔隙率的纳米纤维素/明胶复合气凝胶。其中双醛淀粉与明胶反应所产生的席夫碱结构能够有效的维持明胶的形态和延缓其在水中的溶蚀,而纳米纤维素与双醛淀粉的缩醛化反应所产生的缩醛(半缩醛)结构在水中会发生可逆反应而形成缩醛基。在气凝胶多孔结构扩散缓释的基础上,这种交联结构的缓慢水解性起到了进一步控制药物缓释的作用。考虑到复合气凝胶的物理化学结构特性和良好的生物相容性,本实施例将其用作药物缓释载体材料。
5-氟尿嘧啶是一种不带电的药物,这对于药物包载是一个挑战。因此,制备基于5-氟尿嘧啶的缓释载体具有重要研究意义。图8为NGDAs、NGA和纯纳米纤维素气凝胶对五氟尿嘧啶的包载率。从图中可以看出,经过双醛淀粉交联后的纳米纤维素与明胶复合气凝胶相比于纯纳米纤维素及未经交联的复合气凝胶的包载效率有着显著的提高,同时随着复合凝胶中纳米纤维素比例的增加,包载率也随之增加。
图9是NGDAs、NGA和纯纳米纤维素气凝胶对5-氟尿嘧啶随时间变化的缓释曲线。从图9a中可以看出,几组载药气凝胶在载药释放前期均出现突释现象, NGA与纳米纤维素在2h时基本完成缓释释放过程,NGDAs的持续释放过程持续了10小时左右,可见药物经扩散作用从纳米纤维素载体中溶出后还需要通过三维网络结构的明胶缓释壳层才能够完全扩散至缓冲溶液中,对气凝胶的药物缓释起到了进一步的控释作用。此外,随着NGDAs中纳米纤维素含量的增加,释放速率减慢,释放周期增加,所有NGDAs的药物释放率都基本达到了100%。
图9b为不同密度NGDAs的释放行为曲线。可以看出在密度提高50mg/cm3时,NGDAs显示出了更缓慢的药物释放速率,突释量也有所降低,载药气凝胶达到释药平台区的时间周期也增加。密度提高导致溶胀速率下降,延缓了溶液进入气凝胶内部的速度以及药物自凝胶骨架向外部扩散的速度,从而延缓了药物的释放。而密度较低时,形成的支架结构疏松,孔隙之间的连通性较好,药物扩散距离较小,能够更快的溶出。药物释放速率较快,释放周期短。密度为20mg/cm3时NGDAs中的5-氟尿嘧啶基本被完全释放,而当密度升高到50mg/cm3时5-氟尿嘧啶只释放出90%左右。
图9c为不同比例双醛淀粉含量交联后的NGDAs对5-氟尿嘧啶的缓释曲线。从图中可以看到,随着双醛淀粉含量的增加,5-氟尿嘧啶的释放率逐渐降低,释放速率也有所放缓。在双醛淀粉为10wt%时,NGDAs在6h时就已经完全释放完毕,而当双醛淀粉用量达到30wt%时,12小时都未能完全释放完全。
本实施例还模拟了气凝胶在人体生理环境中,即胃液(pH=2.7)和肠道 (pH=7.4)中的体外药物释放情况。图9d为NGDAs在不同pH缓冲溶液中的累积释药率与时间的关系图。在pH=2.7时药物释放速率较快,而在pH=7.4的缓冲溶液中,药物释放速率相对于pH=2.7的缓冲溶液中较慢。
使用零级动力学模型、一级动力学模型、Korsmeyer-Peppas模型和Higuchi 模型对负载5-氟尿嘧啶NGDA1/9在pH等于7.4的PBS缓冲溶液中的载药释放数据进行了拟合如图10所示。从拟合结果可以看出NGDAs的缓释动力学拟合更符合Korsmeyer-Peppas模型,拟合系数大于0.98,表明拟合数据符合线性关系,能够比较真实的反应数据参数之间的变化关系。Korsmeyer-Peppas模型是比较理想的药物缓释动力学模型,Higuchi模型是由Fick定律理论分析引出, Korsmeyer-Peppas模型为Higuchi模型的一般形式。公式为:Q=Ktn,其中n为释放特征指数,是表征释放机制的参数。当n<0.45时,药物释放机制属于Fick 扩散,即溶出以药物扩散为主;当0.45<n<0.89时,药物释放为非Fick扩散,药物释放机制为非Fick扩散控制;当n>0.89时,药物释放以骨架溶蚀为主。从拟合结果来看,n=0.32小于0.45,说明NGDA1/9的药物缓释属于Fick扩散,药物溶出以扩散为主。
Claims (10)
1.一种纳米纤维素/明胶复合气凝胶,其特征在于,由以下步骤制备而成:
1)制备纳米纤维素分散液;
2)称量明胶颗粒,将明胶颗粒加入到纳米纤维素水分散液中溶解,搅拌分散均匀;
3)将糊化后的双醛淀粉加入到步骤2)得到的混合溶液中,搅拌分散均匀;
4)预冷步骤3)得到的溶液形成水凝胶,然后用液氮迅速冷冻,在冷冻干燥器中冷冻干燥得到纳米纤维素/明胶复合气凝胶样品;
5)将得到的复合气凝胶在烘箱中熟化。
2.根据权利要求1所述的纳米纤维素/明胶复合气凝胶,其特征在于,步骤2)中,纳米纤维素水溶液的浓度为1.2wt%,明胶为固体颗粒。
3.根据权利要求1所述的纳米纤维素/明胶复合气凝胶,其特征在于,步骤2)中,纳米纤维素与明胶的质量比为1∶1~99,在60℃下快速机械搅拌2h使其分散均匀。
4.根据权利要求1所述的纳米纤维素/明胶复合气凝胶,其特征在于,步骤3)中,双醛淀粉相对于纳米纤维素和明胶总质量的百分比为5~50wt%,在60℃、pH等于5条件下搅拌混合4h得到均匀溶液。
5.根据权利要求1所述的纳米纤维素/明胶复合气凝胶,其特征在于,步骤4)中,步骤3)得到的溶液在4℃下预冷12h后形成水凝胶,然后用液氮迅速冷冻,在冷冻干燥器中-91℃条件下冷冻干燥3天得到纳米纤维素/明胶复合气凝胶样品。
6.根据权利要求1所述的纳米纤维素/明胶复合气凝胶,其特征在于,步骤5)中,将得到的复合气凝胶在110℃的烘箱里熟化2h。
7.权利要求1-6任一项所述的纳米纤维素/明胶复合气凝胶在制备缓释药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用,其特征在于,包括以下步骤:
1)制备纳米纤维素分散液;
2)称量明胶颗粒,将明胶颗粒加入到纳米纤维素水分散液中溶解,搅拌分散均匀;
3)将糊化后的双醛淀粉加入到步骤2)得到的混合溶液中,搅拌分散均匀;
4)将抗癌药物加入到步骤3)得到的混合溶液中,搅拌分散均匀;
5)预冷步骤4)得到的溶液形成水凝胶,然后用液氮迅速冷冻,在冷冻干燥器中冷冻干燥得到纳米纤维素/明胶复合气凝胶样品;
6)将得到的复合气凝胶在烘箱中熟化。
9.根据权利要求8所述的应用,其特征在于,步骤4)中,所述的抗癌药物为5-氟尿嘧啶。
10.根据权利要求9所述的应用,其特征在于,步骤4)中,5-氟尿嘧啶相对于纳米纤维素和明胶总质量的百分比为1~10wt%,在60℃、pH等于5条件下搅拌混合30min得到均匀溶液。
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