JP2004521083A - 酸化窒素不足によって特徴づけられる血管疾患の治療方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は酸化窒素(NO)不足により引き起こされる血管疾患を治療または予防する方法を提供する。本方法には、抗酸化剤、心血管疾患を治療する化合物、ニトロソ化化合物、NOを供与、運搬もしくは放出する化合物、またはNOシンターゼの基質である化合物、または内因性のNO合成を刺激する化合物、または内皮由来弛緩因子のレベルを刺激する化合物を含む組成物の投与が含まれる。組成物では、ヒドララジン化合物が抗酸化剤、イソソルビドモノニトレートまたはイソソルビドジニトレートがNOを供与、運搬、放出または内因性NO合成を刺激する化合物でよい。イソソルビドは内皮由来弛緩因子の内因性レベルを上昇させるか、またはNOシンターゼの基質でよく、アンジオテンシン酵素阻害剤はニトロソ化化合物でよい。治療に有効な量の抗酸化剤、NO供与体、ニトロソ化化合物および新規の徐放性製剤(例えば、経皮パッチ、図2参照)を投与することによってレイノー症候群を治療または予防する方法も本発明に開示される。
Description
【0001】
本願は2000年10月27日付けの米国特許出願第09/697,317号および2000年10月27日付けのPTC/US00/29582号の一部継続出願であり、これらは両方とも、1999年10月29日付けの米国仮出願第60/162,230号および2000年1月31日付けの米国仮出願第60/179,020号に基づく優先権を主張する出願である。
【0002】
発明の分野
本発明は、治療に有効な量の少なくとも1つの抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、および酸化窒素を供与、運搬、または放出する、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、酸化窒素の内因性の合成を刺激する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物、ならびに選択的に、少なくとも1つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンII受容体拮抗剤、ニトロソ化レニン阻害剤、および/または心血管疾患を治療するために使用される少なくとも1つの化合物を投与することにより、酸化窒素不足によって特徴づけられる血管疾患を治療および/または予防する方法を提供する。抗酸化剤は、好ましくはヒドララジン化合物またはその薬学的に許容される塩でよい。酸化窒素を供与、運搬、または放出する、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、酸化窒素の内因性の合成を刺激する、または酸化窒素シンターゼの基質である化合物は、好ましくはイソソルビドジニトレートおよび/またはイソソルビドモノニトレートでよい。本発明はまた、少なくとも1つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンII受容体拮抗剤、および/またはニトロソ化レニン阻害剤、および、選択的に、少なくとも1つの抗酸化剤および/または心血管疾患を治療するために使用される少なくとも1つの化合物を投与することにより、酸化窒素不足によって特徴づけられる血管疾患を治療および/または予防する方法を提供する。本発明はまた、治療に有効な量の少なくとも1つの抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、および酸化窒素を供与、運搬、または放出する、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、酸化窒素の内因性の合成を刺激する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物、ならびに選択的に、少なくとも1つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンII受容体拮抗剤、および/またはニトロソ化レニン阻害剤を投与することにより、レイノー症候群を治療および/または予防する方法を提供する。本発明はまた、少なくとも1つの抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、および酸化窒素を供与、運搬、または放出する、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、酸化窒素の内因性の合成を刺激する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物、ならびに選択的に、少なくとも1つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンII受容体拮抗剤、ニトロソ化レニン阻害剤、および/または心血管疾患を治療するために使用される少なくとも1つの化合物を含む、新規の経皮パッチを提供する。本発明はまた、少なくとも1つの抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも1つの酸化窒素供与体、および選択的に少なくとも1つのニトロソ化化合物を含む徐放性製剤も提供する。
【0003】
発明の背景
過去30年間の米国における心血管疾患の罹患率および死亡率の低下は、心血管疾患の機序および治療戦略に関する研究の大きな進歩の結果である。心筋梗塞の発症率および有病率、および心筋梗塞および脳血管発作による死亡は、この非常に一般的な疾病の予防、早期診断および治療の進歩のおかげで、この期間に大きく低下した。
【0004】
しかし、人種とごとに分析すると、非常に異なった状況が現れる:黒人では、白人と比較して寿命および心血管疾患の罹病率の改善ははるかに劣っている。既存のは、心血管疾患により死亡する可能性は、白人のアメリカ人よりも黒人のアメリカ人の方がはるかに高いことを示している。ここ10年、黒人男性の心血管疾患による死亡率は、人口10万人あたり353人で、白人男性では10万人あたり244人、黒人女性では10万人あたり226人、白人女性では10万人あたり135人である。この重要な人口統計パラメータと一致して、例えば、高血圧、喫煙、糖尿病、肥満、および左室肥大のような心血管疾患の重要な危険因子のいくつかも、白人よりも黒人に高い頻度で観察される。さらに、心血管発作の転帰も白人よりも黒人の方が悪い。心筋梗塞後、白人と比べて黒人の方が年間死亡率は50%高く、その5年間生存率は70%に過ぎない。したがって、心血管薬は一般大衆の心血管の健康の全般的改善を担うが、心血管薬の進歩の多くは、人種間で同様の恩恵をもたらしてはいない。
【0005】
当技術分野では、血管疾患を治療するための新しくさらに有効な組成物および方法が必要とされている。本発明は、このようなおよびその他の重要な目的を持つものである。
【0006】
発明の概要
本発明は、治療に有効な量の少なくとも1つの抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、および酸化窒素を供与、運搬、または放出する、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、酸化窒素の内因性の合成を刺激する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物、ならびに選択的に、少なくとも1つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンII受容体拮抗剤、ニトロソ化レニン阻害剤、および/または心血管疾患を治療するために使用される少なくとも1つの化合物を患者に投与することにより、酸化窒素不足によって特徴づけられる血管疾患を治療および/または予防する方法を提供する。抗酸化剤は、好ましくはヒドララジン化合物またはその薬学的に許容される塩でよい。酸化窒素を供与、運搬、または放出する、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、酸化窒素の内因性の合成を刺激する、または酸化窒素シンターゼの基質である化合物は、好ましくはイソソルビドジニトレートおよび/またはイソソルビドモノニトレートでよい。抗酸化剤および酸化窒素供与体、および選択的に投与されるニトロソ化化合物および/または心血管疾患の治療に使用される化合物は、別に投与されても、同一の組成物の成分として投与されてもよい。
【0007】
本発明の別の局面は、少なくとも1つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンII受容体拮抗剤、および/またはニトロソ化レニン阻害剤、および、選択的に、少なくとも1つの抗酸化剤および/または心血管疾患を治療するために使用される少なくとも1つの化合物を患者に投与することにより、酸化窒素不足によって特徴づけられる血管疾患を治療および/または予防する方法を提供する。ニトロソ化化合物および選択的に投与される抗酸化剤および/または心血管疾患の治療に使用される化合物は、別々に投与されても、同一の組成物の成分として投与されてもよい。
【0008】
別の局面では、本発明は、治療に有効な量の少なくとも1つの抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、および酸化窒素を供与、運搬、または放出する、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、酸化窒素の内因性の合成を刺激する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物、ならびに選択的に、少なくとも1つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンII受容体拮抗剤、および/またはニトロソ化レニン阻害剤を投与することにより、レイノー症候群を治療および/または予防する方法を提供する。抗酸化剤、酸化窒素供与体、およびニトロソ化化合物は、別々に投与されても、同一の組成物の成分として投与されてもよい。
【0009】
さらに別の局面では、本発明は、治療に有効な量の少なくとも1つの抗酸化剤、および酸化窒素を供与、運搬、または放出する、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、酸化窒素の内因性の合成を刺激する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物、ならびに選択的に、少なくとも1つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンII受容体拮抗剤、ニトロソ化レニン阻害剤、および/または心血管疾患を治療するために使用される少なくとも1つの化合物を含む、新規の経皮パッチを提供する。
【0010】
さらに別の局面では、本発明は、治療に有効な量の少なくとも1つの抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも1つの酸化窒素供与体、および選択的に少なくとも1つのニトロソ化化合物を含む徐放性製剤を提供する。
【0011】
これらおよび本発明の別の局面は、本明細書中にさらに詳しく説明されている。
【0012】
発明の詳細な説明
本開示では、特に記載がないかぎり、以下の用語は以下の意味を持つと理解される。
【0013】
「患者」は動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指し、オスおよびメスを含む。
【0014】
「治療に有効な量」とは、意図する目的を達成するために効果的な、化合物および/または組成物の量を指す。
【0015】
「経皮的」とは、皮膚を通って血流に化合物を送達することを指す。
【0016】
「経粘膜」とは、粘膜組織を通って血流に化合物を送達することを指す。
【0017】
「浸透の増大」または「透過の増大」とは、選択された薬理学的に活性な化合物に対する皮膚または粘膜組織の透過性が上昇し、化合物が皮膚または粘膜組織を透過する速度が上昇することを指す。
【0018】
「担体」または「媒質」とは、化合物の投与に適した担体材料を指し、例えば、液体、ゲル、溶媒、液体希釈剤、可溶化剤など、非毒性で組成物のいずれの成分とも有害な相互作用をしないような、当技術分野で周知の任意の材料を含む。
【0019】
「徐放」とは、治療活性のある化合物および/または組成物の放出が、治療活性のある化合物の血中レベルが長時間にわたって望ましい治療域内に維持されていることを指す。徐放製剤は、所望の放出特性を得るために、当業者に周知の任意の通常の方法を用いて、調製できる。
【0020】
「酸化窒素供与体」または「NO供与体」とは、一酸化窒素種を供与、放出、および/または直接または間接的に運搬する、および/またはインビボでの酸化窒素または内皮由来弛緩因子(EDRF)の内因性産生を刺激する、および/またはインビボで酸化窒素またはEDRFの内因性レベルを上昇させる化合物を指す。「NO供与体」は酸化窒素シンターゼの基質である化合物も含む。
【0021】
「酸化窒素付加物」または「NO付加物」とは、酸化窒素種の生物活性が意図した作用部位で発現するように、生理的条件で、酸化窒素の3つの酸化還元型(NO+, NO−, NO・)のいずれかを供与、放出、および/または直接または間接的に運搬することができるものを指す。
【0022】
「酸化窒素放出」または「酸化窒素供与」とは、酸化窒素種の生物活性が意図した作用部位で発現するように、酸化窒素の3つの酸化還元型(NO+, NO−, NO・)のいずれかを供与、放出、および/または直接または間接的に運搬する方法を指す。
【0023】
本明細書中で「アルキル」とは、本明細書に定義される低アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、架橋されたシクロアルキル基、シクロアルキル基、または複素環を指す。
【0024】
「低アルキル」とは、1から約10個の炭素原子(好ましくは1から約8、より好ましくは1から約6個の炭素原子)を含む分岐または直鎖の非環式アルキル基を指す。代表的な低アルキル基には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル等が含まれる。
【0025】
「ハロアルキル」とは、本明細書に定義される1つまたは複数のハロゲンが付加している、本明細書に定義される低アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、架橋したシクロアルキル基、シクロアルキル基、または複素環を指す。代表的なハロアルキル基には、トリフルオロメチル、クロロメチル、2−ブロモブチル、1−ブロモ−2−クロロ−ペンチル等が含まれる。
【0026】
「アルケニル」とは、1つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含み得る、分岐または直鎖のC2〜C10炭化水素(好ましくはC2〜C8炭化水素、より好ましくはC2〜C6炭化水素)を指す。代表的なアルケニル基には、プロピレニル、ブテン−1−イル、イソブテニル、ペンテン−1−イル、2,2−メチルブテン−1−イル、3−メチルブテン−1−イル、ヘキサン−1−イル、ヘプテン−1−イル、オクテン−1−イル等が含まれる。
【0027】
「アルキニル」とは、1つまたは複数の炭素−炭素三重結合を含み得る、不飽和非環式C2〜C10炭化水素(好ましくはC2〜C8炭化水素、より好ましくはC2〜C6炭化水素)を指す。代表的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチン−1−イル、ブチン−2−イル、ペンチル−1−イル、ペンチル−2−イル、3−メチルブチン−1−イル、ヘキシル−1−イル、ヘキシル−2−イル、ヘキシル−3−イル、3,3−ジメチル−ブチン−1−イル等が含まれる。
【0028】
「架橋シクロアルキル」とは、隣接したまたはしない原子を介して縮合した、2つまたはそれ以上のシクロアルキル基、複素環、またはその組み合せを指す。架橋シクロアルキル基は、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、アルキルカルボン酸、アリール、アミジル、エステル、アルキルカルボン酸エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、オキソおよびニトロからなる群より独立に選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されていてもされていなくてもよい。代表的な架橋シクロアルキル基には、アダマンチル、デカヒドロナフチル、キヌクリジル、2,6−ジオキサビシクロ[3.3.0]オクタン、7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチル、8−アザビシクロ[3,2,1]オクト−2−エニル等が含まれる。
【0029】
「シクロアルキル」とは、約3から10の炭素原子を含む、飽和または不飽和環式炭化水素を指す。シクロアルキル基は、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アリール、アミジル、エステル、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、オキソおよびニトロからなる群より独立に選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されていてもされていなくてもよい。代表的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ1,3−ジエニル等が含まれる。
【0030】
「複素環」とは、約2から10個の炭素原子(好ましくは約4から約6個の炭素原子)を持つ飽和、不飽和、環式または芳香族、または多環式炭化水素基であって、1から約4個の炭素原子が、1つまたは複数の窒素、酸素、および/または硫黄原子で置換されているものを指す。硫黄は、チオ、スルフィニル、またはスルホニルの酸化状態でよい。複素環は、芳香族の炭化水素基に縮合していてもよい。複素環は、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ヒドロキシ、オキソ、チアル、ハロ、カルボキシル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリール、アリールカルボン酸、アリールカルボン酸エステル、アミジル、エステル、カルボキサミノド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルホンアミド、およびニトロからなる群より独立に選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されていてもされていなくてもよい。代表的な複素環には、ピロリル、3−ピロリニル、4,5,6−トリヒドロ−2H−ピラニル、ピリジニル、1,4−ジヒドロピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、チオフェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラゾリル、2−ピロリル、3−ピロリニル、ピロリンジニル、オキサゾリンジニル、1,3−ジオキソラニル、2,6−ジオキサビシクロ[3,3,0]オクタニル、2−イミダゾリニル、イミダゾリンジニル、2−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,3−チアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ピペリジニル、1,4−ジオキサニル、モルフォリニル、1,4−ジチアニル、チオモルフォリニル、ピラジニル、ピペラジニル、1,3,5−チアジニル、1,3,5−トリチアニル、ベンゾ(b)チオフェニル、ベンジミダゾリル、キノリニル等が含まれる。
【0031】
「複素環化合物」とは、少なくとも1つのアリールまたは複素環を含む単環式および多環式化合物を指す。
【0032】
「アリール」とは、1つまたは2つの芳香環を含む、単環、二環、炭素環、または複素環を指す。代表的なアリール基には、フェニル、ピリジル、ナフチル、キノイル、テトラヒドロナフチル、フラニル、インダニル、インデニル、インドイル等が含まれる。アリール基(二環式アリール基を含む)は、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリール、アリールカルボン酸、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミジル、エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、カルボニル、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルホンアミドおよびニトロからなる群より独立に選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されていてもされていなくてもよい。代表的な置換されたアリール基には、テトラフルオロフェニル、ペンタフルオロフェニル、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル等が含まれる。
【0033】
「アルキルアリール」とは、本明細書に定義されるアリール基が付加している、本明細書に定義されるアルキル基を指す。代表的なアルキルアリール基には、ベンジル、フェニルエチル、ヒドロキシベンジル、フルオロベンジル、フルオロフェニルエチル等が含まれる。
【0034】
「アリールアルキル」とは、本明細書に定義されるアルキルラジカルに結合した、本明細書に定義されるアリールラジカルを指す。
【0035】
「シクロアルキルアルキル」とは、本明細書に定義されるアルキルラジカルに結合した、本明細書に定義されるシクロアルキルラジカルを指す。
【0036】
「複素環アルキル」とは、本明細書に定義されるアルキルラジカルに結合した、本明細書に定義される複素環ラジカルを指す。
【0037】
「シクロアルケニル」とは、1つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含む、約3から約10個の炭素原子(好ましくは約3から約8個の炭素原子、より好ましくは約3から約6個の炭素原子)を持つ不飽和環状炭化水素を指す。
【0038】
「アリール複素環」とは、アリール環の2つの隣接する炭素原子を介して、本明細書に定義される複素環に付加した、本明細書に定義されるアリール環からなる二環式または三環式化合物を指す。代表的なアリール複素環には、ジヒドロインドール、1,2,3,4−テトラ−ヒドロキノリン等が含まれる。
【0039】
「アルコキシ」とは、R50が本明細書に定義されるアルキル基である、R50O−を指す。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、t−ブトキシ、シクロペンチルオキシ等を指す。
【0040】
「アリールアルコキシまたはアルコキシアリール」とは、本明細書に定義されるアリール基が付加した本明細書に定義されるアルコキシ基を指す。代表的なアリールアルコキシ基には、ベンジルオキシ、フェニレトキシ、クロロフェニレトキシ等が含まれる。
【0041】
「アリールオキシ」とは、R55が本明細書に定義されるアリール基である、R55O−を指す。代表的なアリールオキシ基には、ナフチルオキシ、キノリルオキシ、イソキノリジニルオキシ等が含まれる。
【0042】
「アルコキシアルキル」とは、本明細書に定義されるアルキル基に付加した、本明細書に定義されるアルコキシ基を指す。代表的なアルコキシアルキル基には、メトキシメチル、メトキシエチル、イソプロポキシメチル等が含まれる。
【0043】
「アルコキシハロアルキル」とは、本明細書に定義されるハロアルキル基に付加した、本明細書に定義されるアルコキシ基を指す。代表的なアルコキシハロアルキル基には、4−メトキシ−2−クロロブチル等が含まれる。
【0044】
「シクロアルコキシ」とは、R54が本明細書に定義されるシクロアルキル基または架橋シクロアルキル基R54O−を指す。代表的なシクロアルコキシ基には、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれる。
【0045】
「ハロアルコキシ」とは、本明細書に定義されるアルコキシ基が付加した、本明細書に定義されるハロアルキル基を指す。代表的なハロアルキル基には、1,1,1−トリクロロエトキシ、2−ブロモブトキシ等が含まれる。
【0046】
「ヒドロキシ」とは−OHを指す。
【0047】
「オキソ」とは=Oを指す。
【0048】
「オキシ」とは、R77が有機または無機カチオンである、−O−R77 +を指す。
【0049】
「有機カチオン」とは、正に荷電した有機イオンを指す。代表的な有機カチオンには、アルキル置換アンモニウムカチオン等が含まれる。
【0050】
「無機カチオン」とは、正に荷電した金属イオンを指す。代表的な無機カチオンには、例えば、ナトリウム、カリウム等のような、第1族金属カチオンが含まれる。
【0051】
「ヒドロキシアルキル」とは、本明細書に定義されるアルキル基に付加した、本明細書に定義されるヒドロキシ基を指す。
【0052】
「アミノ」とは、−NH2を指す。
【0053】
「硝酸塩」とは、−O−NO2を指す。
【0054】
「亜硝酸塩」とは、−O−NOを指す。
【0055】
「チオ硝酸塩」とは−S−NO2を指す。
【0056】
「チオ亜硝酸塩」または「ニトロソチオール」とは、−S−NOを指す。
【0057】
「ニトロ」とは、−NO2基を指し、「ニトロソ化」とは、それにより置換されている化合物を指す。
【0058】
「ニトロソ」とは、−NO基を指し、「ニトロシル化」とは、それにより置換されている化合物を指す。
【0059】
「ニトリル」および「シアノ」とは、−CNを指す。
【0060】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、ヨウ素(I)、臭素(Br)、塩素(Cl)、および/またはフッ素(F)を指す。
【0061】
「アルキルアミノ」とは、R50が本明細書に定義されるアルキル基である、R50NH−を指す。代表的なアルキルアミノ基には、メチルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等が含まれる。
【0062】
「アリールアミノ」とは、R55が本明細書に定義されるアリール基である、R55NH−を指す。
【0063】
「ジアルキルアミノ」とは、R50およびR52がそれぞれ独立に本明細書に定義されるアルキル基である、R50R52N−を指す。代表的なジアルキルアミノ基には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロパルギルアミノ等がある。
【0064】
「ジアリールアミノ」とは、R55およびR60がそれぞれ独立に本明細書に定義されるアリール基である、R55R60N−を指す。
【0065】
「アルキルアリールアミノ」とは、R50が本明細書に定義されるアルキル基であり、かつR55が本明細書に定義されるアリール基である、R50R55N−を指す。
【0066】
「アミノアルキル」とは、本明細書に定義されるアルキル基が付加した、本明細書に定義されるアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基、または複素環を指す。
【0067】
「アミノアリール」とは、本明細書に定義されるアリール基が付加した、本明細書に定義されるアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基、または複素環を指す。
【0068】
「チオ」とは−S−を指す。
【0069】
「スルフィニル」とは、−S(O)−を指す。
【0070】
「メタンチアル」とは−C(S)−を指す。
【0071】
「チアル」とは、=Sを指す。
【0072】
「スルホニル」とは、−S(O)2 −を指す。
【0073】
「スルホン酸」とは、R76が水素、有機カチオン、または無機カチオンである、−S(O)2OR76を指す。
【0074】
「アルキルスルホン酸」とは、本明細書に定義されるアルキル基に付加した、本明細書に定義されるスルホン酸基を指す。
【0075】
「アリールスルホン酸」とは、本明細書に定義されるアリール基に付加した、本明細書に定義されるスルホン酸基を指す。
【0076】
「スルホン酸エステル」とは、R58が本明細書に定義されるアルキル基、アリール基、アルキルアリール基、またはアリール複素環である、−S(O)2OR58を指す。
【0077】
「スルホンアミド」とは、R51およびR57がそれぞれ独立に、本明細書に定義される水素原子、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基、またはアリール複素環であるか、R51およびR57が合わせて、本明細書に定義される複素環、シクロアルキル基、または架橋シクロアルキル基である、−S(O)2−N(R51)(R57)を指す。
【0078】
「アルキルスルホンアミド」とは、本明細書に定義されるアルキル基に付加した、本明細書に定義されるスルホンアミド基を指す。
【0079】
「アリールスルホンアミド」とは、本明細書に定義されるアリール基に付加した、本明細書に定義されるスルホンアミド基を指す。
【0080】
「アルキルチオ」とは、R50が本明細書に定義されるアルキル基である、R50S−を指す。
【0081】
「アリールチオ」とは、R55が本明細書に定義されるアリール基である、R55S−を指す。
【0082】
「シクロアルキルチオ」とは、R54が本明細書に定義されるシクロアルキル基または架橋シクロアルキル基である、R54S−を指す。代表的なシクロアルキルチオ基には、シクロプロピルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等がある。
【0083】
「アルキルスルフィニル」とは、R50が本明細書に定義されるアルキル基である、R50−S(O)−を指す。
【0084】
「アルキルスルホニル」とは、R50が本明細書に定義されるアルキル基である、R50−S(O)2−を指す。
【0085】
「アリールスルフィニル」とは、R55が本明細書に定義されるアリール基である、R55−S(O)−を指す。
【0086】
「アリールスルホニル」とは、R55が本明細書に定義されるアリール基である、R55−S(O)2−を指す。
【0087】
「アミジル」とは、R51およびR57がそれぞれ独立に、本明細書に定義される水素原子、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基、またはアリール複素環である、R51C(O)N(R57)−を指す。
【0088】
「エステル」とは、R51が本明細書に定義される水素原子、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基、またはアリール複素環である、R51C(O)O−を指す。
【0089】
「カルバモイル」とは、R51およびR57がそれぞれ独立に、本明細書に定義される水素原子、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基、またはアリール複素環であるか、R51およびR57が合わせて、本明細書に定義される複素環、シクロアルキル基、または架橋シクロアルキル基である、−O−C(O)N(R51)(R57)を指す。
【0090】
「カルバミン酸塩」とは、R51およびR57がそれぞれ独立に、本明細書に定義される水素原子、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基、またはアリール複素環であるか、R51およびR57が合わせて、本明細書に定義される複素環、シクロアルキル基、または架橋シクロアルキル基である、R51O−C(O)N−(R57)を指す。
【0091】
「カルボキシル」とは、R76が水素、有機カチオン、または無機カチオンである、−C(O)OR76を指す。
【0092】
「カルボニル」とは、−C(O)−を指す。
【0093】
「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」とは、R50が本明細書に定義されるアルキル基である、R50−C(O)−を指す。
【0094】
「アリールカルボニル」または「アロイル」とは、R55が本明細書に定義されるアリール基である、R55−C(O)−を指す。
【0095】
「カルボン酸エステル」とはR58が本明細書に定義されるアルキル基、アリール基、アルキルアリール基、またはアリール複素環である、−C(O)OR58を指す。
【0096】
「アルキルカルボン酸」および「アルキルカルボキシル」とは、本明細書に定義されるカルボキシル基に付加した、本明細書に定義されるアルキル基を指す。
【0097】
「アルキルカルボン酸エステル」とは、本明細書に定義されるカルボン酸エステル基に付加した、本明細書に定義されるアルキル基を指す。
【0098】
「アリールカルボン酸」とは、本明細書に定義されるカルボキシル基に付加した、本明細書に定義されるアリール基を指す。
【0099】
「アリールカルボン酸エステル」および「アリールカルボキシル」とは、本明細書に定義されるカルボン酸エステル基に付加した、本明細書に定義されるアリール基を指す。
【0100】
「カルボキサミド」とは、R51およびR57がそれぞれ独立に、本明細書に定義される水素原子、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基、またはアリール複素環であるか、R51およびR57はR51およびR57が結合している窒素と合わせて、本明細書に定義される複素環、シクロアルキル基、または架橋シクロアルキル基を形成する、−C(O)N(R51)(R57) を指す。
【0101】
「アルキルカルボキサミド」とは、本明細書に定義されるカルボキサミド基に付加した、本明細書に定義されるアルキル基を指す。
【0102】
「アリールカルボキサミド」とは、本明細書に定義されるカルボキサミド基に付加した、本明細書に定義されるアリール基を指す。
【0103】
「尿素」とは、R51、R57、およびR59がそれぞれ独立に、本明細書に定義される水素原子、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基、またはアリール複素環であるか、R51およびR57は、R51およびR57が結合している窒素と合わせて、本明細書に定義される複素環を形成する、−N(R59)−C(O)N(R51)(R57)を指す。
【0104】
「ホスホリル」とは、R70が孤立電子対、硫黄、または酸素で、かつR71およびR72がそれぞれ独立に、本明細書に定義される共有結合、水素、低アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、またはアリールである、−P(R70)(R71)(R72)を指す。
【0105】
「シリル」とは、R73、R74、およびR75がそれぞれ独立に、本明細書に定義される共有結合、低アルキル、アルコキシ、アリール、またはアリールアルコキシである、−Si(R73)(R74)(R75)を指す。
【0106】
「ヒドラジノ」とは、H2N−N(H)−を指す。
【0107】
「ヒドララジン化合物」とは、a、b、およびcが独立した一重結合または二重結合で;R1およびR2がそれぞれ独立に水素、アルキル、エステル、または複素環であって、アルキル、エステル、および複素環は本明細書に定義されるもので;R3およびR4が独立に孤立電子対または水素であるが少なくともR1、R2、R3、およびR4の少なくとも1つは水素ではない、式
【化1】
を持つ化合物を指す。代表的なヒドララジン化合物には、ブドララジン、カドララジン、ジヒドララジン、エンドララジン、ヒドララジン、ピルドララジン、トドララジン等が含まれる。
【0108】
「心血管疾患を治療するために使用される化合物」とは、任意の心血管疾患を治療するために使用される、任意の治療用化合物、またはその薬学的に許容される塩を指す。適当な化合物には、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤(例えば、アラセプリル(alacepril)、ベナゼプリル(benazepril)、カプトプリル(captopril)、セロナプリル(ceronapril)、シラザプリル(cilazapril)、デラプリル(delapril)、ドゥイナプリル(duinapril)、エナラプリル(enalapril)、エナラプリラト(enalaprilat)、フォシノプリル(fosinopril)、イミダプリル(imidapril)、リシノプリル(lisinopril)、ロサルタン(losartan)、モベルチプリル(moveltipril)、ナフトピジル(naphthopidil)、ペントプリル(pentopril)、ペリンドプリル(perindopril)、キナプリル(quinapril)、ラミプリル(ramipril)、レンチプリル(rentipril)、スピラプリル(spirapril)、テモカプリル(temocapril)、トランドラプリル(trandolapril)、ウラピジル(urapidil)、ゾフェノプリル(zofenopril)等);βアドレナリン遮断剤(例えば、アセブトロール(acebutolol)、アルプレノロール(alprenolol)、アモスラロール(amosulalol)、アロチノロール(arotinolol)、アテノロール(atenolol)、ベタキソロール(betaxolol)、ベタニジン(bethanidine)、ベバントロール(bevantolol)、ビソプロロール(bisoprolol)、ボピンドロール(bopindolol)、ブクモロール(bucumolol)、ブフェトロール(bufetolol)、ブフラロール(bufuralol)、ブニトロロール(bunitrolol)、ブプラノロール(bupranolol)、ブタフィロロール(butafilolol)、カラゾロール(carazolol)、カルテオロール(carteolol)、カルベジロール(carvedilol)、セリプロロール(celiprolol)、セタモロール(cetamolol)、ジレバロール(dilevalol)、エパノロール(epanolol)、エスモロール(esmolol)、インデノロール(indenolol)、ラベタロール(labetalol)、メピンドロール(mepindolol)、メチプラノロール(metipranolol)、メトプロロール(metoprolol)、モプロロール(moprolol)、ナドロール(nadolol)、ナドキソロール(nadoxolol)、ネビボロール(nebivolol)、ニフェナロール(nifenalol)、ニプラジロール(nipradilol)、オクスプレノロール(oxprenolol)、ペンブトロール(penbutolol)、ピンドロール(pindolol)、プラクトロール(practolol)、プロネタロール(pronethalol)、プロプラノロール(propranolol)、ソタロール(sotalol)、スルフィナロール(sulfinalol)、タリノロール(talinolol)、テルタトロール(tertatolol)、チリソロール(tilisolol)、チモロール(timolol)、トリプロロール(toliprolol)、キシベノロール(xibenolol)等);コレステロール低下剤(例えば、ロバスタチン(lovastatin)(MEVACOR(登録商標))、シンバスタチン(simvastatin)(ZOCOR(登録商標))、プラバスタチン(pravastatin)(PRAVACHOL(登録商標))、フルバスタチン(fluvastatin)、セリバスタチン(cerivastatin)(BAYCOL(登録商標))、アトロバスタチン(atorvastatin)(LIPITOR(登録商標))等を含むがこれらに限定されないHMG−CoAレダクターゼ阻害剤;コレスチラミン(cholestyramine)、コレスチポール(colestipol)、架橋デキストランのシアルキルアミノアルキル(sialkylaminoalkyl)誘導体等を含むがこれらに限定されない金属イオン封鎖剤;βシトステロール(beta−sitosterol)、アシルCoA−コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、メリナミド(melinamide)等を含むがこれらに限定されないコレステロール吸収阻害剤);カルシウムチャネル遮断剤(例えばアムロジピン(amlodipine)、アラニジピン(aranidipine)、バルニジピン(barnidipine)、ベニジピン(benidipine)、シルニジピン(cilnidipine)、クレンチアゼム(clentiazem)、ジルチアゼン(diltiazen)、エフォニジピン(efonidipine)、ファントファロン(fantofarone)、フェロジピン(felodipine)、イスラジピン(isradipine)、ラシジピン(lacidipine)、レルカニジピン(lercanidipine)、マニジピン(manidipine)、ミベフラジル(mibefradil)、ニカルジピン(nicardipine)、ニフェジピン(nifedipine)、ニルバジピン(nilvadipine)、ニソルジピン(nisoldipine)、ニトレンジピン(nitrendipine)、セモチアジル(semotiadil)、ベラパルミル(veraparmil)等);アンジオテンシンII受容体拮抗剤(例えば、シクロシドミン(ciclosidomine)、エプロサルタン(eprosartan)、フロセミド(furosemide)、イルベサルタン(irbesartan)、ロサルタン(losartan)、サララシン(saralasin)、バルサルタン(valsartan)等);エンドセリン拮抗剤(例えば、ボセンタン(bosentan)、スルフォナミドエンドセリン拮抗剤、BQ−123、SQ28608等);レニン阻害剤(例えば、エナルクレイン(enalkrein)、RO42−5892、A 65317, CP 80794, ES 1005, ES 8891, SQ 34017等);およびその混合物が含まれるがこれらに限定されない。
【0109】
「酸化窒素不足によって特徴づけられる血管疾患」とは、心血管疾患;酸化ストレスに起因する疾患;高血圧(例えば、低レニン高血圧;塩感受性高血圧;低レニン性塩感受性高血圧;原発性肺高血圧;血栓塞栓性肺高血圧;妊娠誘発高血圧;腎血管高血圧;高血圧依存性末期腎疾患)、心不全(例えば、微細血管心虚血)および不均衡性微細血管化(例えば、血管分布不全)または拡張不全を伴う左室肥大が含まれるがこれらに限定されない。
【0110】
「心血管疾患」とは、うっ血性心不全、高血圧、肺高血圧、心筋および脳梗塞、アテローム性動脈硬化、アテローム発生、血栓症、虚血性心疾患、血管形成術後再狭窄、冠動脈疾患、腎不全、安定狭心症、不安定狭心症および異型(プリンズメタル型)狭心症、心臓性浮腫、腎機能不全、腎炎性浮腫、肝性浮腫、脳卒中、一過性脳虚血発作、脳血管発作、再狭窄、高血圧における血圧管理、血小板粘着、血小板凝集、平滑筋細胞増殖、医療用具の使用に伴う血管併発症、医療用具の使用に伴う創傷、肺血栓塞栓症、脳血栓塞栓症、血栓静脈炎、血小板減少症、出血障害等を含むがこれらに限定されない任意の心血管疾患を指す。
【0111】
「酸化ストレスに起因する疾患」とは、例えば、アテローム発生、アテローム症、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血圧を伴う血管肥大、高リポ蛋白血症、加齢による正常な血管変性、上皮小体反応性過形成、慢性腎疾患、新生物疾患、炎症性疾患、神経および急性気管支肺疾患、腫瘍発生、虚血−再還流症候群、関節炎、敗血症等のようにフリーラジカルまたはラジカル化合物の生成を伴う任意の疾患を指す。
【0112】
2つの広範囲なクラスの心血管疾患が、白人よりも黒人に多く見られ、研究が必要な領域となっている。高血圧および左室肥大は、冠性心疾患の関連するが独立した2つの危険因子であるが、白人よりも黒人にかなり多く見られる。また、黒人は白人と比べて、アテローム性冠動脈硬化症の危険因子が多く、冠性心疾患の罹患率も死亡率も高いのに、血管造影では正常な冠動脈の率が、より高い。このような逆説的な所見によって、一部の研究者は、黒人は潅流を制限し、血管平滑筋細胞と心筋細胞の肥大を刺激するような微細血管の素因を持っており、これによってそれぞれ高血圧および左室肥大が生じると考えるようになった。この血管素因の根源には内皮が関わっており、このような個人においては、内皮は血管拡張因子および抗増殖因子を生成する能力が限られている、もしくは血管収縮因子および増殖因子を産生する能力が上昇している;または血管平滑筋細胞の血管収縮因子および増殖因子に対する感受性が上昇している;またはその両方である。
【0113】
本発明者らは、黒人の血管素因に関与している可能性のある正常血管の主要産物が、内皮由来の酸化窒素(NO)であることを発見した。内皮細胞によって産生される酸化窒素は、血管平滑筋細胞の弛緩を誘導し、安静時(resting)血管緊張に重要な役割を果たす。さらに、NOは血管平滑筋細胞の増殖を阻害し、平滑筋細胞のアポトーシスを誘導し、それによって塩基性線維芽細胞成長因子および血管内皮細胞増殖因子が放出され、それにより内皮細胞の増殖が支持される。この一連の細胞応答は、低酸素または虚血状態での血管新生を維持すると考えられる。
【0114】
黒人の血管素因における酸化窒素の役割は、酸化窒素に対する血管の正常な応答における酸化窒素不足の結果より例証される。酸化窒素不足によって、傍糸球体細胞からのレニン放出が抑制され、血圧において塩化ナトリウム/容積感受性の上昇が誘導される。さらに、酸化窒素不足によって、血管抵抗の上昇を増幅するアンジオテンシンIIおよびカテコールアミンのような血管収縮因子に対する血管平滑筋細胞の感受性が上昇する。
【0115】
酸化窒素不足は、血管の傷害後の血管平滑筋細胞の増殖を促進し、カテコールアミンおよびアンジオテンシンIIに応答した平滑筋細胞および心筋細胞肥大を維持する。さらに、酸化窒素不足は、細胞外マトリックスの産生を上昇させ、それにより心筋線維症が生じる。
【0116】
血管系におけるNO不足から生じるこれらの多くの心血管応答は、黒人において明らかな臨床的相関がある。同様な心血管疾患を持つ白人から黒人を区別する、黒人の臨床的血管表現型は、塩感受性、低レニン高血圧;後負荷とは不釣り合いで不十分な血管形成応答を持つ、左室肥大;および心外膜冠動脈疾患のない時の微細血管虚血である。これらの効果の正味の病態生理学的結果は、動脈高血圧を伴う末梢血管抵抗の上昇;拡張不全および微細血管虚血を伴う、血管化が不十分で線維増多の左室質量の上昇である。
【0117】
これらの臨床的所見およびその進行予防におけるNOの役割を考え、本発明者らは思いがけず、黒人に多く見られる主な末梢血管疾患(高血圧、左室肥大、および心不全)は、酸化窒素不足の直接の結果である特定の血管素因に起因することを発見した。これらの心血管疾患の基礎となっている酸化窒素不足の病原性の意義の概要は図1に示されている。
【0118】
酸化窒素不足状態は、酸化窒素合成の低下、酸化窒素不活化の促進、またはその両方の結果であり得る。可能性のある候補機序には、内皮の酸化窒素シンターゼまたは微細血管および心筋細胞の誘導可能な酸化窒素シンターゼをコードする遺伝子の変異によって、正常な遺伝子産物の発現が低下している、または活性の弱い遺伝子産物が適切に発現している;不十分なコファクター濃度のために酸化窒素シンターゼの酵素活性が低下している;またはオキシダントストレスによって酸化窒素の不活化が促進していることが含まれる。
【0119】
発明者らが培養細胞、動物モデル、およびヒトの患者から得たデータは、オキシダントストレスが、アフリカ系アメリカ人の血管素因と彼らに多く見られる心血管疾患の中心であることを示唆している。オキシダントストレスの考えられる候補機序には、反応性酸素種(ROS)の産生の増加、抗酸化剤防御の低下、またはその両方が含まれる。発明者らは、オキシダントストレスと黒人の血管表現型との間の時間的関係または因果関係については、演繹的仮説を持たない:オキシダントストレスは血管素因の発展に先行し、さらにそれが確立するとその進行を促進する可能性がある。最近のデータにより、ROS産生の増加は、本態性高血圧、アテローム性動脈硬化、血栓症、および糖尿病に伴っており、各々の場合に、実際の病因ではないにしても、少なくとも確立した疾病の進行に重要な役割を果たすことが示唆されている。
【0120】
最初にFurchgottら、Nature, 299:373−376 (1980)によって記述された内皮由来弛緩因子(EDRF)は、血管機能の重要なメディエーターである。この内皮の産物は、血管平滑筋細胞および血小板においてグアニルシクラーゼを活性化し、各々血管緊張低下および血小板阻害が誘導される(Loscalzoら、Prog Cardiovasc Dis, 38:87−104 (1995))。EDRFの化学的性質は、種々の薬理学的技術および分析技術を用いて研究されており、NOである(Ignarroら、Circ Res, 61:866−879 (1987); Palmerら、Nature 327:524−526 (1987))。
【0121】
酸化窒素は、NOシンターゼ(NOS)ファミリーの酵素のいくつかのアイソフォームの1つによって合成されるが、2つは血管系に存在する内皮NOS (eNOS)および誘導可能なNOS (iNOS)である。eNOSは内皮細胞によって合成されるが、iNOSは血管平滑筋細胞、線維芽細胞、および(主に微細血管の)内皮細胞を含む様々なタイプの細胞によって合成される(Balligandら、Am J Physiol, 268:H1293−1303 (1995))。これらの酵素は、L−アルギニンからL−シトルリンへの5つの電子の酸化の結果として、NOを生成する;必要なコファクターには、カルシウム−カルモジュリン、O2、FAD、FMN、テトラヒドロビオプテリンチオール、ヘム、およびNADPHが含まれる(Moncadaら、N Eng J Med, 329:2002−2012 (1993))。
【0122】
心血管系におけるNOの役割は、過去15年間かけてますます明らかになってきた(Loscalzoら、Prog Cardiovasc Dis, 38:87−104 (1995))。酸化窒素はコンダクタンスおよび抵抗動脈の安静時緊張に重要な寄与をし(Ouyyumiら、J Clin invest, 95:1747−1755 (1995))、末梢血管抵抗および動脈圧応答の維持に、重要な役割を果たす。NOS活性を阻害すると、ノルエピネフリンおよびアンジオテンシンIIのような血管収縮剤に対する血管の感受性が上昇し(Conradら、Am J Physiol, 262:R1137−R1144 (1992))、この効果は、部分的にはカルシウム感受性の上昇が仲介すると思われる(Bankら、Hypertension, 24:322−328 (1994))。脳の心血管調節中枢からの酸化窒素の放出は、血圧の中枢性調節に関与している可能性もあり、これは血管緊張の調節に神経性NOSが役割を果たすことを示唆している(Cabreraら、Biochem Biophys Res Comm, 206:77−81 (1995); Mattsonら、Hypertension, 28:297−303 (1996))。
【0123】
酸化窒素は腎臓でレニン遺伝子を活性化し、レニン遺伝子発現の圧受容器を介した調節に関与している(Schrickerら、Pflug Arch, 428:261−268 (1994))。塩摂取に対する血圧の依存は、NOに依存しているようであり、NO不足状態は、塩感受性に関連している(Tolinsら、Kidney Internat, 46:230−236 (1994))。Dahl RラットにおけるiNOSの選択的阻害は、塩感受性およびDahl Sラットに類似した塩依存性高血圧の発生を引き起こす(Ruddら、Am J Physiol, 277:H732−H739 (1999))。さらに、iNOS欠損マウス(標的を定めた破壊によってiNOS遺伝子が除去されている)は、塩の摂取に応答して高血圧を発生することがある(Ruddら、Circulation, 98:1A (1998))。
【0124】
酸化窒素は心筋の収縮性にも影響を与えるが、これはムスカリン様コリン作動性の心拍数の低下、およびβアドレナリン刺激に対する収縮応答を仲介することによる(Balligandら、Proc Nat’l Acad Sci USA, 90:347−351 (1993))。後者の効果は、インビボでは迷走神経を通って仲介されると考えられる(Hareら、J Clin Invest, 95:360−366 (1995))。
【0125】
血管平滑筋細胞および心筋細胞のいずれにおいても、NOは細胞の増殖を制限し、増殖促進物質に対する増殖応答を制限する(Gargら、J Clin Invest, 83:1774−1777 (1986))。左室肥大は、不適当な毛細血管の増殖を持つ成人の心臓で発生しやすいが、これにより、肥大の患者に見られる微細血管虚血が説明されうる。毛細血管の増殖は、一般に正常な成体哺乳類心臓ではまれなイベントと考えられている。しかし、左室肥大を起こしやすい高血圧ラットモデルからの最近のデータは、高血圧および左室肥大を予防するには不十分な低用量のアンジオテンシン変換酵素阻害剤で治療しても、やはり毛細血管新生が生じることを示す。治療しなかった対照群と比較すると、アンジオテンシン変換酵素阻害剤での治療は、心筋毛細血管の増殖を増加させ(Ungerら、Hypertension, 20:478482 (1992))、この効果は、ブラジキニンの分解を阻害し、活性を強化した結果だと考えられた。ブラジキニンは、微細血管内皮細胞からのNOの放出を誘導することにより、心筋の血流を増加させるが、血流の増加は毛細血管の増殖の強力な刺激因子である(Mallら、Bas Res Cardiol, 85:531−540 (1990))。
【0126】
血管細胞における正常な代謝過程は、反応性の酸素中間体の生成を伴い、これは酸化ダメージおよび細胞の機能不全を抑えるために中和されなくてはならない。一般的な心血管疾患の場合またはアテローム血栓症の危険因子の存在下では、反応性酸素種(ROS)が大量に生成し、その合成および流入の速度は内因性の抗酸化機構の容量を超える。高コレステロール血症、高血糖(Keaneyら、Circulation, 99:189−191 (1999))、喫煙、高ホモシステイン血症、高血圧、および明らかなアテローム性動脈硬化では、すべて血漿および組織のROS生成が上昇している。スーパーオキシドアニオン、過酸化水素、ヒドロキシラジカル、ペルオキシニトライト、および過酸化脂質はすべてこのような場合に上昇する。不明なのは、これらの疾患におけるROSの上昇が一次的事象なのか、根源的な過程の二次的結果なのか、その両方なのかということである。
【0127】
ROSの中和(即ち、還元)に重要な内因性の抗酸化剤は、2つの群に分類できる:小分子抗酸化剤および抗酸化酵素である。前者には、GSH、NADPH、αトコフェロール、ビタミンC、およびユビキノール−10のような分子が含まれる;後者には、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、およびグルタチオンペルオキシダーゼが含まれる。これらの分子種のいくつかが欠損すると、定常状態のROSレベルが上昇し、血小板活性化の上昇、動脈血栓症(Freedmanら、J Clin Invest, 97:979−987 (1996); Freedmanら、Circulation, 98:1481−1486 (1998))、および血小板血栓の拡大の制限に重要な(Freedmanら、Circ Res, 84:1416−142 (1999))血小板由来NOの産生低下(Kenetら、Arterio Thromb Vasc Biol, 19(8):2017−2023 (1999))を含む、血管の機能不全が起きることが示されている。
【0128】
ROSの生成は、いくつかのアテローム血栓性および高血圧性の血管疾患のモデルに関連した血管機能不全に伴う。高ホモシステイン血症マウス(即ち、シスタチオニンβシンターゼノックアウトマウス)(Eberhardtら、Circulation, 98:144 (1998))、細胞グルタチオンペルオキシダーゼ欠損マウス(即ち、細胞グルタチオンペルオキシダーゼノックアウトマウス)および塩誘導高血圧ラット(即ち、塩を与えたDahl Sラット)(Trollietら、Circulatioin, 98:1−725 (1998))は、すべて血管ROSの上昇を示し、このROSの上昇には酸化性不活化によるNO生物活性の低下が伴う。内皮の機能およびNO利用可能性は、システイン前駆体を用いて抗酸化状態を改善することによって、改善する(Vitaら、J Clin Invest, 101:1408−1414 (1998))。また、αトコフェロールは、そのアテローム血栓に対する効果の機序の1つとして(Stephensら、Lancet, 347:781−786 (1996))、血小板阻害を引き起こす(Freedmanら、Circulation, 94:2434−2440 (1996))。本発明者らも、塩感受性の個体(Dahl Sラット)に塩負荷を行なうと、血漿F2−イソプロスタン(8−エピプロスタグランジンF2)が約5倍に上昇し、この上昇は病勢盛んな高血圧の進行に先駆けてみられる。これらのデータは全て、血管機能不全および疾病の発生または進行におけるオキシダントストレスの役割、ならびに特にアフリカ系アメリカ人に関してこの病理生物学を予防する上での抗酸化機構の重要性を支持している。
【0129】
前腕血管抵抗の最小値は、正常血圧の黒人の方が白人よりも有意に高く(Bassettら、Am J Hypertension, 5:781−786 (1992))、正常血圧の黒人ではイソプロテレノールに対する前腕血流応答は著しく低下しており、このような個人ではβ2血管拡張応答が鈍くなっていることが示唆される(Langら、N Engl J Med, 333:155−160 (1995))ことも、上述の機構を支持している。血圧が同じならば白人よりも黒人の方が左室質量が大きい傾向がある(Korenら、Am J Hypertension, 6:815−823 (1993); Chaturvediら、J Am Coll Cardiol, 24:1499−1505 (1994))。剖検で定量されているわけではないが、この応答では毛細血管新生が不十分であり、これによって黒人で観察される拡張不全および微細血管虚血が発生する可能性がある。興味深いことに、黒人では、高分子量のキニノーゲンからブラジキニンを生成する酵素であるカリクレインの尿中レベルは低いことが観察された(Zinnerら、Am J Epidemiol, 104:124−132 (1976); Levyら、J Clin Invest, 60:129−138 (1977))。したがって、ブラジキニンおよびブラジキニンを介したNO生成に類似した異常が冠血管系に存在すると、血流応答の低下が起こり、それによって毛細血管新生応答が限定され、局所的に発生するNOの内皮増殖効果が抑えられる。
【0130】
本明細書で発見および説明されるように、アフリカ系アメリカ人は、臨床的に重要な心血管症候群の基礎となり得る固有の血管素因を持つ。例えば、左室不全の転帰の差は、オキシダントストレスの上昇の拡大(おそらく塩依存性)と、微細血管内皮不全で血管化が不十分な肥大した左室とが組み合わさった結果である可能性がある。この一群の病態生理学的異常は、左室不全を持つ黒人と白人との間の転帰の重要な差に対する素地を提供している可能性がある(Dreisら、N Engl J Med, 340:609−616 (1999))。さらに、これらの所見およびその臨床的意義は、異常な内皮機能および酸化窒素不足状態を持つ黒人は、内皮機能の改善、外来酸化窒素供与体の提供、またはその両方により、血管系における酸化窒素を上昇させることによって、直接で、おそらくより大きな臨床的メリットを得ることを示唆している。
【0131】
上述を考慮すると、本発明は、治療に有効な量の少なくとも1つの抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、および酸化窒素を供与、運搬、または放出する、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、酸化窒素の内因性の合成を刺激する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物、ならびに選択的に、少なくとも1つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンII受容体拮抗剤、ニトロソ化レニン阻害剤、および/または心血管疾患を治療するために使用される少なくとも1つの化合物を投与することにより、酸化窒素(NO)不足によって特徴づけられる血管疾患を治療および/または予防する方法を提供する。例えば、患者には抗酸化剤および酸化窒素供与体を投与するか、患者に抗酸化剤、酸化窒素供与体およびニトロソ化化合物を投与するか、または患者に抗酸化剤、酸化窒素供与体、ニトロソ化化合物、および心血管疾患を治療するために使用される化合物を投与することができる。
【0132】
本発明の別の局面は、少なくとも1つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンII受容体拮抗剤、および/またはニトロソ化レニン阻害剤、および、選択的に、少なくとも1つの抗酸化剤および/または心血管疾患を治療するために使用される少なくとも1つの化合物を投与することにより、酸化窒素不足によって特徴づけられる血管疾患を治療および/または予防する方法を提供する。
【0133】
本発明はまた、治療に有効な量の少なくとも1つの抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、および酸化窒素を供与、運搬、または放出する、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、酸化窒素の内因性の合成を刺激する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物、ならびに選択的に、少なくとも1つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンII受容体拮抗剤、および/またはニトロソ化レニン阻害剤を投与することにより、レイノー症候群を予防および治療する方法を提供する。例えば、患者に抗酸化剤および酸化窒素供与体を投与するか、患者に抗酸化剤およびニトロソ化化合物を投与することができる。抗酸化剤、酸化窒素供与体およびニトロソ化化合物は別々に投与しても、同一の組成物の成分として投与しても良い。レイノー症候群は、手の指、足の指、鼻、および/または耳ヘの血流を失わせる疾患である。罹患部は血行の損失のために白くなり、その後、青く冷たくなり、最後に麻痺する。罹患部は赤くなり、ずきずきしたり、うずいたり、腫れる場合もある。
【0134】
本発明の別の局面は、治療に有効な量の少なくとも1つの抗酸化剤、および酸化窒素を供与、運搬、または放出する、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、酸化窒素の内因性の合成を刺激する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物、ならびに選択的に、少なくとも1つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンII受容体拮抗剤、ニトロソ化レニン阻害剤、および/または心血管疾患を治療するために使用される少なくとも1つの化合物を含む、新規の経皮パッチを提供する。
【0135】
本発明のさらに別の局面は、治療に有効な量の少なくとも1つの抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも1つの酸化窒素供与体、および選択的に少なくとも1つのニトロソ化化合物を含む徐放性製剤を提供する。
【0136】
本発明では、抗酸化剤は小分子抗酸化剤および抗酸化酵素を含む。抗酸化剤は、フリーラジカルと反応し、消滅させることのできる任意の化合物を指し、これを含む。適当な小分子抗酸化剤には、ヒドララジン化合物、グルタチオン、ビタミンC、ビタミンE、システイン、N−アセチル−システイン、βカロテン、ユビキノン、ユビキノール−10、トコフェロール、コエンザイムQ等が含まれるが、これらに限定されない。適当な抗酸化酵素には、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ等が含まれるが、これらに限定されない。抗酸化酵素は、ウイルスベクターおよび/または非ウイルスベクターとして遺伝子療法によって送達できる。適当な抗酸化剤は、GoodmanおよびGilman、「治療薬の薬理学的基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)」 (第9版)、McGraw−Hill, 1995;および「メルクインデックス(the Merck Index)」、CD−ROM、第12版、バージョン12:1, 1996;およびSTN Express、File pharおよびfile regのような文献にさらに詳しく記述されている。
【0137】
好ましい抗酸化剤は、好ましくは薬学的に許容される塩として投与できるヒドララジン化合物、より好ましくは塩酸ヒドララジンであり得る。塩酸ヒドララジン(1−ヒドラジノフタラジンモノ塩酸塩)、USPは、白色からオフホワイトの結晶粉末である。水溶性で、エタノールにはわずかに可溶性で、エーテルにはほぼ不溶性である。塩酸ヒドララジンは例えば、Lederle Standard Products (Pearl River, NY)およびPar Pharmaceuticals Inc. (Spring Valley, NY)などから市販されている。
【0138】
本発明に使用が意図される化合物(例えば、抗酸化剤)は、酸化窒素、および酸化窒素を放出するまたはインビボで細胞膜のような作用部位に酸化窒素を直接もしくは間接的に送達もしくは運搬する化合物と組み合せて使用される。
【0139】
酸化窒素は3つの形で存在し得る:NO−(ニトロキシル)、NO・(酸化窒素)およびNO+(ニトロソニウム)。NO・は細胞毒性のある可能性のある、反応性の高い短命の種である。NOの薬理学的有効性は、NOの形に依存するので、これは重要である。酸化窒素ラジカル(NO・)と比較して、ニトロソニウム(NO+)はO2またはO2−種とは反応せず、NO+およびNO−を運搬および/または放出することのできる官能基も、多くの酸化還元金属の存在下で分解に抵抗性である。したがって、荷電したNO等価物(正および/または負)を投与しても、毒性のある副産物の生成または活性NO部分の除去にはならない。
【0140】
「酸化窒素」という用語は、電荷のない酸化窒素(NO・)および荷電した酸化窒素種、好ましくはニトロソニウムイオン(NO+)およびニトロキシルイオン(NO−)のような荷電した一酸化窒素種を含む。酸化窒素の反応性型は、気体の酸化窒素によって提供できる。酸化窒素を放出、送達、または運搬する化合物には、Fが酸化窒素の放出、送達、または運搬部分であるF−NOの構造を持ち、意図した目的のために活性な形で意図した作用部位に酸化窒素を提供する全ての化合物が含まれる。「NO付加物」という用語は、酸化窒素を放出、送達、または運搬する任意の化合物を含み、例えば、S−ニトロソチオール、亜硝酸、硝酸、S−ニトロチオール、シドノニミン、2−ヒドロキシ−2−ニトロソヒドラジン(NONOate)、(E)−アルキル−2−((E)−ヒドロキシイミノ)−5−ニトロ−3−ヘキセンアミンまたはアミド、ニトロソアミン、フロキサン、および酸化窒素を合成する内因性酵素の基質を含む。「NO付加物」は、一酸化窒素の生物活性型の、さまざまな天然の感受性部位または人工的に提供した結合部位の、モノニトロシル化、ポリニトロシル化、モノニトロソ化、および/またはポリニトロソ化、またはその組み合せであり得る。
【0141】
NO付加物の1つのグループはS−ニトロソチオールで、これは少なくとも1つの−S−NO基を含む化合物である。これらの化合物にはS−ニトロソポリペプチド(「ポリペプチド」という用語は、確認された生物機能を持たないタンパク質およびポリアミノ酸およびその誘導体を含む);S−ニトロシル化アミノ酸(天然および合成アミノ酸、ならびにその立体異性体およびラセミ混合物ならびにその誘導体を含む);S−ニトロシル化糖;S−ニトロシル化の修飾および非修飾オリゴヌクレオチド(好ましくは少なくとも5ヌクレオチド、およびより好ましくは5〜200ヌクレオチド);直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換のS−ニトロシル化炭化水素;およびS−ニトロソ複素環化合物が含まれる。S−ニトロソチオールおよびその調製方法は、米国特許第5,380,758号および5,703,073号;国際公開広報第97/27749号;国際公開広報第98/19672号;およびOaeら、Org. Prep. Proc. Int., 15(3):165−198 (1983)に記述されており、これらは全てその全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【0142】
本発明の別の態様は、ニトロソ基が硫黄を含むアミノ酸またはその誘導体の硫黄基に結合している、S−ニトロソアミノ酸である。そのような化合物には、例えば、S−ニトロソ−N−アセチルシステイン、S−ニトロソ−カプトプリル、S−ニトロソ−N−アセチルペニシラミン、S−ニトロソ−ホモシステイン、S−ニトロソ−システイン、S−ニトロソ−グルタチオンおよびS−ニトロソ−システイニル−グリシンが含まれる。
【0143】
適当なS−ニトロソ化タンパク質には、組織プラスミノーゲン活性化因子(TPA)およびカテプシンBのような酵素;リポタンパク質のような輸送タンパク質;ヘモグロビンおよび血清アルブミンのようなヘムタンパク質;および免疫グロブリン、抗体、およびサイトカインのような生体防御タンパク質を含む種々の機能クラスからのチオール含有タンパク質(NO基がNO基の由来するアミノ酸またはアミノ酸誘導体の1つまたは複数の硫黄基に結合している)が含まれる。そのようなニトロシル化タンパク質は国際公開広報第93/09806号に含まれており、その開示は、全体が参照として本明細書に組み入れられる。例には、タンパク質の1つまたは複数のチオールまたは他の求核中心が修飾されているポリニトロシル化アルブミンが含まれる。
【0144】
適当なS−ニトロソチオールの例には
(i) HS(C(Re)(Rf))mSNO;
(ii) ONS(C(Re)(Rf))mRe;および
(iii) H2N−CH(CO2H)−(CH2)m−C(O)NH−CH(CH2SNO)−C(O)NH−CH2−CO2H;
が含まれ、式中、mは2〜20の整数であり;ReおよびRfはそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、ハロアルコキシ、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、カルバミン酸塩、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、ハロアルコキシ、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、スルホン酸エステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、−T−Q、または(C(Re)(Rf)k−T−Qであるか、またはReおよびRfはReおよびRfが結合している炭素と合わせて、カルボニル、メタンチアル、複素環、シクロアルキル基または架橋したシクロアルキル基を形成する;Qは−NOまたは−NO2;およびTは独立に共有結合、カルボニル、酸素、−S(O)o−または−N(Ra)Ri−で、式中、oは0〜2の整数、Raは孤立電子対、水素、またはアルキル基;Riは水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、−CH2−C(T−Q)(Re)(Rf)、またはM+が有機または無機カチオンである−(N2O2−)・M+;ただしRiは−CH2−C(T−Q)(Re)(Rf)または−(N2O2−)−・M+;「−T−Q」は水素、アルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、ヒドロキシ基、またはアリール基である。
【0145】
ReおよびRfが複素環、またはReおよびRfが結合している炭素原子と合わせて複素環である場合には、Riは、本明細書中に定義されたRiがラジカル中に含まれる任意の二置換窒素の置換基であり得る。
【0146】
ニトロソチオールは、様々な合成方法によって調製できる。一般に、チオール前駆体をまず調製し、それを酸性条件(pHは約2.5)でNaNO2によってチオール基のニトロソ化を行なってS−ニトロソチオール誘導体に変換する。このために使用できる酸には、水性の硫酸、酢酸、および塩酸が含まれる。チオール前駆体は、tert−硝酸ブチルのような有機亜硝酸、ニトロソニウムテトラフルオロホウ酸のようなニトロソニウム塩との不活性溶媒中での反応によってニトロソ化もできる。
【0147】
NO付加物が酸化窒素を供与、運搬、または放出する、本発明に使用できるNO付加物の別のグループには、少なくとも1つのON−O−、ON−N−またはON−C−基を含む化合物が含まれる。少なくとも1つのON−O−、ON−N−またはON−C−基を含む化合物は、好ましくはON−O−、ON−N−またはON−C−ポリペプチド(「ポリペプチド」という用語は、確認された生物機能を持たないタンパク質およびポリアミノ酸およびその誘導体を含む);ON−O−、ON−N−またはON−C−アミノ酸(天然および合成アミノ酸ならびにその立体異性体およびラセミ混合物を含む);ON−O−、ON−N−またはON−C−糖;ON−O−、ON−N−またはON−C−修飾または非修飾オリゴヌクレオチド(少なくとも5つのヌクレオチド、好ましくは5〜200のヌクレオチドを含む);ON−O−、ON−N−またはON−C−直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換炭化水素;およびON−O−、ON−N−またはON−C−複素環化合物を含む。
【0148】
本発明で使用されるNO付加物の別のグループには、少なくとも1つのO2N−O−、O2N−N−、O2N−S−またはO2N−C−基を含む化合物のような、酸化窒素を供与、運搬、または放出する硝酸塩が含まれる。これらの化合物の中で好ましくは、O2N−O−、O2N−N−、O2N−S−またはO2N−C−ポリペプチド(「ポリペプチド」という用語は、確認された生物機能を持たないタンパク質およびポリアミノ酸およびその誘導体を含む);O2N−O−、O2N−N−、O2N−S−またはO2N−C−アミノ酸(天然および合成アミノ酸ならびにその立体異性体およびラセミ混合物を含む);O2N−O−、O2N−N−、O2N−S−またはO2N−C−糖;O2N−O−、O2N−N−、O2N−S−またはO2N−C−修飾または非修飾オリゴヌクレオチド(少なくとも5ヌクレオチド、好ましくは5〜200ヌクレオチドを含む);O2N−O−、O2N−N−、O2N−S−またはO2N−C−直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換炭化水素;およびO2N−O−、O2N−N−、O2N−S−またはO2N−C−複素環化合物である。少なくとも1つのO2N−O−、O2N−N−、O2N−S−またはO2N−C−基を含む化合物の好ましい例には、イソソルビドジニトレート、モノニトレート、クロニトレート、エリスリチルテトラニトレート、マンニトールヘキサニトレート、ニトログリセリン、ペンタエリスリトールテトラニトレート、ペントリニトール、およびプロパチルニトレートが含まれ、最も好ましくはイソソルビドジニトレートおよび/またはイソソルビドモノニトレートである。
【0149】
NO付加物の別のグループは、酸化窒素を供与、運搬、または放出するN−オキソ−N−ニトロソアミンで、式R1R2−N(O−M+)−NOで表されるが、式中、R1およびR2はそれぞれ独立にポリペプチド、アミノ酸、糖、修飾または非修飾オリゴヌクレオチド、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換炭化水素、または複素環で、M+は本明細書に定義される。
【0150】
NO付加物の別のグループは、酸化窒素を供与、運搬、または放出するチオニトレートで、式R1−(S)−NO2で表されるが、式中、R1はポリペプチド、アミノ酸、糖、修飾または非修飾オリゴヌクレオチド、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換炭化水素、または複素環である。好ましいのは、R1が、ジスルフィドに還元されるために充分に構造的に近い、即ち、隣接するチオールのペアを持つポリペプチドまたは炭化水素である。ジスルフィド種を形成する化合物は、ニトロキシルイオン(NO−)および電荷のない酸化窒素(NO・)を放出する。
【0151】
本発明は内因性NOを刺激する、またはインビボで内因性内皮由来弛緩因子(EDRF)のレベルを上昇させる、または酵素酸化窒素シンターゼの基質である化合物も対象とする。そのような化合物には、例えば、ニトロソ化およびニトロシル化アナログを含むL−アルギニン、L−ホモアルギニン、およびN−ヒドロキシ−L−アルギニン(例えば、ニトロソ化L−アルギニン、ニトロシル化L−アルギニン、ニトロソ化N−ヒドロキシ−L−アルギニン、ニトロシル化N−ヒドロキシ−L−アルギニン、ニトロソ化L−ホモアルギニン、およびニトロシル化L−ホモアルギニン)、L−アルギニンの前駆体および/または生理学的に許容されるその塩、例えば、シトルリン、オルニチン、グルタミン、リジン、これらのアミノ酸を少なくとも1つ含むポリペプチド、および酵素アルギナーゼの阻害剤(例えば、N−ヒドロキシ−L−アルギニンおよび2(S)−アミノ−6−ボロノヘキサン酸)、および酸化窒素シンターゼの基質、サイトカイン、アデノシン、ブラジキニン、カルレチクリン、ビサコジル、およびフェノールフタレインが含まれる。EDRFは内皮が分泌する血管弛緩因子で、酸化窒素(NO)または深く関連したその誘導体と同定されている(Palmerら、Nature, 327:524−526 (1987); Ignarroら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:9265−9269 (1987))。
【0152】
本発明では、荷電した種として酸化窒素を供与、運搬、もしくは放出する、または内因性EDRFもしくは酸化窒素のレベルを上昇させる、または酸化窒素シンターゼの基質である化合物は、好ましくはイソソルビドジニトレートおよび/またはイソソルビドモノニトレートでよく、より好ましくはイソソルビドジニトレートである。希釈したイソソルビドジニトレート(1,4,3,6−ジアンヒドロ−D−グルシトール−2,5−ジニトレート)、USPは、白色またはオフホワイトの粉末で、融点が70℃、旋光度は+135°(3 mg/mL、エタノール)である。エタノール、エーテル、およびクロロホルムのような有機溶媒には大量に溶解するが、水には難溶性である。イソソルビドジニトレートは、例えば、DILATRATE(登録商標)−SR(Schwarz Pharma, Milwaukee, WI); ISORDIL(登録商標)およびISORDILR TITRADOSE(登録商標)(Wyeth Laboratories Inc., Philadelphia, PA);およびSORBITRATE(登録商標) (Zeneca Pharmaceuticals, Wilmington, DE)のような商品名で市販されている。イソソルビドモノニトレートは、例えば、IMDUR(登録商標)(A. B. Astra, Sweden); MONOKET(登録商標) (Schwarz Pharma, Milwaukee, WI);およびISMO(登録商標)(Wyeth−Ayerst社, Philadelphia, PA)のような商品名で市販されている。
【0153】
「ニトロソ化化合物」は、ニトロ基、即ち−NO2基で置換されている任意の化合物を指す。本明細書のニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンII受容体拮抗剤、ニトロソ化レニン阻害剤には、酸素(ヒドロキシル縮合)、硫黄(スルフヒドリル濃縮)、および/または窒素のような1つまたは複数の部位でニトロソ化されている、任意の既知のアンジオテンシン変換酵素阻害剤、βアドレナリン遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、エンドセリン拮抗剤、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、およびレニン阻害剤が含まれる。本発明のニトロソ化化合物は、当業者に周知の通常の方法を用いて調製できる。例えば、化合物のニトロソ化の既知の方法は、米国特許第5,380,758号、および5,703,073号;国際公開広報第97/27749;国際公開広報第98/19672;およびOaeら、Org. Prep. Proc. Int., 15(3):165−198 (1983)に記載されており、これらの各々の開示は、全体が参照として本明細書に組み入れられる。国際公開広報第98/21193号は、ニトロソ化ACE阻害剤およびニトロソ化βアドレナリン遮断剤を開示しており、この開示は全体が参照として本明細書に組み入れられる。国際公開広報第99/00361号は、ACE阻害剤の硝酸塩を開示しており、この開示は全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【0154】
適当なアンジオテンシン変換酵素阻害剤には、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、ドゥイナプリル、エナラプリル、エナラプリラト、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、ロサルタン、モベルチプリル、ナフトピジル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、レンチプリル、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、ウラピジル、ゾフェノプリル等が含まれるが、これらに限定されない。適当なアンジオテンシン変換酵素阻害剤は、GoodmanおよびGilman、「治療薬の薬理学的基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)」 (第9版)、McGraw−Hill, 1995;および「メルクインデックス(the Merck Index)」、CD−ROM、第12版、バージョン12:1, 1996;およびSTN Express、File pharおよびfileレジストリのような文献にさらに詳しく記述されている。
【0155】
適当なβアドレナリン遮断剤には、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベタキソロール、ベタニジン、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブタフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビボロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、キシベノロール等が含まれるが、これらに限定されない。適当なβアドレナリン遮断剤は、GoodmanおよびGilman、「治療薬の薬理学的基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)」 (第9版)、McGraw−Hill, 1995;および「メルクインデックス(the Merck Index)」、CD−ROM、第12版、バージョン12:1, 1996;およびSTN Express、File pharおよびfileレジストリのような文献にさらに詳しく記述されている。
【0156】
適当なカルシウムチャネル遮断剤には、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、クレンチアゼム、ジルチアゼン、エフォニジピン、ファントファロン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ミベフラジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、セモチアジル、ベラパルミル等が含まれるがこれらに限定されない。適当なカルシウムチャネル遮断剤は、GoodmanおよびGilman、「治療薬の薬理学的基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)」 (第9版)、McGraw−Hill, 1995;および「メルクインデックス(the Merck Index)」、CD−ROM、第12版、バージョン12:1, 1996;およびSTN Express、File pharおよびfileレジストリのような文献にさらに詳しく記述されている。
【0157】
適当なエンドセリン拮抗剤には、ボセンタン、スルフォナミドエンドセリン拮抗剤、BQ−123、SQ28608等)が含まれるがこれらに限定されない。適当なエンドセリン拮抗剤は、GoodmanおよびGilman、「治療薬の薬理学的基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)」 (第9版)、McGraw−Hill, 1995;および「メルクインデックス(the Merck Index)」、CD−ROM、第12版、バージョン12:1, 1996;およびSTN Express、File pharおよびfileレジストリのような文献にさらに詳しく記述されている。
【0158】
適当なアンジオテンシンII受容体拮抗剤には、シクロシドミン、エプロサルタン、フロセミド、イルベサルタン、ロサルタン、サララシン、バルサルタン等が含まれるがこれらに限定されない。適当なアンジオテンシンII受容体拮抗剤は、GoodmanおよびGilman、「治療薬の薬理学的基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)」 (第9版)、McGraw−Hill, 1995;および「メルクインデックス(the Merck Index)」、CD−ROM、第12版、バージョン12:1, 1996;およびSTN Express、File pharおよびfileレジストリのような文献にさらに詳しく記述されている。
【0159】
適当なレニン阻害剤には、エナルクレイン、RO42−5892、A 65317, CP 80794, ES 1005, ES 8891, SQ 34017等が含まれるがこれらに限定されない。適当なレニン阻害剤は、GoodmanおよびGilman、「治療薬の薬理学的基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)」 (第9版)、McGraw−Hill, 1995;および「メルクインデックス(the Merck Index)」、CD−ROM、第12版、バージョン12:1, 1996;およびSTN Express、File pharおよびfileレジストリのような文献にさらに詳しく記述されている。
【0160】
本発明の方法では、抗酸化剤および酸化窒素を供与、運搬、または放出する、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、酸化窒素の内因性の合成を刺激する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物、ならびに選択的に、少なくとも1つのニトロソ化化合物、および/または心血管疾患を治療するために使用される少なくとも1つの化合物は、別々の成分として、または同一の組成物の成分として投与できる。酸化窒素不足で特徴づけられる血管疾患またはレイノー症候群の治療のために、抗酸化剤および少なくとも1つの酸化窒素供与体が別の成分として投与されるときには、好ましくはこれらはほぼ同時に患者に投与される。「ほぼ同時に」とは、1つの化合物(例えば、抗酸化剤または酸化窒素供与体)を患者へ投与して約30分以内に、他の化合物(例えば、酸化窒素供与体または抗酸化剤)が患者に投与されることを意味する。「ほぼ同時に」には、化合物の同時投与も含まれる。
【0161】
酸化窒素不足で特徴づけられる血管疾患の治療のための、抗酸化剤と酸化窒素供与体の組み合せの投与に加えて、患者にはジゴキシンのようなジギタリスおよび/または利尿剤および/または少なくとも1つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンII受容体拮抗剤、ニトロソ化レニン阻害剤、および/または心血管疾患を治療するために使用される少なくとも1つの化合物を投与できる。
【0162】
ジゴキシンは、好ましくは少なくとも約0.7 ng/mlから約2.0 ng/mlの定常状態の血清濃度になるように、経口投与する。利尿剤は、浮腫を管理するために好ましくは経口投与する。適当な利尿剤には、チアザイド(例えば、クロロチアザイド、ヒドロクロロチアザイド);エタクリン酸、フロセミド、スピロナラクトン、トリアムテレン、またはその混合物が含まれるが、これらに限定されない。使用する利尿剤によって、低カリウム性アルカローシスを予防しつつ体液平衡を最適化するために、カリウムも患者に投与できる。カリウムの投与は、塩化カリウムまたは例えばバナナ、オレンジジュース等のカリウム含量の高い食事の摂取でよい。これらの化合物の投与方法は、米国特許第4,868,179号にさらに詳述されており、その開示は全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【0163】
本発明の化合物および組成物は、必要ならば通常の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、および媒質を含む単位製剤で、経口、口腔、非経口、吸入スプレー、局所(経皮を含む)、または直腸投与できる。好ましい投与方法は、経口投与または局所適用(経皮適用)である。
【0164】
局所投与は、経皮パッチまたはイオン導入装置のような経皮投与の使用も含む。化合物および組成物の局所投与の剤形には、クリーム、スプレー、ローション、ゲル、軟膏などが含まれる。そのような剤形において、本発明の組成物は、例えば、保存剤としてベンジルアルコール1%または2%(wt/wt)、乳化ろう、グリセリン、イソプロピルパルミチン酸、乳酸、精製水、およびソルビトール溶液と混合し、白色の滑らかで、均一な不透明クリームまたはローションを形成できる。また、組成物はポリエチレングリコール400を含み得る。これらは、例えば保存剤としてベンジルアルコール2%(wt/wt)、白色ワセリン、乳化ろう、およびテノックスII(ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、クエン酸、プロピレングリコール)と混合して軟膏を形成できる。織布パッドまたは包帯材料のロール、例えばガーゼに、溶液、ローション、クリーム、軟膏、または他のそのような形状中に、組成物を含浸し、局所適用に使用できる。
【0165】
組成物は、組成物を含浸させ、不浸透性の支持体に張り合わせた樹脂製架橋剤を持つアクリルベースのポリマー接着剤のような経皮系を用いて、局所適応することもできる。ある特定の態様では、本発明の組成物は経皮パッチ、さらに詳しくは徐放性経皮パッチとしてとして投与される。本発明の経皮パッチは、例えば、接着性マトリックス、ポリマーマトリックス、リザバーパッチ、マトリックス、またはモノリシック型張り合わせ構造のような任意の通常の形態を含み、一般に1つまたは複数の支持体層、接着剤、浸透増強剤、選択的に速度調節膜、および適用の前に接着剤を露出するために除去する剥離ライナーからなる。ポリマーマトリックスパッチは、ポリマーマトリックス形成材料も含む。適当な経皮パッチは、例えば、米国特許第5,262,165号、5,948,433号、6,010,715号、および6,071,531号にさらに詳述されており、これらは全てその全体が本明細書に組み入れられる。
【0166】
経口投与用の固体の剤形には、カプセル、徐放性カプセル、錠剤、徐放錠、チュアブル錠剤、舌下錠、発泡錠、丸薬、粉末、顆粒剤、およびゲルが含まれる。そのような固体の剤形では、活性化合物はスクロース、ラクトース、またはでんぷんのような、少なくとも1つの不活性の希釈剤と混合できる。そのような剤形には、通常のやり方として、不活性な希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も含まれ得る。カプセル、錠剤、発泡錠、および丸薬の場合には、剤形には緩衝剤も含まれ得る。ソフトゼラチンカプセルは、活性化合物または組成物および植物油の混合物を含むように調製できる。ハードゼラチンカプセルは、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、馬鈴薯でんぷん、コーンスターチ、アミロペクチン、またはゲラチンのセルロール誘導体のような固体の粉末状の担体と組み合せた活性化合物の顆粒を含み得る。錠剤および丸薬は、腸溶コーティングを用いて調製してもよい。
【0167】
経口投与用の液体の剤形は、水のような当技術分野で一般的に使用される不活性な希釈剤を含む、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを含み得る。そのような組成物は、湿潤剤のようなアジュバント、乳化剤、懸濁剤、および甘味料、香料、および芳香剤も含み得る。
【0168】
本化合物または組成物の直腸投与のための座薬は、室温では固体だが直腸温度では液体になる、直腸内で溶けて本薬を放出するようなココアバターおよびポリエチレングリコール等の適当な非刺激性賦形剤と本薬とを混合することにより調製できる。
【0169】
非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、または点滴技術を含む。注射用製剤、例えば、無菌注射用水性または油性懸濁液は、適当な分散剤、湿潤剤、および/または懸濁剤を用いて当技術分野で周知の方法によって調製できる。無菌注射用製剤は、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液のように、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液でもよい。許容できる賦形剤および溶媒の中では、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液が使用されうる。無菌固定油も、溶媒または懸濁媒として通常使用される。
【0170】
本発明の化合物および組成物は、1つまたは複数の担体または賦形剤を含む薬学的組成物として、通常は投与される。適当な担体には、例えば、水、シリコン、ろう、ワセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、リポソーム、糖、塩溶液、アルコール、植物油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、界面活性剤、ケイ酸、粘性パラフィン、芳香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペトロエスラール(petroethral)脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン等が含まれる。薬学的製剤は滅菌でき、必要ならば、活性化合物と有害なを反応しないような助剤、例えば、潤滑剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝液、着色料、香料、および/または芳香剤等と混合できる。局所適用には、組成物は例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、デシルメチルスフホキシド(C10MSO)、ポリエチレングリコールモノラウレート(PEGML)、グリセラルモノラウレート、レシチン、1−置換アザシクロヘプタン−2−オン、特に1−N−ドデシルシクラザシクロヘプタン−2−オン(Nelson Research & Development Co., Irvine CAからAZONEの商標で市販されている)、アルコール等を含む1つまたは複数の浸透改善剤も含み得る。非経口適用に特に適した賦形剤は、溶液、好ましくは油性または水性溶液、ならびに懸濁液、乳濁液、またはインプラントからなる。水性懸濁液は、懸濁液の粘性を上昇させる物質、例えば、カルボキシメチルセルロールナトリウム、ソルビトール、および/またはデキストランを含み得る。選択的に、懸濁液は安定化剤を含み得る。必要ならば、組成物は少量の湿潤剤、乳化剤、および/またはpH緩衝剤も含み得る。
【0171】
必要ならば、組成物は少量の湿潤剤、乳化剤、および/またはpH緩衝剤も含み得る。組成物は液体溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、丸薬、カプセル、徐放製剤、または粉末でよい。組成物はトリグリセリドのような通常の結合剤および担体を持つ座薬として調合することもできる。経口製剤は、製薬等級のマンニトール、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等のような標準的な担体を含み得る。
【0172】
例えば、リポソーム、微小な泡、乳濁液、微粒子、マイクロカプセル、ナノ粒子等への封入を含む、様々な送達系が既知であり、本発明の化合物または組成物の投与に使用できる。必要な用量は、単一のユニットとして、または徐放型で投与できる。
【0173】
組成物の生物学的利用能は、リン脂質または界面活性剤のような適当な賦形剤または薬剤の存在下で、粉砕、製粉、スプレー乾燥等のような通常の技術を使用して製剤を微小化することによって、増大しうる。
【0174】
本発明の徐放型製剤は、治療薬がその中に分散した微粒子および/またはナノ粒子を含む、または純粋な、好ましくは結晶の固体型の治療薬を含む可能性がある。徐放型投与には、純粋な、好ましくは結晶の治療薬を含む微粒子の剤形が好ましい。本発明のこの局面の治療用製剤は、徐放に適当な任意の形態でよい。
【0175】
ナノ粒子の徐放治療用製剤は、好ましくは生分解性で、選択的に血管平滑筋細胞に結合し、主にエンドサイトーシスによってそれらの細胞に入る。ナノ粒子は、時間が経つと(例えば、30〜120日;または10〜21日)プレリソソーム小胞およびリソソーム中で生分解される。本発明の好ましいより大きな微粒子の治療用製剤は、治療薬を放出すると、その後に標的細胞が取り込み、少数のより小さな微粒子が貪食作用によって細胞に入る。当業者は、標的細胞が本発明の製剤を同化および代謝する正確な機構は、それらの細胞の形態、生理学、および代謝過程に依存することを理解するだろう。徐放製剤の粒子サイズは、細胞の同化様式の点で、やはり重要である。例えば、より小さなナノ粒子は、細胞間の組織間液と共に流れ、注入された組織に浸透することができる。より大きな微粒子は、注入された最初の組織の組織間に捕えられやすく、抗増殖性の治療薬の送達に有用である。
【0176】
本発明の特定の徐放製剤は、生分解性の微粒子またはナノ粒子を含む。より詳しくは、生分解性の微粒子またはナノ粒子は、無作為な、非酵素性の加水分解性切断によって生分解し、治療薬を放出し、特定の構造内に穴を形成するようなマトリックスを含むポリマーから形成される。
【0177】
特定の態様では、本発明の組成物は、徐放性錠剤または徐放性カプセルとして、経口投与される。例えば、徐放性製剤は、治療に有効な量の少なくとも1つの抗酸化剤もしくはその薬学的に許容される塩、および少なくとも1つの酸化窒素供与体を含むか、または徐放性製剤は治療に有効な量の少なくとも1つの抗酸化剤もしくはその薬学的に許容される塩、および少なくとも1つの酸化窒素供与体、および選択的に少なくとも1つのニトロソ化化合物を含み得る。特定の態様では、徐放性製剤は、塩酸ヒドララジンおよびイソソルビドジニトレートおよび/またはイソソルビドモノニトレートを含む。
【0178】
個人の必要量は異なるが、本化合物および/または組成物の有効量の最適範囲の決定は、当技術分野の範囲内であり、GoodmanおよびGilman、上記;「医師用便覧(The Physician’s Desk Reference)」, Medical Economics Company, Inc., Oradell, N.J., 1995; およびDrug Facts and Comparisons, Inc., St. Louis, MO, 1993を含む標準的な臨床技術によって決定できる。一般に、化合物および組成物の有効量を提供するために必要とされる用量は、当業者によって調節できるが、年齢、健康状態、身体状態、性別、食事、体重、受療者の機能不全の程度、治療頻度、機能不全または疾患の性質および範囲、患者の病態、投与経路、使用する特定の化合物の活性、有効性、薬物動態および毒性プロファイルなどの薬理学的条件、薬物送達系が使用されるかどうか、ならびに化合物が配合剤の一部として投与されるかどうかによって、変動する。
【0179】
本発明の化合物および組成物は、薬学的に許容される塩として調製できる。薬学的に許容される塩には、例えば、アルカリ金属塩および遊離の酸または塩基の付加塩が含まれる。塩が薬学的に許容されるかぎり、その性質は重要ではない。適当は薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製できる。そのような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸などが含まれるがこれらに限定されない。適当な有機酸には、脂肪族系の酸、脂環式の酸、芳香族の酸、複素環の酸、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマール酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、p−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン(embonic(パモ (pamoic)))酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、アルゲン(algenic)酸、β−ヒドロキシ酪酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸等が含まれるがこれらに限定されない。適当な薬学的に許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛からできた金属塩、または1級、2級、および3級アミン、環状アミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)およびプロカイン等からできた有機塩が含まれるがこれらに限定されない。これらの全ての塩は、例えば、適当な酸または塩基と化合物を反応させることによって、対応する化合物から通常の方法で調製できる。
【0180】
特定の態様では、塩酸ヒドララジンは1日あたり約30 mgから1日あたり約400 mgの量を投与でき;イソソルビドジニトレートは1日あたり約5 mgから1日あたり約200 mgの量を投与でき;イソソルビドモノニトレートは1日あたり約5 mgから1日あたり約120 mgの量を投与できる。さらに特定の態様では、塩酸ヒドララジンは1日あたり約50mgから1日あたり約300 mgの量を投与でき;イソソルビドジニトレートは1日あたり約20 mgから1日あたり約160 mgの量を投与でき;イソソルビドモノニトレートは1日あたり約15 mgから1日あたり約100 mgの量を投与できる。さらに特定の態様では、塩酸ヒドララジンは約75mgの量を1日1回から4回投与でき;イソソルビドジニトレートは約40 mgの量を1日1回から4回投与でき;イソソルビドモノニトレートは約20 mgの量を1日1回から4回投与できる。特定の量のヒドララジンおよび/またはイソソルビドジニトレートまたはイソソルビドモノニトレートは、1日1回;または1日を通して複数回;または徐放性経口製剤として;または経皮徐放パッチとして、投与できる。
【0181】
組成物中の酸化窒素供与体の用量は、特定の酸化窒素供与体化合物および投与様式による。例えば、L−アルギニンが経口投与される酸化窒素供与体の場合には、約3グラムから約15グラムの量を投与して、約0.2 mMから約30 mMの血漿濃度を提供することができる。
【0182】
本発明は、薬学的化合物および/または組成物の1つまたは複数の成分を充填した1つまたは複数の容器を含む薬学的キットも提供する。そのようなキットには、例えば、他の化合物および/または組成物(例えば、利尿剤、ジゴキシン、ニトロソ化化合物、心血管疾患を治療するために使用される化合物等)、化合物および/または組成物を投与するための装置、および薬剤または生物製剤の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定された形式の説明文書を含む可能性があり、その説明書には、ヒトへの投与のための製造、使用、または販売を政府機関が承認したことも反映されうる。
【0183】
実施例
以下の実施例は、説明のためにのみ提供され、本明細書または請求の範囲を制限する意図はない。
【0184】
実施例1
本明細書に説明されるように、NO不足は黒人の血管素因の中心的な病態生理機構である。この問題を前腕微細血管で調べるために、36人の白人および黒人の高血圧患者において、静脈閉塞プレチスモグラフィを用いて、メタコリン、ニトロプルシドナトリウム、およびベラパミルの動脈内注入に対する血管拡張応答を調べた。これらの患者は、喫煙、糖尿病、または高コレステロール血症のような他の冠動脈因子は持たず、2つの群は年齢、性別、脂質レベル、血圧、および抗高血圧治療において一致させた。以前の報告(Langら、N Engl J Med, 333:155−160 (1995); Panzaら、N Engl J Med, 323:22−27 (1990))と同様に、年齢を一致させた正常血圧対照と比較してこれらの高血圧患者では、メタコリンに対する拡張応答は有意に低下したが、ニトロプルシドでは、そうではなかった(Shermanら、Circulation, 98:1−376 (1998))。人種差については、図2に示すように、メタコリンに対する血管拡張は、白人の高血圧患者と比較して黒人の高血圧患者では著しく悪かった。ニトロプルシドナトリウムまたはベラパミルに対する応答では人種差はなく(データは示さず)、これは黒人高血圧患者におけるNO作用の障害は、内皮のレベルであり、血管平滑筋の機能不全が応答の低下を説明するものではないことを示唆している。これらの所見は、高血圧および心筋虚血の病因にとって重要な意味を持っている。
【0185】
実施例2
NO不足が高血圧の黒人患者の一次的または二次的現象のどちらであるかを調べるために、年齢および性別を一致させた46人の正常血圧の白人および黒人患者が比較された。図3Bに示すように、メタコリンに対する血管拡張応答には、黒人と白人の正常血圧患者では、有意差はなかった。しかし、ニトロプルシドナトリウムに対する応答(図3A)は、黒人の正常血圧患者で有意に低かった。この所見は、高血圧の発症以前であっても、黒人患者における外因性NOに対する血管拡張応答には欠陥があることを示し、これは黒人の血管素因において二次的ではなく一次的役割があるということと一致する。これらの所見は、他の研究者らによって最近発表された結果と一致する(Langら、N Engl J Med, 333:155−160 (1995); Cardilloら、Hypertension 31:1235−1239 (1998))。
【0186】
実施例3
黒人患者には塩感受性高血圧が多く見られるが、本明細書に記述されるデータは、実験モデルではNO不足が塩感受性高血圧の病原機構であることを示す(Ruddら、Am J Physiol, 277:H732−H739 (1999))。高血圧を発症する前の黒人患者において、塩感受性と内皮由来NO作用との間の関係を探るために、確立された入院患者プロトコールを用いて(Weinbergerら、Hypertension, 8:II−127−II−134 (1986))、正常血圧黒人患者群の塩負荷および塩欠乏に対する血圧応答を調べた。簡単に述べると、塩負荷(24時間にわたり、ナトリウム458 mEq)および塩欠乏(フロセミド治療および24時間にわたりナトリウム摂取10 mEq)期間中、非侵襲的に血圧を連続的にモニターした。塩負荷期間に平均血圧が少なくとも10 mm Hg高ければ、患者は塩感受性と判断される(Weinbergerら、Hypertension, 8:II−127−II−134 (1986))。図4A〜Bに示すように、メタコリン(図4A)およびニトロプルシドナトリウム(図4B)の両方に対して血管拡張応答が低下する傾向があった。ベラパミルに対する血管拡張応答は、塩感受性患者と塩抵抗性患者とで同等だった(データは示さず)。これらのデータは、塩感受性患者の微細血管系において、高血圧の発症前にNO作用の欠陥があることを示す。
【0187】
実施例4
高血圧および人種の導管血管機能に対する影響は、370人の患者(黒人178人、白人192人)において、確立されている上腕動脈超音波技術を用いて調べた(Vitaら、LanzerおよびLipton編、「血管疾患の診断:原理と技術(Diagnostics of Vascular Diseases: Principles and Technology)」、Berlin:Springer−Verlag, pp249−259 (1996))。表1に示すように、血流媒介血管拡張にもニトログリセリン媒介血管拡張にも、人種による有意差はなかった。しかし、高血圧は血流媒介血管拡張およびニトログリセリン媒介血管拡張の両方で、大きな低下と関連していた。さらに、収縮期血圧は、血流媒介血管拡張(r=−0.30, p<0.001)およびニトログリセリン媒介血管拡張(r=−0.33, p<0.001)とは負の相関関係を示した。拡張期血圧は、血管機能と同程度の相関を示した。多重線形回帰分析によると、このかなり大きな患者群においては、血管サイズおよび収縮期血圧のみが、血流媒介血管拡張の独立した予測変数だった。したがって、高血圧の黒人および白人患者の両方が、導管動脈においてNO作用の有意な低下を示す(Gokceら、Circulation, 99(25) 3234−3240 (1999))。
【表1】人種による導管血管運動機能
データは平均±SD
* 人種を一致させた正常血圧と比較してp<0.001
【0188】
上述の例は全て、白人の高血圧患者よりも、黒人の高血圧患者の微細血管系で、NO作用がより強く損なわれていることを示す。この異常は、特に塩感受性患者において、高血圧の発症に先駆けることが示唆され、これは病因的役割に一致する。導管血管においては、虚血性心疾患および脳卒中の原因となりうるNO作用の著しい低下が示されている。この異常は、人種に依存しないが、この所見はこの障害が任意の原因による血圧上昇の結果であるという可能性と一致している。アフリカ系アメリカ人の高血圧の発生率は高く、塩感受性高血圧が多いことから、これらの所見は、酸化窒素不足が、この患者群において虚血性心疾患の病因に寄与しているという仮説をさらに支持する。
【0189】
本明細書に引用される全ての特許、特許出願、および文献は、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【0190】
本発明を詳細に記載したが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、本発明に多くの変更および修正を行なうことができることを当業者は理解するものと思われる。
【図面の簡単な説明】
【図1】酸化窒素(NO)不足が、塩および水分保持の上昇ならびに低レニン状態と関連することを示す。細胞内ナトリウムおよびカルシウムの上昇と、NOの低下とが組み合わさると、カテコールアミンおよびアンジオテンシンIIの緊張性および増殖刺激特性に対する、血管平滑筋細胞および心筋細胞の感受性が上昇する。血管緊張の上昇、不適当な毛細血管形成を伴う左室肥厚、および心筋線維症を伴うマトリックス産生の上昇が起きる。これらの中間的な表現型により、低レニン性塩感受性高血圧;不均衡な左室肥大および拡張不全;ならびに微細血管心筋虚血という臨床的疾患が引き起こされる。
【図2】高血圧(BP>140/90)の病歴のある20人の白人および16人の黒人患者における静脈閉塞プレチスモグラフィを用いて評価した、動脈内メタコリンに対する前腕血流の応答を示す。白人患者と比較して、黒人患者では前腕微細血管において内皮由来のNO作用が損なわれていることを示す。
【図3Aおよび3B】高血圧ではない25人の白人および21人の黒人患者における、静脈閉塞プレチスモグラフィを用いて評価したニトロプルシド(図3A)およびメタコリン(図3B)に対する前腕血流の応答を示す。ニトロプルシドナトリウム(図3A)に対する拡張応答は、黒人患者で有意に低かったが、メタコリンに対する応答では人種差は見られなかった(図3B)。
【図4Aおよび4B】前腕微細血管機能に対する塩感受性の効果を示す。反復測定ANOVAによると、塩感受性の黒人患者においてメタコリン(図4A)およびニトロプルシドナトリウム(図4B)に対する応答が損なわれる傾向があった。
本願は2000年10月27日付けの米国特許出願第09/697,317号および2000年10月27日付けのPTC/US00/29582号の一部継続出願であり、これらは両方とも、1999年10月29日付けの米国仮出願第60/162,230号および2000年1月31日付けの米国仮出願第60/179,020号に基づく優先権を主張する出願である。
【0002】
発明の分野
本発明は、治療に有効な量の少なくとも1つの抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、および酸化窒素を供与、運搬、または放出する、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、酸化窒素の内因性の合成を刺激する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物、ならびに選択的に、少なくとも1つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンII受容体拮抗剤、ニトロソ化レニン阻害剤、および/または心血管疾患を治療するために使用される少なくとも1つの化合物を投与することにより、酸化窒素不足によって特徴づけられる血管疾患を治療および/または予防する方法を提供する。抗酸化剤は、好ましくはヒドララジン化合物またはその薬学的に許容される塩でよい。酸化窒素を供与、運搬、または放出する、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、酸化窒素の内因性の合成を刺激する、または酸化窒素シンターゼの基質である化合物は、好ましくはイソソルビドジニトレートおよび/またはイソソルビドモノニトレートでよい。本発明はまた、少なくとも1つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンII受容体拮抗剤、および/またはニトロソ化レニン阻害剤、および、選択的に、少なくとも1つの抗酸化剤および/または心血管疾患を治療するために使用される少なくとも1つの化合物を投与することにより、酸化窒素不足によって特徴づけられる血管疾患を治療および/または予防する方法を提供する。本発明はまた、治療に有効な量の少なくとも1つの抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、および酸化窒素を供与、運搬、または放出する、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、酸化窒素の内因性の合成を刺激する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物、ならびに選択的に、少なくとも1つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンII受容体拮抗剤、および/またはニトロソ化レニン阻害剤を投与することにより、レイノー症候群を治療および/または予防する方法を提供する。本発明はまた、少なくとも1つの抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、および酸化窒素を供与、運搬、または放出する、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、酸化窒素の内因性の合成を刺激する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物、ならびに選択的に、少なくとも1つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンII受容体拮抗剤、ニトロソ化レニン阻害剤、および/または心血管疾患を治療するために使用される少なくとも1つの化合物を含む、新規の経皮パッチを提供する。本発明はまた、少なくとも1つの抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも1つの酸化窒素供与体、および選択的に少なくとも1つのニトロソ化化合物を含む徐放性製剤も提供する。
【0003】
発明の背景
過去30年間の米国における心血管疾患の罹患率および死亡率の低下は、心血管疾患の機序および治療戦略に関する研究の大きな進歩の結果である。心筋梗塞の発症率および有病率、および心筋梗塞および脳血管発作による死亡は、この非常に一般的な疾病の予防、早期診断および治療の進歩のおかげで、この期間に大きく低下した。
【0004】
しかし、人種とごとに分析すると、非常に異なった状況が現れる:黒人では、白人と比較して寿命および心血管疾患の罹病率の改善ははるかに劣っている。既存のは、心血管疾患により死亡する可能性は、白人のアメリカ人よりも黒人のアメリカ人の方がはるかに高いことを示している。ここ10年、黒人男性の心血管疾患による死亡率は、人口10万人あたり353人で、白人男性では10万人あたり244人、黒人女性では10万人あたり226人、白人女性では10万人あたり135人である。この重要な人口統計パラメータと一致して、例えば、高血圧、喫煙、糖尿病、肥満、および左室肥大のような心血管疾患の重要な危険因子のいくつかも、白人よりも黒人に高い頻度で観察される。さらに、心血管発作の転帰も白人よりも黒人の方が悪い。心筋梗塞後、白人と比べて黒人の方が年間死亡率は50%高く、その5年間生存率は70%に過ぎない。したがって、心血管薬は一般大衆の心血管の健康の全般的改善を担うが、心血管薬の進歩の多くは、人種間で同様の恩恵をもたらしてはいない。
【0005】
当技術分野では、血管疾患を治療するための新しくさらに有効な組成物および方法が必要とされている。本発明は、このようなおよびその他の重要な目的を持つものである。
【0006】
発明の概要
本発明は、治療に有効な量の少なくとも1つの抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、および酸化窒素を供与、運搬、または放出する、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、酸化窒素の内因性の合成を刺激する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物、ならびに選択的に、少なくとも1つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンII受容体拮抗剤、ニトロソ化レニン阻害剤、および/または心血管疾患を治療するために使用される少なくとも1つの化合物を患者に投与することにより、酸化窒素不足によって特徴づけられる血管疾患を治療および/または予防する方法を提供する。抗酸化剤は、好ましくはヒドララジン化合物またはその薬学的に許容される塩でよい。酸化窒素を供与、運搬、または放出する、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、酸化窒素の内因性の合成を刺激する、または酸化窒素シンターゼの基質である化合物は、好ましくはイソソルビドジニトレートおよび/またはイソソルビドモノニトレートでよい。抗酸化剤および酸化窒素供与体、および選択的に投与されるニトロソ化化合物および/または心血管疾患の治療に使用される化合物は、別に投与されても、同一の組成物の成分として投与されてもよい。
【0007】
本発明の別の局面は、少なくとも1つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンII受容体拮抗剤、および/またはニトロソ化レニン阻害剤、および、選択的に、少なくとも1つの抗酸化剤および/または心血管疾患を治療するために使用される少なくとも1つの化合物を患者に投与することにより、酸化窒素不足によって特徴づけられる血管疾患を治療および/または予防する方法を提供する。ニトロソ化化合物および選択的に投与される抗酸化剤および/または心血管疾患の治療に使用される化合物は、別々に投与されても、同一の組成物の成分として投与されてもよい。
【0008】
別の局面では、本発明は、治療に有効な量の少なくとも1つの抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、および酸化窒素を供与、運搬、または放出する、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、酸化窒素の内因性の合成を刺激する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物、ならびに選択的に、少なくとも1つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンII受容体拮抗剤、および/またはニトロソ化レニン阻害剤を投与することにより、レイノー症候群を治療および/または予防する方法を提供する。抗酸化剤、酸化窒素供与体、およびニトロソ化化合物は、別々に投与されても、同一の組成物の成分として投与されてもよい。
【0009】
さらに別の局面では、本発明は、治療に有効な量の少なくとも1つの抗酸化剤、および酸化窒素を供与、運搬、または放出する、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、酸化窒素の内因性の合成を刺激する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物、ならびに選択的に、少なくとも1つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンII受容体拮抗剤、ニトロソ化レニン阻害剤、および/または心血管疾患を治療するために使用される少なくとも1つの化合物を含む、新規の経皮パッチを提供する。
【0010】
さらに別の局面では、本発明は、治療に有効な量の少なくとも1つの抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも1つの酸化窒素供与体、および選択的に少なくとも1つのニトロソ化化合物を含む徐放性製剤を提供する。
【0011】
これらおよび本発明の別の局面は、本明細書中にさらに詳しく説明されている。
【0012】
発明の詳細な説明
本開示では、特に記載がないかぎり、以下の用語は以下の意味を持つと理解される。
【0013】
「患者」は動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指し、オスおよびメスを含む。
【0014】
「治療に有効な量」とは、意図する目的を達成するために効果的な、化合物および/または組成物の量を指す。
【0015】
「経皮的」とは、皮膚を通って血流に化合物を送達することを指す。
【0016】
「経粘膜」とは、粘膜組織を通って血流に化合物を送達することを指す。
【0017】
「浸透の増大」または「透過の増大」とは、選択された薬理学的に活性な化合物に対する皮膚または粘膜組織の透過性が上昇し、化合物が皮膚または粘膜組織を透過する速度が上昇することを指す。
【0018】
「担体」または「媒質」とは、化合物の投与に適した担体材料を指し、例えば、液体、ゲル、溶媒、液体希釈剤、可溶化剤など、非毒性で組成物のいずれの成分とも有害な相互作用をしないような、当技術分野で周知の任意の材料を含む。
【0019】
「徐放」とは、治療活性のある化合物および/または組成物の放出が、治療活性のある化合物の血中レベルが長時間にわたって望ましい治療域内に維持されていることを指す。徐放製剤は、所望の放出特性を得るために、当業者に周知の任意の通常の方法を用いて、調製できる。
【0020】
「酸化窒素供与体」または「NO供与体」とは、一酸化窒素種を供与、放出、および/または直接または間接的に運搬する、および/またはインビボでの酸化窒素または内皮由来弛緩因子(EDRF)の内因性産生を刺激する、および/またはインビボで酸化窒素またはEDRFの内因性レベルを上昇させる化合物を指す。「NO供与体」は酸化窒素シンターゼの基質である化合物も含む。
【0021】
「酸化窒素付加物」または「NO付加物」とは、酸化窒素種の生物活性が意図した作用部位で発現するように、生理的条件で、酸化窒素の3つの酸化還元型(NO+, NO−, NO・)のいずれかを供与、放出、および/または直接または間接的に運搬することができるものを指す。
【0022】
「酸化窒素放出」または「酸化窒素供与」とは、酸化窒素種の生物活性が意図した作用部位で発現するように、酸化窒素の3つの酸化還元型(NO+, NO−, NO・)のいずれかを供与、放出、および/または直接または間接的に運搬する方法を指す。
【0023】
本明細書中で「アルキル」とは、本明細書に定義される低アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、架橋されたシクロアルキル基、シクロアルキル基、または複素環を指す。
【0024】
「低アルキル」とは、1から約10個の炭素原子(好ましくは1から約8、より好ましくは1から約6個の炭素原子)を含む分岐または直鎖の非環式アルキル基を指す。代表的な低アルキル基には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチル等が含まれる。
【0025】
「ハロアルキル」とは、本明細書に定義される1つまたは複数のハロゲンが付加している、本明細書に定義される低アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、架橋したシクロアルキル基、シクロアルキル基、または複素環を指す。代表的なハロアルキル基には、トリフルオロメチル、クロロメチル、2−ブロモブチル、1−ブロモ−2−クロロ−ペンチル等が含まれる。
【0026】
「アルケニル」とは、1つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含み得る、分岐または直鎖のC2〜C10炭化水素(好ましくはC2〜C8炭化水素、より好ましくはC2〜C6炭化水素)を指す。代表的なアルケニル基には、プロピレニル、ブテン−1−イル、イソブテニル、ペンテン−1−イル、2,2−メチルブテン−1−イル、3−メチルブテン−1−イル、ヘキサン−1−イル、ヘプテン−1−イル、オクテン−1−イル等が含まれる。
【0027】
「アルキニル」とは、1つまたは複数の炭素−炭素三重結合を含み得る、不飽和非環式C2〜C10炭化水素(好ましくはC2〜C8炭化水素、より好ましくはC2〜C6炭化水素)を指す。代表的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチン−1−イル、ブチン−2−イル、ペンチル−1−イル、ペンチル−2−イル、3−メチルブチン−1−イル、ヘキシル−1−イル、ヘキシル−2−イル、ヘキシル−3−イル、3,3−ジメチル−ブチン−1−イル等が含まれる。
【0028】
「架橋シクロアルキル」とは、隣接したまたはしない原子を介して縮合した、2つまたはそれ以上のシクロアルキル基、複素環、またはその組み合せを指す。架橋シクロアルキル基は、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、アルキルカルボン酸、アリール、アミジル、エステル、アルキルカルボン酸エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、オキソおよびニトロからなる群より独立に選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されていてもされていなくてもよい。代表的な架橋シクロアルキル基には、アダマンチル、デカヒドロナフチル、キヌクリジル、2,6−ジオキサビシクロ[3.3.0]オクタン、7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチル、8−アザビシクロ[3,2,1]オクト−2−エニル等が含まれる。
【0029】
「シクロアルキル」とは、約3から10の炭素原子を含む、飽和または不飽和環式炭化水素を指す。シクロアルキル基は、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アリール、アミジル、エステル、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、オキソおよびニトロからなる群より独立に選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されていてもされていなくてもよい。代表的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ1,3−ジエニル等が含まれる。
【0030】
「複素環」とは、約2から10個の炭素原子(好ましくは約4から約6個の炭素原子)を持つ飽和、不飽和、環式または芳香族、または多環式炭化水素基であって、1から約4個の炭素原子が、1つまたは複数の窒素、酸素、および/または硫黄原子で置換されているものを指す。硫黄は、チオ、スルフィニル、またはスルホニルの酸化状態でよい。複素環は、芳香族の炭化水素基に縮合していてもよい。複素環は、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ヒドロキシ、オキソ、チアル、ハロ、カルボキシル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリール、アリールカルボン酸、アリールカルボン酸エステル、アミジル、エステル、カルボキサミノド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルホンアミド、およびニトロからなる群より独立に選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されていてもされていなくてもよい。代表的な複素環には、ピロリル、3−ピロリニル、4,5,6−トリヒドロ−2H−ピラニル、ピリジニル、1,4−ジヒドロピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、チオフェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラゾリル、2−ピロリル、3−ピロリニル、ピロリンジニル、オキサゾリンジニル、1,3−ジオキソラニル、2,6−ジオキサビシクロ[3,3,0]オクタニル、2−イミダゾリニル、イミダゾリンジニル、2−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,3−チアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ピペリジニル、1,4−ジオキサニル、モルフォリニル、1,4−ジチアニル、チオモルフォリニル、ピラジニル、ピペラジニル、1,3,5−チアジニル、1,3,5−トリチアニル、ベンゾ(b)チオフェニル、ベンジミダゾリル、キノリニル等が含まれる。
【0031】
「複素環化合物」とは、少なくとも1つのアリールまたは複素環を含む単環式および多環式化合物を指す。
【0032】
「アリール」とは、1つまたは2つの芳香環を含む、単環、二環、炭素環、または複素環を指す。代表的なアリール基には、フェニル、ピリジル、ナフチル、キノイル、テトラヒドロナフチル、フラニル、インダニル、インデニル、インドイル等が含まれる。アリール基(二環式アリール基を含む)は、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリール、アリールカルボン酸、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミジル、エステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、カルボニル、スルホン酸、スルホン酸エステル、スルホンアミドおよびニトロからなる群より独立に選択される1つ、2つ、または3つの置換基で置換されていてもされていなくてもよい。代表的な置換されたアリール基には、テトラフルオロフェニル、ペンタフルオロフェニル、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル等が含まれる。
【0033】
「アルキルアリール」とは、本明細書に定義されるアリール基が付加している、本明細書に定義されるアルキル基を指す。代表的なアルキルアリール基には、ベンジル、フェニルエチル、ヒドロキシベンジル、フルオロベンジル、フルオロフェニルエチル等が含まれる。
【0034】
「アリールアルキル」とは、本明細書に定義されるアルキルラジカルに結合した、本明細書に定義されるアリールラジカルを指す。
【0035】
「シクロアルキルアルキル」とは、本明細書に定義されるアルキルラジカルに結合した、本明細書に定義されるシクロアルキルラジカルを指す。
【0036】
「複素環アルキル」とは、本明細書に定義されるアルキルラジカルに結合した、本明細書に定義される複素環ラジカルを指す。
【0037】
「シクロアルケニル」とは、1つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含む、約3から約10個の炭素原子(好ましくは約3から約8個の炭素原子、より好ましくは約3から約6個の炭素原子)を持つ不飽和環状炭化水素を指す。
【0038】
「アリール複素環」とは、アリール環の2つの隣接する炭素原子を介して、本明細書に定義される複素環に付加した、本明細書に定義されるアリール環からなる二環式または三環式化合物を指す。代表的なアリール複素環には、ジヒドロインドール、1,2,3,4−テトラ−ヒドロキノリン等が含まれる。
【0039】
「アルコキシ」とは、R50が本明細書に定義されるアルキル基である、R50O−を指す。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、t−ブトキシ、シクロペンチルオキシ等を指す。
【0040】
「アリールアルコキシまたはアルコキシアリール」とは、本明細書に定義されるアリール基が付加した本明細書に定義されるアルコキシ基を指す。代表的なアリールアルコキシ基には、ベンジルオキシ、フェニレトキシ、クロロフェニレトキシ等が含まれる。
【0041】
「アリールオキシ」とは、R55が本明細書に定義されるアリール基である、R55O−を指す。代表的なアリールオキシ基には、ナフチルオキシ、キノリルオキシ、イソキノリジニルオキシ等が含まれる。
【0042】
「アルコキシアルキル」とは、本明細書に定義されるアルキル基に付加した、本明細書に定義されるアルコキシ基を指す。代表的なアルコキシアルキル基には、メトキシメチル、メトキシエチル、イソプロポキシメチル等が含まれる。
【0043】
「アルコキシハロアルキル」とは、本明細書に定義されるハロアルキル基に付加した、本明細書に定義されるアルコキシ基を指す。代表的なアルコキシハロアルキル基には、4−メトキシ−2−クロロブチル等が含まれる。
【0044】
「シクロアルコキシ」とは、R54が本明細書に定義されるシクロアルキル基または架橋シクロアルキル基R54O−を指す。代表的なシクロアルコキシ基には、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれる。
【0045】
「ハロアルコキシ」とは、本明細書に定義されるアルコキシ基が付加した、本明細書に定義されるハロアルキル基を指す。代表的なハロアルキル基には、1,1,1−トリクロロエトキシ、2−ブロモブトキシ等が含まれる。
【0046】
「ヒドロキシ」とは−OHを指す。
【0047】
「オキソ」とは=Oを指す。
【0048】
「オキシ」とは、R77が有機または無機カチオンである、−O−R77 +を指す。
【0049】
「有機カチオン」とは、正に荷電した有機イオンを指す。代表的な有機カチオンには、アルキル置換アンモニウムカチオン等が含まれる。
【0050】
「無機カチオン」とは、正に荷電した金属イオンを指す。代表的な無機カチオンには、例えば、ナトリウム、カリウム等のような、第1族金属カチオンが含まれる。
【0051】
「ヒドロキシアルキル」とは、本明細書に定義されるアルキル基に付加した、本明細書に定義されるヒドロキシ基を指す。
【0052】
「アミノ」とは、−NH2を指す。
【0053】
「硝酸塩」とは、−O−NO2を指す。
【0054】
「亜硝酸塩」とは、−O−NOを指す。
【0055】
「チオ硝酸塩」とは−S−NO2を指す。
【0056】
「チオ亜硝酸塩」または「ニトロソチオール」とは、−S−NOを指す。
【0057】
「ニトロ」とは、−NO2基を指し、「ニトロソ化」とは、それにより置換されている化合物を指す。
【0058】
「ニトロソ」とは、−NO基を指し、「ニトロシル化」とは、それにより置換されている化合物を指す。
【0059】
「ニトリル」および「シアノ」とは、−CNを指す。
【0060】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、ヨウ素(I)、臭素(Br)、塩素(Cl)、および/またはフッ素(F)を指す。
【0061】
「アルキルアミノ」とは、R50が本明細書に定義されるアルキル基である、R50NH−を指す。代表的なアルキルアミノ基には、メチルアミノ、エチルアミノ、ブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等が含まれる。
【0062】
「アリールアミノ」とは、R55が本明細書に定義されるアリール基である、R55NH−を指す。
【0063】
「ジアルキルアミノ」とは、R50およびR52がそれぞれ独立に本明細書に定義されるアルキル基である、R50R52N−を指す。代表的なジアルキルアミノ基には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロパルギルアミノ等がある。
【0064】
「ジアリールアミノ」とは、R55およびR60がそれぞれ独立に本明細書に定義されるアリール基である、R55R60N−を指す。
【0065】
「アルキルアリールアミノ」とは、R50が本明細書に定義されるアルキル基であり、かつR55が本明細書に定義されるアリール基である、R50R55N−を指す。
【0066】
「アミノアルキル」とは、本明細書に定義されるアルキル基が付加した、本明細書に定義されるアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基、または複素環を指す。
【0067】
「アミノアリール」とは、本明細書に定義されるアリール基が付加した、本明細書に定義されるアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基、または複素環を指す。
【0068】
「チオ」とは−S−を指す。
【0069】
「スルフィニル」とは、−S(O)−を指す。
【0070】
「メタンチアル」とは−C(S)−を指す。
【0071】
「チアル」とは、=Sを指す。
【0072】
「スルホニル」とは、−S(O)2 −を指す。
【0073】
「スルホン酸」とは、R76が水素、有機カチオン、または無機カチオンである、−S(O)2OR76を指す。
【0074】
「アルキルスルホン酸」とは、本明細書に定義されるアルキル基に付加した、本明細書に定義されるスルホン酸基を指す。
【0075】
「アリールスルホン酸」とは、本明細書に定義されるアリール基に付加した、本明細書に定義されるスルホン酸基を指す。
【0076】
「スルホン酸エステル」とは、R58が本明細書に定義されるアルキル基、アリール基、アルキルアリール基、またはアリール複素環である、−S(O)2OR58を指す。
【0077】
「スルホンアミド」とは、R51およびR57がそれぞれ独立に、本明細書に定義される水素原子、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基、またはアリール複素環であるか、R51およびR57が合わせて、本明細書に定義される複素環、シクロアルキル基、または架橋シクロアルキル基である、−S(O)2−N(R51)(R57)を指す。
【0078】
「アルキルスルホンアミド」とは、本明細書に定義されるアルキル基に付加した、本明細書に定義されるスルホンアミド基を指す。
【0079】
「アリールスルホンアミド」とは、本明細書に定義されるアリール基に付加した、本明細書に定義されるスルホンアミド基を指す。
【0080】
「アルキルチオ」とは、R50が本明細書に定義されるアルキル基である、R50S−を指す。
【0081】
「アリールチオ」とは、R55が本明細書に定義されるアリール基である、R55S−を指す。
【0082】
「シクロアルキルチオ」とは、R54が本明細書に定義されるシクロアルキル基または架橋シクロアルキル基である、R54S−を指す。代表的なシクロアルキルチオ基には、シクロプロピルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等がある。
【0083】
「アルキルスルフィニル」とは、R50が本明細書に定義されるアルキル基である、R50−S(O)−を指す。
【0084】
「アルキルスルホニル」とは、R50が本明細書に定義されるアルキル基である、R50−S(O)2−を指す。
【0085】
「アリールスルフィニル」とは、R55が本明細書に定義されるアリール基である、R55−S(O)−を指す。
【0086】
「アリールスルホニル」とは、R55が本明細書に定義されるアリール基である、R55−S(O)2−を指す。
【0087】
「アミジル」とは、R51およびR57がそれぞれ独立に、本明細書に定義される水素原子、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基、またはアリール複素環である、R51C(O)N(R57)−を指す。
【0088】
「エステル」とは、R51が本明細書に定義される水素原子、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基、またはアリール複素環である、R51C(O)O−を指す。
【0089】
「カルバモイル」とは、R51およびR57がそれぞれ独立に、本明細書に定義される水素原子、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基、またはアリール複素環であるか、R51およびR57が合わせて、本明細書に定義される複素環、シクロアルキル基、または架橋シクロアルキル基である、−O−C(O)N(R51)(R57)を指す。
【0090】
「カルバミン酸塩」とは、R51およびR57がそれぞれ独立に、本明細書に定義される水素原子、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基、またはアリール複素環であるか、R51およびR57が合わせて、本明細書に定義される複素環、シクロアルキル基、または架橋シクロアルキル基である、R51O−C(O)N−(R57)を指す。
【0091】
「カルボキシル」とは、R76が水素、有機カチオン、または無機カチオンである、−C(O)OR76を指す。
【0092】
「カルボニル」とは、−C(O)−を指す。
【0093】
「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」とは、R50が本明細書に定義されるアルキル基である、R50−C(O)−を指す。
【0094】
「アリールカルボニル」または「アロイル」とは、R55が本明細書に定義されるアリール基である、R55−C(O)−を指す。
【0095】
「カルボン酸エステル」とはR58が本明細書に定義されるアルキル基、アリール基、アルキルアリール基、またはアリール複素環である、−C(O)OR58を指す。
【0096】
「アルキルカルボン酸」および「アルキルカルボキシル」とは、本明細書に定義されるカルボキシル基に付加した、本明細書に定義されるアルキル基を指す。
【0097】
「アルキルカルボン酸エステル」とは、本明細書に定義されるカルボン酸エステル基に付加した、本明細書に定義されるアルキル基を指す。
【0098】
「アリールカルボン酸」とは、本明細書に定義されるカルボキシル基に付加した、本明細書に定義されるアリール基を指す。
【0099】
「アリールカルボン酸エステル」および「アリールカルボキシル」とは、本明細書に定義されるカルボン酸エステル基に付加した、本明細書に定義されるアリール基を指す。
【0100】
「カルボキサミド」とは、R51およびR57がそれぞれ独立に、本明細書に定義される水素原子、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基、またはアリール複素環であるか、R51およびR57はR51およびR57が結合している窒素と合わせて、本明細書に定義される複素環、シクロアルキル基、または架橋シクロアルキル基を形成する、−C(O)N(R51)(R57) を指す。
【0101】
「アルキルカルボキサミド」とは、本明細書に定義されるカルボキサミド基に付加した、本明細書に定義されるアルキル基を指す。
【0102】
「アリールカルボキサミド」とは、本明細書に定義されるカルボキサミド基に付加した、本明細書に定義されるアリール基を指す。
【0103】
「尿素」とは、R51、R57、およびR59がそれぞれ独立に、本明細書に定義される水素原子、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基、またはアリール複素環であるか、R51およびR57は、R51およびR57が結合している窒素と合わせて、本明細書に定義される複素環を形成する、−N(R59)−C(O)N(R51)(R57)を指す。
【0104】
「ホスホリル」とは、R70が孤立電子対、硫黄、または酸素で、かつR71およびR72がそれぞれ独立に、本明細書に定義される共有結合、水素、低アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、またはアリールである、−P(R70)(R71)(R72)を指す。
【0105】
「シリル」とは、R73、R74、およびR75がそれぞれ独立に、本明細書に定義される共有結合、低アルキル、アルコキシ、アリール、またはアリールアルコキシである、−Si(R73)(R74)(R75)を指す。
【0106】
「ヒドラジノ」とは、H2N−N(H)−を指す。
【0107】
「ヒドララジン化合物」とは、a、b、およびcが独立した一重結合または二重結合で;R1およびR2がそれぞれ独立に水素、アルキル、エステル、または複素環であって、アルキル、エステル、および複素環は本明細書に定義されるもので;R3およびR4が独立に孤立電子対または水素であるが少なくともR1、R2、R3、およびR4の少なくとも1つは水素ではない、式
【化1】
を持つ化合物を指す。代表的なヒドララジン化合物には、ブドララジン、カドララジン、ジヒドララジン、エンドララジン、ヒドララジン、ピルドララジン、トドララジン等が含まれる。
【0108】
「心血管疾患を治療するために使用される化合物」とは、任意の心血管疾患を治療するために使用される、任意の治療用化合物、またはその薬学的に許容される塩を指す。適当な化合物には、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤(例えば、アラセプリル(alacepril)、ベナゼプリル(benazepril)、カプトプリル(captopril)、セロナプリル(ceronapril)、シラザプリル(cilazapril)、デラプリル(delapril)、ドゥイナプリル(duinapril)、エナラプリル(enalapril)、エナラプリラト(enalaprilat)、フォシノプリル(fosinopril)、イミダプリル(imidapril)、リシノプリル(lisinopril)、ロサルタン(losartan)、モベルチプリル(moveltipril)、ナフトピジル(naphthopidil)、ペントプリル(pentopril)、ペリンドプリル(perindopril)、キナプリル(quinapril)、ラミプリル(ramipril)、レンチプリル(rentipril)、スピラプリル(spirapril)、テモカプリル(temocapril)、トランドラプリル(trandolapril)、ウラピジル(urapidil)、ゾフェノプリル(zofenopril)等);βアドレナリン遮断剤(例えば、アセブトロール(acebutolol)、アルプレノロール(alprenolol)、アモスラロール(amosulalol)、アロチノロール(arotinolol)、アテノロール(atenolol)、ベタキソロール(betaxolol)、ベタニジン(bethanidine)、ベバントロール(bevantolol)、ビソプロロール(bisoprolol)、ボピンドロール(bopindolol)、ブクモロール(bucumolol)、ブフェトロール(bufetolol)、ブフラロール(bufuralol)、ブニトロロール(bunitrolol)、ブプラノロール(bupranolol)、ブタフィロロール(butafilolol)、カラゾロール(carazolol)、カルテオロール(carteolol)、カルベジロール(carvedilol)、セリプロロール(celiprolol)、セタモロール(cetamolol)、ジレバロール(dilevalol)、エパノロール(epanolol)、エスモロール(esmolol)、インデノロール(indenolol)、ラベタロール(labetalol)、メピンドロール(mepindolol)、メチプラノロール(metipranolol)、メトプロロール(metoprolol)、モプロロール(moprolol)、ナドロール(nadolol)、ナドキソロール(nadoxolol)、ネビボロール(nebivolol)、ニフェナロール(nifenalol)、ニプラジロール(nipradilol)、オクスプレノロール(oxprenolol)、ペンブトロール(penbutolol)、ピンドロール(pindolol)、プラクトロール(practolol)、プロネタロール(pronethalol)、プロプラノロール(propranolol)、ソタロール(sotalol)、スルフィナロール(sulfinalol)、タリノロール(talinolol)、テルタトロール(tertatolol)、チリソロール(tilisolol)、チモロール(timolol)、トリプロロール(toliprolol)、キシベノロール(xibenolol)等);コレステロール低下剤(例えば、ロバスタチン(lovastatin)(MEVACOR(登録商標))、シンバスタチン(simvastatin)(ZOCOR(登録商標))、プラバスタチン(pravastatin)(PRAVACHOL(登録商標))、フルバスタチン(fluvastatin)、セリバスタチン(cerivastatin)(BAYCOL(登録商標))、アトロバスタチン(atorvastatin)(LIPITOR(登録商標))等を含むがこれらに限定されないHMG−CoAレダクターゼ阻害剤;コレスチラミン(cholestyramine)、コレスチポール(colestipol)、架橋デキストランのシアルキルアミノアルキル(sialkylaminoalkyl)誘導体等を含むがこれらに限定されない金属イオン封鎖剤;βシトステロール(beta−sitosterol)、アシルCoA−コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、メリナミド(melinamide)等を含むがこれらに限定されないコレステロール吸収阻害剤);カルシウムチャネル遮断剤(例えばアムロジピン(amlodipine)、アラニジピン(aranidipine)、バルニジピン(barnidipine)、ベニジピン(benidipine)、シルニジピン(cilnidipine)、クレンチアゼム(clentiazem)、ジルチアゼン(diltiazen)、エフォニジピン(efonidipine)、ファントファロン(fantofarone)、フェロジピン(felodipine)、イスラジピン(isradipine)、ラシジピン(lacidipine)、レルカニジピン(lercanidipine)、マニジピン(manidipine)、ミベフラジル(mibefradil)、ニカルジピン(nicardipine)、ニフェジピン(nifedipine)、ニルバジピン(nilvadipine)、ニソルジピン(nisoldipine)、ニトレンジピン(nitrendipine)、セモチアジル(semotiadil)、ベラパルミル(veraparmil)等);アンジオテンシンII受容体拮抗剤(例えば、シクロシドミン(ciclosidomine)、エプロサルタン(eprosartan)、フロセミド(furosemide)、イルベサルタン(irbesartan)、ロサルタン(losartan)、サララシン(saralasin)、バルサルタン(valsartan)等);エンドセリン拮抗剤(例えば、ボセンタン(bosentan)、スルフォナミドエンドセリン拮抗剤、BQ−123、SQ28608等);レニン阻害剤(例えば、エナルクレイン(enalkrein)、RO42−5892、A 65317, CP 80794, ES 1005, ES 8891, SQ 34017等);およびその混合物が含まれるがこれらに限定されない。
【0109】
「酸化窒素不足によって特徴づけられる血管疾患」とは、心血管疾患;酸化ストレスに起因する疾患;高血圧(例えば、低レニン高血圧;塩感受性高血圧;低レニン性塩感受性高血圧;原発性肺高血圧;血栓塞栓性肺高血圧;妊娠誘発高血圧;腎血管高血圧;高血圧依存性末期腎疾患)、心不全(例えば、微細血管心虚血)および不均衡性微細血管化(例えば、血管分布不全)または拡張不全を伴う左室肥大が含まれるがこれらに限定されない。
【0110】
「心血管疾患」とは、うっ血性心不全、高血圧、肺高血圧、心筋および脳梗塞、アテローム性動脈硬化、アテローム発生、血栓症、虚血性心疾患、血管形成術後再狭窄、冠動脈疾患、腎不全、安定狭心症、不安定狭心症および異型(プリンズメタル型)狭心症、心臓性浮腫、腎機能不全、腎炎性浮腫、肝性浮腫、脳卒中、一過性脳虚血発作、脳血管発作、再狭窄、高血圧における血圧管理、血小板粘着、血小板凝集、平滑筋細胞増殖、医療用具の使用に伴う血管併発症、医療用具の使用に伴う創傷、肺血栓塞栓症、脳血栓塞栓症、血栓静脈炎、血小板減少症、出血障害等を含むがこれらに限定されない任意の心血管疾患を指す。
【0111】
「酸化ストレスに起因する疾患」とは、例えば、アテローム発生、アテローム症、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血圧を伴う血管肥大、高リポ蛋白血症、加齢による正常な血管変性、上皮小体反応性過形成、慢性腎疾患、新生物疾患、炎症性疾患、神経および急性気管支肺疾患、腫瘍発生、虚血−再還流症候群、関節炎、敗血症等のようにフリーラジカルまたはラジカル化合物の生成を伴う任意の疾患を指す。
【0112】
2つの広範囲なクラスの心血管疾患が、白人よりも黒人に多く見られ、研究が必要な領域となっている。高血圧および左室肥大は、冠性心疾患の関連するが独立した2つの危険因子であるが、白人よりも黒人にかなり多く見られる。また、黒人は白人と比べて、アテローム性冠動脈硬化症の危険因子が多く、冠性心疾患の罹患率も死亡率も高いのに、血管造影では正常な冠動脈の率が、より高い。このような逆説的な所見によって、一部の研究者は、黒人は潅流を制限し、血管平滑筋細胞と心筋細胞の肥大を刺激するような微細血管の素因を持っており、これによってそれぞれ高血圧および左室肥大が生じると考えるようになった。この血管素因の根源には内皮が関わっており、このような個人においては、内皮は血管拡張因子および抗増殖因子を生成する能力が限られている、もしくは血管収縮因子および増殖因子を産生する能力が上昇している;または血管平滑筋細胞の血管収縮因子および増殖因子に対する感受性が上昇している;またはその両方である。
【0113】
本発明者らは、黒人の血管素因に関与している可能性のある正常血管の主要産物が、内皮由来の酸化窒素(NO)であることを発見した。内皮細胞によって産生される酸化窒素は、血管平滑筋細胞の弛緩を誘導し、安静時(resting)血管緊張に重要な役割を果たす。さらに、NOは血管平滑筋細胞の増殖を阻害し、平滑筋細胞のアポトーシスを誘導し、それによって塩基性線維芽細胞成長因子および血管内皮細胞増殖因子が放出され、それにより内皮細胞の増殖が支持される。この一連の細胞応答は、低酸素または虚血状態での血管新生を維持すると考えられる。
【0114】
黒人の血管素因における酸化窒素の役割は、酸化窒素に対する血管の正常な応答における酸化窒素不足の結果より例証される。酸化窒素不足によって、傍糸球体細胞からのレニン放出が抑制され、血圧において塩化ナトリウム/容積感受性の上昇が誘導される。さらに、酸化窒素不足によって、血管抵抗の上昇を増幅するアンジオテンシンIIおよびカテコールアミンのような血管収縮因子に対する血管平滑筋細胞の感受性が上昇する。
【0115】
酸化窒素不足は、血管の傷害後の血管平滑筋細胞の増殖を促進し、カテコールアミンおよびアンジオテンシンIIに応答した平滑筋細胞および心筋細胞肥大を維持する。さらに、酸化窒素不足は、細胞外マトリックスの産生を上昇させ、それにより心筋線維症が生じる。
【0116】
血管系におけるNO不足から生じるこれらの多くの心血管応答は、黒人において明らかな臨床的相関がある。同様な心血管疾患を持つ白人から黒人を区別する、黒人の臨床的血管表現型は、塩感受性、低レニン高血圧;後負荷とは不釣り合いで不十分な血管形成応答を持つ、左室肥大;および心外膜冠動脈疾患のない時の微細血管虚血である。これらの効果の正味の病態生理学的結果は、動脈高血圧を伴う末梢血管抵抗の上昇;拡張不全および微細血管虚血を伴う、血管化が不十分で線維増多の左室質量の上昇である。
【0117】
これらの臨床的所見およびその進行予防におけるNOの役割を考え、本発明者らは思いがけず、黒人に多く見られる主な末梢血管疾患(高血圧、左室肥大、および心不全)は、酸化窒素不足の直接の結果である特定の血管素因に起因することを発見した。これらの心血管疾患の基礎となっている酸化窒素不足の病原性の意義の概要は図1に示されている。
【0118】
酸化窒素不足状態は、酸化窒素合成の低下、酸化窒素不活化の促進、またはその両方の結果であり得る。可能性のある候補機序には、内皮の酸化窒素シンターゼまたは微細血管および心筋細胞の誘導可能な酸化窒素シンターゼをコードする遺伝子の変異によって、正常な遺伝子産物の発現が低下している、または活性の弱い遺伝子産物が適切に発現している;不十分なコファクター濃度のために酸化窒素シンターゼの酵素活性が低下している;またはオキシダントストレスによって酸化窒素の不活化が促進していることが含まれる。
【0119】
発明者らが培養細胞、動物モデル、およびヒトの患者から得たデータは、オキシダントストレスが、アフリカ系アメリカ人の血管素因と彼らに多く見られる心血管疾患の中心であることを示唆している。オキシダントストレスの考えられる候補機序には、反応性酸素種(ROS)の産生の増加、抗酸化剤防御の低下、またはその両方が含まれる。発明者らは、オキシダントストレスと黒人の血管表現型との間の時間的関係または因果関係については、演繹的仮説を持たない:オキシダントストレスは血管素因の発展に先行し、さらにそれが確立するとその進行を促進する可能性がある。最近のデータにより、ROS産生の増加は、本態性高血圧、アテローム性動脈硬化、血栓症、および糖尿病に伴っており、各々の場合に、実際の病因ではないにしても、少なくとも確立した疾病の進行に重要な役割を果たすことが示唆されている。
【0120】
最初にFurchgottら、Nature, 299:373−376 (1980)によって記述された内皮由来弛緩因子(EDRF)は、血管機能の重要なメディエーターである。この内皮の産物は、血管平滑筋細胞および血小板においてグアニルシクラーゼを活性化し、各々血管緊張低下および血小板阻害が誘導される(Loscalzoら、Prog Cardiovasc Dis, 38:87−104 (1995))。EDRFの化学的性質は、種々の薬理学的技術および分析技術を用いて研究されており、NOである(Ignarroら、Circ Res, 61:866−879 (1987); Palmerら、Nature 327:524−526 (1987))。
【0121】
酸化窒素は、NOシンターゼ(NOS)ファミリーの酵素のいくつかのアイソフォームの1つによって合成されるが、2つは血管系に存在する内皮NOS (eNOS)および誘導可能なNOS (iNOS)である。eNOSは内皮細胞によって合成されるが、iNOSは血管平滑筋細胞、線維芽細胞、および(主に微細血管の)内皮細胞を含む様々なタイプの細胞によって合成される(Balligandら、Am J Physiol, 268:H1293−1303 (1995))。これらの酵素は、L−アルギニンからL−シトルリンへの5つの電子の酸化の結果として、NOを生成する;必要なコファクターには、カルシウム−カルモジュリン、O2、FAD、FMN、テトラヒドロビオプテリンチオール、ヘム、およびNADPHが含まれる(Moncadaら、N Eng J Med, 329:2002−2012 (1993))。
【0122】
心血管系におけるNOの役割は、過去15年間かけてますます明らかになってきた(Loscalzoら、Prog Cardiovasc Dis, 38:87−104 (1995))。酸化窒素はコンダクタンスおよび抵抗動脈の安静時緊張に重要な寄与をし(Ouyyumiら、J Clin invest, 95:1747−1755 (1995))、末梢血管抵抗および動脈圧応答の維持に、重要な役割を果たす。NOS活性を阻害すると、ノルエピネフリンおよびアンジオテンシンIIのような血管収縮剤に対する血管の感受性が上昇し(Conradら、Am J Physiol, 262:R1137−R1144 (1992))、この効果は、部分的にはカルシウム感受性の上昇が仲介すると思われる(Bankら、Hypertension, 24:322−328 (1994))。脳の心血管調節中枢からの酸化窒素の放出は、血圧の中枢性調節に関与している可能性もあり、これは血管緊張の調節に神経性NOSが役割を果たすことを示唆している(Cabreraら、Biochem Biophys Res Comm, 206:77−81 (1995); Mattsonら、Hypertension, 28:297−303 (1996))。
【0123】
酸化窒素は腎臓でレニン遺伝子を活性化し、レニン遺伝子発現の圧受容器を介した調節に関与している(Schrickerら、Pflug Arch, 428:261−268 (1994))。塩摂取に対する血圧の依存は、NOに依存しているようであり、NO不足状態は、塩感受性に関連している(Tolinsら、Kidney Internat, 46:230−236 (1994))。Dahl RラットにおけるiNOSの選択的阻害は、塩感受性およびDahl Sラットに類似した塩依存性高血圧の発生を引き起こす(Ruddら、Am J Physiol, 277:H732−H739 (1999))。さらに、iNOS欠損マウス(標的を定めた破壊によってiNOS遺伝子が除去されている)は、塩の摂取に応答して高血圧を発生することがある(Ruddら、Circulation, 98:1A (1998))。
【0124】
酸化窒素は心筋の収縮性にも影響を与えるが、これはムスカリン様コリン作動性の心拍数の低下、およびβアドレナリン刺激に対する収縮応答を仲介することによる(Balligandら、Proc Nat’l Acad Sci USA, 90:347−351 (1993))。後者の効果は、インビボでは迷走神経を通って仲介されると考えられる(Hareら、J Clin Invest, 95:360−366 (1995))。
【0125】
血管平滑筋細胞および心筋細胞のいずれにおいても、NOは細胞の増殖を制限し、増殖促進物質に対する増殖応答を制限する(Gargら、J Clin Invest, 83:1774−1777 (1986))。左室肥大は、不適当な毛細血管の増殖を持つ成人の心臓で発生しやすいが、これにより、肥大の患者に見られる微細血管虚血が説明されうる。毛細血管の増殖は、一般に正常な成体哺乳類心臓ではまれなイベントと考えられている。しかし、左室肥大を起こしやすい高血圧ラットモデルからの最近のデータは、高血圧および左室肥大を予防するには不十分な低用量のアンジオテンシン変換酵素阻害剤で治療しても、やはり毛細血管新生が生じることを示す。治療しなかった対照群と比較すると、アンジオテンシン変換酵素阻害剤での治療は、心筋毛細血管の増殖を増加させ(Ungerら、Hypertension, 20:478482 (1992))、この効果は、ブラジキニンの分解を阻害し、活性を強化した結果だと考えられた。ブラジキニンは、微細血管内皮細胞からのNOの放出を誘導することにより、心筋の血流を増加させるが、血流の増加は毛細血管の増殖の強力な刺激因子である(Mallら、Bas Res Cardiol, 85:531−540 (1990))。
【0126】
血管細胞における正常な代謝過程は、反応性の酸素中間体の生成を伴い、これは酸化ダメージおよび細胞の機能不全を抑えるために中和されなくてはならない。一般的な心血管疾患の場合またはアテローム血栓症の危険因子の存在下では、反応性酸素種(ROS)が大量に生成し、その合成および流入の速度は内因性の抗酸化機構の容量を超える。高コレステロール血症、高血糖(Keaneyら、Circulation, 99:189−191 (1999))、喫煙、高ホモシステイン血症、高血圧、および明らかなアテローム性動脈硬化では、すべて血漿および組織のROS生成が上昇している。スーパーオキシドアニオン、過酸化水素、ヒドロキシラジカル、ペルオキシニトライト、および過酸化脂質はすべてこのような場合に上昇する。不明なのは、これらの疾患におけるROSの上昇が一次的事象なのか、根源的な過程の二次的結果なのか、その両方なのかということである。
【0127】
ROSの中和(即ち、還元)に重要な内因性の抗酸化剤は、2つの群に分類できる:小分子抗酸化剤および抗酸化酵素である。前者には、GSH、NADPH、αトコフェロール、ビタミンC、およびユビキノール−10のような分子が含まれる;後者には、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、およびグルタチオンペルオキシダーゼが含まれる。これらの分子種のいくつかが欠損すると、定常状態のROSレベルが上昇し、血小板活性化の上昇、動脈血栓症(Freedmanら、J Clin Invest, 97:979−987 (1996); Freedmanら、Circulation, 98:1481−1486 (1998))、および血小板血栓の拡大の制限に重要な(Freedmanら、Circ Res, 84:1416−142 (1999))血小板由来NOの産生低下(Kenetら、Arterio Thromb Vasc Biol, 19(8):2017−2023 (1999))を含む、血管の機能不全が起きることが示されている。
【0128】
ROSの生成は、いくつかのアテローム血栓性および高血圧性の血管疾患のモデルに関連した血管機能不全に伴う。高ホモシステイン血症マウス(即ち、シスタチオニンβシンターゼノックアウトマウス)(Eberhardtら、Circulation, 98:144 (1998))、細胞グルタチオンペルオキシダーゼ欠損マウス(即ち、細胞グルタチオンペルオキシダーゼノックアウトマウス)および塩誘導高血圧ラット(即ち、塩を与えたDahl Sラット)(Trollietら、Circulatioin, 98:1−725 (1998))は、すべて血管ROSの上昇を示し、このROSの上昇には酸化性不活化によるNO生物活性の低下が伴う。内皮の機能およびNO利用可能性は、システイン前駆体を用いて抗酸化状態を改善することによって、改善する(Vitaら、J Clin Invest, 101:1408−1414 (1998))。また、αトコフェロールは、そのアテローム血栓に対する効果の機序の1つとして(Stephensら、Lancet, 347:781−786 (1996))、血小板阻害を引き起こす(Freedmanら、Circulation, 94:2434−2440 (1996))。本発明者らも、塩感受性の個体(Dahl Sラット)に塩負荷を行なうと、血漿F2−イソプロスタン(8−エピプロスタグランジンF2)が約5倍に上昇し、この上昇は病勢盛んな高血圧の進行に先駆けてみられる。これらのデータは全て、血管機能不全および疾病の発生または進行におけるオキシダントストレスの役割、ならびに特にアフリカ系アメリカ人に関してこの病理生物学を予防する上での抗酸化機構の重要性を支持している。
【0129】
前腕血管抵抗の最小値は、正常血圧の黒人の方が白人よりも有意に高く(Bassettら、Am J Hypertension, 5:781−786 (1992))、正常血圧の黒人ではイソプロテレノールに対する前腕血流応答は著しく低下しており、このような個人ではβ2血管拡張応答が鈍くなっていることが示唆される(Langら、N Engl J Med, 333:155−160 (1995))ことも、上述の機構を支持している。血圧が同じならば白人よりも黒人の方が左室質量が大きい傾向がある(Korenら、Am J Hypertension, 6:815−823 (1993); Chaturvediら、J Am Coll Cardiol, 24:1499−1505 (1994))。剖検で定量されているわけではないが、この応答では毛細血管新生が不十分であり、これによって黒人で観察される拡張不全および微細血管虚血が発生する可能性がある。興味深いことに、黒人では、高分子量のキニノーゲンからブラジキニンを生成する酵素であるカリクレインの尿中レベルは低いことが観察された(Zinnerら、Am J Epidemiol, 104:124−132 (1976); Levyら、J Clin Invest, 60:129−138 (1977))。したがって、ブラジキニンおよびブラジキニンを介したNO生成に類似した異常が冠血管系に存在すると、血流応答の低下が起こり、それによって毛細血管新生応答が限定され、局所的に発生するNOの内皮増殖効果が抑えられる。
【0130】
本明細書で発見および説明されるように、アフリカ系アメリカ人は、臨床的に重要な心血管症候群の基礎となり得る固有の血管素因を持つ。例えば、左室不全の転帰の差は、オキシダントストレスの上昇の拡大(おそらく塩依存性)と、微細血管内皮不全で血管化が不十分な肥大した左室とが組み合わさった結果である可能性がある。この一群の病態生理学的異常は、左室不全を持つ黒人と白人との間の転帰の重要な差に対する素地を提供している可能性がある(Dreisら、N Engl J Med, 340:609−616 (1999))。さらに、これらの所見およびその臨床的意義は、異常な内皮機能および酸化窒素不足状態を持つ黒人は、内皮機能の改善、外来酸化窒素供与体の提供、またはその両方により、血管系における酸化窒素を上昇させることによって、直接で、おそらくより大きな臨床的メリットを得ることを示唆している。
【0131】
上述を考慮すると、本発明は、治療に有効な量の少なくとも1つの抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、および酸化窒素を供与、運搬、または放出する、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、酸化窒素の内因性の合成を刺激する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物、ならびに選択的に、少なくとも1つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンII受容体拮抗剤、ニトロソ化レニン阻害剤、および/または心血管疾患を治療するために使用される少なくとも1つの化合物を投与することにより、酸化窒素(NO)不足によって特徴づけられる血管疾患を治療および/または予防する方法を提供する。例えば、患者には抗酸化剤および酸化窒素供与体を投与するか、患者に抗酸化剤、酸化窒素供与体およびニトロソ化化合物を投与するか、または患者に抗酸化剤、酸化窒素供与体、ニトロソ化化合物、および心血管疾患を治療するために使用される化合物を投与することができる。
【0132】
本発明の別の局面は、少なくとも1つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンII受容体拮抗剤、および/またはニトロソ化レニン阻害剤、および、選択的に、少なくとも1つの抗酸化剤および/または心血管疾患を治療するために使用される少なくとも1つの化合物を投与することにより、酸化窒素不足によって特徴づけられる血管疾患を治療および/または予防する方法を提供する。
【0133】
本発明はまた、治療に有効な量の少なくとも1つの抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、および酸化窒素を供与、運搬、または放出する、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、酸化窒素の内因性の合成を刺激する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物、ならびに選択的に、少なくとも1つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンII受容体拮抗剤、および/またはニトロソ化レニン阻害剤を投与することにより、レイノー症候群を予防および治療する方法を提供する。例えば、患者に抗酸化剤および酸化窒素供与体を投与するか、患者に抗酸化剤およびニトロソ化化合物を投与することができる。抗酸化剤、酸化窒素供与体およびニトロソ化化合物は別々に投与しても、同一の組成物の成分として投与しても良い。レイノー症候群は、手の指、足の指、鼻、および/または耳ヘの血流を失わせる疾患である。罹患部は血行の損失のために白くなり、その後、青く冷たくなり、最後に麻痺する。罹患部は赤くなり、ずきずきしたり、うずいたり、腫れる場合もある。
【0134】
本発明の別の局面は、治療に有効な量の少なくとも1つの抗酸化剤、および酸化窒素を供与、運搬、または放出する、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、酸化窒素の内因性の合成を刺激する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物、ならびに選択的に、少なくとも1つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンII受容体拮抗剤、ニトロソ化レニン阻害剤、および/または心血管疾患を治療するために使用される少なくとも1つの化合物を含む、新規の経皮パッチを提供する。
【0135】
本発明のさらに別の局面は、治療に有効な量の少なくとも1つの抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも1つの酸化窒素供与体、および選択的に少なくとも1つのニトロソ化化合物を含む徐放性製剤を提供する。
【0136】
本発明では、抗酸化剤は小分子抗酸化剤および抗酸化酵素を含む。抗酸化剤は、フリーラジカルと反応し、消滅させることのできる任意の化合物を指し、これを含む。適当な小分子抗酸化剤には、ヒドララジン化合物、グルタチオン、ビタミンC、ビタミンE、システイン、N−アセチル−システイン、βカロテン、ユビキノン、ユビキノール−10、トコフェロール、コエンザイムQ等が含まれるが、これらに限定されない。適当な抗酸化酵素には、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ等が含まれるが、これらに限定されない。抗酸化酵素は、ウイルスベクターおよび/または非ウイルスベクターとして遺伝子療法によって送達できる。適当な抗酸化剤は、GoodmanおよびGilman、「治療薬の薬理学的基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)」 (第9版)、McGraw−Hill, 1995;および「メルクインデックス(the Merck Index)」、CD−ROM、第12版、バージョン12:1, 1996;およびSTN Express、File pharおよびfile regのような文献にさらに詳しく記述されている。
【0137】
好ましい抗酸化剤は、好ましくは薬学的に許容される塩として投与できるヒドララジン化合物、より好ましくは塩酸ヒドララジンであり得る。塩酸ヒドララジン(1−ヒドラジノフタラジンモノ塩酸塩)、USPは、白色からオフホワイトの結晶粉末である。水溶性で、エタノールにはわずかに可溶性で、エーテルにはほぼ不溶性である。塩酸ヒドララジンは例えば、Lederle Standard Products (Pearl River, NY)およびPar Pharmaceuticals Inc. (Spring Valley, NY)などから市販されている。
【0138】
本発明に使用が意図される化合物(例えば、抗酸化剤)は、酸化窒素、および酸化窒素を放出するまたはインビボで細胞膜のような作用部位に酸化窒素を直接もしくは間接的に送達もしくは運搬する化合物と組み合せて使用される。
【0139】
酸化窒素は3つの形で存在し得る:NO−(ニトロキシル)、NO・(酸化窒素)およびNO+(ニトロソニウム)。NO・は細胞毒性のある可能性のある、反応性の高い短命の種である。NOの薬理学的有効性は、NOの形に依存するので、これは重要である。酸化窒素ラジカル(NO・)と比較して、ニトロソニウム(NO+)はO2またはO2−種とは反応せず、NO+およびNO−を運搬および/または放出することのできる官能基も、多くの酸化還元金属の存在下で分解に抵抗性である。したがって、荷電したNO等価物(正および/または負)を投与しても、毒性のある副産物の生成または活性NO部分の除去にはならない。
【0140】
「酸化窒素」という用語は、電荷のない酸化窒素(NO・)および荷電した酸化窒素種、好ましくはニトロソニウムイオン(NO+)およびニトロキシルイオン(NO−)のような荷電した一酸化窒素種を含む。酸化窒素の反応性型は、気体の酸化窒素によって提供できる。酸化窒素を放出、送達、または運搬する化合物には、Fが酸化窒素の放出、送達、または運搬部分であるF−NOの構造を持ち、意図した目的のために活性な形で意図した作用部位に酸化窒素を提供する全ての化合物が含まれる。「NO付加物」という用語は、酸化窒素を放出、送達、または運搬する任意の化合物を含み、例えば、S−ニトロソチオール、亜硝酸、硝酸、S−ニトロチオール、シドノニミン、2−ヒドロキシ−2−ニトロソヒドラジン(NONOate)、(E)−アルキル−2−((E)−ヒドロキシイミノ)−5−ニトロ−3−ヘキセンアミンまたはアミド、ニトロソアミン、フロキサン、および酸化窒素を合成する内因性酵素の基質を含む。「NO付加物」は、一酸化窒素の生物活性型の、さまざまな天然の感受性部位または人工的に提供した結合部位の、モノニトロシル化、ポリニトロシル化、モノニトロソ化、および/またはポリニトロソ化、またはその組み合せであり得る。
【0141】
NO付加物の1つのグループはS−ニトロソチオールで、これは少なくとも1つの−S−NO基を含む化合物である。これらの化合物にはS−ニトロソポリペプチド(「ポリペプチド」という用語は、確認された生物機能を持たないタンパク質およびポリアミノ酸およびその誘導体を含む);S−ニトロシル化アミノ酸(天然および合成アミノ酸、ならびにその立体異性体およびラセミ混合物ならびにその誘導体を含む);S−ニトロシル化糖;S−ニトロシル化の修飾および非修飾オリゴヌクレオチド(好ましくは少なくとも5ヌクレオチド、およびより好ましくは5〜200ヌクレオチド);直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換のS−ニトロシル化炭化水素;およびS−ニトロソ複素環化合物が含まれる。S−ニトロソチオールおよびその調製方法は、米国特許第5,380,758号および5,703,073号;国際公開広報第97/27749号;国際公開広報第98/19672号;およびOaeら、Org. Prep. Proc. Int., 15(3):165−198 (1983)に記述されており、これらは全てその全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【0142】
本発明の別の態様は、ニトロソ基が硫黄を含むアミノ酸またはその誘導体の硫黄基に結合している、S−ニトロソアミノ酸である。そのような化合物には、例えば、S−ニトロソ−N−アセチルシステイン、S−ニトロソ−カプトプリル、S−ニトロソ−N−アセチルペニシラミン、S−ニトロソ−ホモシステイン、S−ニトロソ−システイン、S−ニトロソ−グルタチオンおよびS−ニトロソ−システイニル−グリシンが含まれる。
【0143】
適当なS−ニトロソ化タンパク質には、組織プラスミノーゲン活性化因子(TPA)およびカテプシンBのような酵素;リポタンパク質のような輸送タンパク質;ヘモグロビンおよび血清アルブミンのようなヘムタンパク質;および免疫グロブリン、抗体、およびサイトカインのような生体防御タンパク質を含む種々の機能クラスからのチオール含有タンパク質(NO基がNO基の由来するアミノ酸またはアミノ酸誘導体の1つまたは複数の硫黄基に結合している)が含まれる。そのようなニトロシル化タンパク質は国際公開広報第93/09806号に含まれており、その開示は、全体が参照として本明細書に組み入れられる。例には、タンパク質の1つまたは複数のチオールまたは他の求核中心が修飾されているポリニトロシル化アルブミンが含まれる。
【0144】
適当なS−ニトロソチオールの例には
(i) HS(C(Re)(Rf))mSNO;
(ii) ONS(C(Re)(Rf))mRe;および
(iii) H2N−CH(CO2H)−(CH2)m−C(O)NH−CH(CH2SNO)−C(O)NH−CH2−CO2H;
が含まれ、式中、mは2〜20の整数であり;ReおよびRfはそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、ハロアルコキシ、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、カルバミン酸塩、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、ハロアルコキシ、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、スルホン酸エステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、−T−Q、または(C(Re)(Rf)k−T−Qであるか、またはReおよびRfはReおよびRfが結合している炭素と合わせて、カルボニル、メタンチアル、複素環、シクロアルキル基または架橋したシクロアルキル基を形成する;Qは−NOまたは−NO2;およびTは独立に共有結合、カルボニル、酸素、−S(O)o−または−N(Ra)Ri−で、式中、oは0〜2の整数、Raは孤立電子対、水素、またはアルキル基;Riは水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、−CH2−C(T−Q)(Re)(Rf)、またはM+が有機または無機カチオンである−(N2O2−)・M+;ただしRiは−CH2−C(T−Q)(Re)(Rf)または−(N2O2−)−・M+;「−T−Q」は水素、アルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、ヒドロキシ基、またはアリール基である。
【0145】
ReおよびRfが複素環、またはReおよびRfが結合している炭素原子と合わせて複素環である場合には、Riは、本明細書中に定義されたRiがラジカル中に含まれる任意の二置換窒素の置換基であり得る。
【0146】
ニトロソチオールは、様々な合成方法によって調製できる。一般に、チオール前駆体をまず調製し、それを酸性条件(pHは約2.5)でNaNO2によってチオール基のニトロソ化を行なってS−ニトロソチオール誘導体に変換する。このために使用できる酸には、水性の硫酸、酢酸、および塩酸が含まれる。チオール前駆体は、tert−硝酸ブチルのような有機亜硝酸、ニトロソニウムテトラフルオロホウ酸のようなニトロソニウム塩との不活性溶媒中での反応によってニトロソ化もできる。
【0147】
NO付加物が酸化窒素を供与、運搬、または放出する、本発明に使用できるNO付加物の別のグループには、少なくとも1つのON−O−、ON−N−またはON−C−基を含む化合物が含まれる。少なくとも1つのON−O−、ON−N−またはON−C−基を含む化合物は、好ましくはON−O−、ON−N−またはON−C−ポリペプチド(「ポリペプチド」という用語は、確認された生物機能を持たないタンパク質およびポリアミノ酸およびその誘導体を含む);ON−O−、ON−N−またはON−C−アミノ酸(天然および合成アミノ酸ならびにその立体異性体およびラセミ混合物を含む);ON−O−、ON−N−またはON−C−糖;ON−O−、ON−N−またはON−C−修飾または非修飾オリゴヌクレオチド(少なくとも5つのヌクレオチド、好ましくは5〜200のヌクレオチドを含む);ON−O−、ON−N−またはON−C−直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換炭化水素;およびON−O−、ON−N−またはON−C−複素環化合物を含む。
【0148】
本発明で使用されるNO付加物の別のグループには、少なくとも1つのO2N−O−、O2N−N−、O2N−S−またはO2N−C−基を含む化合物のような、酸化窒素を供与、運搬、または放出する硝酸塩が含まれる。これらの化合物の中で好ましくは、O2N−O−、O2N−N−、O2N−S−またはO2N−C−ポリペプチド(「ポリペプチド」という用語は、確認された生物機能を持たないタンパク質およびポリアミノ酸およびその誘導体を含む);O2N−O−、O2N−N−、O2N−S−またはO2N−C−アミノ酸(天然および合成アミノ酸ならびにその立体異性体およびラセミ混合物を含む);O2N−O−、O2N−N−、O2N−S−またはO2N−C−糖;O2N−O−、O2N−N−、O2N−S−またはO2N−C−修飾または非修飾オリゴヌクレオチド(少なくとも5ヌクレオチド、好ましくは5〜200ヌクレオチドを含む);O2N−O−、O2N−N−、O2N−S−またはO2N−C−直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換炭化水素;およびO2N−O−、O2N−N−、O2N−S−またはO2N−C−複素環化合物である。少なくとも1つのO2N−O−、O2N−N−、O2N−S−またはO2N−C−基を含む化合物の好ましい例には、イソソルビドジニトレート、モノニトレート、クロニトレート、エリスリチルテトラニトレート、マンニトールヘキサニトレート、ニトログリセリン、ペンタエリスリトールテトラニトレート、ペントリニトール、およびプロパチルニトレートが含まれ、最も好ましくはイソソルビドジニトレートおよび/またはイソソルビドモノニトレートである。
【0149】
NO付加物の別のグループは、酸化窒素を供与、運搬、または放出するN−オキソ−N−ニトロソアミンで、式R1R2−N(O−M+)−NOで表されるが、式中、R1およびR2はそれぞれ独立にポリペプチド、アミノ酸、糖、修飾または非修飾オリゴヌクレオチド、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換炭化水素、または複素環で、M+は本明細書に定義される。
【0150】
NO付加物の別のグループは、酸化窒素を供与、運搬、または放出するチオニトレートで、式R1−(S)−NO2で表されるが、式中、R1はポリペプチド、アミノ酸、糖、修飾または非修飾オリゴヌクレオチド、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換炭化水素、または複素環である。好ましいのは、R1が、ジスルフィドに還元されるために充分に構造的に近い、即ち、隣接するチオールのペアを持つポリペプチドまたは炭化水素である。ジスルフィド種を形成する化合物は、ニトロキシルイオン(NO−)および電荷のない酸化窒素(NO・)を放出する。
【0151】
本発明は内因性NOを刺激する、またはインビボで内因性内皮由来弛緩因子(EDRF)のレベルを上昇させる、または酵素酸化窒素シンターゼの基質である化合物も対象とする。そのような化合物には、例えば、ニトロソ化およびニトロシル化アナログを含むL−アルギニン、L−ホモアルギニン、およびN−ヒドロキシ−L−アルギニン(例えば、ニトロソ化L−アルギニン、ニトロシル化L−アルギニン、ニトロソ化N−ヒドロキシ−L−アルギニン、ニトロシル化N−ヒドロキシ−L−アルギニン、ニトロソ化L−ホモアルギニン、およびニトロシル化L−ホモアルギニン)、L−アルギニンの前駆体および/または生理学的に許容されるその塩、例えば、シトルリン、オルニチン、グルタミン、リジン、これらのアミノ酸を少なくとも1つ含むポリペプチド、および酵素アルギナーゼの阻害剤(例えば、N−ヒドロキシ−L−アルギニンおよび2(S)−アミノ−6−ボロノヘキサン酸)、および酸化窒素シンターゼの基質、サイトカイン、アデノシン、ブラジキニン、カルレチクリン、ビサコジル、およびフェノールフタレインが含まれる。EDRFは内皮が分泌する血管弛緩因子で、酸化窒素(NO)または深く関連したその誘導体と同定されている(Palmerら、Nature, 327:524−526 (1987); Ignarroら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:9265−9269 (1987))。
【0152】
本発明では、荷電した種として酸化窒素を供与、運搬、もしくは放出する、または内因性EDRFもしくは酸化窒素のレベルを上昇させる、または酸化窒素シンターゼの基質である化合物は、好ましくはイソソルビドジニトレートおよび/またはイソソルビドモノニトレートでよく、より好ましくはイソソルビドジニトレートである。希釈したイソソルビドジニトレート(1,4,3,6−ジアンヒドロ−D−グルシトール−2,5−ジニトレート)、USPは、白色またはオフホワイトの粉末で、融点が70℃、旋光度は+135°(3 mg/mL、エタノール)である。エタノール、エーテル、およびクロロホルムのような有機溶媒には大量に溶解するが、水には難溶性である。イソソルビドジニトレートは、例えば、DILATRATE(登録商標)−SR(Schwarz Pharma, Milwaukee, WI); ISORDIL(登録商標)およびISORDILR TITRADOSE(登録商標)(Wyeth Laboratories Inc., Philadelphia, PA);およびSORBITRATE(登録商標) (Zeneca Pharmaceuticals, Wilmington, DE)のような商品名で市販されている。イソソルビドモノニトレートは、例えば、IMDUR(登録商標)(A. B. Astra, Sweden); MONOKET(登録商標) (Schwarz Pharma, Milwaukee, WI);およびISMO(登録商標)(Wyeth−Ayerst社, Philadelphia, PA)のような商品名で市販されている。
【0153】
「ニトロソ化化合物」は、ニトロ基、即ち−NO2基で置換されている任意の化合物を指す。本明細書のニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンII受容体拮抗剤、ニトロソ化レニン阻害剤には、酸素(ヒドロキシル縮合)、硫黄(スルフヒドリル濃縮)、および/または窒素のような1つまたは複数の部位でニトロソ化されている、任意の既知のアンジオテンシン変換酵素阻害剤、βアドレナリン遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、エンドセリン拮抗剤、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、およびレニン阻害剤が含まれる。本発明のニトロソ化化合物は、当業者に周知の通常の方法を用いて調製できる。例えば、化合物のニトロソ化の既知の方法は、米国特許第5,380,758号、および5,703,073号;国際公開広報第97/27749;国際公開広報第98/19672;およびOaeら、Org. Prep. Proc. Int., 15(3):165−198 (1983)に記載されており、これらの各々の開示は、全体が参照として本明細書に組み入れられる。国際公開広報第98/21193号は、ニトロソ化ACE阻害剤およびニトロソ化βアドレナリン遮断剤を開示しており、この開示は全体が参照として本明細書に組み入れられる。国際公開広報第99/00361号は、ACE阻害剤の硝酸塩を開示しており、この開示は全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【0154】
適当なアンジオテンシン変換酵素阻害剤には、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、ドゥイナプリル、エナラプリル、エナラプリラト、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、ロサルタン、モベルチプリル、ナフトピジル、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、レンチプリル、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、ウラピジル、ゾフェノプリル等が含まれるが、これらに限定されない。適当なアンジオテンシン変換酵素阻害剤は、GoodmanおよびGilman、「治療薬の薬理学的基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)」 (第9版)、McGraw−Hill, 1995;および「メルクインデックス(the Merck Index)」、CD−ROM、第12版、バージョン12:1, 1996;およびSTN Express、File pharおよびfileレジストリのような文献にさらに詳しく記述されている。
【0155】
適当なβアドレナリン遮断剤には、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベタキソロール、ベタニジン、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブタフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビボロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、キシベノロール等が含まれるが、これらに限定されない。適当なβアドレナリン遮断剤は、GoodmanおよびGilman、「治療薬の薬理学的基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)」 (第9版)、McGraw−Hill, 1995;および「メルクインデックス(the Merck Index)」、CD−ROM、第12版、バージョン12:1, 1996;およびSTN Express、File pharおよびfileレジストリのような文献にさらに詳しく記述されている。
【0156】
適当なカルシウムチャネル遮断剤には、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、クレンチアゼム、ジルチアゼン、エフォニジピン、ファントファロン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ミベフラジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、セモチアジル、ベラパルミル等が含まれるがこれらに限定されない。適当なカルシウムチャネル遮断剤は、GoodmanおよびGilman、「治療薬の薬理学的基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)」 (第9版)、McGraw−Hill, 1995;および「メルクインデックス(the Merck Index)」、CD−ROM、第12版、バージョン12:1, 1996;およびSTN Express、File pharおよびfileレジストリのような文献にさらに詳しく記述されている。
【0157】
適当なエンドセリン拮抗剤には、ボセンタン、スルフォナミドエンドセリン拮抗剤、BQ−123、SQ28608等)が含まれるがこれらに限定されない。適当なエンドセリン拮抗剤は、GoodmanおよびGilman、「治療薬の薬理学的基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)」 (第9版)、McGraw−Hill, 1995;および「メルクインデックス(the Merck Index)」、CD−ROM、第12版、バージョン12:1, 1996;およびSTN Express、File pharおよびfileレジストリのような文献にさらに詳しく記述されている。
【0158】
適当なアンジオテンシンII受容体拮抗剤には、シクロシドミン、エプロサルタン、フロセミド、イルベサルタン、ロサルタン、サララシン、バルサルタン等が含まれるがこれらに限定されない。適当なアンジオテンシンII受容体拮抗剤は、GoodmanおよびGilman、「治療薬の薬理学的基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)」 (第9版)、McGraw−Hill, 1995;および「メルクインデックス(the Merck Index)」、CD−ROM、第12版、バージョン12:1, 1996;およびSTN Express、File pharおよびfileレジストリのような文献にさらに詳しく記述されている。
【0159】
適当なレニン阻害剤には、エナルクレイン、RO42−5892、A 65317, CP 80794, ES 1005, ES 8891, SQ 34017等が含まれるがこれらに限定されない。適当なレニン阻害剤は、GoodmanおよびGilman、「治療薬の薬理学的基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)」 (第9版)、McGraw−Hill, 1995;および「メルクインデックス(the Merck Index)」、CD−ROM、第12版、バージョン12:1, 1996;およびSTN Express、File pharおよびfileレジストリのような文献にさらに詳しく記述されている。
【0160】
本発明の方法では、抗酸化剤および酸化窒素を供与、運搬、または放出する、内皮由来の弛緩因子の内因性レベルを上昇させる、酸化窒素の内因性の合成を刺激する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物、ならびに選択的に、少なくとも1つのニトロソ化化合物、および/または心血管疾患を治療するために使用される少なくとも1つの化合物は、別々の成分として、または同一の組成物の成分として投与できる。酸化窒素不足で特徴づけられる血管疾患またはレイノー症候群の治療のために、抗酸化剤および少なくとも1つの酸化窒素供与体が別の成分として投与されるときには、好ましくはこれらはほぼ同時に患者に投与される。「ほぼ同時に」とは、1つの化合物(例えば、抗酸化剤または酸化窒素供与体)を患者へ投与して約30分以内に、他の化合物(例えば、酸化窒素供与体または抗酸化剤)が患者に投与されることを意味する。「ほぼ同時に」には、化合物の同時投与も含まれる。
【0161】
酸化窒素不足で特徴づけられる血管疾患の治療のための、抗酸化剤と酸化窒素供与体の組み合せの投与に加えて、患者にはジゴキシンのようなジギタリスおよび/または利尿剤および/または少なくとも1つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンII受容体拮抗剤、ニトロソ化レニン阻害剤、および/または心血管疾患を治療するために使用される少なくとも1つの化合物を投与できる。
【0162】
ジゴキシンは、好ましくは少なくとも約0.7 ng/mlから約2.0 ng/mlの定常状態の血清濃度になるように、経口投与する。利尿剤は、浮腫を管理するために好ましくは経口投与する。適当な利尿剤には、チアザイド(例えば、クロロチアザイド、ヒドロクロロチアザイド);エタクリン酸、フロセミド、スピロナラクトン、トリアムテレン、またはその混合物が含まれるが、これらに限定されない。使用する利尿剤によって、低カリウム性アルカローシスを予防しつつ体液平衡を最適化するために、カリウムも患者に投与できる。カリウムの投与は、塩化カリウムまたは例えばバナナ、オレンジジュース等のカリウム含量の高い食事の摂取でよい。これらの化合物の投与方法は、米国特許第4,868,179号にさらに詳述されており、その開示は全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【0163】
本発明の化合物および組成物は、必要ならば通常の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、および媒質を含む単位製剤で、経口、口腔、非経口、吸入スプレー、局所(経皮を含む)、または直腸投与できる。好ましい投与方法は、経口投与または局所適用(経皮適用)である。
【0164】
局所投与は、経皮パッチまたはイオン導入装置のような経皮投与の使用も含む。化合物および組成物の局所投与の剤形には、クリーム、スプレー、ローション、ゲル、軟膏などが含まれる。そのような剤形において、本発明の組成物は、例えば、保存剤としてベンジルアルコール1%または2%(wt/wt)、乳化ろう、グリセリン、イソプロピルパルミチン酸、乳酸、精製水、およびソルビトール溶液と混合し、白色の滑らかで、均一な不透明クリームまたはローションを形成できる。また、組成物はポリエチレングリコール400を含み得る。これらは、例えば保存剤としてベンジルアルコール2%(wt/wt)、白色ワセリン、乳化ろう、およびテノックスII(ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、クエン酸、プロピレングリコール)と混合して軟膏を形成できる。織布パッドまたは包帯材料のロール、例えばガーゼに、溶液、ローション、クリーム、軟膏、または他のそのような形状中に、組成物を含浸し、局所適用に使用できる。
【0165】
組成物は、組成物を含浸させ、不浸透性の支持体に張り合わせた樹脂製架橋剤を持つアクリルベースのポリマー接着剤のような経皮系を用いて、局所適応することもできる。ある特定の態様では、本発明の組成物は経皮パッチ、さらに詳しくは徐放性経皮パッチとしてとして投与される。本発明の経皮パッチは、例えば、接着性マトリックス、ポリマーマトリックス、リザバーパッチ、マトリックス、またはモノリシック型張り合わせ構造のような任意の通常の形態を含み、一般に1つまたは複数の支持体層、接着剤、浸透増強剤、選択的に速度調節膜、および適用の前に接着剤を露出するために除去する剥離ライナーからなる。ポリマーマトリックスパッチは、ポリマーマトリックス形成材料も含む。適当な経皮パッチは、例えば、米国特許第5,262,165号、5,948,433号、6,010,715号、および6,071,531号にさらに詳述されており、これらは全てその全体が本明細書に組み入れられる。
【0166】
経口投与用の固体の剤形には、カプセル、徐放性カプセル、錠剤、徐放錠、チュアブル錠剤、舌下錠、発泡錠、丸薬、粉末、顆粒剤、およびゲルが含まれる。そのような固体の剤形では、活性化合物はスクロース、ラクトース、またはでんぷんのような、少なくとも1つの不活性の希釈剤と混合できる。そのような剤形には、通常のやり方として、不活性な希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も含まれ得る。カプセル、錠剤、発泡錠、および丸薬の場合には、剤形には緩衝剤も含まれ得る。ソフトゼラチンカプセルは、活性化合物または組成物および植物油の混合物を含むように調製できる。ハードゼラチンカプセルは、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、馬鈴薯でんぷん、コーンスターチ、アミロペクチン、またはゲラチンのセルロール誘導体のような固体の粉末状の担体と組み合せた活性化合物の顆粒を含み得る。錠剤および丸薬は、腸溶コーティングを用いて調製してもよい。
【0167】
経口投与用の液体の剤形は、水のような当技術分野で一般的に使用される不活性な希釈剤を含む、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを含み得る。そのような組成物は、湿潤剤のようなアジュバント、乳化剤、懸濁剤、および甘味料、香料、および芳香剤も含み得る。
【0168】
本化合物または組成物の直腸投与のための座薬は、室温では固体だが直腸温度では液体になる、直腸内で溶けて本薬を放出するようなココアバターおよびポリエチレングリコール等の適当な非刺激性賦形剤と本薬とを混合することにより調製できる。
【0169】
非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、または点滴技術を含む。注射用製剤、例えば、無菌注射用水性または油性懸濁液は、適当な分散剤、湿潤剤、および/または懸濁剤を用いて当技術分野で周知の方法によって調製できる。無菌注射用製剤は、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液のように、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液でもよい。許容できる賦形剤および溶媒の中では、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液が使用されうる。無菌固定油も、溶媒または懸濁媒として通常使用される。
【0170】
本発明の化合物および組成物は、1つまたは複数の担体または賦形剤を含む薬学的組成物として、通常は投与される。適当な担体には、例えば、水、シリコン、ろう、ワセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、リポソーム、糖、塩溶液、アルコール、植物油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、界面活性剤、ケイ酸、粘性パラフィン、芳香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペトロエスラール(petroethral)脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン等が含まれる。薬学的製剤は滅菌でき、必要ならば、活性化合物と有害なを反応しないような助剤、例えば、潤滑剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝液、着色料、香料、および/または芳香剤等と混合できる。局所適用には、組成物は例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、デシルメチルスフホキシド(C10MSO)、ポリエチレングリコールモノラウレート(PEGML)、グリセラルモノラウレート、レシチン、1−置換アザシクロヘプタン−2−オン、特に1−N−ドデシルシクラザシクロヘプタン−2−オン(Nelson Research & Development Co., Irvine CAからAZONEの商標で市販されている)、アルコール等を含む1つまたは複数の浸透改善剤も含み得る。非経口適用に特に適した賦形剤は、溶液、好ましくは油性または水性溶液、ならびに懸濁液、乳濁液、またはインプラントからなる。水性懸濁液は、懸濁液の粘性を上昇させる物質、例えば、カルボキシメチルセルロールナトリウム、ソルビトール、および/またはデキストランを含み得る。選択的に、懸濁液は安定化剤を含み得る。必要ならば、組成物は少量の湿潤剤、乳化剤、および/またはpH緩衝剤も含み得る。
【0171】
必要ならば、組成物は少量の湿潤剤、乳化剤、および/またはpH緩衝剤も含み得る。組成物は液体溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、丸薬、カプセル、徐放製剤、または粉末でよい。組成物はトリグリセリドのような通常の結合剤および担体を持つ座薬として調合することもできる。経口製剤は、製薬等級のマンニトール、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等のような標準的な担体を含み得る。
【0172】
例えば、リポソーム、微小な泡、乳濁液、微粒子、マイクロカプセル、ナノ粒子等への封入を含む、様々な送達系が既知であり、本発明の化合物または組成物の投与に使用できる。必要な用量は、単一のユニットとして、または徐放型で投与できる。
【0173】
組成物の生物学的利用能は、リン脂質または界面活性剤のような適当な賦形剤または薬剤の存在下で、粉砕、製粉、スプレー乾燥等のような通常の技術を使用して製剤を微小化することによって、増大しうる。
【0174】
本発明の徐放型製剤は、治療薬がその中に分散した微粒子および/またはナノ粒子を含む、または純粋な、好ましくは結晶の固体型の治療薬を含む可能性がある。徐放型投与には、純粋な、好ましくは結晶の治療薬を含む微粒子の剤形が好ましい。本発明のこの局面の治療用製剤は、徐放に適当な任意の形態でよい。
【0175】
ナノ粒子の徐放治療用製剤は、好ましくは生分解性で、選択的に血管平滑筋細胞に結合し、主にエンドサイトーシスによってそれらの細胞に入る。ナノ粒子は、時間が経つと(例えば、30〜120日;または10〜21日)プレリソソーム小胞およびリソソーム中で生分解される。本発明の好ましいより大きな微粒子の治療用製剤は、治療薬を放出すると、その後に標的細胞が取り込み、少数のより小さな微粒子が貪食作用によって細胞に入る。当業者は、標的細胞が本発明の製剤を同化および代謝する正確な機構は、それらの細胞の形態、生理学、および代謝過程に依存することを理解するだろう。徐放製剤の粒子サイズは、細胞の同化様式の点で、やはり重要である。例えば、より小さなナノ粒子は、細胞間の組織間液と共に流れ、注入された組織に浸透することができる。より大きな微粒子は、注入された最初の組織の組織間に捕えられやすく、抗増殖性の治療薬の送達に有用である。
【0176】
本発明の特定の徐放製剤は、生分解性の微粒子またはナノ粒子を含む。より詳しくは、生分解性の微粒子またはナノ粒子は、無作為な、非酵素性の加水分解性切断によって生分解し、治療薬を放出し、特定の構造内に穴を形成するようなマトリックスを含むポリマーから形成される。
【0177】
特定の態様では、本発明の組成物は、徐放性錠剤または徐放性カプセルとして、経口投与される。例えば、徐放性製剤は、治療に有効な量の少なくとも1つの抗酸化剤もしくはその薬学的に許容される塩、および少なくとも1つの酸化窒素供与体を含むか、または徐放性製剤は治療に有効な量の少なくとも1つの抗酸化剤もしくはその薬学的に許容される塩、および少なくとも1つの酸化窒素供与体、および選択的に少なくとも1つのニトロソ化化合物を含み得る。特定の態様では、徐放性製剤は、塩酸ヒドララジンおよびイソソルビドジニトレートおよび/またはイソソルビドモノニトレートを含む。
【0178】
個人の必要量は異なるが、本化合物および/または組成物の有効量の最適範囲の決定は、当技術分野の範囲内であり、GoodmanおよびGilman、上記;「医師用便覧(The Physician’s Desk Reference)」, Medical Economics Company, Inc., Oradell, N.J., 1995; およびDrug Facts and Comparisons, Inc., St. Louis, MO, 1993を含む標準的な臨床技術によって決定できる。一般に、化合物および組成物の有効量を提供するために必要とされる用量は、当業者によって調節できるが、年齢、健康状態、身体状態、性別、食事、体重、受療者の機能不全の程度、治療頻度、機能不全または疾患の性質および範囲、患者の病態、投与経路、使用する特定の化合物の活性、有効性、薬物動態および毒性プロファイルなどの薬理学的条件、薬物送達系が使用されるかどうか、ならびに化合物が配合剤の一部として投与されるかどうかによって、変動する。
【0179】
本発明の化合物および組成物は、薬学的に許容される塩として調製できる。薬学的に許容される塩には、例えば、アルカリ金属塩および遊離の酸または塩基の付加塩が含まれる。塩が薬学的に許容されるかぎり、その性質は重要ではない。適当は薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製できる。そのような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸などが含まれるがこれらに限定されない。適当な有機酸には、脂肪族系の酸、脂環式の酸、芳香族の酸、複素環の酸、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマール酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、p−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン(embonic(パモ (pamoic)))酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、アルゲン(algenic)酸、β−ヒドロキシ酪酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸等が含まれるがこれらに限定されない。適当な薬学的に許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛からできた金属塩、または1級、2級、および3級アミン、環状アミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)およびプロカイン等からできた有機塩が含まれるがこれらに限定されない。これらの全ての塩は、例えば、適当な酸または塩基と化合物を反応させることによって、対応する化合物から通常の方法で調製できる。
【0180】
特定の態様では、塩酸ヒドララジンは1日あたり約30 mgから1日あたり約400 mgの量を投与でき;イソソルビドジニトレートは1日あたり約5 mgから1日あたり約200 mgの量を投与でき;イソソルビドモノニトレートは1日あたり約5 mgから1日あたり約120 mgの量を投与できる。さらに特定の態様では、塩酸ヒドララジンは1日あたり約50mgから1日あたり約300 mgの量を投与でき;イソソルビドジニトレートは1日あたり約20 mgから1日あたり約160 mgの量を投与でき;イソソルビドモノニトレートは1日あたり約15 mgから1日あたり約100 mgの量を投与できる。さらに特定の態様では、塩酸ヒドララジンは約75mgの量を1日1回から4回投与でき;イソソルビドジニトレートは約40 mgの量を1日1回から4回投与でき;イソソルビドモノニトレートは約20 mgの量を1日1回から4回投与できる。特定の量のヒドララジンおよび/またはイソソルビドジニトレートまたはイソソルビドモノニトレートは、1日1回;または1日を通して複数回;または徐放性経口製剤として;または経皮徐放パッチとして、投与できる。
【0181】
組成物中の酸化窒素供与体の用量は、特定の酸化窒素供与体化合物および投与様式による。例えば、L−アルギニンが経口投与される酸化窒素供与体の場合には、約3グラムから約15グラムの量を投与して、約0.2 mMから約30 mMの血漿濃度を提供することができる。
【0182】
本発明は、薬学的化合物および/または組成物の1つまたは複数の成分を充填した1つまたは複数の容器を含む薬学的キットも提供する。そのようなキットには、例えば、他の化合物および/または組成物(例えば、利尿剤、ジゴキシン、ニトロソ化化合物、心血管疾患を治療するために使用される化合物等)、化合物および/または組成物を投与するための装置、および薬剤または生物製剤の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定された形式の説明文書を含む可能性があり、その説明書には、ヒトへの投与のための製造、使用、または販売を政府機関が承認したことも反映されうる。
【0183】
実施例
以下の実施例は、説明のためにのみ提供され、本明細書または請求の範囲を制限する意図はない。
【0184】
実施例1
本明細書に説明されるように、NO不足は黒人の血管素因の中心的な病態生理機構である。この問題を前腕微細血管で調べるために、36人の白人および黒人の高血圧患者において、静脈閉塞プレチスモグラフィを用いて、メタコリン、ニトロプルシドナトリウム、およびベラパミルの動脈内注入に対する血管拡張応答を調べた。これらの患者は、喫煙、糖尿病、または高コレステロール血症のような他の冠動脈因子は持たず、2つの群は年齢、性別、脂質レベル、血圧、および抗高血圧治療において一致させた。以前の報告(Langら、N Engl J Med, 333:155−160 (1995); Panzaら、N Engl J Med, 323:22−27 (1990))と同様に、年齢を一致させた正常血圧対照と比較してこれらの高血圧患者では、メタコリンに対する拡張応答は有意に低下したが、ニトロプルシドでは、そうではなかった(Shermanら、Circulation, 98:1−376 (1998))。人種差については、図2に示すように、メタコリンに対する血管拡張は、白人の高血圧患者と比較して黒人の高血圧患者では著しく悪かった。ニトロプルシドナトリウムまたはベラパミルに対する応答では人種差はなく(データは示さず)、これは黒人高血圧患者におけるNO作用の障害は、内皮のレベルであり、血管平滑筋の機能不全が応答の低下を説明するものではないことを示唆している。これらの所見は、高血圧および心筋虚血の病因にとって重要な意味を持っている。
【0185】
実施例2
NO不足が高血圧の黒人患者の一次的または二次的現象のどちらであるかを調べるために、年齢および性別を一致させた46人の正常血圧の白人および黒人患者が比較された。図3Bに示すように、メタコリンに対する血管拡張応答には、黒人と白人の正常血圧患者では、有意差はなかった。しかし、ニトロプルシドナトリウムに対する応答(図3A)は、黒人の正常血圧患者で有意に低かった。この所見は、高血圧の発症以前であっても、黒人患者における外因性NOに対する血管拡張応答には欠陥があることを示し、これは黒人の血管素因において二次的ではなく一次的役割があるということと一致する。これらの所見は、他の研究者らによって最近発表された結果と一致する(Langら、N Engl J Med, 333:155−160 (1995); Cardilloら、Hypertension 31:1235−1239 (1998))。
【0186】
実施例3
黒人患者には塩感受性高血圧が多く見られるが、本明細書に記述されるデータは、実験モデルではNO不足が塩感受性高血圧の病原機構であることを示す(Ruddら、Am J Physiol, 277:H732−H739 (1999))。高血圧を発症する前の黒人患者において、塩感受性と内皮由来NO作用との間の関係を探るために、確立された入院患者プロトコールを用いて(Weinbergerら、Hypertension, 8:II−127−II−134 (1986))、正常血圧黒人患者群の塩負荷および塩欠乏に対する血圧応答を調べた。簡単に述べると、塩負荷(24時間にわたり、ナトリウム458 mEq)および塩欠乏(フロセミド治療および24時間にわたりナトリウム摂取10 mEq)期間中、非侵襲的に血圧を連続的にモニターした。塩負荷期間に平均血圧が少なくとも10 mm Hg高ければ、患者は塩感受性と判断される(Weinbergerら、Hypertension, 8:II−127−II−134 (1986))。図4A〜Bに示すように、メタコリン(図4A)およびニトロプルシドナトリウム(図4B)の両方に対して血管拡張応答が低下する傾向があった。ベラパミルに対する血管拡張応答は、塩感受性患者と塩抵抗性患者とで同等だった(データは示さず)。これらのデータは、塩感受性患者の微細血管系において、高血圧の発症前にNO作用の欠陥があることを示す。
【0187】
実施例4
高血圧および人種の導管血管機能に対する影響は、370人の患者(黒人178人、白人192人)において、確立されている上腕動脈超音波技術を用いて調べた(Vitaら、LanzerおよびLipton編、「血管疾患の診断:原理と技術(Diagnostics of Vascular Diseases: Principles and Technology)」、Berlin:Springer−Verlag, pp249−259 (1996))。表1に示すように、血流媒介血管拡張にもニトログリセリン媒介血管拡張にも、人種による有意差はなかった。しかし、高血圧は血流媒介血管拡張およびニトログリセリン媒介血管拡張の両方で、大きな低下と関連していた。さらに、収縮期血圧は、血流媒介血管拡張(r=−0.30, p<0.001)およびニトログリセリン媒介血管拡張(r=−0.33, p<0.001)とは負の相関関係を示した。拡張期血圧は、血管機能と同程度の相関を示した。多重線形回帰分析によると、このかなり大きな患者群においては、血管サイズおよび収縮期血圧のみが、血流媒介血管拡張の独立した予測変数だった。したがって、高血圧の黒人および白人患者の両方が、導管動脈においてNO作用の有意な低下を示す(Gokceら、Circulation, 99(25) 3234−3240 (1999))。
【表1】人種による導管血管運動機能
データは平均±SD
* 人種を一致させた正常血圧と比較してp<0.001
【0188】
上述の例は全て、白人の高血圧患者よりも、黒人の高血圧患者の微細血管系で、NO作用がより強く損なわれていることを示す。この異常は、特に塩感受性患者において、高血圧の発症に先駆けることが示唆され、これは病因的役割に一致する。導管血管においては、虚血性心疾患および脳卒中の原因となりうるNO作用の著しい低下が示されている。この異常は、人種に依存しないが、この所見はこの障害が任意の原因による血圧上昇の結果であるという可能性と一致している。アフリカ系アメリカ人の高血圧の発生率は高く、塩感受性高血圧が多いことから、これらの所見は、酸化窒素不足が、この患者群において虚血性心疾患の病因に寄与しているという仮説をさらに支持する。
【0189】
本明細書に引用される全ての特許、特許出願、および文献は、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【0190】
本発明を詳細に記載したが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、本発明に多くの変更および修正を行なうことができることを当業者は理解するものと思われる。
【図面の簡単な説明】
【図1】酸化窒素(NO)不足が、塩および水分保持の上昇ならびに低レニン状態と関連することを示す。細胞内ナトリウムおよびカルシウムの上昇と、NOの低下とが組み合わさると、カテコールアミンおよびアンジオテンシンIIの緊張性および増殖刺激特性に対する、血管平滑筋細胞および心筋細胞の感受性が上昇する。血管緊張の上昇、不適当な毛細血管形成を伴う左室肥厚、および心筋線維症を伴うマトリックス産生の上昇が起きる。これらの中間的な表現型により、低レニン性塩感受性高血圧;不均衡な左室肥大および拡張不全;ならびに微細血管心筋虚血という臨床的疾患が引き起こされる。
【図2】高血圧(BP>140/90)の病歴のある20人の白人および16人の黒人患者における静脈閉塞プレチスモグラフィを用いて評価した、動脈内メタコリンに対する前腕血流の応答を示す。白人患者と比較して、黒人患者では前腕微細血管において内皮由来のNO作用が損なわれていることを示す。
【図3Aおよび3B】高血圧ではない25人の白人および21人の黒人患者における、静脈閉塞プレチスモグラフィを用いて評価したニトロプルシド(図3A)およびメタコリン(図3B)に対する前腕血流の応答を示す。ニトロプルシドナトリウム(図3A)に対する拡張応答は、黒人患者で有意に低かったが、メタコリンに対する応答では人種差は見られなかった(図3B)。
【図4Aおよび4B】前腕微細血管機能に対する塩感受性の効果を示す。反復測定ANOVAによると、塩感受性の黒人患者においてメタコリン(図4A)およびニトロプルシドナトリウム(図4B)に対する応答が損なわれる傾向があった。
Claims (169)
- 治療に有効な量の少なくとも1つの抗酸化剤、ならびにイソソルビドジニトレートおよびイソソルビドモノニトレートのうちの少なくとも1つを含む、徐放性製剤。
- 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項1記載の徐放性製剤。
- 抗酸化剤が小分子抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、または抗酸化酵素である、請求項1記載の徐放性製剤。
- 小分子抗酸化剤がヒドララジン化合物、グルタチオン、ビタミンC、ビタミンE、システイン、N−アセチル−システイン、βカロテン、ユビキノン、ユビキノール−10、トコフェロール、コエンザイムQ,またはその混合物である、請求項3記載の徐放性製剤。
- 抗酸化酵素がスーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、またはその混合物である、請求項3記載の徐放性製剤。
- 少なくとも1つの抗酸化剤が、ヒドララジン化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項4記載の徐放性製剤。
- 少なくとも1つのヒドララジン化合物が塩酸ヒドララジンである、請求項6記載の徐放性製剤。
- 塩酸ヒドララジンが、1日あたり約30ミリグラムから約400ミリグラムの量で存在する、請求項7記載の徐放性製剤。
- 塩酸ヒドララジンが、1日あたり約50ミリグラムから約300ミリグラムの量で存在する、請求項8記載の徐放性製剤。
- イソソルビドジニトレートが1日あたり約5ミリグラムから約200ミリグラムの量で存在する、請求項1記載の徐放性製剤。
- イソソルビドジニトレートが1日あたり約30ミリグラムから約160ミリグラムの量で存在する、請求項10記載の徐放性製剤。
- イソソルビドモノニトレートが1日あたり約5ミリグラムから約120ミリグラムの量で存在する、請求項1記載の徐放性製剤。
- イソソルビドモノニトレートが1日あたり約15ミリグラムから約100ミリグラムの量で存在する、請求項12記載の徐放性製剤。
- 製剤が経口、非経口、または経皮性の徐放製剤である、請求項1記載の徐放性製剤。
- 経皮性徐放製剤が、徐放性パッチである、請求項14記載の徐放性製剤。
- 経口徐放製剤が、固体用量、液体用量、または懸濁液である、請求項14記載の徐放性製剤。
- 固体用量が、徐放性錠剤または徐放性カプセルである、請求項14記載の徐放性製剤。
- 治療に有効な量の塩酸ヒドララジンおよびイソソルビドジニトレートを含む、請求項1記載の徐放性製剤。
- 治療に有効な量の塩酸ヒドララジンおよびイソソルビドモノニトレートを含む、請求項1記載の徐放性製剤。
- 少なくとも1つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンII受容体拮抗剤、ニトロソ化レニン阻害剤、またはその混合物をさらに含む、請求項1記載の徐放性製剤。
- 心血管疾患を治療するために使用される少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩をさらに含む、請求項1記載の徐放性製剤。
- 心血管疾患を治療するために使用される少なくとも1つの化合物が、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、βアドレナリン遮断剤、コレステロール低下剤、カルシウムチャネル遮断剤、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、またはその混合物である、請求項21記載の徐放性製剤。
- 請求項1の徐放性製剤を患者に投与する段階を含む、患者の酸化窒素不足によって特徴づけられる血管疾患を治療する方法。
- 酸化窒素不足によって特徴づけられる血管疾患が、心血管疾患;酸化ストレスに起因する疾患;低レニン高血圧;塩感受性高血圧;低レニン性塩感受性高血圧;原発性肺高血圧;血栓塞栓性肺高血圧;妊娠誘発高血圧;腎血管高血圧;高血圧依存性末期腎疾患;心不全;微細血管心虚血;不均衡性微細血管化または拡張不全を伴う左室肥大である、請求項23記載の方法。
- 心血管疾患が、うっ血性心不全、高血圧、肺高血圧、心筋および脳梗塞、アテローム性動脈硬化、アテローム発生、血栓症、虚血性心疾患、血管形成術後再狭窄、冠動脈疾患、腎不全、安定狭心症、不安定狭心症および異型(プリンズメタル型)狭心症、心臓性浮腫、腎機能不全、腎炎性浮腫、肝性浮腫、脳卒中、一過性脳虚血発作、脳血管発作、再狭窄、高血圧における血圧管理、血小板粘着、血小板凝集、平滑筋細胞増殖、医療用具の使用に伴う血管併発症、医療用具の使用に伴う創傷、肺血栓塞栓症、脳血栓塞栓症、血栓静脈炎、血小板減少症または出血障害である、請求項24記載の方法。
- 心血管疾患が、うっ血性心不全、高血圧、再狭窄、またはアテローム性動脈硬化である、請求項25記載の方法。
- 酸化ストレスに起因する疾患が、アテローム発生、アテローム症、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血圧を伴う血管肥大、高リポ蛋白血症、加齢による正常な血管変性、上皮小体反応性過形成、慢性腎疾患、新生物疾患、炎症性疾患、神経および急性気管支肺疾患、腫瘍発生、虚血−再還流症候群、関節炎、または敗血症である、請求項24記載の方法。
- 請求項1記載の徐放性製剤を患者に投与する段階を含む、患者のレイノー症候群の治療方法。
- 約37.5 mgの塩酸ヒドララジンおよび約10 mgのイソソルビドジニトレート、または約37.5 mgの塩酸ヒドララジンおよび約20 mgのイソソルビドジニトレートを含む、経口投与可能な組成物。
- 約75 mgの塩酸ヒドララジンおよび約20 mgのイソソルビドジニトレート、または約75 mgの塩酸ヒドララジンおよび約40 mgのイソソルビドジニトレートを含む、経口投与可能な組成物。
- ヒドララジンおよびイソソルビドジニトレートが、固体用量、液体用量、または懸濁液である、請求項29または30記載の経口投与可能な組成物。
- 固体用量が錠剤またはカプセルである、請求項31記載の経口投与可能な組成物。
- カプセルが徐放性カプセルである、請求項32記載の経口投与可能な組成物。
- 錠剤が徐放性錠剤、舌下錠、またはチュアブル錠剤である、請求項32記載の経口投与可能な組成物。
- 少なくとも1つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンII受容体拮抗剤、ニトロソ化レニン阻害剤、またはその混合物をさらに含む、請求項29または30記載の経口投与可能な組成物。
- 心血管疾患の治療に使用される少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩をさらに含む、請求項29または30記載の経口投与可能な組成物。
- 心血管疾患を治療するために使用される少なくとも1つの化合物が、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、βアドレナリン遮断剤、コレステロール低下剤、カルシウムチャネル遮断剤、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、またはその混合物である、請求項29または30記載の経口投与可能な組成物。
- 請求項29または30の経口投与可能な組成物を、1日少なくとも1回から1日少なくとも4回患者に投与する段階を含む、患者の酸化窒素不足によって特徴づけられる血管疾患を治療する方法。
- 酸化窒素不足によって特徴づけられる血管疾患が、心血管疾患;酸化ストレスに起因する疾患;低レニン高血圧;塩感受性高血圧;低レニン性塩感受性高血圧;原発性肺高血圧;血栓塞栓性肺高血圧;妊娠誘発高血圧;腎血管高血圧;高血圧依存性末期腎疾患;心不全;微細血管心虚血;不均衡性微細血管化または拡張不全を伴う左室肥大である、請求項38記載の方法。
- 心血管疾患が、うっ血性心不全、高血圧、肺高血圧、心筋および脳梗塞、アテローム性動脈硬化、アテローム発生、血栓症、虚血性心疾患、血管形成術後再狭窄、冠動脈疾患、腎不全、安定狭心症、不安定狭心症および異型(プリンズメタル型)狭心症、心臓性浮腫、腎機能不全、腎炎性浮腫、肝性浮腫、脳卒中、一過性脳虚血発作、脳血管発作、再狭窄、高血圧における血圧管理、血小板粘着、血小板凝集、平滑筋細胞増殖、医療用具の使用に伴う血管併発症、医療用具の使用に伴う創傷、肺血栓塞栓症、脳血栓塞栓症、血栓静脈炎、血小板減少症または出血障害である、請求項39記載の方法。
- 心血管疾患が、うっ血性心不全、高血圧、再狭窄、またはアテローム性動脈硬化である、請求項40記載の方法。
- 酸化ストレスに起因する疾患が、アテローム発生、アテローム症、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血圧を伴う血管肥大、高リポ蛋白血症、加齢による正常な血管変性、上皮小体反応性過形成、慢性腎疾患、新生物疾患、炎症性疾患、神経および急性気管支肺疾患、腫瘍発生、虚血−再還流症候群、関節炎、または敗血症である、請求項39記載の方法。
- 請求項29または30記載の経口投与可能な組成物を1日少なくとも1回から1日少なくとも4回患者に投与する段階を含む、患者のレイノー症候群の治療方法。
- 治療に有効な量の少なくとも1つの抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、および酸化窒素を供与、運搬、もしくは放出する、内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を患者に投与する段階を含む、患者の酸化窒素不足によって特徴づけられる血管疾患を治療および/または予防する方法。
- 酸化窒素不足によって特徴づけられる血管疾患が、心血管疾患;酸化ストレスに起因する疾患;低レニン高血圧;塩感受性高血圧;低レニン性塩感受性高血圧;原発性肺高血圧;血栓塞栓性肺高血圧;妊娠誘発高血圧;腎血管高血圧;高血圧依存性末期腎疾患;心不全;微細血管心虚血;不均衡性微細血管化または拡張不全を伴う左室肥大である、請求項44記載の方法。
- 薬学的に許容される担体を投与する段階をさらに含む、請求項44記載の方法。
- 心血管疾患が、うっ血性心不全、高血圧、肺高血圧、心筋および脳梗塞、アテローム性動脈硬化、アテローム発生、血栓症、虚血性心疾患、血管形成術後再狭窄、冠動脈疾患、腎不全、安定狭心症、不安定狭心症および異型(プリンズメタル型)狭心症、心臓性浮腫、腎機能不全、腎炎性浮腫、肝性浮腫、脳卒中、一過性脳虚血発作、脳血管発作、再狭窄、高血圧における血圧管理、血小板粘着、血小板凝集、平滑筋細胞増殖、医療用具の使用に伴う血管併発症、医療用具の使用に伴う創傷、肺血栓塞栓症、脳血栓塞栓症、血栓静脈炎、血小板減少症または出血障害である、請求項45記載の方法。
- 心血管疾患が、うっ血性心不全、高血圧、再狭窄、またはアテローム性動脈硬化である、請求項47記載の方法。
- 酸化ストレスに起因する疾患が、アテローム発生、アテローム症、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血圧を伴う血管肥大、高リポ蛋白血症、加齢による正常な血管変性、上皮小体反応性過形成、慢性腎疾患、新生物疾患、炎症性疾患、神経および急性気管支肺疾患、腫瘍発生、虚血−再還流症候群、関節炎、または敗血症である、請求項45記載の方法。
- 抗酸化剤が小分子抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、または抗酸化酵素である、請求項44記載の方法。
- 小分子抗酸化剤がヒドララジン化合物、グルタチオン、ビタミンC、ビタミンE、システイン、N−アセチル−システイン、βカロテン、ユビキノン、ユビキノール−10、トコフェロール、コエンザイムQ,またはその混合物である、請求項50記載の方法。
- 抗酸化酵素がスーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、またはその混合物である、請求項50記載の方法。
- ヒドララジン化合物が、ブドララジン、カドララジン、ジヒドララジン、エンドララジン、ヒドララジン、ピルドララジンまたはトドララジンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項51記載の方法。
- ヒドララジン化合物が塩酸ヒドララジンである、請求項53記載の方法。
- 塩酸ヒドララジンが1日あたり約30ミリグラムから1日あたり約400ミリグラム投与される、請求項54記載の方法。
- 塩酸ヒドララジンが1日あたり約50ミリグラムから1日あたり約300ミリグラム投与される、請求項55記載の方法。
- 酸化窒素を供与、運搬、もしくは放出する、内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物がS−ニトロソチオールである、請求項44記載の方法。
- S−ニトロソチオールが、S−ニトロソ−N−アセチルシステイン、S−ニトロソ−カプトプリル、S−ニトロソ−N−アセチルペニシラミン、S−ニトロソ−ホモシステイン、S−ニトロソ−システイン、S−ニトロソ−グルタチオンまたはS−ニトロソ−システイニル−グリシンである、請求項57記載の方法。
- S−ニトロソチオールが、
(i) HS(C(Re)(Rf))mSNO;
(ii) ONS(C(Re)(Rf))mRe;および
(iii) H2N−CH(CO2H)−(CH2)m−C(O)NH−CH(CH2SNO)−C(O)NH−CH2−CO2H;
である請求項57記載の方法であって、式中、mは2〜20の整数であり;ReおよびRfはそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、ハロアルコキシ、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、カルバミン酸塩、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、ハロアルコキシ、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、スルホン酸エステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、−T−Q、または−(C(Re)(Rf)k−T−Q−であるか、またはReおよびRfは、ReおよびRfが結合している炭素と合わせてカルボニル、メタンチアル、複素環、シクロアルキル基または架橋したシクロアルキル基を形成する;Qは−NOまたは−NO2;およびTは独立に共有結合、カルボニル、酸素、−S(O)o−または−N(Ra)Ri−で、oは0〜2の整数、Raは孤立電子対、水素、またはアルキル基;Riは水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、−CH2−C(T−Q)(Re)(Rf)、またはM+が有機または無機カチオンである−(N2O2−)・M+;ただしRiは−CH2−C(T−Q)(Re)(Rf)または−(N2O2−)・M+;「−T−Q」は水素、アルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、ヒドロキシ基、またはアリール基である。 - 酸化窒素を供与、運搬、もしくは放出する、内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物が、L−アルギニン、L−ホモアルギニン、N−ヒドロキシ−L−アルギニン、ニトロソ化L−アルギニン、ニトロシル化L−アルギニン、ニトロソ化N−ヒドロキシ−L−アルギニン、ニトロシル化N−ヒドロキシ−L−アルギニン、シトルリン、オルニチン、グルタミン、リジン、これらのアミノ酸を少なくとも1つ含むポリペプチド、または酵素アルギナーゼの阻害剤である、請求項44記載の方法。
- 酸化窒素を供与、運搬、もしくは放出する、内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物が、
(i) 少なくとも1つのON−O−、ON−N−またはON−C−基を含む化合物;
(ii) 少なくとも1つのO2N−O−、O2N−N−、O2N−S−またはO2N−C−基を含む化合物;
(iii) 式R1R2−N(O−M+)−NOを有するN−オキソ−N−ニトロソアミンであって、式中、R1およびR2はそれぞれ独立にポリペプチド、アミノ酸、糖、オリゴヌクレオチド、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換炭化水素、または複素環で、M+は有機または無機カチオンである、請求項44記載の方法。 - 少なくとも1つのON−O−、ON−N−またはON−C−基を含む化合物が、ON−O−ポリペプチド、ON−N−ポリペプチド、ON−C−ポリペプチド、ON−O−アミノ酸、ON−N−アミノ酸、ON−C−アミノ酸、ON−O−糖、ON−N−糖、ON−C−糖、ON−O−オリゴヌクレオチド、ON−N−オリゴヌクレオチド、ON−C−オリゴヌクレオチド、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、置換または非置換、脂肪族または芳香族ON−O−炭化水素、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、置換または非置換、脂肪族または芳香族ON−N−炭化水素、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、置換または非置換、脂肪族または芳香族ON−C−炭化水素、ON−O−複素環化合物、ON−N−複素環化合物、またはON−C−複素環化合物である、請求項61記載の方法。
- 少なくとも1つのO2N−O−、O2N−N−、O2N−S−またはO2N−C−基を含む化合物が、O2N−O−ポリペプチド、O2N−N−ポリペプチド、O2N−S−ポリペプチド、O2N−C−ポリペプチド、O2N−O−アミノ酸、O2N−N−アミノ酸、O2N−S−アミノ酸、O2N−C−アミノ酸、O2N−O−糖、O2N−N−糖、O2N−S−糖、O2N−C−糖、O2N−O−オリゴヌクレオチド、O2N−N−オリゴヌクレオチド、O2N−S−オリゴヌクレオチド、O2N−C−オリゴヌクレオチド、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換O2N−O−炭化水素、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換O2N−N−炭化水素、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換O2N−S−炭化水素、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換O2N−C−炭化水素、O2N−O−複素環化合物、O2N−N−複素環化合物、O2N−S−複素環化合物、またはO2N−C−複素環化合物である、請求項61記載の方法。
- 少なくとも1つのO2N−O−、O2N−N−、O2N−S−またはO2N−C−基を含む化合物が、イソソルビドモノニトレートおよび/またはイソソルビドジニトレートである、請求項63記載の方法。
- イソソルビドジニトレートが1日あたり約5ミリグラムから1日あたり約200ミリグラムの量投与される、請求項64記載の方法。
- イソソルビドジニトレートが1日あたり約30ミリグラムから1日あたり約160ミリグラムの量投与される、請求項65記載の方法。
- イソソルビドモノニトレートが1日あたり約5ミリグラムから1日あたり約120ミリグラムの量投与される、請求項64記載の方法。
- イソソルビドモノニトレートが1日あたり約15ミリグラムから1日あたり約100ミリグラムの量投与される、請求項67記載の方法。
- 少なくとも1つの抗酸化剤、および酸化窒素を供与、運搬、もしくは放出する、内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩が、経口、非経口、または経皮的に投与される、請求項44記載の方法。
- 経皮的投与が徐放性パッチである、請求項69記載の方法。
- 少なくとも1つの抗酸化剤、および酸化窒素を供与、運搬、もしくは放出する、内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩が、経口的に投与される、請求項69記載の方法。
- 少なくとも1つの抗酸化剤、および酸化窒素を供与、運搬、もしくは放出する、内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩が、固体用量、液体用量、または懸濁液として経口的に投与される、請求項71記載の方法。
- 固体用量が錠剤またはカプセルである、請求項72記載の方法。
- 固体用量が徐放性カプセルまたは徐放性錠剤である、請求項72記載の方法。
- 錠剤またはカプセルが、舌下錠または舌下カプセルである、請求項73記載の方法。
- 錠剤またはカプセルが、チュアブル錠剤またはチュアブルカプセルである、請求項73記載の方法。
- 少なくとも1つの抗酸化剤、および酸化窒素を供与、運搬、もしくは放出する、内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物が、同一の組成物の成分として投与される、請求項44記載の方法。
- 少なくとも1つの抗酸化剤、および酸化窒素を供与、運搬、もしくは放出する、内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物が、別々の成分として患者に投与される、請求項44記載の方法。
- 少なくとも1つの抗酸化剤、および酸化窒素を供与、運搬、もしくは放出する、内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物が、別々の成分としてほぼ同時に患者に投与される、請求項78記載の方法。
- ジギタリスの投与をさらに含む、請求項44記載の方法。
- ジギタリスがジゴキシンである、請求項80記載の方法。
- ジゴキシンが少なくとも約0.7 ng/mlから約2.0 ng/mlの血清濃度に達するような量で投与される、請求項81記載の方法。
- 浮腫を管理するために治療に有効な量の利尿剤化合物の投与をさらに含む、請求項44記載の方法。
- 利尿剤化合物が、チアザイド、エタクリン酸、フロセミド、スピロナラクトン、トリアムテレン、またはその混合物である、請求項83記載の方法。
- 治療に有効な量のカリウムの投与をさらに含む、請求項83記載の方法。
- カリウムが塩化カリウムまたはカリウム含量の高い食事の摂取によって投与される、請求項85記載の方法。
- 少なくとも1つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンII受容体拮抗剤、ニトロソ化レニン阻害剤、またはその混合物の投与をさらに含む、請求項44記載の方法。
- 心血管疾患を治療するために使用される少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩の投与をさらに含む、請求項44記載の方法。
- 心血管疾患を治療するために使用される少なくとも1つの化合物が、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、βアドレナリン遮断剤、コレステロール低下剤、カルシウムチャネル遮断剤、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、またはその混合物である、請求項88記載の方法。
- 少なくとも1つの抗酸化剤が塩酸ヒドララジンであって、酸化窒素を供与、運搬、もしくは放出する、内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物が、イソソルビドジニトレートおよび/またはイソソルビドモノニトレートである、請求項44記載の方法。
- 治療に有効な量の少なくとも1つの抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、および酸化窒素を供与、運搬、もしくは放出する、内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を患者に投与する段階を含む、レイノー症候群を治療する方法。
- 薬学的に許容される担体の投与をさらに含む、請求項91記載の方法。
- 抗酸化剤が小分子抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、または抗酸化酵素である、請求項91記載の方法。
- 小分子抗酸化剤がヒドララジン化合物、グルタチオン、ビタミンC、ビタミンE、システイン、N−アセチル−システイン、βカロテン、ユビキノン、ユビキノール−10、トコフェロール、コエンザイムQ,またはその混合物である、請求項93記載の方法。
- 抗酸化酵素がスーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、またはその混合物である、請求項93記載の方法。
- ヒドララジン化合物が、ブドララジン、カドララジン、ジヒドララジン、エンドララジン、ヒドララジン、ピルドララジンまたはトドララジンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項94記載の方法。
- ヒドララジン化合物が塩酸ヒドララジンである、請求項96記載の方法。
- 塩酸ヒドララジンが1日あたり約30ミリグラムから1日あたり約400ミリグラム投与される、請求項97記載の方法。
- 塩酸ヒドララジンが1日あたり約50ミリグラムから1日あたり約300ミリグラム投与される、請求項98記載の方法。
- 酸化窒素を供与、運搬、もしくは放出する、内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物がS−ニトロソチオールである、請求項91記載の方法。
- S−ニトロソチオールが、S−ニトロソ−N−アセチルシステイン、S−ニトロソ−カプトプリル、S−ニトロソ−N−アセチルペニシラミン、S−ニトロソ−ホモシステイン、S−ニトロソ−システイン、S−ニトロソ−グルタチオンまたはS−ニトロソ−システイニル−グリシンである、請求項100記載の方法。
- S−ニトロソチオールが、
(i) HS(C(Re)(Rf))mSNO;
(ii) ONS(C(Re)(Rf))mRe;および
(iii) H2N−CH(CO2H)−(CH2)m−C(O)NH−CH(CH2SNO)−C(O)NH−CH2−CO2H;
である請求項100記載の方法であって、式中、mは2〜20の整数であり;ReおよびRfはそれぞれ独立に水素、アルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール複素環、アルキルアリール、シクロアルキルアルキル、複素環アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルコキシハロアルキル、ハロアルコキシ、スルホン酸、スルホン酸エステル、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シアノ、アミノアルキル、アミノアリール、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アミジル、カルボキシル、カルバモイル、カルバミン酸塩、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、エステル、カルボン酸エステル、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、ハロアルコキシ、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、スルホン酸エステル、尿素、ホスホリル、ニトロ、−T−Q、または(C(Re)(Rf)k−T−Q−であるか、またはReおよびRfはReおよびRfが結合している炭素と合わせてカルボニル、メタンチアル、複素環、シクロアルキル基または架橋したシクロアルキル基を形成する;Qは−NOまたは−NO2;およびTは独立に共有結合、カルボニル、酸素、−S(O)o−または−N(Ra)Ri−で、oは0〜2の整数、Raは孤立電子対、水素、またはアルキル基;Riは水素、アルキル、アリール、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、アルキルカルボン酸エステル、アリールカルボン酸エステル、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルアリール、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、アミノアルキル、アミノアリール、−CH2−C(T−Q)(Re)(Rf)、またはM+が有機または無機カチオンである−(N2O2−)・M+;ただしRiは−CH2−C(T−Q)(Re)(Rf)または−(N2O2−)・M+;「−T−Q」は水素、アルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、ヒドロキシ基、またはアリール基である。 - 酸化窒素を供与、運搬、もしくは放出する、内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物が、L−アルギニン、L−ホモアルギニン、N−ヒドロキシ−L−アルギニン、ニトロソ化L−アルギニン、ニトロシル化L−アルギニン、ニトロソ化N−ヒドロキシ−L−アルギニン、ニトロシル化N−ヒドロキシ−L−アルギニン、シトルリン、オルニチン、グルタミン、リジン、これらのアミノ酸を少なくとも1つ含むポリペプチド、または酵素アルギナーゼの阻害剤である、請求項91記載の方法。
- 酸化窒素を供与、運搬、もしくは放出する、内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物が、
(i) 少なくとも1つのON−O−、ON−N−またはON−C−基を含む化合物;
(ii) 少なくとも1つのO2N−O−、O2N−N−、O2N−S−またはO2N−C−基を含む化合物;
(iii) 式R1R2−N(O−M+)−NOを有するN−オキソ−N−ニトロソアミンであって、式中、R1およびR2はそれぞれ独立にポリペプチド、アミノ酸、糖、オリゴヌクレオチド、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換炭化水素、または複素環で、M+は有機または無機カチオンである、請求項91記載の方法。 - 少なくとも1つのON−O−、ON−N−またはON−C−基を含む化合物が、ON−O−ポリペプチド、ON−N−ポリペプチド、ON−C−ポリペプチド、ON−O−アミノ酸、ON−N−アミノ酸、ON−C−アミノ酸、ON−O−糖、ON−N−糖、ON−C−糖、ON−O−オリゴヌクレオチド、ON−N−オリゴヌクレオチド、ON−C−オリゴヌクレオチド、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、置換または非置換、脂肪族または芳香族ON−O−炭化水素、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、置換または非置換、脂肪族または芳香族ON−N−炭化水素、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、置換または非置換、脂肪族または芳香族ON−C−炭化水素、ON−O−複素環化合物、ON−N−複素環化合物、またはON−C−複素環化合物である、請求項104記載の方法。
- 少なくとも1つのO2N−O−、O2N−N−、O2N−S−またはO2N−C−基を含む化合物が、O2N−O−ポリペプチド、O2N−N−ポリペプチド、O2N−S−ポリペプチド、O2N−C−ポリペプチド、O2N−O−アミノ酸、O2N−N−アミノ酸、O2N−S−アミノ酸、O2N−C−アミノ酸、O2N−O−糖、O2N−N−糖、O2N−S−糖、O2N−C−糖、O2N−O−オリゴヌクレオチド、O2N−N−オリゴヌクレオチド、O2N−S−オリゴヌクレオチド、O2N−C−オリゴヌクレオチド、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換O2N−O−炭化水素、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換O2N−N−炭化水素、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換O2N−S−炭化水素、直鎖状または分岐状、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、置換または非置換O2N−C−炭化水素、O2N−O−複素環化合物、O2N−N−複素環化合物、O2N−S−複素環化合物、またはO2N−C−複素環化合物である、請求項104記載の方法。
- 少なくとも1つのO2N−O−、O2N−N−、O2N−S−またはO2N−C−基を含む化合物が、イソソルビドモノニトレートおよび/またはイソソルビドジニトレートである、請求項106記載の方法。
- イソソルビドジニトレートが1日あたり約5ミリグラムから1日あたり約200ミリグラムの量投与される、請求項107記載の方法。
- イソソルビドジニトレートが1日あたり約30ミリグラムから1日あたり約160ミリグラムの量投与される、請求項108記載の方法。
- イソソルビドモノニトレートが1日あたり約5ミリグラムから1日あたり約120ミリグラムの量投与される、請求項107記載の方法。
- イソソルビドモノニトレートが1日あたり約15ミリグラムから1日あたり約100ミリグラムの量投与される、請求項110記載の方法。
- 少なくとも1つの抗酸化剤、および酸化窒素を供与、運搬、もしくは放出する、内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩が、経口、非経口、または経皮的に投与される、請求項91記載の方法。
- 経皮的投与が徐放性パッチである、請求項112記載の方法。
- 少なくとも1つの抗酸化剤、および酸化窒素を供与、運搬、もしくは放出する、内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩が、経口的に投与される、請求項91記載の方法。
- 経口投与製剤が固体用量、液体用量、または懸濁液である、請求項114記載の方法。
- 固体用量が錠剤またはカプセルである、請求項115記載の方法。
- 固体用量が徐放性錠剤または徐放性カプセルである、請求項114記載の方法。
- 錠剤が、舌下錠またはチュアブル錠剤である、請求項116記載の方法。
- 少なくとも1つの抗酸化剤、および酸化窒素を供与、運搬、もしくは放出する、内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物が、同一の組成物の成分として投与される、請求項91記載の方法。
- 少なくとも1つの抗酸化剤、および酸化窒素を供与、運搬、もしくは放出する、内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物が、別々の成分として患者に投与される、請求項91記載の方法。
- 少なくとも1つの抗酸化剤、および酸化窒素を供与、運搬、もしくは放出する、内因性酸化窒素もしくは内皮由来弛緩因子の産生を誘導する、または酸化窒素シンターゼの基質である、少なくとも1つの化合物が、別々の成分としてほぼ同時に患者に投与される、請求項120記載の方法。
- 少なくとも1つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンII受容体拮抗剤、ニトロソ化レニン阻害剤、またはその混合物の投与をさらに含む、請求項91記載の方法。
- 治療に有効な量の少なくとも1つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンII受容体拮抗剤、ニトロソ化レニン阻害剤、またはその混合物を患者に投与する段階を含む、患者の酸化窒素不足によって特徴づけられる血管疾患を治療および/または予防する方法。
- 薬学的に許容される担体を投与する段階をさらに含む、請求項123記載の方法。
- 酸化窒素不足によって特徴づけられる血管疾患が、心血管疾患;酸化ストレスに起因する疾患;低レニン高血圧;塩感受性高血圧;低レニン性塩感受性高血圧;原発性肺高血圧;血栓塞栓性肺高血圧;妊娠誘発高血圧;腎血管高血圧;高血圧依存性末期腎疾患;心不全;微細血管心虚血;不均衡性微細血管化または拡張不全を伴う左室肥大である、請求項123記載の方法。
- 心血管疾患が、うっ血性心不全、高血圧、肺高血圧、心筋および脳梗塞、アテローム性動脈硬化、アテローム発生、血栓症、虚血性心疾患、血管形成術後再狭窄、冠動脈疾患、腎不全、安定狭心症、不安定狭心症および異型(プリンズメタル型)狭心症、心臓性浮腫、腎機能不全、腎炎性浮腫、肝性浮腫、脳卒中、一過性脳虚血発作、脳血管発作、再狭窄、高血圧における血圧管理、血小板粘着、血小板凝集、平滑筋細胞増殖、医療用具の使用に伴う血管併発症、医療用具の使用に伴う創傷、肺血栓塞栓症、脳血栓塞栓症、血栓静脈炎、血小板減少症または出血障害である、請求項125記載の方法。
- 心血管疾患が、うっ血性心不全、高血圧、再狭窄、またはアテローム性動脈硬化である、請求項126記載の方法。
- 酸化ストレスに起因する疾患が、アテローム発生、アテローム症、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血圧を伴う血管肥大、高リポ蛋白血症、加齢による正常な血管変性、上皮小体反応性過形成、慢性腎疾患、新生物疾患、炎症性疾患、神経および急性気管支肺疾患、腫瘍発生、虚血−再還流症候群、関節炎、または敗血症である、請求項125記載の方法。
- 少なくとも1つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンII受容体拮抗剤、ニトロソ化レニン阻害剤、またはその混合物が、薬学的に許容される塩の形態である、請求項123記載の方法。
- 少なくとも1つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンII受容体拮抗剤、ニトロソ化レニン阻害剤、またはその混合物が、固体用量として経口投与される、請求項123記載の方法。
- 固体用量が錠剤またはカプセルである、請求項130記載の方法。
- カプセルが徐放性錠剤または徐放性カプセルである、請求項131記載の方法。
- 錠剤が舌下錠である、請求項131記載の方法。
- 錠剤がチュアブル錠剤である、請求項131記載の方法。
- 少なくとも1つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンII受容体拮抗剤、ニトロソ化レニン阻害剤、またはその混合物が、経皮的に投与される、請求項123記載の方法。
- 経皮投与が徐放性パッチである、請求項135記載の方法。
- 少なくとも1つの抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩の投与をさらに含む、請求項123記載の方法。
- 抗酸化剤が小分子抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、または抗酸化酵素である、請求項137記載の方法。
- 小分子抗酸化剤がヒドララジン化合物、グルタチオン、ビタミンC、ビタミンE、システイン、N−アセチル−システイン、βカロテン、ユビキノン、ユビキノール−10、トコフェロール、コエンザイムQ,またはその混合物である、請求項138記載の方法。
- 抗酸化酵素がスーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、またはその混合物である、請求項138記載の方法。
- ヒドララジン化合物が、ブドララジン、カドララジン、ジヒドララジン、エンドララジン、ヒドララジン、ピルドララジンまたはトドララジンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項139記載の方法。
- ヒドララジン化合物が塩酸ヒドララジンである、請求項141記載の方法。
- 心血管疾患の治療に使用される少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩の投与をさらに含む、請求項123記載の方法。
- 心血管疾患を治療するために使用される少なくとも1つの化合物が、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、βアドレナリン遮断剤、コレステロール低下剤、カルシウムチャネル遮断剤、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、またはその混合物である、請求項143記載の方法。
- 治療に有効な量の少なくとも1つの抗酸化剤、ならびにイソソルビドジニトレートおよびイソソルビドモノニトレートのうち少なくとも1つを含む、経皮パッチ。
- 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項145記載の経皮パッチ。
- 抗酸化剤が小分子抗酸化剤またはその薬学的に許容される塩、または抗酸化酵素である、請求項145記載の経皮パッチ。
- 小分子抗酸化剤がヒドララジン化合物、グルタチオン、ビタミンC、ビタミンE、システイン、N−アセチル−システイン、βカロテン、ユビキノン、ユビキノール−10、トコフェロール、コエンザイムQ,またはその混合物である、請求項147記載の経皮パッチ。
- 抗酸化酵素がスーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、またはその混合物である、請求項147記載の経皮パッチ。
- 少なくとも1つの抗酸化剤が、ヒドララジン化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項148記載の経皮パッチ。
- 少なくとも1つのヒドララジン化合物が塩酸ヒドララジンである、請求項150記載の経皮パッチ。
- 塩酸ヒドララジンが、1日あたり約30ミリグラムから約400ミリグラムの量で存在する、請求項151記載の経皮パッチ。
- 塩酸ヒドララジンが、1日あたり約50ミリグラムから約300ミリグラムの量で存在する、請求項152記載の経皮パッチ。
- イソソルビドジニトレートが1日あたり約5ミリグラムから約200ミリグラムの量で存在する、請求項145記載の経皮パッチ。
- イソソルビドジニトレートが1日あたり約30ミリグラムから約160ミリグラムの量で存在する、請求項154記載の経皮パッチ。
- イソソルビドモノニトレートが1日あたり約5ミリグラムから約120ミリグラムの量で存在する、請求項145記載の経皮パッチ。
- イソソルビドモノニトレートが1日あたり約15ミリグラムから約100ミリグラムの量で存在する、請求項156記載の経皮パッチ。
- 経皮パッチが徐放性経皮パッチである、請求項145記載の経皮パッチ。
- 治療に有効な量の塩酸ヒドララジンおよびイソソルビドジニトレートを含む、請求項145記載の経皮パッチ。
- 治療に有効な量の塩酸ヒドララジンおよびイソソルビドモノニトレートを含む、請求項145記載の経皮パッチ。
- 少なくとも1つのニトロソ化アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ニトロソ化βアドレナリン遮断剤、ニトロソ化カルシウムチャネル遮断剤、ニトロソ化エンドセリン拮抗剤、ニトロソ化アンジオテンシンII受容体拮抗剤、ニトロソ化レニン阻害剤、またはその混合物をさらに含む、請求項145記載の経皮パッチ。
- 心血管疾患の治療に使用される少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩をさらに含む、請求項145記載の経皮パッチ。
- 心血管疾患を治療するために使用される少なくとも1つの化合物が、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、βアドレナリン遮断剤、コレステロール低下剤、カルシウムチャネル遮断剤、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、またはその混合物である、請求項162記載の経皮パッチ。
- 請求項145の経皮パッチを患者に投与する段階を含む、患者の酸化窒素不足によって特徴づけられる血管疾患を治療する方法。
- 酸化窒素不足によって特徴づけられる血管疾患が、心血管疾患;酸化ストレスに起因する疾患;低レニン高血圧;塩感受性高血圧;低レニン性塩感受性高血圧;原発性肺高血圧;血栓塞栓性肺高血圧;妊娠誘発高血圧;腎血管高血圧;高血圧依存性末期腎疾患;心不全;微細血管心虚血;不均衡性微細血管化または拡張不全を伴う左室肥大である、請求項164記載の方法。
- 心血管疾患が、うっ血性心不全、高血圧、肺高血圧、心筋および脳梗塞、アテローム性動脈硬化、アテローム発生、血栓症、虚血性心疾患、血管形成術後再狭窄、冠動脈疾患、腎不全、安定狭心症、不安定狭心症および異型(プリンズメタル型)狭心症、心臓性浮腫、腎機能不全、腎炎性浮腫、肝性浮腫、脳卒中、一過性脳虚血発作、脳血管発作、再狭窄、高血圧における血圧管理、血小板粘着、血小板凝集、平滑筋細胞増殖、医療用具の使用に伴う血管併発症、医療用具の使用に伴う創傷、肺血栓塞栓症、脳血栓塞栓症、血栓静脈炎、血小板減少症または出血障害である、請求項165記載の方法。
- 心血管疾患が、うっ血性心不全、高血圧、再狭窄、またはアテローム性動脈硬化である、請求項166記載の方法。
- 酸化ストレスに起因する疾患が、アテローム発生、アテローム症、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高血圧を伴う血管肥大、高リポ蛋白血症、加齢による正常な血管変性、上皮小体反応性過形成、慢性腎疾患、新生物疾患、炎症性疾患、神経および急性気管支肺疾患、腫瘍発生、虚血−再還流症候群、関節炎、または敗血症である、請求項165記載の方法。
- 請求項145記載の経皮パッチを患者に投与する段階を含む、患者のレイノー症候群の治療方法。
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