CZ284923B6 - Farmaceutický přípravek, prostý rozpouštědla, pro perorální podávání, se zpožděným uvolňováním účinné látky a způsob jeho výroby - Google Patents
Farmaceutický přípravek, prostý rozpouštědla, pro perorální podávání, se zpožděným uvolňováním účinné látky a způsob jeho výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284923B6 CZ284923B6 CS913050A CS305091A CZ284923B6 CZ 284923 B6 CZ284923 B6 CZ 284923B6 CS 913050 A CS913050 A CS 913050A CS 305091 A CS305091 A CS 305091A CZ 284923 B6 CZ284923 B6 CZ 284923B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- active substance
- pharmaceutical preparation
- excipient
- melt
- fusible
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 claims description 13
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical group [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 13
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 12
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 11
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 10
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 9
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 6
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 claims description 5
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical group [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 3
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 3
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 abstract 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Farmaceutický přípravek, prostý rozpouštědla, pro perorální podávání, se zpožděným uvolňováním účinné látky, který sestává z ochlazené taveniny granulátu, prosté rozpouštědla, obsahující nejméně jednu tavitelnou účinnou látku a nejméně jednu tavitelnou pomocnou látku. Farmaceutický přípravek podle vynálezu se připraví tavením směsi sestávající z minimálně jedné tavitelné účinné látky a minimálně jedné pomocné látky až do vzniku homogenní rovnoměrně provlhčené hmoty, hněte se a potom granuluje.ŕ
Description
Vynález se týká farmaceutického přípravku, prostého rozpouštědla, pro perorální podávání, se zpožděným uvolňováním účinné látky a způsobu jeho výroby, při kterém se nepoužívají rozpouštědla.
Dosavadní stav techniky
Ve farmaceutické technologii je známa velká řada možností výroby orálních forem léčiv se zpožděným účinkem. Při tom se používají různé galenické principy. Účinná látka se může modifikovat nebo se mohou vytvořit bariéry difúze. Zejména tento poslední princip se v běžné praxi velmi často používá. Tak se například účinná látka obalí polymemím systémem nebo se účinná látka naváže do systémů matrice, ze kterých se potom se zpožděním uvolňuje. Při tom se pracuje především s organickými rozpouštědly.
Jako běžná rozpouštědla se používají například chlorované uhlovodíky, zejména methylenchlorid, aceton nebo alkohol.
Tyto jsou nutné, aby se právě použitá retardující pomocná látka, tvořící matrici, rozpustila a tímto způsobem se potáhla nebo slepila účinná látka, jakož i ostatní pomocné látky. Tato rozpouštědla slouží dále jako vlhčící prostředek pro granulování.
Zatímco až dosud při vývoji retardujících preparátů stálo v popředí dosažení různých zaměření, mimo jiné totiž
- udržení terapeutické koncentrace plasmy, při zamezení kolísání účinku po delší dobu;
- zabránění vzniku příliš vysokých špičkových hodnot koncentrace plasmy, aby se redukovaly nežádoucí účinky;
- prodloužení intervalu dávkování pro dosažení zlepšené snášenlivosti pro pacienta;
Obrací se nyní zájem k tomu, aby se preparáty se zpožděným uvolňováním účinné látky mohly vyrábět při dosažení výše uvedených cílů, bez rozpouštědla.
Na základě změněného povědomí životního prostředí dochází nyní k potřebě možnosti vyrábět formy léků se zpožděným účinkem bez použití rozpouštědel. Úřední vydání pro odstranění použitých rozpouštědel a zejména zabránění toxikologickým rizikům vyplývajícím ze zbytkových množství rozpouštědel obsažených ve formulacích léčiv, například chlorovaných uhlovodíků, nutí k odmítnutí používat při výrobě forem léčiv se zpožděným účinkem rozpouštědla.
Dále se mezitím ukázalo, že uvnitř kategorie perorálních forem léčiv se zpožděným účinkem vykazují vícenásobné formy léčiv ve srovnání s monolitickými formami léčiv přednosti. Zejména z biofarmaceutického pohledu jsou vícenásobné formy léčiv lepší formou než monolitické formy léčiv. Vícenásobné formy léčiv mají například kratší doby průchodu žaludkem a umožňují rychlé a rovnoměrné rozdělení definovaných podjednotek po celém gastrointestinálním traktu. Tím je možné zabránit místním drážděním vysokými koncentracemi léčiv. Současně se sníží nebezpečí usazení dávky.
-1 CZ 284923 B6
Kolísání hodnot AUC a rozptylu relevantních cílových veličin doby zpoždění, Cmax a tmax je nižší.
Výroba vícenásobných forem léčiv se zpožděným účinkem je ovšem při výrobě podle až dosud známých metod za použití rozpouštědel ještě stále zatížena riziky náležité farmaceutické kvality přípravků. Reprodukovatelnost dobré farmaceutické kvality uvnitř jedné šarže /homogenita šarže/, jakož i od šarže k šarži /konfirmita šarží/ není stále ještě zaručena /H. Blume, Biopharm. Apekte of Multiple Unit Dosage Forms, 1989/.
Ačkoliv je již známa řada forem léčiv pro dlouhodobé uvolňování účinných látek, existuje stále ještě nadále potřeba zlepšených forem léčiv.
Úlohou předloženého vynálezu je dát k dispozici farmaceutický přípravek pro perorální podávání, se zpožděným uvolňováním účinné látky bez zbytkových množství v něm obsažených rozpouštědel, který se může dále zpracovat jak na vícečetné formě léčiv, tak i monolitické formy léčiv. Dále je úlohou vynálezu dát k dispozici způsob přípravy takovéhoto farmaceutického přípravku se zpožděným uvolňováním účinné látky, který vylučuje použití rozpouštědel.
Současně se má vytvořit možnost udržet dobrou farmaceutickou kvalitu, má se umožnit měnit množství použité látky v širokém rozmezí a cíleně ovládat uvolňování účinné látky.
Podstata vynálezu
Tato úloha je vyřešena tím, že farmaceutický přípravek pro perorální podávání, se zpožděným uvolňováním účinné látky sestává z ochlazeného granulátu taveniny, prosté rozpouštědla, obsahujícího alespoň jednu tavitelnou pomocnou látku, která je rozpustná za zvýšené teploty v účinné látce nebo účinných látkách, jakož i alespoň jednoho prostředku vytvářejícího strukturu.
Roztavená účinná látka slouží jako rozpouštědlo nejméně pro jednu pomocnou látku, vyvolávající zpoždění účinku, která se má rozpustit. Do té míry je tavenina účinné látky rozpouštědlem pro pomocné látky nebo pomocnou látku. Obě dohromady umožňují granulaci za mokra pro vytvoření matrice pro zpožděné uvolňování.
U farmaceutického přípravku podle vynálezu se mohou všechny farmakologicky aktivní látky používat jako účinné látky, které se v tavenině nerozkládají a rozpouští zcela nebo částečně pomocné látky.
Jako formy léčiv přichází v úvahu pevné formy pro podávání jako jsou tablety, pelety, kapsle, granule a dražé. Velice vhodné jsou pelety a granule slisované na rychle se rozpadající tablety. Tyto formy podléhají reprodukovatelné pohybové kinetice v kanálu žaludek - střevo. Doba průchodu od opuštění žaludku až do dosažení trakčníku se dá dobře předvídat a je nezávislá na přijímání potravy /S.S. Davis et al., Int. Pharmaceutica, 21, 331-340 /1984//. Činí typicky 3 až 4 hodiny /J.S Hardy, J. Nucl. Med. 25, 59 /1984//.
Formy léčiv přípravku podle vynálezu se mohou jednoduchým, odborníkovi známým způsobem, přizpůsobit jakýmkoliv požadavkům na uvolňování účinných látek.
Podle jednoho vytvoření je účinnou látkou, ochlazenou a roztavenou, isosorbiddinitrát (ISDN).
Podle dalšího vytvoření vynálezu je ochlazenou, roztavenou účinnou látkou isosorbid-5mononitrát (5-ISM).
Jako pomocné látky, tvořící matrici, se s výhodou používají termoplasty.
Jako pomocná látka se používá polyvinylacetát.
S výhodou jsou použité pomocné látky kombinace, sestávající z polyvinylacetátu a vysocedisperzního oxidu křemičitého /AerosilR/.
Prostředek vytvářející strukturuje vysoce disperzní oxid křemičitý, laktóza a/nebo talek.
Farmaceutický přípravek je ve formě tablety, pelety, kapsle, nebo dražé.
Farmaceutický přípravek podle vynálezu se může vyrobit tím, že se směs sestávající z alespoň jedné tavitelné účinné látky a alespoň jedné pomocné látky, rozpustné za zvýšené teploty v účinné látce nebo účinných látkách, jakož i jednoho prostředku, vytvářejícího strukturu, podrobí protlačování taveniny a potom se granuluje.
Podle jednoho vytvoření způsobu se směs, sestávající z isosorbiddinitrátu, polyvinylacetátu a vysoce disperzního oxidu křemičitého, jakož i dalších pomocných látek protlačuje v tavenině při teplotním rozmezí 60 °C až 110 °C a potom se granuluje.
Podle dalšího provedení způsobu se směs, sestávající z isosorbid-5-mononitrátu, polyvinylacetátu, vysoce disperzního oxidu křemičitého, jakož i dalších pomocných látek protlačuje v tavenině v teplotním rozmezí 60 °C až 110 °C a potom se granuluje.
Vynález se dále popisuje blíže.
Změnou poměrů množství použité látky nebo směsi účinné látky a pomocné látky, popřípadě pomocných látek nebo variací poměrů hmoty k povrchu tvarového tělíska se mohou stanovit vlastnosti farmaceutického přípravku.
Použití látek, nerozpustných ve vodě, jako například talku nebo vysoce disperzního oxidu křemičitého ve spojení s látkou vytvářející matrici, nerozpustnou ve vodě, například polyvinylacetátem (PVA) vede ke stálé kostře matrice.
Kostra vytváří stabilitu struktury a udržuje póry houby otevřené. Sníží se lepivost.
Přísady ve vodě rozpustných látek, jako například laktózy, zvyšují porozitu a tedy rychlost uvolňování účinné látky. Talek jako mechanická překážka prodlužuje cestu difúze a vede ke zpomalení uvolňování účinné látky.
Za tepla se hmota sestávající z roztavené účinné látky a v ní rozpuštěných pomocných látek, dá hníst a je tvarovatelná, takže se může dosáhnout úplně homogenní směs popřípadě zvlhčení. Při nízké teplotě, zejména při tělesné teplotě je tedy zaručena naprostá stabilita struktury. Tato stabilita zůstává zachována i v přítomnosti vody popřípadě simulovaných trávicích šťáv.
Na základě termoplastického chování existujícího při vysoké teplotě se může pro výrobu směsi použít i způsob extrahování v tavenině.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2,5 g směsi ISDN/laktózy, sestávající ze 40 % hmotn. ISDN a 60 % hmotn. laktózy se smísilo s 0,7 g přesátého jemného podílu polyvinylacetátu /komerční typ Vinapas B 5 spezial/, a prosaje
- J CZ 284923 B6 se čajovým sítkem, zahřívá se v třecí misce v sušárně na 80 °C a hněte se pistýlem až do vzniku homogenní, rovnoměrně provlhčené viskózní hmoty. Během ochlazování byla na tuto nasypána stopa směsi ISDN/Iaktózy 40/60 pro naočkování a hněte se pistýlem. Krystalizace během hnětení vedla v krátké době ke vzniku hodně tvrdého materiálu, který se pozvolna dále vytvrzoval. Tento se choval poněkud plasticky, avšak snadno se lámal. Malé kousky se vyválely na ohřáté kovové desce při 40 až 50 °C na tenké provazce, které byly po vychladnutí rozřezány na malé kousky. Příštího dne byly tyto kousky prosáty 1 mm sítem. Jemný podíl se prosál čajovým sítkem.
Tabulka 1
Tabulka 1 ukazuje uvolňování účinné látky in vitro z neslisovaných tvarových tělísek při pH 1,2 a konstantní teplotě 37 °C ± 1 °C v závislosti na čase, odpovídající metodě míchací lopatky podle evropského lékopisu /Ph. Eur./.
Jako zkušební kapaliny bylo použito 800 ml umělé žaludeční šťávy, pH 1,2, vyrobené ze 2 g NaCl a 0,1 n HC1 ad 1 1. Rychlost míchání byla ot/min.
Výsledky:
zkoušení neslisovaných tvarových tělísek in vitro s ohledem na uvolňování doba neslisovaná účinná látka /procenta celkového obsahu/ po 1 hod po 2 hod po 4 hod po 6 hod
34,9 %
50.1 %
68.2 %
78,6 %
Tyto výsledky uvolňování ukazují vhodnost stavových tělísek pro vícenásobné formy léčiva, například kapsle.
Příklad 2
Výroba pelet a podávání příliš rychle se rozpadajících tablet
2,5 g směsi ISDN/laktóza, sestávající ze 40 % hmotn. ISDN a 60 % hmotn. laktózy byly za sucha smíšeny s 0,7 g prosátého jemného podílu polyvinylacetátu /komerční typ Vinapas B 5 speciál/ a 0,6 g vysocedisperzního oxidu křemičitého /AerosilR/, proseje se čajovým sítkem, zahřívá se v třecí misce v sušárně asi na 80 °C a hněte pistýlem, až do vzniku homogenní, rovnoměrně provlhčené viskózní hmoty. Během ochlazování byla na tuto hmotu nasypána stopa směsi ISDN/laktózy 40/60 pro naočkování a hněte se pistýlem. Krystalizace při hnětení vedla v krátké době ke značně tvrdému materiálu, který se pozvolna dále vytvrzoval. Choval se ale poněkud plasticky, avšak snadno se také lámal. Malé kousky byly vyváleny na vyhřáté kovové desce při 40 až 50 °C na tenké provazce, po ochlazení se tyto rozřezaly na malé kousky a prosely 1 mm sítem. Pelety se smísily s dalšími přísadami obvyklými pro tabletování. Potom se tabletovalo pomocí lisovacího tlaku 2 t.
-4 CZ 284923 B6
Tabulka 2
Tabulka 2 ukazuje uvolňování účinné látky in vitro z tablet při pH 1,2 a konstantní teplotě 37 °C ± 1 °C v závislosti na době, v souladu s metodou lopatkového míchadla podle evropského lékopisu /Ph. Eur./.
Jako zkušební kapaliny bylo použito 800 ml umělé žaludeční šťávy při pH 1,2, vyrobené ze 2 g NaCl a 0,1 n HCI ad 1 1. Rychlost míchání byla 120 ot/min.
Výsledky
Zkoušení tablet in vitro s ohledem na uvolňování:
| doba | uvolněná účinná látka/ procenta celkového obsahu |
| po 1 h | 35,8 % |
| po 2 h | 51,0% |
| po 4 h | 69,1 % |
| po 6 h | 80,0 % |
Příklad 3
Výroba farmaceutického prostředku prostého rozpouštědla způsobem protlačování v tavenině a zpracování na matricové tablety
2,5 kg směsi ISDN/laktózy, ve složení 40 % hmotn. ISDN a 60 % hmotn. laktózy, byly smíchány s prosátým jemným podílem 2,75 kg talku, 0,11 kg magneziumstearátu, 6,35 kg laktózy, 0,75 kg polyvinylacetátu a 0,025 kg oxidu železa a ještě jednou prosáty 3 mm sítem. Směs byla potom vnesena do dvojšnekového vytlačovacího zařízení pro taveninu, ve kterém se působením tepla v oblastech se zvyšující teploty ze 60 °C až na 100 °C hnětla na homogenní, rovnoměrně provlhčenou viskózní hmotu. Vycházející, ochlazený provazec se zpracoval na tenké řízky. Tyto se prosály Frewittovým sítem s velikostí ok až 1,25 mm. Získaný granulát byl slisován lisovacím tlakem 2 t na tablety.
Tabulka 3
Tabulka 3 ukazuje uvolňování účinné látky in vitro z tablet vyrobených podle příkladu provedení 3, při pH 1,2 a konstantní teplotě 37 °C ± 1 °C v závislosti na čase, v souladu se zařízením III dle USP XX s. 959.
Jako zkušební kapaliny se použilo 800 ml umělé žaludeční šťávy pH 1,2, vyrobené ze 2 g NaCl a 0,1 n HCI ad 1 1; zdvihová frekvence zařízení III byla 30/s.
Výsledky:
Zkoušení granulátu slisovaného na tablety in vitro:
čas uvolněná účinná látka/ ___________________________________procenta celkového obsahu/ po 2 h 46,0 % po 4 h 64,2 % po 6 h 77,2 %
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický přípravek pro perorální podávání, se zpožděným uvolňováním účinné látky, vyznačující se tím, že sestává z ochlazeného granulátu taveniny, prosté rozpouštědla, obsahujícího alespoň jednu tavitelnou účinnou látku, alespoň jednu tavitelnou pomocnou látku, která je rozpustná za zvýšené teploty v účinné látce nebo účinných látkách, jakož i alespoň jeden prostředek vytvářející strukturu.
- 2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, roztavená účinná látka je isosorbiddinitrát.
- 3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, roztavená účinná látka je isosorbid-5-mononitrát.že ochlazená že ochlazená
4. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 3, pomocná látka je termoplast. vyznačující se tím, že 5. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 4, pomocná látka je polyvinylacetát. vyznačující s e tím, že 6. Farmaceutický přípravek podle nároků 1 až 5, vyznačující s e tím, že prostředek, vytvářející strukturuje vysoce disperzní oxid křemičitý, laktóza a/nebo talek. - 7. Farmaceutický přípravek podle nároků laž6, vyznačující se tím, že je ve formě tablety, pelety, kapsle nebo dražé.
- 8. Způsob výroby farmaceutického přípravku pro perorální podávání, se zpožděným uvolňováním účinné látky, podle nároků laž6, vyznačující se tím, že se směs, sestávající alespoň z jedné pomocné látky, rozpustné za zvýšené teploty v účinné látce nebo účinných látkách, jakož i jednoho prostředku vytvářejícího strukturu, taví až do vzniku rovnoměrně provlhčené hmoty, hněte se a nakonec se granuluje.
- 9. Způsob výroby farmaceutického přípravku podle nároků laž6, vyznačující se tím, že se směs, sestávající alespoň z jedné tavitelné účinné látky a alespoň jedné pomocné látky rozpustné v účinné látce nebo v účinných látkách, jakož i alespoň jednoho prostředku vytvářejícího strukturu, podrobí protlačování taveniny a potom se granuluje.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se směs sestávající z isosorbiddinitrátu, polyvinylacetátu a vysoce disperzního oxidu křemičitého, jakož i dalších pomocných látek protlačuje v tavenině při teplotním rozmezí 60 °C až 110°C a potom se granuluje.
- 11. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že směs, sestávající z isosorbid-5-mononitrátu, polyvinylacetátu, vysoce disperzního oxidu křemičitého, jakož i dalších pomocných látek protlačuje v tavenině v teplotním rozmezí 60 °C až 110°C a potom se granuluje.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4031881A DE4031881C2 (de) | 1990-10-08 | 1990-10-08 | Lösungsmittelfreie, oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Wirkstoffreisetzung und Verfahren zu deren Herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS305091A3 CS305091A3 (en) | 1992-04-15 |
| CZ284923B6 true CZ284923B6 (cs) | 1999-04-14 |
Family
ID=6415859
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS913050A CZ284923B6 (cs) | 1990-10-08 | 1991-10-07 | Farmaceutický přípravek, prostý rozpouštědla, pro perorální podávání, se zpožděným uvolňováním účinné látky a způsob jeho výroby |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5453283A (cs) |
| EP (1) | EP0552227B2 (cs) |
| JP (1) | JP3233929B2 (cs) |
| KR (1) | KR0166599B1 (cs) |
| AT (1) | ATE116843T1 (cs) |
| CA (1) | CA2093666C (cs) |
| CZ (1) | CZ284923B6 (cs) |
| DE (2) | DE4031881C2 (cs) |
| DK (1) | DK0552227T4 (cs) |
| ES (1) | ES2067250T5 (cs) |
| FI (1) | FI108401B (cs) |
| GR (1) | GR3015131T3 (cs) |
| HR (1) | HRP920960B1 (cs) |
| HU (2) | HUT64211A (cs) |
| IE (1) | IE76142B1 (cs) |
| LV (1) | LV11002B (cs) |
| PL (1) | PL167593B1 (cs) |
| PT (1) | PT99168B (cs) |
| RU (1) | RU2101009C1 (cs) |
| SI (1) | SI9111618B (cs) |
| SK (1) | SK279446B6 (cs) |
| UA (1) | UA26449C2 (cs) |
| WO (1) | WO1992005774A1 (cs) |
| YU (1) | YU48766B (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ301557B6 (cs) * | 1998-07-17 | 2010-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Entericky povlecená farmaceutická tableta a zpusob její prípravy |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5662935A (en) * | 1992-12-23 | 1997-09-02 | Saitec S.R.L. | Process for preparing controlled release pharmaceutical forms and the forms thus obtained |
| NZ260408A (en) * | 1993-05-10 | 1996-05-28 | Euro Celtique Sa | Controlled release preparation comprising tramadol |
| US5879705A (en) * | 1993-07-27 | 1999-03-09 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions |
| US5891471A (en) * | 1993-11-23 | 1999-04-06 | Euro-Celtique, S.A. | Pharmaceutical multiparticulates |
| KR100354702B1 (ko) * | 1993-11-23 | 2002-12-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 약학조성물의제조방법및서방형조성물 |
| US5843480A (en) * | 1994-03-14 | 1998-12-01 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release diamorphine formulation |
| DE4418837A1 (de) * | 1994-05-30 | 1995-12-07 | Bayer Ag | Thermisches Granulierverfahren |
| GB9422154D0 (en) | 1994-11-03 | 1994-12-21 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical compositions and method of producing the same |
| US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
| DE19504832A1 (de) * | 1995-02-14 | 1996-08-22 | Basf Ag | Feste Wirkstoff-Zubereitungen |
| EP0818990A1 (en) * | 1995-04-03 | 1998-01-21 | Abbott Laboratories | Homogeneous mixtures of low temperature-melting drugs and additives for controlled release |
| HRP970485A2 (en) | 1996-09-13 | 1998-08-31 | Joerg Rosenberg | Process for producing solid pharmaceutical forms |
| US5851555A (en) * | 1997-08-15 | 1998-12-22 | Fuisz Technologies Ltd. | Controlled release dosage forms containing water soluble drugs |
| DE19918325A1 (de) | 1999-04-22 | 2000-10-26 | Euro Celtique Sa | Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion |
| DE10029201A1 (de) | 2000-06-19 | 2001-12-20 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstoffreisetzung |
| JP2004521083A (ja) * | 2000-10-27 | 2004-07-15 | ニトロメッド，インク． | 酸化窒素不足によって特徴づけられる血管疾患の治療方法 |
| GB0209265D0 (en) | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20040029959A1 (en) * | 2002-08-08 | 2004-02-12 | John Devane | Isosorbide mononitrate compositions and methods of their use |
| RU2267318C1 (ru) * | 2004-05-25 | 2006-01-10 | Закрытое акционерное общество "ФАРМАПЭК" | Пролонгированный антиангинальный препарат изосорбида динитрата и способ его получения |
| MY148074A (en) * | 2005-05-10 | 2013-02-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising imatinib and a release retardant |
| EP2502621A1 (en) | 2005-06-27 | 2012-09-26 | Valeant International (Barbados) SRL | Crystalline forms of bupropion HBr |
| US20090246276A1 (en) | 2008-01-28 | 2009-10-01 | Graham Jackson | Pharmaceutical Compositions |
| KR101659983B1 (ko) | 2012-12-31 | 2016-09-26 | 주식회사 삼양바이오팜 | 용융 압출된 방출 제어용 약학 조성물, 및 이를 포함하는 경구용 제제 |
| WO2017086835A1 (ru) * | 2015-11-17 | 2017-05-26 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Фармацевтическая композиция, обладающая терапевтическим эффектом в отношении демиелинизирующих заболеваний (варианты) |
| AU2018360383A1 (en) | 2017-11-02 | 2020-05-21 | Natureceuticals Sdn. Bhd. | Extract of orthosiphon stamineus, formulations, and uses thereof |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE636865A (cs) * | 1962-08-31 | |||
| US3308217A (en) * | 1965-02-09 | 1967-03-07 | Lowy Lawrence | Method of granulating materials for subsequent forming into tablets |
| ZA723701B (en) * | 1971-06-04 | 1973-04-25 | Boehringer Mannheim Gmbh | Process for the granulation of powdered tablet masses |
| FR2581541B1 (fr) * | 1985-05-09 | 1988-05-20 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelles compositions pharmaceutiques permettant la liberation prolongee d'un principe actif et leur procede de preparation |
| US5246714A (en) * | 1985-10-11 | 1993-09-21 | Aktiebolaget Hassle | Drug preparation |
| DE3612211A1 (de) * | 1986-04-11 | 1987-10-15 | Basf Ag | Kontinuierliches verfahren zum tablettieren |
| DE3612212A1 (de) * | 1986-04-11 | 1987-10-15 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen formen |
| IT1200217B (it) * | 1986-09-30 | 1989-01-05 | Valducci Roberto | Membrana per uso farmaceutico ed industriale |
| DE3743946A1 (de) * | 1987-09-01 | 1989-03-09 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Vorrichtung zur abgabe von nitroglycerin an die haut, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
| DE3743945A1 (de) * | 1987-09-01 | 1989-03-09 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Vorrichtung zur abgabe von stoffen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
| DE3743947A1 (de) * | 1987-09-01 | 1989-03-09 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Vorrichtung zur gesteuerten abgabe von nicotin, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
| DE3812567A1 (de) * | 1988-04-15 | 1989-10-26 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen |
| DE3812799A1 (de) * | 1988-04-16 | 1989-10-26 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Oral zu verabreichende pharmazeutische zubereitung mit kontrollierter wirkstofffreisetzung und verfahren zu deren herstellung |
| DE3830353A1 (de) * | 1988-09-07 | 1990-03-15 | Basf Ag | Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen |
| DK469989D0 (da) * | 1989-09-22 | 1989-09-22 | Bukh Meditec | Farmaceutisk praeparat |
| US5262173A (en) * | 1992-03-02 | 1993-11-16 | American Cyanamid Company | Pulsatile once-a-day delivery systems for minocycline |
-
1990
- 1990-10-08 DE DE4031881A patent/DE4031881C2/de not_active Revoked
-
1991
- 1991-10-03 YU YU161891A patent/YU48766B/sh unknown
- 1991-10-03 SI SI9111618A patent/SI9111618B/sl unknown
- 1991-10-07 US US07/030,437 patent/US5453283A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-07 CA CA002093666A patent/CA2093666C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-07 CZ CS913050A patent/CZ284923B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-10-07 AT AT91917940T patent/ATE116843T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-10-07 UA UA94051323A patent/UA26449C2/uk unknown
- 1991-10-07 PL PL91298858A patent/PL167593B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-10-07 WO PCT/DE1991/000791 patent/WO1992005774A1/de active IP Right Grant
- 1991-10-07 JP JP51634991A patent/JP3233929B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-07 EP EP91917940A patent/EP0552227B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-07 ES ES91917940T patent/ES2067250T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-07 HU HU9300995A patent/HUT64211A/hu unknown
- 1991-10-07 SK SK3050-91A patent/SK279446B6/sk unknown
- 1991-10-07 KR KR1019930701159A patent/KR0166599B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-07 DE DE59104271T patent/DE59104271D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-07 RU RU93036959A patent/RU2101009C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-10-07 PT PT99168A patent/PT99168B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-10-07 DK DK91917940T patent/DK0552227T4/da active
- 1991-10-16 IE IE359291A patent/IE76142B1/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-10-02 HR HRP-1618/91A patent/HRP920960B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-04-07 FI FI931576A patent/FI108401B/fi not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-02-22 GR GR950400351T patent/GR3015131T3/el unknown
- 1995-06-09 LV LVP-95-164A patent/LV11002B/lv unknown
- 1995-06-20 HU HU95P/P00282P patent/HU211845A9/hu unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ301557B6 (cs) * | 1998-07-17 | 2010-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Entericky povlecená farmaceutická tableta a zpusob její prípravy |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ284923B6 (cs) | Farmaceutický přípravek, prostý rozpouštědla, pro perorální podávání, se zpožděným uvolňováním účinné látky a způsob jeho výroby | |
| JP3739410B2 (ja) | 安定化された徐放性トラマドール製剤 | |
| CA2151396C (en) | Process for preparing controlled release pharmaceutical forms and the forms thus obtained | |
| KR100563342B1 (ko) | 맛이 차단된 약학 조성물 | |
| PL206595B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny w postaci mikrosfer, sposób wytwarzania tego preparatu oraz farmaceutyczna postać dawkowania zawierająca ten preparat | |
| US3279998A (en) | Method of preparing sustained release tablets | |
| KR100716410B1 (ko) | 토피라메이트 서방성 제제 및 그의 제조방법 | |
| PL194309B1 (pl) | Farmaceutyczna postać dawkowana efawirenzu i sposób jej wytwarzania | |
| HRP980057A2 (en) | Tetrahydrolipstatin containing compositions | |
| CS247079B2 (en) | Production method of the divisable tablet with retarded realising of its effective substance | |
| CZ213196A3 (en) | Process for preparing particles of s(+)-ibuprofen | |
| TW200914051A (en) | Extrudates with improved taste masking | |
| CA2242552C (en) | A process for preparing a controlled release composition | |
| JPH03500288A (ja) | 徐放性ニフェジピン製剤 | |
| JP3059149B2 (ja) | テトラヒドロリプスタチン含有組成物 | |
| US5505963A (en) | Slow release pharmaceutical preparation | |
| JPH0840905A (ja) | 医薬製剤 | |
| RU2289422C2 (ru) | Фармацевтическая композиция на основе ноопепта | |
| CN107080740A (zh) | 一种用于制备口服缓释制剂的药用组合物 | |
| SK17792002A3 (sk) | Liečivý prípravok obsahujúci fexofenadín hydrochlorid a spôsob jeho prípravy | |
| BG62473B1 (bg) | фармацевтичен препарат с контролирано освобождаване | |
| HK1033281A1 (en) | Oral medicinal preparations with reproducible release of the active ingredient gatifloxacin or its pharmaceutically suitable salts or hydrates | |
| HK1033281B (en) | Oral medicinal preparations with reproducible release of the active ingredient gatifloxacin or its pharmaceutically suitable salts or hydrates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20041007 |